JPH0710859B2 - ビスアゾリルピリミジン誘導体の製造方法 - Google Patents
ビスアゾリルピリミジン誘導体の製造方法Info
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- JPH0710859B2 JPH0710859B2 JP2122112A JP12211290A JPH0710859B2 JP H0710859 B2 JPH0710859 B2 JP H0710859B2 JP 2122112 A JP2122112 A JP 2122112A JP 12211290 A JP12211290 A JP 12211290A JP H0710859 B2 JPH0710859 B2 JP H0710859B2
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- bisazolylpyrimidine
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ピリミジン誘導体を出発物質としたビスアゾ
リルピリミジン誘導体の製造方法に関する。
リルピリミジン誘導体の製造方法に関する。
ビスアゾリルピリミジン誘導体は、低毒性で細胞保護作
用を有する抗潰瘍薬としてその有用性が認められている
化合物である。
用を有する抗潰瘍薬としてその有用性が認められている
化合物である。
従来、このビスアゾリルピリミジン誘導体の製造方法と
して、アゾール誘導体（例えば、イミダゾール、ピラゾ
ール、トリアゾール）と水素化アルカリ金属と反応させ
てアゾール誘導体のアルカリ塩を生成させ、次に該アル
カリ塩と、2,4−ジクロロピリミジン、あるいは4,6−ジ
クロロピリミジンとの反応によりビスアゾリルピリミジ
ン誘導体を製造する方法（特開昭63−39875号）等に提
案されていた。
して、アゾール誘導体（例えば、イミダゾール、ピラゾ
ール、トリアゾール）と水素化アルカリ金属と反応させ
てアゾール誘導体のアルカリ塩を生成させ、次に該アル
カリ塩と、2,4−ジクロロピリミジン、あるいは4,6−ジ
クロロピリミジンとの反応によりビスアゾリルピリミジ
ン誘導体を製造する方法（特開昭63−39875号）等に提
案されていた。
しかしながら、前記従来技術での製造方法では、目的物
質（ビスアゾリルピリミジン誘導体）を70〜85％の収率
で得られる反面、その製造工程において高価な水素化ア
ルカリ金属を使用しなければならない上、有機溶媒、試
薬、窒素ガスを用いた一連の化学反応を、無水の条件下
で行う必要があり、また、製造工程で強引火性の水素ガ
スが発生するなど、かねてからその製法上、保安上の不
利な点が指摘されていた。
質（ビスアゾリルピリミジン誘導体）を70〜85％の収率
で得られる反面、その製造工程において高価な水素化ア
ルカリ金属を使用しなければならない上、有機溶媒、試
薬、窒素ガスを用いた一連の化学反応を、無水の条件下
で行う必要があり、また、製造工程で強引火性の水素ガ
スが発生するなど、かねてからその製法上、保安上の不
利な点が指摘されていた。
しかも、前記従来技術の製造方法の追試実験によれば、
加水分解されたモノヒドロキシピリミジン体が製造工程
で著量副生するため、目的とするビスアゾリルピリミジ
ン誘導体を、高純度かつ高収率に得るのが困難であると
いう欠点があった。すなわち、目的とするビスアゾリル
ピリミジン誘導体の純度を上げようとすると収率が低下
するという現象を招いていたため、ビスアゾリルピリミ
ジン誘導体の工業的生産は経済的に見合うものではなか
った。
加水分解されたモノヒドロキシピリミジン体が製造工程
で著量副生するため、目的とするビスアゾリルピリミジ
ン誘導体を、高純度かつ高収率に得るのが困難であると
いう欠点があった。すなわち、目的とするビスアゾリル
ピリミジン誘導体の純度を上げようとすると収率が低下
するという現象を招いていたため、ビスアゾリルピリミ
ジン誘導体の工業的生産は経済的に見合うものではなか
った。
このような状況下、当該業界では、短時間に、効率よ
く、安全に、しかも簡便にビスアゾリルピリミジン誘導
体が得られるところの製造方法が切望されているのが実
情であった。
く、安全に、しかも簡便にビスアゾリルピリミジン誘導
体が得られるところの製造方法が切望されているのが実
情であった。
本発明者は、上記の従来技術において指摘されていた欠
点を改善すべく鋭意研究を重ねた結果、相間移動触媒存
在下、ピリミジン誘導体とアゾール誘導体とを反応させ
ることにより、効率よく、かつ高純度のビスアゾリルピ
リミジン誘導体が製造できることを見出し本発明を完成
せしめたものであり、その要旨とするところは、 臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ヘキシルアン
