JP3516064B2 - 2−アルコキシ−4−ヒドラジノピリミジン化合物及び5−アルコキシ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオン化合物の製造におけるそれらの利用 - Google Patents
2−アルコキシ−4−ヒドラジノピリミジン化合物及び5−アルコキシ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオン化合物の製造におけるそれらの利用Info
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Description
化合物及び5−アルコキシ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−
c]ピリミジン−3(2H)−チオン化合物の製造におけ
るそれらの利用に関する。
ゾロ[1,5−c]ピリミジン−2−スルホンアミド化合
物は米国特許第5,163,995号に記載されており、適当に
置換された2−アルキルチオ−4−ヒドラジノピリミジ
ン化合物から多段階法において製造されることがそこに
開示されている。製造は二硫化炭素を用いた環化、転位
及び置換されたアルカンチオールと反応して除去するこ
とができるエレチン性非置換化合物の存在下でアルキル
チオ部分がアルコキシ部分で置換される置換反応を必要
とする。この方法は冗長で所望の生成物を中程度の収率
でしか与えず、副生成物であるアルキルチオエチル部分
−含有化合物を生じ、これは廃棄物として処理しなけれ
ばならない。除草性5−アルコキシ[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5−c]ピリミジン−2−スルホンアミド化合物
の製造のための改良法は、その製造に有用な中間体の製
造のための改良法も含めて非常に価値があり、改良法の
実行に必要であろう出発材料及び中間体も同様である。
ン化合物は当該技術分野において既知であり、化学的中
間体として有用であることが知られている(例えばChe
m.Pharm.Bull.,17,1467−78(1969)及びJ.Chem.Soc.19
70,2661−66)。しかし除草性N−(置換フェニル)−
5−アルコキシ(7−もしくは8−ハロ)−[1,2,4]
トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−2−スルホンアミ
ド化合物の製造に必要なハロゲン化2−アルコキシ−4
−ヒドラジノピリミジン化合物は記載されたことがな
い。5−アルコキシ−1,2,4−トリアゾロ−[4,3−c]
ピリミジン−3(2H)−チオン化合物は当該技術分野に
おいて記載されたことがない。
は6−ハロ)−4−ヒドラジノピリミジン化合物が今回
製造され、これらの化合物は他の置換2−アルコキシ−
4−ヒドラジノピリミジン化合物と共に、以前には未知
であった置換5−アルコキシ−1,2,4−トリアゾロ[4,3
−c]ピリミジン−3(2H)−チオン化合物の製造に有
用であることが見いだされた。後者の製造は2−アルコ
キシ−4−ヒドラジノピリミジン化合物の二硫化炭素及
び酸化剤を用いた環化により行われた。2−アルコキシ
−(5もしくは6−ハロ)−4−ヒドラジノピリミジン
化合物及びそれらから製造される5−アルコキシ−1,2,
4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオ
ン化合物は除草性5−アルコキシ−[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5−c]ピリミジン−2−スルホンアミド化合物
の製造の中間体として有用であることが見いだされた。
その結果としての、これらの除草剤の製造のための方法
は以前に記載の方法より経済的であり、容易に行われ
る。
す] の2−アルコキシ−4−ヒドラジノピリミジン化合物を
含む。
合物が最も多くの場合に好ましい。他の場合にはY及び
Zの一方がClを示し、他方がHを示す化合物が好まし
い。
はHを示し、 R及びR'はそれぞれ独立してCH3又はC2H5を示す] の2−アルコキシ−4−ヒドラジノピリミジン化合物
の、式II: [式中、R、Y及びZは上記で定義された通りである] の対応する5−アルコキシ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−
c]ピリミジン−3(2H)−チオン化合物の製造のため
の利用の方法を含み、その方法は該2−アルコキシ−4
−ヒドラジノピリミジン化合物を少なくとも1モルの二
硫炭素及び場合によりpKaが9.4〜11.4のトリアルキルア
ミン化合物と、適した不活性液体媒体中で、0℃〜40℃
の温度で合わせ、次いで0℃〜40℃の温度で少なくとも
1当量の適した酸化剤を加えて該5−アルコキシ−1,2,
4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオ
ン化合物を、あるいはトリアルキルアミン化合物を用い
る場合、そのトリアルキルアンモニウム塩を形成するこ
とを特徴とする。
ル又はベンジルを示すか、あるいはR1、R2及びR3の2つ
が一緒になって式−(CH2)4−、−(CH2)5−、O
(C2H4−)2又はCH3N(C2H4−)2の部分を示すか、あ
るいはR1、R2及びR3の3つすべてが一緒になって式N
(C2H4−)3の部分を示す] のトリアルキルアミンが一般的に好ましく、トリエチル
アミンが通常用いられる。酸化剤として過酸化水素を用
いるのが典型的に好ましい。
ニウム塩誘導体は式IIの化合物と、式IIIの化合物のよ
うなpKaが9.4〜11.4のトリアルキルアミン化合物の付加
物である。これらの塩を有機又は無機酸を用いて酸性化
し、式IIの5−アルコキシ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−
c]ピリミジン−3(2H)−チオン化合物を得ることが
できる。トリアルキルアンモニウム塩誘導体をベンジル
ハライド又はC2−C4アルキルハライド直接処理し、式I
V: [式中、R、Y及びZは上記で定義された通りであり、
R4はベンジル又はC2−C4アルキルを示す] の3−ヒドロカルビルチオ−5−アルコキシ−1,2,4−
トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン化合物を得ることも
できる。
はHを示し、 R及びR'はそれぞれ独立してCH3又はC2H5を示す] の5−アルコキシ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリ
ミジン−3(2H)−チオン化合物及びそれらのトリアル
キルアンモニウム塩であり、その塩は該化合物とpKaが
9.4〜11.4のトリアルキルアミン化合物の付加物であ
る。
す式IIの化合物が一般に好ましく、通常フッ素化化合物
がより好ましく、塩素化化合物が好ましい場合もある。
式III: [式中、R1、R2及びR3はそれぞれ独立してC1−C4アルキ
ル又はベンジルを示すか、あるいはR1、R2及びR3の2つ
が一緒になって式−(CH2)4−、−(CH2)5−、O
(C2H4−)2又はCH3N(C2H4−)2の部分を示すか、あ
るいはR1、R2及びR3の3つすべてが一緒になって式N
(C2H4−)3の部分を示す] のアミンの付加物であるトリアルキルアンモニウム塩が
一般に好ましく、トリエチルアミンの付加物である塩が
より好ましい。
ピリミジン化合物は式I: [式中、Rはメチル又はエチルを示し、Y及びZの一方
はフッ素、塩素又は臭素を示し、他方は水素を示す] の化合物である。これらの化合物はアルコキシ部分がメ
トキシ又はエトキシであり、1つの臭素、塩素又はフッ
素置換基が5−もしくは6−位にある2−アルコキシ−
4−ヒドラジノピリミジン化合物として記述することが
できる。この記述の化合物は2−エトキシ−5−(フル
オロ、クロロもしくはブロモ)−4−ヒドラジノピリミ
ジン、2−メトキシ−5−(フルオロ、クロロもしくは
ブロモ)−4−ヒドラジノピリミジン、2−エトキシ−
6−(フルオロ、クロロもしくはブロモ)−4−ヒドラ
ジノピリミジン及び2−メトキシ−6−(フルオロ、ク
ロロもしくはブロモ)−4−ヒドラジノピリミジンであ
る。通常フッ素化化合物が好ましいが、塩素化化合物が
好ましい場合もある。
物を4−ヒドラジノ化合物ではなく6−ヒドラジノ化合
物と命名している。Chemical Abstracts名にかかわら
ず本発明の化合物は式Iの化合物であるが、本明細書で
は化合物を一般的記載において4−ヒドラジノ化合物と
呼ぶ。
−ヒドラジノ−2−メトキシピリミジン、5−クロロ−
4−ヒドラジノ−2−メトキシピリミジン、2−エトキ
シ−4−フルオロ−6−ヒドラジノピリミジン、及び4
−クロロ−2−エトキシ−6−ヒドラジノピリミジンが
含まれる。
リミジン化合物は2,4−ジメトキシ−5−(フルオロ、
クロロもしくはブロモ)ピリミジン又は2,4−ジエトキ
シ−5−(フルオロ、クロロもしくはブロモ)ピリミジ
ンから、ヒドラジンハイドレート及びトリエチルアミン
を用いた処理により製造することができる。同様にして
2−アルコキシ−6−(フルオロ、クロロもしくはブロ
モ)−4−ヒドラジノピリミジン化合物は対応する4,6
−ジハロ−2−メトキシピリミジン又は4,6−ジハロ−
2−エトキシピリミジン化合物からヒドラジンハイドレ
ート及びトリエチルアミンを用いた処理により製造する
ことができる。反応は、水、あるいはアセトニトリルな
どの溶媒中で、0℃〜40℃の温度において、1モルのト
リエチルアミン及び1モルよりわずかに過剰のヒドラジ
ンハイドレートを用いて最も良く行われる。所望の式I
の2−アルコキシ−5−ハロ−4−ヒドラジノピリミジ
ン及び2−アルコキシ−6−ハロ−4−ヒドラジノピリ
ミジン化合物は、水を添加して沈澱を促進し、濾過、遠
心又は抽出により沈澱を回収することにより回収するこ
とができる。しかし多くの場合にこれらの化合物は回収
及び/又は精製をせずに中間体として用いることができ
る。式Iの他の化合物は当該技術分野において既知の出
発材料から同様にして製造することができる。
ン類は、式II: [式中、Rはメチル又はエチルを示し、Y及びZの一方
はフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ又は
エトキシを示し、他方は水素を示す] の対応して置換された5−アルコキシ−1,2,4−トリア
ゾロ[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオン化合物
ならびにそれらのトリアルキルアンモニウム塩の製造に
有用であることが見いだされた。トリアルキルアンモニ
ウム塩は式IIの化合物、及び式III: [式中、R1、R2及びR3はそれぞれ独立して炭素数が1〜
4のアルキル又はベンジルを示すか、あるいはR1、R2及
びR3の2つが窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペ
リジン、モルホリン又はN−メチルピペラジンを示す
か、あるいはR1、R2及びR3の3つすべてが窒素原子と一
緒になって1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタンを示
す]のトリアルキルアミン化合物を含むがそれだけに限
定されることはない、pKaが9.4〜11.4のトリアルキルア
ミン化合物の付加物とみなすことができる。
他方が水素を示す式IIの化合物及びそれらのトリアルキ
ルアンモニウム塩の製造のために特に興味深い。通常最
終生成物として式IIの化合物を得るのが好ましい。トリ
アルキルアンモニウム塩誘導体が得られる場合、式III
のR1、R2及びR3のそれぞれがエチルを示す誘導体(トリ
エチルアンモニウム塩)を得るのが典型的に好ましい。
合物として命名され、描かれている。それらは2つの構
造がケト−エノール型異性体であり、それらは動的平衡
にあるので、式IIAの3−チオール化合物として同様に
命名され、描かれることができる。
を示し、Y及びZの1つがフッ素、塩素、臭素、メチ
ル、エチル、メトキシ又はエトキシを示し、他が水素を
示す式Iの2−アルコキシ−4−ヒドラジノピリミジン
化合物を少なくとも1モルの二硫化炭素と合わせること
により行うことができる。これらの試薬はいずれの順序
で合わせることもでき、R1、R2及びR3がそれぞれ独立し
て炭素数が1〜4のアルキル又はベンジルを示すか、あ
るいはR1、R2及びR3の2つが窒素原子と一緒になってピ
ロリジン、ピペリジン、モルホリン又はN−メチルピペ
ラジンを示すか、あるいはR1、R2及びR3の3つすべてが
窒素原子と一緒になって1,4−ジアザビシクロ[2,2,2]
オクタンを示す式IIIのトリアルキルアミン化合物のよ
うな、pKaが9.4〜11.4のトリアルキルアミンの不在下又
は存在下で合わせることができる。反応物及び場合によ
りトリアルキルアミン化合物は適した不活性液体媒体中
で、0℃〜40℃の温度で合わせる。他の強塩基、例えば
アルカリ金属水酸化物、アルコキシド及びフェノキシド
が式Iの化合物の1モル当たり最高1モルまで存在する
ことができる。1モルより多くを用いると、所望の式II
の生成物が転位し、高収率で回収することができない。
短時間の反応時間の後、過酸化水素などの酸化剤を0℃
〜40℃の温度で混合物に加える。典型的には、得られる
混合物を撹拌し、確実に十分混合する。反応は迅速に進
行して所望の式IIの5−アルコキシ−1,2,4−トリアゾ
ロ[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオン化合物、
又はトリアルキルアミン化合物が用いられる場合はそれ
らのトリアルキルアンモニウム塩が形成される。異なる
強塩基が存在する場合、式IIの化合物の少なくとも一部
が対応する塩の形態で得られ、式IIの化合物を回収する
ために混合物を酸性化しなければならない。
々の化学反応段階で起こることが仮定される。式: のジチオカルバゾン酸(dithiocarbazoic acid)化合
物又はジチオカルバゾン酸化合物のトリアルキルアンモ
ニウム塩が最初に中間体として形成される。ジチオカル
バゾン酸化合物又はその塩は、次いで酸化剤と反応し、
硫黄元素及び式: のイソチオシアナート化合物を形成し、その化合物が所
望の式IIの化合物に環化する。トリアルキルアミン化合
物が存在する場合、それは得られる式IIの化合物と反応
し、トリアルキルアンモニウム塩を与える。アルカリ金
属水酸化物又はアルコキシドが存在すると、式IIの化合
物の少なくともいくらかはアルカリ金属塩の形態であ
る。しかし特許請求する利用法の作業性は、記載の仮定
の真実性に依存しない。
のが多くの場合に好ましく、その場合生成物は式IIの化
合物である。しかし1モルの式Iの2−アルコキシ−4
−ヒドラジノピリミジン化合物当たり少なくとも1モル
量の、式IIIのトリアルキルアミンのようなpKaが9.4〜1
1.4のトリアルキルアミンの存在下で方法を行うのが好
ましい場合もある。トリエチルアミンが好ましいトリア
ルキルアミンである。トリアルキルアミンが用いられる
場合、一般に式IIの化合物のトリアルキルアンモニウム
塩の形態が生成物として得られる。一般に1〜2モルの
トリアルキルアミンが用いられる。
物に変換することができるいずれの酸化剤も用いること
ができる。適した酸化剤には過酸化水素、臭素などのハ
ロゲン、過酢酸などの過酸、アセチルパーオキシドなど
のジアシルパーオキシド、t−ブチルパーオキシドなど
のアルキルパーオキシドなどが含まれる。しかし過酸化
水素が優れていることが見いだされ、非常に好ましい。
1モルの2−アルコキシ−4−ヒドラジノピリミジン化
合物当たり少なくとも1モル(1当量)の過酸化水素が
必要であり、典型的に最高3モルが用いられる。大過剰
の過酸化水素は副生成物の形成を促進し、避けなければ
ならない。一般に1〜2モルを用いるのが好ましく、1.