モニウム、およびこれらの混合物からなるグループから
選択された相間移動触媒の存在下において、 アゾール誘導体と、 下記化学式〔Ｉ〕： 〔式中、Ｘ及びＹは一方がＮで他方がCHであり、Ｚは水
素原子またはメチル基である〕の構造を有するピリミジ
ン誘導体とを、有機溶媒中で反応させる工程を含んだ、 下記化学式〔II〕： 〔式中、Ｘ及びＹは一方がＮで他方がCHであり、Ｚは水
素原子またはメチル基であり、Ｓはアゾリル基である〕
で表される構造を有するビスアゾリルピリミジン誘導体
の製造方法である。
点を改善すべく鋭意研究を重ねた結果、相間移動触媒存
在下、ピリミジン誘導体とアゾール誘導体とを反応させ
ることにより、効率よく、かつ高純度のビスアゾリルピ
リミジン誘導体が製造できることを見出し本発明を完成
せしめたものであり、その要旨とするところは、 臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ヘキシルアン
モニウム、およびこれらの混合物からなるグループから
選択された相間移動触媒の存在下において、 アゾール誘導体と、 下記化学式〔Ｉ〕： 〔式中、Ｘ及びＹは一方がＮで他方がCHであり、Ｚは水
素原子またはメチル基である〕の構造を有するピリミジ
ン誘導体とを、有機溶媒中で反応させる工程を含んだ、 下記化学式〔II〕： 〔式中、Ｘ及びＹは一方がＮで他方がCHであり、Ｚは水
素原子またはメチル基であり、Ｓはアゾリル基である〕
で表される構造を有するビスアゾリルピリミジン誘導体
の製造方法である。
そして、ピリミジン誘導体〔Ｉ〕としては、2,4−ジク
ロロピリミジン、4,6−ジクロロピリミジン、及び2,4−
ジクロロ−６−メチルピリミジン等が挙げられる。
ロロピリミジン、4,6−ジクロロピリミジン、及び2,4−
ジクロロ−６−メチルピリミジン等が挙げられる。
一方、アゾール誘導体としては、ピラゾール、イミダゾ
ール、及び1,2,4−トリアゾール等が挙げられ、このア
ゾール誘導体のピリミジン誘導体〔Ｉ〕に対するモル比
は、2.0〜3.0の範囲、特に2.0〜2.2のほぼ等モルが好ま
しい。
ール、及び1,2,4−トリアゾール等が挙げられ、このア
ゾール誘導体のピリミジン誘導体〔Ｉ〕に対するモル比
は、2.0〜3.0の範囲、特に2.0〜2.2のほぼ等モルが好ま
しい。
さらに、相間移動触媒として適当なものには、いわゆる
四級アンモニウム塩、例えば、塩化ベンジルトリエチル
アンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、
塩化フェニルトリエチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラエ
チルアンモニウム、塩化トリオクチルアンモニウム、塩
化セチルピリジニウム、及び塩化ラウリルピリジニウム
等がある。この内、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムは、後述する実施例の結果から明らかな通り、本発明
の製造方法における使用において特に好適な触媒であ
る。
四級アンモニウム塩、例えば、塩化ベンジルトリエチル
アンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、
塩化フェニルトリエチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラエ
チルアンモニウム、塩化トリオクチルアンモニウム、塩
化セチルピリジニウム、及び塩化ラウリルピリジニウム
等がある。この内、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムは、後述する実施例の結果から明らかな通り、本発明
の製造方法における使用において特に好適な触媒であ
る。
該触媒の使用量は、ピリミジン誘導体〔Ｉ〕に対し、１
〜20モル％の範囲、特に１〜５モル％が好ましい。
〜20モル％の範囲、特に１〜５モル％が好ましい。
本発明の反応の形態としては、液−液、あるいは固−液
の二相系の反応を意味し、完全な非水系から触媒、試
薬、及び溶媒中に含まれる水は許容されるものであり、
さらには加水することも許容される形態である。
の二相系の反応を意味し、完全な非水系から触媒、試
薬、及び溶媒中に含まれる水は許容されるものであり、
さらには加水することも許容される形態である。
本反応で使用される有機溶媒は、芳香族炭化水素、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン等、もしくは非プロ
トン系の極性溶媒、例えば、アセトニトリル、ジオキサ
ン、クロロホルム、エーテル、アテトン、メチルエチル