1〜1.5モルを用いるのがより好ましい。
ドラジノピリミジン化合物当たり少なくとも1モルの量
で用いられる。典型的には1〜5モルが用いられる。多
くの場合、1〜3モルを用いるのが好ましく、1.1〜2
モルを用いるのがより好ましい。
は生成物と認められる程の反応をせず、反応物及び中間
体の少なくとも一部が可溶性である媒体である。溶媒は
いくらかの割合で水と混和性であるのが通常望ましい。
適した溶媒にはアセトニトリル、ジオキサン、メタノー
ル、エタノール、2−プロパノール、1,2−ジメトキシ
エタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2
−ピロリドンなどが含まれ、単独で用いられるか、又は
水で希釈される。多くの場合にアセトニトリルが好まし
く、アセトニトリルと水の混合物がより好ましい。メタ
ノール及びエタノールが好ましいこともある。水が用い
られる場合、1:10〜20:1の溶媒:水の比率を用いること
ができる。一般に1:3〜10:1の溶媒:水の比率が好まし
く、多くの場合1:1〜4:1の比率がより好ましい。いくつ
かの場合には2:1の比率が最も好ましい。水は二硫化炭
素を含む反応と関連して、及び/又は酸化剤を含む反応
と関連して加えることができる。
℃〜40℃の温度で行われる。多くの場合20℃〜30℃の温
度が好ましい。そのような低温及び便利な温度で方法を
行うことができるという事実は、二硫化炭素が非常に引
火性の材料なので、重要な特徴である。
により製造される式IIの化合物は典型的に、それらが形
成された時に反応混合物から沈澱する。それらは、必要
なら確実に完全に沈澱させるために水を加え、式IIの化
合物と硫黄元素の混合物である固体を濾過又は遠心によ
り回収することにより回収することができる。混合物を
乾燥溶媒(dry solvent)を用いた抽出及び空気乾燥を
含む従来の方法で乾燥することができる。硫黄及び他の
不純物は、二硫化炭素を用いた抽出、再結晶、液体クロ
マトグラフィーなどの従来の方法により除去することが
できる。
行う場合に製造される式IIの化合物のトリアルキルアン
モニウム塩誘導体は、多様な手段で回収することができ
る。例えばそれらを完全に溶解するのに十分な水を加え
(必要なら)、濾過して硫黄元素を除去し、次いで水及
び溶媒を蒸発させることにより塩を回収することができ
る。別の場合、溶媒を濾過又は蒸発により除去し、塩と
硫黄元素の混合物を得、二硫化炭素を用いた抽出により
硫黄を除去することができる。最初に得られる生成物を
抽出又は溶媒からの再結晶などの従来の方法により精製
することができる。
塩の製造のために、2−アルコキシ−4−ヒドラジノピ
リミジン化合物を、さらにそれらの製造を含む方法にお
いて用いるのが多くの場合便利である。本発明のこの実
施態様の場合、最初に式Iの2−アルコキシ−4−ヒド
ラジノピリミジン化合物を適した2,4−ジ(メトキシも
しくはエトキシ)−5−(置換)ピリミジン、2−(メ
トキシもしくはエトキシ)−4−ハロ−6−(置換)ピ
リミジン化合物、又は他の適した2−(メトキシもしく
はエトキシ)ピリミジン中間体から、ヒドラジン及び式
IIIのトリアルキルアミン化合物のようなトリアルキル
アミン化合物で処理することにより製造する。一般に反
応はアセトニトリルなどの有機溶媒中で、又は水と有機
溶媒の混合物中で、0℃〜40℃の温度で行われる。1モ
ルの2−(メトキシもしくはエトキシ)ピリミジン化合
物当たり1モルのトリアルキルアミン及び1モルよりわ
ずかに過剰のヒドラジンが一般に用いられる。得られる
生成物及び副生成物が少なくとも部分的に溶液に残るよ
うに、アセトニトリルと水の混合物を用いるのが多くの
場合に好ましい。得られる式Iの2−アルコキシ−4−
ヒドラジノピリミジン化合物を含む生成物混合物を次い
で、さらに回収又は単離することなく二硫化炭素及び過
酸化水素で処理して式IIの5−アルコキシ−1,2,4−ト
リアゾロ[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオン化
合物を得る。反応は本質的に上文に記載の通りに行われ
る。少なくとも1モルの二硫化炭素及び少なくとも1モ
ルの酸化剤、好ましくは過酸化水素を用い、反応は式II
Iの化合物のようなトリアルキルアミン化合物の不在下
又は存在下で、0〜40℃の温度で行う。反応は単離され
た固体の形態の式Iの2−アルコキシ−4−ヒドラジノ
ピリミジン化合物を用いて出発する対応する反応と同様
に進行し、所望の式IIの5−アルコキシ−1,2,4−トリ
アゾロ[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオン化合
物、又はトリアルキルアミンが用いられる場合はそれら
のトリアルキルアンモニウム塩が得られる。
の化合物のトリアルキルアンモニウム塩は、多くの場合
に式IIの対応する化合物に変換するのが望ましい。これ
は有機又は無機酸の添加により行うことができる。本質
的にpKaが8より低いいずれの酸も用いることができ、
塩酸又は酢酸などの安価で容易に入手できる酸が典型的
に用いられる。反応は典型的に水中で、又は有機溶媒と
水の混合物中で行われる。一般に式IIの化合物はそれが
形成された時に沈澱する。確実に完全に沈澱させるため
に必要な場合は追加の水を加えることができる。塩が製
造された媒体中で反応を行うのが便利な場合が多く、そ
の媒体は通常アセトニトリル及び水の混合物であるのが
好ましい。いずれの硫黄元素も典型的に酸性化の前に濾
過又は二硫化炭素を用いた抽出により除去する。沈澱す
る式IIの化合物は濾過又は遠心などの従来の方法により
回収することができ、従来の方法により乾燥することが
できる。それらは抽出又は溶媒からの再結晶などの従来
の方法により精製することができる。
変換するのが望ましい場合もある。これは化合物をアセ
トニトリルなどの有機溶媒に溶解し、少なくとも1モル
の式IIIのトリアルキルアミン化合物のようなpKaが9.4
〜11.4のトリアルキルアミンを加えることにより容易に
行われる。式IIの化合物が可溶性であるがトリアルキル
アンモニウム塩が不溶性の溶媒を選ぶと、塩は沈澱し、
濾過又は遠心により回収することができる。塩は従来の
方法により乾燥することができる。アセトニトリルと水
の1:1の混合物などの塩が可溶性の溶媒を選ぶと、塩は
溶液中に残り、その形態で用いることができる。さらに
トリアルキルアンモニウム塩形成は、式IIの化合物から
副生成物である硫黄元素を除去するために用いることが
できる。これを行うために、上文に記載したような硫黄
元素との混合物の形態の式IIの化合物を、トリアルキル
アンモニウム塩が可溶性の反応媒体中でトリアルキルア
ンモニウム塩に変換し、得られる混合物を濾過して硫黄
元素を除去し、酸の添加により式IIの化合物を回収す
る。
多くの場合、回収して、又は回収せずに、さらに反応さ
せるための中間体として用いられる。これらの化合物は
多くの場合、例えば式IV: [式中、R、Y及びZは上文で式IIの化合物の場合に定
義された通りであり、R4はベンジル又は炭素数が2〜4
のアルキルを示す] の3−ヒドロカルビルチオ−5−アルコキシ−1,2,4−
トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン誘導体に変換され
る。これは塩をベンジルハライド又は炭素数が2〜4の
アルキルハライド、例えばベンジルクロリド又はエチル
ブロミド、あるいは実質的に同等のベンジル化又はアル
キル化剤を用い、当該技術分野における通常の熟練者に
周知の関連アルキル化反応に関して報告されている条件
と本質的に同じ反応条件下で処理することにより行われ
る。かくして塩及びヒドロカルビルハライドを、塩が少
なくとも部分的に溶解性の溶媒、例えばアセトニトリル
/水、メタノール又はエタノール中で合わせ、混合物を
放置するか、又は40℃〜80℃に加熱する。過剰の加熱及
び大過剰のトリアルキルアミン化合物は望ましくない副
反応に導く。得られる式IVの化合物は濾過又は溶媒の蒸
発などの従来の方法により回収することができ、液体ク
ロマトグラフィー、溶媒からの再結晶又は抽出などの従
来の方法により容易に精製することができる。
ルアミン化合物のようなトリアルキルアミン化合物で、
又は他の弱い求核性塩基で処理し、得られる塩をベンジ
ルハライド又は炭素数が2〜4のアルキルハライド、あ
るいはそれらの実質的同等物を用いて上文に記載の条件
と本質的に同じ反応条件下で処理することにより式IVの
化合物に変換することができる。
メチル又はエチルを示し、Y及びZの1つがフッ素、塩
素、臭素、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシを示
し、他が水素を示す式IIの5−アルコキシ−1,2,4−ト
リアゾロ[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオン化
合物、ならびに式IIの化合物と式IIIの化合物のようなp
Kaが9.4〜11.4のトリアルキルアミン化合物の付加物で
あるトリアルキルアンモニウム塩は、新規である。その
ような化合物は、アルコキシ基がメトキシ又はエトキシ
であり、7−又は8−位にハロゲン、アルキル又はアル
コキシ置換基が1つある5−アルコキシ−1,2,4−トリ
アゾロ[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオン化合
物、ならびにこれらの化合物とトリアルキルアミン化合
物の反応生成物として特徴づけられる。多くの場合に5
−アルコキシ−(7−もしくは8−フルオロ、クロロも
しくはブロモ)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミ
ジン−3(2H)−チオン化合物が好ましい。この好まし
い種類の式IIの化合物には5−エトキシ−7−(フルオ
ロもしくはクロロ)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピ
リミジン−3(2H)−チオン、5−メトキシ−7−(フ
ルオロもしくはクロロ)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−
c]ピリミジン−3(2H)−チオン、5−エトキシ−8
−(フルオロもしくはクロロ)−1,2,4−トリアゾロ
[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオン及び5−メ
トキシ−8−(フルオロもしくはクロロ)−1,2,4−ト
リアゾロ[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオンが
含まれる。フルオロ化合物が一般に最も興味深いが、ク
ロロ化合物が好ましい場合もある。式IIIのトリアルキ
ルアミンから誘導されるトリアルキルアンモニウム塩が
好ましい塩であり、トリエチルアンモニウム塩が最も好
ましい。
c]ピリミジン−3(2H)−チオン化合物は非常に安定
というわけではなく、固体の状態においても放置すると
分解する傾向がある。これらの化合物を製造の直後に他
のもっと安定な化合物の合成における中間体として用い
るのが好ましい。
トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオン
化合物は式V: [式中、Rはメチル又はエチルを示し、Y及びZの1つ
はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキ
シ又はエトキシを示し、他は水素を示す] の5−アルコキシ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリ
ミジン−2(H)−チオン化合物に変換することができ
る。(これらの化合物は別の場合5−アルコキシ[1,2,
4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−2−チオール化
合物として描き、命名することができる。)変換は式IV
の化合物を少なくとも1モルの強塩基、例えばナトリウ
ムエトキシド又はカリウムメトキシドで処理することに
より行われる。反応は典型的にアルコール溶媒中で、周
囲温度において、確実に混合するために撹拌しながら行
われる。Rがメチルを示す場合、強塩基はナトリウム又
はカリウムメトキシドが好ましく、溶媒はメタノールが
好ましく、Rがエチルを示す場合、強塩基はナトリウム
又はカリウムエトキシドが好ましく、溶媒はエタノール
が好ましい。大過剰の強塩基、高温及び過剰に長い反応
時間は望ましくない副反応に導き、避けるべきである。
リウムメトキシドなどの強塩基で処理することにより式
VI: [式中、Rはメチル又はエチルを示し、Y及びZの1つ
はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキ
シ又はエトキシを示し、他は水素を示し、R4はベンジル
又はC2−C4アルキルを示す] の2−ヒドロカルビルチオ−5−アルコキシ[1,2,4]
トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン化合物に変換するこ
とができる。反応は典型的にアルコール溶媒中で、周囲
温度において、確実に混合するために撹拌しながら行わ
れる。Rがメチルを示す場合、強塩基はナトリウム又は
カリウムメトキシドが好ましく、溶媒はメタノールが好
ましく、Rがエチルを示す場合、強塩基はナトリウム又
はカリウムエトキシドが好ましく、溶媒はエタノールが
好ましい。
ムメトキシド又はトリアルキルアミン化合物、例えば式
IIIの化合物などの塩基の存在下でベンジルハライド又
はC2−C4アルキルハライド、あるいは実質的同等物を用
いたアルキル化により式Vの化合物から製造することが
できる。ベンジルクロリド又はエチルブロミドが典型的
アルキル化剤である。式Vの化合物、塩基及びヒドロカ
ルビルハライドを典型的に、塩が少なくとも部分的に溶
解性の溶媒、例えばアセトニトリル/水、メタノール又
はエタノール中で合わせ、混合物を放置するか、又は40
℃〜80℃に加熱する。Rがメチルを示す場合、塩基はナ
トリウムメトキシド又はトリアルキルアミン化合物が好
ましく、溶媒はメタノールが好ましく、Rがエチルを示
す場合、塩基はナトリウムエトキシド又はトリアルキル
アミン化合物が好ましく、溶媒はエタノールが好まし
い。過剰の加熱及び大過剰の塩基は望ましくない副反応
に導く。得られる式VIの化合物は濾過又は溶媒の蒸発な
どの従来の方法で回収することができ、液体クロマトグ
ラフィー、溶媒からの再結晶又は抽出などの従来の方法
で容易に精製することができる。
5,177,206号から、除草性5−アルコキシ[1,2,4]トリ
アゾロ[1,5−c]ピリミジン−2−スルホンアミド化
合物の製造に有用であることが既知であり、その適した
部分は引用することにより本明細書の内容となる。式V
及びVIの化合物を、クロロホルム水溶液などの水性媒体
中で塩素で処理することにより対応する2−クロロ−ス
ルホニル化合物に変換し、得られる2−クロロスルホニ
ル化合物をアセトニトリルなどの不活性溶媒中で、第3
アミン化合物及び/又は触媒量のジメチルスルホキシド
の存在下において、適当に置換されたアニリン又はN−
トリアルキルシリルアニリン化合物とカップリングさせ
ることができる。
ミジンの製造 5−フルオロ−2,4−ジメトキシピリジン(158g(グ
ラム)、1.00モル)、150g(3.00モル)のヒドラジンハ
イドレート及び237gのメタノールを1L(リットル)のフ
ラスコに入れ、撹拌しながら3.5時間加熱還流した(約7
0℃)。均一になり、再度不均一になった混合物を次い
で0〜5℃に冷却し、存在する固体を真空濾過により回
収し、150mL(ミリリットル)の冷メタノールで洗浄
し、一定の重量まで乾燥した。融点が188〜189℃の無色
の針状結晶として得られた標題化合物は151.5g(理論値
の96%)の量であった。
H),7.83(d(J=3.6Hz),1H),8.87(1H);13C:54.