ケトン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等
が好ましく、特に、ベンゼン、メチルエチルケトン、ア
セトニトリルが好ましい。溶媒量は、ピリミジン誘導体
に対して５〜1,000倍量が好適である。
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン等、もしくは非プロ
トン系の極性溶媒、例えば、アセトニトリル、ジオキサ
ン、クロロホルム、エーテル、アテトン、メチルエチル
ケトン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等
が好ましく、特に、ベンゼン、メチルエチルケトン、ア
セトニトリルが好ましい。溶媒量は、ピリミジン誘導体
に対して５〜1,000倍量が好適である。
反応温度は、室温から還流温度までの間で、特に50〜80
℃が好ましく、反応時間は、反応温度、使用する触媒に
よって異なるが、１〜10時間が充分である。
℃が好ましく、反応時間は、反応温度、使用する触媒に
よって異なるが、１〜10時間が充分である。
以下の実施例にて本発明のビスアゾリルピリミジン誘導
体の製造方法、ならびに本発明の製造方法の至適反応条
件の設定を説明するが、本発明は、これら実施例に限定
されて解釈されるべきものではない。
体の製造方法、ならびに本発明の製造方法の至適反応条
件の設定を説明するが、本発明は、これら実施例に限定
されて解釈されるべきものではない。
実施例1:4,6−ジピラゾリルピリミジンの調製 ベンゼン1,5に4,6−ジクロロピリミジン100.0g（0.67
mol）とピラゾール113.9g（1.675mol）を室温で溶解
し、該溶液に水酸化カリウム93.8g（1.675mol）、次い
で臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム21.6g（0.067mo
l）を加え、50℃で６時間攪拌した。得られた反応溶液
に水500mlを加えて２回水洗した。ベンゼン層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮して得られる残
渣を、アセトン中で活性炭で処理した後、エタノールよ
り再結晶すると下記の分析値を示す4,6−ジピラゾリル
ピリミジン130.6g（0.616mol）が得られた。
mol）とピラゾール113.9g（1.675mol）を室温で溶解
し、該溶液に水酸化カリウム93.8g（1.675mol）、次い
で臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム21.6g（0.067mo
l）を加え、50℃で６時間攪拌した。得られた反応溶液
に水500mlを加えて２回水洗した。ベンゼン層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮して得られる残
渣を、アセトン中で活性炭で処理した後、エタノールよ
り再結晶すると下記の分析値を示す4,6−ジピラゾリル
ピリミジン130.6g（0.616mol）が得られた。
生成物質の形態と収率 白色粉末結晶（収率91.9％） NMR（CDCl3）、δ:8.80（1H,d,J＝1.OHz）、8.60（2H,d
d,J＝2.7Hz,0.7Hz）、8.49（1H,d,J＝1.0Hz）、7.82（2
H,dd,J＝0.7Hz）、6.52（2H,dd,J＝2.7Hz） 元素分析:C10H8N6（212.21）として、 計算値（％）:C,56.60;H,3.80;N,39.60 分析値（％）:C,56.67;H,3.76;N,39.89 MS（m/z）:212（M+）,145（M+−C3H3N2） 融点:134−137℃ 比較例1:4,6−ジピラゾリルピリミジンの調製 窒素雰囲気下、水素下ナトリウム（鉱油中60％含有）16
1g（4.02mol）を乾燥テトラヒドロフラン（200ml）に懸
濁した溶液に、ピラゾール228g（3.35mol）を溶解した
乾燥テトラヒドロフラン（500ml）を、１時間かけて滴
加し、氷冷下で２時間反応させた後、該反応液に4,6−
ジクロロピリミジン200.0g（1.34mol）の乾燥テトラヒ
ドロフラン溶液（500ml）を、氷冷下で１時間かけて滴
加し、約70℃で一晩反応させた。
d,J＝2.7Hz,0.7Hz）、8.49（1H,d,J＝1.0Hz）、7.82（2
H,dd,J＝0.7Hz）、6.52（2H,dd,J＝2.7Hz） 元素分析:C10H8N6（212.21）として、 計算値（％）:C,56.60;H,3.80;N,39.60 分析値（％）:C,56.67;H,3.76;N,39.89 MS（m/z）:212（M+）,145（M+−C3H3N2） 融点:134−137℃ 比較例1:4,6−ジピラゾリルピリミジンの調製 窒素雰囲気下、水素下ナトリウム（鉱油中60％含有）16