2,137.9(d(JCF=19.6Hz)),141.5(d(JCF=244.8
Hz)),154.3(d(JCF=13.7Hz)),160.6。
ミジンの製造 100gの純度が94%の(0.59モル)2−エトキシ−4,6
−ジメトキシピリミジン、275mLのアセトニトリル及び1
07gの水の混合物を調製し、10℃に冷却した。これに68g
(0.67モル)のトリエチルアミン及び次いで34g(0.68
モル)のヒドラジンハイドレートを、ゆっくり撹拌し、
冷却しながら(5〜10℃で)加えた。ヒドラジンをすべ
て加えた後、混合物を冷却しながらさらに15分間撹拌
し、次いで加温した。合計1時間の後、形成された固体
を真空濾過により回収し、100mLづつの水で2回、及び
次いで50mLのエタノールで洗浄した。融点が141〜143℃
の白色の固体として得られた標題化合物は79.7g(理論
値の80%)の量であった。
ン(16.0g、100ミリモル)、水(100mL)及びトリエチ
ルアミン(11.1g、110ミリモル)を反応容器中で合わ
せ、混合物を窒素下で撹拌し、氷浴を用いて0℃に冷却
した。20mLの水中のヒドラジンハイドレート(5.00g、1
00ミリモル)の溶液を、撹拌及び冷却しながら25分かけ
て加えた。ヒドラジンハイドレートのすべてを加えた
後、反応が完了するまで混合物を撹拌した。沈澱の形成
のために反応混合物は粘度の高いスラリとなった。沈澱
を真空濾過により回収し、冷水で洗浄し、減圧下で40℃
において乾燥し、16.0gの標題化合物(理論値の93%)
を白色の固体として得た。
ジンの製造 50.0gの純度が95パーセント(0.246モル)の4,6−ジ
クロロ−2−エトキシピリミジン、26.9g(0.266モル)
のトリエチルアミン、200mLのエタノール及び200gの水
の混合物を調製し、5℃に冷却した。これに13.4g(0.2
66モル)のヒドラジンハイドレートを撹拌及び約5℃に
冷却しながら15分かけて加えた。混合物を終夜撹拌し、
周囲温度まで加温した。それは高粘度になったが約10パ
ーセントの出発材料が残った。さらに1.3g(0.026モ
ル)のヒドラジンハイドレートを加え、さらに4時間撹
拌を続けた。形成された固体を真空濾過により回収し、
100mLづつの水で2回、及び次いで100mLのアセトニトリ
ルで洗浄した。融点が170〜173℃の白色の粉末として得
られた標題化合物は43.9g(理論値の88%)の量であっ
た。
ジンの製造 2.9gのメタノール中に0.35g(2.0ミリル)の5−クロ
ロ−2,4−ジメトキシピリミジン及び0.35g(7.0ミリモ
ル)のヒドラジンハイドレートを含む溶液を撹拌しなが
ら8時間加熱還流した。次いで混合物を冷却して沈澱を
形成させた。現れる沈澱が完全になるまで水を加え、次
いで沈澱を真空濾過により回収し、終夜空気乾燥して0.
23g(理論値の66パーセント)の標題化合物を白色の固
体として得た。昇華を含むと思われる現象で結晶形態が
針状から立方様形に変化した後、生成物は172〜173℃で
融解した。
H),7.97(s,1H),8.7(1H);13C:54.17,105.40,152.7
7,159.39及び163.39。
ンの15:1のモル比及び5時間の反応時間を用い、温度を
50〜60℃に保持すると純度が97%の生成物が91%の収率
で得られた。
[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオンの製造 5−フルオロ−4−ヒドラジノ−2−メトキシピリミ
ジン(15.81g、0.100モル)、47gのメタノール、10.2g
(0.100モル)のトリエチルアミン及び11.4g(0.15モ
ル)の二硫化炭素を250mLのフラスコ中で窒素下におい
て、周囲温度で撹拌しながら合わせ、黄色の均一な混合
物を得た。混合物を氷浴を用いて15℃に冷却した。次い
で過酸化水素(12.5gの30%水溶液、0.11モル)を、シ
リンジポンプを用い、そのシリンジを隔壁を介してフラ
スコ中に挿入して加えた。添加は撹拌しながら、及び冷
却して約15℃の温度を保持しながら1時間かけて行っ
た。混合物を反応させ、1時間加温し、得られる不均一
なオレンジ色の混合物を真空濾過して固体の硫黄を除去
した。濾液を氷浴中で冷却し、125.mLの水で希釈した1
7.6mL(0.11モル)の6.25N塩酸を用いて酸性化した。得
られる沈澱を真空濾過により回収し、減圧下において乾
燥して18.81g(理論値の94パーセント)の標題化合物を
分解を伴う融点が166℃のオフホワイト色の固体として
得た。
(J=2.8Hz),1H),14.5(brs,1H);13C:56.00,125.6
(d(JCF=22.0Hz)),141.6,141.7(d(JCF=41.7H
z)),146.0(d(JCF=191.0Hz))及び161.2。
[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオンの製造 方法A:50mLのアセトニトリル及び15mLの水から成る溶媒
中に約5.2g(30ミリモル)の2−エトキシ−4−フルオ
ロ−6−ヒドラジノピリミジンを含む混合物を調製し、
これに6.4mL(107ミリモル)の二硫化炭素を周囲温度で
撹拌しながら加えた。不均一な白色の混合物が約10分後
に淡黄色の溶液となり、次いで撹拌及び冷却して約25℃
の温度を保持しながら3.8mLの30パーセント過酸化水素
水溶液(37ミリモル)及び3.2mLの水を30分かけて加え
た。混合物をさらに10分間反応させ、次いで3.22g(32
ミリモル)のトリエチルアミンを加え、得られる混合物
を濾過して硫黄を除去した。濾液を10mLの3.75N塩酸(3
8ミリモル)を用いて酸性化し、得られる混合物を濾過
して形成された沈澱を回収した。これを水で洗浄し、乾
燥して4.4g(理論値の66パーセント)の純度が97パーセ
ントの標題化合物をわずかにベージュ色の融点が170℃
の固体として得た。かなりの生成物が濾液中に残った。
溶媒中に32.6g(0.186モル)の2−エトキシ−4−フル
オロ−6−ヒドラジノピリミジン及び21.1g(0.277モ
ル)の二硫化炭素を含む混合物を、窒素下でコンデンサ
ー及びシリンジポンプのシリンジを挿入する隔壁で覆わ
れた開口部を備えた500mLのフラスコ中に調製した。混
合物を周囲温度で撹拌しながら15分間反応させ、次いで
22.2gの30パーセント過酸化水素水溶液(0.196モル)
を、撹拌及び冷却して約25℃の温度を保持しながらシリ
ンジを用い、1時間かけて加えた。混合物をさらに1時
間反応させ、次いで約0℃に冷却した。沈澱する生成物
及び硫黄副生成物を真空濾過により回収し、150mLの
水、150mLの水とアセトニトリルの1:1混合物、及び最後
に75mLづつのアセトニトリルで2回洗浄し、次いで空気
乾燥して45.1gの明るいベージュ色の生成物を得、それ
は74.8パーセントの標題化合物(理論的収量の85パーセ
ント)、13.9パーセントの硫黄及び0.5パーセントの水
であった。
5−エトキシ−7−フルオロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3
−c]ピリミジン−3(2H)−チオンの製造 1.42部のアセトニトリル、2.66部の水及び1.60部の2
−エトキシ−4,6−ジフルオロピリミジンから成る混合
物を調製し、5℃に冷却する。ヒドラジンハイドレート
(0.526部)及び1.06部のトリエチルアミンを窒素下で
冷却及び撹拌しながら温度が10℃以上に上昇しない速度
で加える。添加が完了したら、混合物を周囲温度に加温
し、反応が完了するまで撹拌する。次いで二硫化炭素
(1.14部)を撹拌しながら加え、混合物を15分間反応さ
せる。次いで過酸化水素を水中の30パーセント溶液とし
て(1.20部)、撹拌及び冷却して25〜30℃の温度を保持
しながら加え、混合物をさらに1時間25℃で反応させ
る。混合物を0℃に冷却し、減圧装置で濾過し、不溶性
物質を除去する。この物質を順に3.20部の水及び4.00部
の冷アセトニトリルで洗浄し、副生成物の硫黄と混合さ
れ、最高2パーセントの水及びいくらかのアセトニトリ
ルを含む標題化合物を得る。
[4.3−c]ピリミジン−3(2H)−チオンの製造 90mLのアセトニトリル及び26mLの水から成る溶媒中に
20gの純度が93パーセント(99ミリモル)の4−クロロ
−2−エトキシ−6−ヒドラジノピリミジンを含む混合
物を、窒素下でコンデンサー及びシリンジポンプのシリ
ンジを挿入する隔壁で覆われた開口部を備えた500mLの
フラスコ中に調製した。これに11.3g(148ミリモル)の
二硫化炭素及び、15分の反応時間の後に16.7gの30パー
セント過酸化水素水溶液(147ミリモル)を15分かけ、
シリンジを用い、撹拌及び冷却して温度を約25℃に保ち
ながら加えた。混合物をさらに4時間反応させ、次いで
約0℃に冷却した。沈澱する生成物及び硫黄副生成物を
真空濾過により回収し、水、水とアセトニトリルの1:1
混合物、及び最後にアセトニトリルで洗浄した。湿った
ケークを1Lの水において70℃でスラリ化し、約600mLの
アセトニトリルを加えて固体を溶解した。得られる混合
物を重力濾過し、濾液を週末をかけて冷却した。混合物
を冷蔵庫でさらに冷却し、形成される結晶を真空濾過に
より回収し、アセトニトリルで洗浄し、一定の重量まで
乾燥し、14.1g(理論値の62パーセント)の標題化合物
を琥珀色の固体として得、それは187℃以上に加熱する
と分解した。
[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオンの製造 5−クロロ−4−ヒドラジノ−2−メトキシピリミジ
ン(17.45g、0.10モル)及び25g(.033モル)の二硫化
炭素を周囲温度で撹拌しながら120mLのアセトニトリル
及び30mLの水中で合わせ、得られる混合物中に撹拌しな
がら2時間かけて11.4g(0.10モル)の30パーセント過
酸化水素を加えた。温度は20℃から48℃に上昇した。高
圧液体クロマトグラフィー(HPLC)による混合物の分析
は、反応が完了したことを示した。反応混合物の79.8g
(全体の47.2パーセント)の部分を50mLの水で希釈し、
混合物を塩酸で酸性化した。次いで存在する固体を真空
濾過により回収し、乾燥して10.15gの標題化合物と硫黄
の混合物を得た。次いで45gの二硫化炭素を用いて固体
を抽出することにより硫黄を除去し、8.08g(理論値の8
0パーセント)の標題化合物を淡褐色の粉末として得
た。この物質はHPLCにより純度が92パーセントであり、
加熱すると分解した。
H),14.25(brs,1H);13C:56.18,110.08,140.46,145.7
6,150.11及び161.32。
−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン及び2−ベ
ンジルチオ−8−フルオロ−5−メトキシ−1,2,4−ト
リアゾロ[1,5−c]ピリミジンの製造 5−フルオロ−4−ヒドラジノ−2−メトキシピリミ
ジン(29.7g、0.188モル)、100gのメタノール、19.2g
(0.188モル)のトリエチルアミン及び28.9g(0.38モ
ル)の二硫化炭素を窒素下で周囲温度において500mLの
フラスコ中で合わせた。次いで過酸化水素(27gの30パ
ーセント水溶液、0.24モル)を、シリンジが隔壁を介し
てフラスコ中に挿入されているシリンジポンプを用い、
冷却して温度を17〜22℃に保ち、撹拌しながら加えた。
添加は1.6時間かけて行った。混合物をさらに1.5時間反
応させ、得られる不均一なオレンジ色の混合物を真空濾
過して固体の硫黄を除去した。固体を100gのメタノール
で洗浄し、8−フルオロ−5−メトキシ−1,2,4−トリ
アゾロ[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオンのト
リエチルアンモニウム塩を含む濾液(洗浄メタノールを
含む)を反応フラスコに移した。ベンジルクロリド(2
4.1g、0.19モル)を21℃で撹拌しながら加えた。穏やか
な発熱があり、それにより温度が27℃に上昇し、約30分
後、沈澱が形成され始めた。1時間後、130gのメタノー
ルを約600パスカルの圧力下の蒸留により除去し、不均
一な残留物を続いて約5℃に冷却し、真空濾過して不溶
性の固体を除去した。約25gのメタノールを、混合物を
移すのを助け、沈澱を洗浄するために用いた。得られる
湿ったケークは55.8gの量であり、約42g(0.14モル、理
論値の約95パーセント)の3−ベンジルチオ−8−フル
オロ−5−メトキシ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピ
リミジン−3(2H)−チオンを含んだ。
7.3(m,4H)及び7.4(m,2H);13C:36.7,56.5,123.3,12
3.6,127.8,128.6,129.3,135.9,142.3,144.2,144.5,145.
7,145.8及び146.2。
し、メタノール中の25重量パーセントのナトリウムメト
キシドの2.9g(0.013モル)を周囲温度で撹拌しながら
数回にわけて加えた。混合物は粘度が上昇した。1.5時
間後、125mLの水中の2.4mLの6.25N塩酸水溶液の溶液を
撹拌し、氷浴を用いて冷却しながら加えた。混合物を約
5℃に冷却し、80gの水で希釈し、真空濾過して不溶性
の固体を回収し、減圧下で乾燥して40.3g(理論値の95
パーセント)の標題[1,5−c]化合物を無色の固体と
して得た。この化合物は米国特許第5,163,995号に報告
された化合物とスペクトル分析的及びクロマトグラフィ
ー的に同一であった。
H),7.3(m,3H),7.45(d(J=7.2Hz),2H),及び8.
13(d(J=4.0Hz),1H);13C:34.8,56.4,127.3,3,12
8.4,128.6,128.8,136.7,141.4,144.7,145.4,147.1,147.