1g（4.02mol）を乾燥テトラヒドロフラン（200ml）に懸
濁した溶液に、ピラゾール228g（3.35mol）を溶解した
乾燥テトラヒドロフラン（500ml）を、１時間かけて滴
加し、氷冷下で２時間反応させた後、該反応液に4,6−
ジクロロピリミジン200.0g（1.34mol）の乾燥テトラヒ
ドロフラン溶液（500ml）を、氷冷下で１時間かけて滴
加し、約70℃で一晩反応させた。
反応混液を減圧留去して得られた残渣をジクロロメタン
に溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和
塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮して得られ
る残渣をクロロホルムに溶解してシリカゲルで吸着処理
した。その後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をエタ
ノールより再結晶、及び活性炭による脱色操作を各々２
回繰り返すことにより、4,6−ジピラゾリルピリミジン1
35.0g（0.646mol,収率47.8％）が得られた。
に溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和
塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮して得られ
る残渣をクロロホルムに溶解してシリカゲルで吸着処理
した。その後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をエタ
ノールより再結晶、及び活性炭による脱色操作を各々２
回繰り返すことにより、4,6−ジピラゾリルピリミジン1
35.0g（0.646mol,収率47.8％）が得られた。
ここに示したように、従来法に従った4,6−ジピラゾリ
ルピリミジンの製造方法では、ピラゾールと水素化ナト
リウムを乾燥テトラハイドロフラン中で、ピラゾールの
ナトリウム塩を合成し、これにビスクロロピリミジンの
乾燥テトラハイドロフランを徐々に滴下し、さらに長時
間加熱還流する必要がある。
ルピリミジンの製造方法では、ピラゾールと水素化ナト
リウムを乾燥テトラハイドロフラン中で、ピラゾールの
ナトリウム塩を合成し、これにビスクロロピリミジンの
乾燥テトラハイドロフランを徐々に滴下し、さらに長時
間加熱還流する必要がある。
また、暗褐色を呈した反応液は、トトラハイドロフラン
を減圧留去で除いた後、ジクロロメタンで抽出し、つい
で反応液の澄明化と純度の向上のために、脱色と再結晶
を数回繰り返す必要がある。
を減圧留去で除いた後、ジクロロメタンで抽出し、つい
で反応液の澄明化と純度の向上のために、脱色と再結晶
を数回繰り返す必要がある。
このように、従来法では本発明の製造方法と比較してビ
スアゾリルピリミジン誘導体の収率が極端に悪い上に、
各工程の処理時間が長く、かつ反復操作を必要とするた
め、その製造方法を生産ラインへ適用することは困難を
伴うものであった。
スアゾリルピリミジン誘導体の収率が極端に悪い上に、
各工程の処理時間が長く、かつ反復操作を必要とするた
め、その製造方法を生産ラインへ適用することは困難を
伴うものであった。
実施例2:使用する溶媒の種類によるビスアゾリルピリミ
ジン誘導体の収率に与える影響の比較試験 4,6−ジピラゾリルピリミジンの製法上における、使用
する溶媒の種類によるビスアゾリルピリミジン誘導体の
収率に与える影響を、高速クロマトグラフィー（HPLCカ
ラム：μ−BONDASP−HERE5μC18、流速:0.5ml/min、移
動相：メタノールと水（70:30）の混液）を用いて調べ
た。
ジン誘導体の収率に与える影響の比較試験 4,6−ジピラゾリルピリミジンの製法上における、使用
する溶媒の種類によるビスアゾリルピリミジン誘導体の
収率に与える影響を、高速クロマトグラフィー（HPLCカ
ラム：μ−BONDASP−HERE5μC18、流速:0.5ml/min、移
動相：メタノールと水（70:30）の混液）を用いて調べ
た。
試験方法 室温下、反応開始後、30分、１時間、２時間、３時間、
４時間、６時間、８時間、及び10時間目の反応液10μ
を移動相溶媒で100倍希釈して、その２μをHPLCカラ
ムに注入し、生成しているビスアゾリルピリミジン誘導
体の100％収率に対する生成割合（％）を算出した。
４時間、６時間、８時間、及び10時間目の反応液10μ
を移動相溶媒で100倍希釈して、その２μをHPLCカラ
ムに注入し、生成しているビスアゾリルピリミジン誘導
体の100％収率に対する生成割合（％）を算出した。
試験結果 各種溶媒ごとの4,6−ジピラゾリルピリミジン生成効果
の試験結果を下記第１表に示した。