5及び161.6。
[1,5−c]ピリミジン−2(3H)−チオンの製造 8.6gのメタノール中の10.01g(0.050モル)の8−フ
ルオロ−5−メトキシ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]
ピリミジン−3(2H)−チオンの混合物を調製し、氷水
浴で冷却した。メタノール中のナトリウムメトキシド
(32.4gの25パーセント、0.15モル)を窒素下で撹拌及
び冷却しながら加えた。2.5時間後、得られる粘度の高
いスラリに25.6mLの氷冷6.25N塩酸水溶液を撹拌しなが
ら加えた。得られる混合物を少量の水で希釈し、固体を
真空濾過により回収し、減圧下で乾燥して8.26g(理論
値の83パーセント)の標題化合物を無色の粉末として得
た。化合物は155〜160℃で融解し、次いで再固化し、23
0℃まで融解しない。
(s,3H),7.92(d(J=2.1Hz),1H),;13C:57.4,118.
2,129.2,129.5,143.0,146.4,146.7,148.7,149.1及び16
3.8。
[1,5−c]ピリミジン−2(3H)−チオンの製造 50mLの無水エタノール中の5.8g(26ミリモル)の5−
エトキシ−7−フルオロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−
c]ピリミジン−3(2H)−チオンの混合物を調製し、
これに0℃で激しく撹拌及び冷却しながらエタノール中
の21重量パーセントのナトリウムエトキシドを12.2mL
(33ミリモル)加えた。穏やかな発熱反応が起こり、混
合物は懸濁液からプラム色の溶液に変化した。混合物を
10℃以下で2.25時間撹拌し、反応を完了させた。次いで
25mLの1.25N塩酸を用いてそれを酸性化し、−10℃で30
分撹拌し、濾過して形成する沈澱を回収した。沈澱を10
mLの冷水で洗浄し、乾燥して3.3g(理論値の60パーセン
ト)の標題化合物を98パーセントの純度で得た。1.7gの
量の純度が60パーセントの第2の収穫(理論値の19パー
セント)が濾液から得られた。標題化合物は83.5〜86.5
℃で融解し、白色の固体である。
4.75(q,2H),7.28(m,3H),7.45(d,2H)。
する2−ベンジルチオ−5−エトキシ−7−フルオロ
[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンに変換する
ことにより、さらに化合物の同定を示した。
[1,5−c]ピリミジン−2(3H)−チオンの製造 8−クロロ−5−メトキシ−1,2,4−トリアゾロ[4,3
−c]ピリミジン−3(2H)−チオン(0.215g、1.00ミ
リモル)を2.0gの乾燥メタノールと混合し、周囲温度で
撹拌を増大させながらこの混合物に0.26g(1.2ミリモ
ル)の市販のメタノール中25パーセントのナトリウムメ
トキシドを加えた。35分間の反応時間の後、混合物を塩
酸水溶液で酸性化し、水で希釈した。形成される沈澱を
濾過により回収し、乾燥し、0.168gの標題化合物をHPLC
により決定して97パーセントの純度(理論値の76パーセ
ント)でクリーム色の固体として得た。化合物はメタノ
ール及び水の混合物から再結晶でき、250℃まで分解す
るが融解しない。
14以上(観察せず);13C:56.0,112.0,142.1,148.0,153.
5及び163.0。
許第5,163,995号において既知の化合物である2−ベン
ジルチオ−8−クロロ−5−メトキシ[1,2,4]トリア
ゾロ[1,5−c]ピリミジンに変換することにより、さ
らに生成物の同定を示した。
[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−c]ピリミジン)の製造 76.0g(0.380モル)の8−フルオロ−5−メトキシ
[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−2(3H)
−チオン及び400gのメタノールから成る不均一な混合物
を24℃で調製し、45.3g(0.400モル)の30重量%の氷冷
過酸化水素溶液を撹拌しながら加えた。発熱反応が起こ
り、温度が43℃に上昇した。混合物を約75分間反応さ
せ、次いでさらに13.0g(0.115モル)の30重量%の氷冷
過酸化水素溶液を撹拌しながら加えた。混合物をさらに
30分反応させ、次いで存在する固体を真空濾過により回
収した。これらの固体を乾燥し、次いでメタノールでス
ラリ化した。スラリを加熱還流し、35〜45℃に冷却し、
濾過して不活性固体を回収した。固体を減圧下において
40℃で乾燥し、61.9gの標題化合物(理論値の80パーセ
ント)をオフホワイト色の固体として得た。化合物は融
点が201〜208℃(分解)の白色の粉末である。
(J=2.1Hz),1H)。
[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−c]ピリミジン)の製造 30mLのアセトニトリル中の2.9g(13.5ミリモル)の5
−エトキシ−7−フルオロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−
c]ピリミジン−2(3H)−チオンの溶液を調製し、0.
80mL(7.8ミリモル)の30パーセント過酸化水素を周囲
温度において、窒素下で撹拌しながら加えた。温度は21
℃から34℃に上昇した。混合物を約1時間反応させ、次
いで15mLの水を加え、混合物を−5℃に冷却した。形成
される沈澱を真空濾過により回収し、5℃において10mL
づつの水とアセトニトリルの1:1の混合物で2回洗浄
し、乾燥し、2.7g(理論値の93パーセント)の標題化合
物を融点が215〜216℃の明かるいベージュ色の粉末とし
て得た。
2,2'−ジチオビス(5−エトキシ−7−フルオロ[1,2,
4]トリアゾロ−[1,5−c]ピリミジン)の製造 32.7g(0.202モル)の2−エトキシ−4,6−ジフルオ
ロエトキシピリミジン、59gのアセトニトリル及び36gの
水から成る混合物を反応容器中で調製し、混合物を窒素
下で撹拌し、約5℃に冷却した。これに21.3g(0.208モ
ル)のトリエチルアミン及び次いで10.6g(0.208モル)
のヒドラジンハイドレートを、撹拌及び冷却しながら反
応温度が15℃より低く保たれる速度で加えた。すべての
ヒドラジンモノハイドレートが加えられ、発熱がおさま
った後、混合物を周囲温度に加温して反応を完了させ
た。約95gのアセトニトリル水溶液中に約32.7g(0.202
モル)の2−エトキシ−4−フルオロ−6−ヒドラジノ
ピリミジンを含む溶液が得られた。
−フルオロ−6−ヒドラジノピリミジンの溶液を反応容
器に入れ、窒素下で撹拌しながら23.1g(0.303モル)の
二硫化炭素を加えた。約15分後、23.8g(0.210モル)の
30重量パーセントの過酸化水素水溶液を、撹拌及び冷却
して温度を約25〜30℃に保持しながら加えた。沈澱が形
成された。混合物を約1時間反応させ、次いで0℃に冷
却した。次いでそれを濾過して沈澱を回収した。沈澱を
最初に75mLづつの冷水を用いて2回洗浄して不純物を除
去し、次いで50mLづつの冷アセトニトリルを用いて2回
洗浄して水を除去した。得られる48.7gの固体物質はHPL
Cにより71パーセントの5−エトキシ−7−フルオロ−
1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−
チオン(35g、理論値の80パーセント)であることが決
定され、Karl Fischer滴定により2パーセントより少
量の水を含むことが決定された。硫黄元素副生成物が主
要な汚染物であった。
ント混合物としての48.7g(0.16モル)の5−エトキシ
−7−フルオロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミ
ジン−3(2H)−チオンを150gの乾燥エタノールと合わ
せ、混合物を約0℃に冷却した。これにエタノール中の
21パーセントのナトリウムエトキシド67.7g(0.21モ
ル)を、冷却及び撹拌して温度が5〜15℃に保持される
ようにして加えた。混合物のpHは約12であった。混合物
を濾過して固体、不溶性硫黄を除去し、それを20gの乾
燥エタノールで洗浄した。濾液(洗浄エタノールを含
む)を約7℃でさらに約2時間反応させ、次いで21.7g
(0.22モル)の濃塩酸を加え、5−エトキシ−7−フル
オロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−2
(3H)−チオンを、明かるいベージュ色の固体のエタノ
ール中の粘度の低いスラリとして得た。
ルオロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−2
(3H)−チオンの混合物を、周囲温度で撹拌しながら2
2.6g(0.199モル)の30パーセント過酸化水素で処理し
た。穏やかな発熱があった。40分の反応時間の後、得ら
れる混合物を濾過して沈澱を回収した。これを100mLづ
つのエタノールで2回及び100mLづつの水で2回洗浄
し、減圧下で37℃において乾燥し、30.9g(2−エトキ
シ−4,6−ジフルオロピリミジンからの理論値の65パー
セント)の標題化合物を、純度が90パーセントの明るい
淡褐色の固体として得た。
[1,2,4]トリアゾロ−[1,5−c]ピリミジン)からの
2−クロロスルホニル−5−エトキシ−7−フルオロ
[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンの製造 53.3gの純度が88パーセント(0.11モル)の2,2'−ジ
チオビス(5−エトキシ−7−フルオロ[1,2,4]トリ
アゾロ[1,5−c]ピリミジン)、483gのジクロロメタ
ン及び12.0gの水を含む混合物を調製し、約5℃に冷却
した。塩素(42.5g、0.60ル)をこの混合物中に、温度
が約15℃以上に上昇しないように冷却及び撹拌しながら
2.5時間かけて散布した。塩素の添加の経過中にさらに3
7.1gの水を加えた。最初に存在した固体は最初は濃度が
高くなり、次いで本質的にすべてが溶液となった。得ら
れる混合物を約200mLの水で希釈し、相を分離した。金
色の有機相を400mLづつの水で3回洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で最高38℃の浴温を
用いて蒸発させることにより濃縮した。標題化合物が残
留物中に得られ、それは59.5g(理論値の96パーセン
ト)の量であり、ワックス状の黄金色の固体であった。
これの12.66gの部分を約30mLのジクロロメタンに溶解
し、約30mLのヘキサンを加え、冷却することにより精製
した。形成される沈澱を濾過により回収し、乾燥して8.
15gの標題化合物を白色の固体として得た。3.16gの第2
の収穫も得られた。生成物はスペクトル分析により米国
特許第5,163,995号に報告された化合物と同一の化合物
であると同定された。
−[1,5−c]ピリミジン−2(3H)−チオンからの2
−クロロスルホニル−5−エトキシ−7−フルオロ[1,
2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジンの製造 3.7g(17.3ミリモル)の5−エトキシ−7−フルオロ
[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−2(3H)
−チオン、45mLのジクロロメタン及び15mLの水を含む混
合物を、機械撹拌機、苛性スクラバー(caustic scrub
ber)に連結した排出管、塩素送入散布管、及び冷却浴
を備えた3つ口のフラスコに入れた。完全な溶液は得ら
れなかった。0℃において撹拌及び冷却しながら、溶液
中に塩素を、7.0g(99ミリモル)が加えられるまで散布
した。固体はすべて溶解した。水相及び有機相を分離
し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸
発させることにより濃縮し、標題化合物を残留物として
得た。回収された生成物は純度が約88パーセントのオレ
ンジ色の固体であり、3.6g(理論値の75パーセント)の
量であった。化合物はスペクトル分析により米国特許第
5,163,995号に報告された化合物と同一であることが同
定された。
Claims (12)
- 【請求項1】式: [式中、 RはCH3又はC2H5を示し、 Y及びZの一方はF、Cl又はBrを示し、他方はHを示
す] の2−アルコキシ−4−ヒドラジノピリミジン化合物。 - 【請求項2】Y及びZの一方がF又はClを示し、他方が
Hを示す請求の範囲第1項に記載の化合物。 - 【請求項3】2−エトキシ−4−フルオロ−6−ヒドラ
ジノピリミジン、5−フルオロ−4−ヒドラジノ−2−
メトキシピリミジン及び5−クロロ−4−ヒドラジノ−
2−メトキシピリジンの1つである請求の範囲第2項に
記載の化合物。 - 【請求項4】2−アルコキシ−4−ヒドラジノピリミジ
ン化合物を適した不活性液体媒体中で、0℃〜40℃の温
度において少なくとも1モルの二硫化炭素及び場合によ
りpKaが9.4〜11.4のトリアルキルアミン化合物と合わ
せ、次いで0℃〜40℃の温度で少なくとも1当量の適し
た酸化剤を加え、式: [式中、 Y及びZの一方はF、Cl、Br、R'又はOR'を示し、他方
はHを示し、 R及びR'はそれぞれ独立してCH3又はC2H5を示す] の5−アルコキシ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリ
ミジン−3(2H)−チオン化合物、あるいはトリアルキ
ルアミン化合物を用いる場合、それらのトリアルキルア
ンモニウム塩を形成することを特徴とする式: [式中、R、Y及びZは上記で定義された通りである] の2−アルコキシ−4−ヒドラジノピリミジン化合物の
利用法。 - 【請求項5】トリアルキルアミン化合物を用いず、生成
物が5−アルコキシ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピ
リミジン−3(2H)−チオン化合物である請求の範囲第
4項に記載の方法。 - 【請求項6】少なくとも1モルの式: [式中、R1、R2及びR3はそれぞれ独立してC1−C4アルキ
ル又はベンジルを示すか、あるいはR1、R2及びR3の2つ
が一緒になって式−(CH2)4−、−(CH2)5−、O
(C2H4−)2又はCH3N(C2H4−)2の部分を示すか、あ
るいはR1、R2及びR3の3つすべてが一緒になって式N
(C2H4−)3の部分を示す] のトリアルキルアミン化合物を用い、生成物が5−アル
コキシ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−3
(2H)−チオン化合物の対応するトリアルキルアンモニ
ウム塩である請求の範囲第4項に記載の方法。 - 【請求項7】トリアルキルアミン化合物がトリエチルア
ミン(R1、R2及びR3がそれぞれC2H5を示す)である請求
の範囲第6項に記載の方法。 - 【請求項8】酸化剤が過酸化水素、ハロゲン、過酸、ジ
アシルパーオキシド及びアルキルパーオキシドの1つで
ある請求の範囲第4項に記載の方法。 - 【請求項9】1モルの2−アルコキシ−4−ヒドラジノ
ピリミジン化合物当たり1〜2モルの過酸化水素を用い
る請求の範囲第8項に記載の方法。 - 【請求項10】溶媒がアセトニトリルと水の混合物であ
るか、あるいはメタノール又はエタノールである請求の
範囲第4項に記載の方法。 - 【請求項11】Y及びZの一方がF又はClを示し、他方
がHを示す5−アルコキシ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−
c]ピリミジン−3(2H)−チオン化合物が製造される
請求の範囲第4項に記載の方法。 - 【請求項12】製造される化合物が5−エトキシ−7−
フルオロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−
3(2H)−チオン、8−フルオロ−5−メトキシ−1,2,
4−トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオ
ン及び8−クロロ−5−メトキシ−1,2,4−トリアゾロ
[4,3−c]ピリミジン−3(2H)−チオンの1つであ
るか、あるいはそれらのトリアルキルアンモニウム塩で
ある請求の範囲第11項に記載の方法。
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