の試験結果を下記第１表に示した。
上記試験結果からも明らかなように、アセトニトリルを
溶媒として用いた場合において、速やかに4,6−ジピラ
ゾリルピリミジンが生成されており、アセトニトリルが
本発明の製法においては好適な溶媒であることが判明し
た。
溶媒として用いた場合において、速やかに4,6−ジピラ
ゾリルピリミジンが生成されており、アセトニトリルが
本発明の製法においては好適な溶媒であることが判明し
た。
実施例3:使用する相間移動触媒の種類によるビスアゾリ
ルピリミジン誘導体の収率に与える影響の比較試験 4,6−ジピラゾリルピリミジンの製法上における、使用
する相間移動触媒の種類によるビスアゾリルピリミジン
誘導体の収率に与える影響を高速クロマトグラフィー
（HPLCカラム：μ−BONDASPHERE5μC18、流速:0.5ml/mi
n、移動相：メタノールと水（70:30）の混液）を用いて
調べた。
ルピリミジン誘導体の収率に与える影響の比較試験 4,6−ジピラゾリルピリミジンの製法上における、使用
する相間移動触媒の種類によるビスアゾリルピリミジン
誘導体の収率に与える影響を高速クロマトグラフィー
（HPLCカラム：μ−BONDASPHERE5μC18、流速:0.5ml/mi
n、移動相：メタノールと水（70:30）の混液）を用いて
調べた。
試験方法 実施例２に同じ。
試験結果 各種相間移動触媒ごとの4,6−ジピラゾリルピリミジン
生成効果の試験結果を下記第２表に示した。
生成効果の試験結果を下記第２表に示した。
上記試験結果より、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムが他の三者と比較して、極めて効率よく目的物質の4,
6−ジピラゾリルピリミジンを生成しており、該触媒が
本発明の製法においては好適であることがうかがえる。
ムが他の三者と比較して、極めて効率よく目的物質の4,
6−ジピラゾリルピリミジンを生成しており、該触媒が
本発明の製法においては好適であることがうかがえる。
実施例4:各種反応温度によるビスアゾリルピリミジン誘
導体の収率に与える影響の比較試験 4,6−ジピラゾリルピリミジンの製法上における、各種
反応温度条件下におけるビスアゾリルピリミジン誘導体
の収率に与える影響を高速クロマトグラフィー（HPLCカ
ラム：μ−BONDA−SPHERE5μC18、流速:0.5ml/min、移
動相：メタノールと水（70:30）の混液）を用いて調べ
た。
導体の収率に与える影響の比較試験 4,6−ジピラゾリルピリミジンの製法上における、各種
反応温度条件下におけるビスアゾリルピリミジン誘導体
の収率に与える影響を高速クロマトグラフィー（HPLCカ
ラム：μ−BONDA−SPHERE5μC18、流速:0.5ml/min、移
動相：メタノールと水（70:30）の混液）を用いて調べ
た。
試験方法 実施例２に同じ。
試験結果 各種反応温度条件ごとの4,6−ジピラゾリルピリミジン
生成効果の試験結果を、下記第３表に示した。
生成効果の試験結果を、下記第３表に示した。
下記試験結果より、反応温度を80℃付近に設定して反応
を行えば、目的物質の4,6−ジピラゾリルピリミジンの
製造に要する時間が大幅に短縮されることがうかがえ
る。
を行えば、目的物質の4,6−ジピラゾリルピリミジンの
製造に要する時間が大幅に短縮されることがうかがえ
る。
実施例5:その他のビスアゾリルピリミジン誘導体の製造 実施例１に記載のビスアゾリルピリミジン誘導体（4,6
−ジピラゾリルピリミジン）の類似物質を、下記の手順
に従って製造した。
−ジピラゾリルピリミジン）の類似物質を、下記の手順
に従って製造した。
有機溶媒のアセトニトリル50ml中に、2,4−ジクロロピ
リミジン、4,6−ジクロロピリミジン、もしくは2,4−ジ
クロロ−６−メチルピリミジンのいずれかのジクロロピ
リミジン（0.05mol）と、ピラゾール、イミダゾール、
もしくは1,2,4−トリアゾールのいずれかのアゾール
（0.12mol）を室温で溶解した溶液に水酸化カリウム
（0.12mol）を加え、次いで相間移動触媒の臭化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム（0.024mol）を加え、温度80
℃で４時間攪拌した。得られた反応液を減圧乾固して得
られる残渣に、ベンゼン200mlおよび水500mlを加えて２
回洗浄し、さらに飽和食塩水300mlを加えて２回洗浄し
た。ベンゼン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧濃縮して得られた残渣をエタノールと水（1:1体積
比）の混液から、再結晶すると反応物質に対応する下記
８種類のビスアゾリルピリミジン誘導体が得られた。
リミジン、4,6−ジクロロピリミジン、もしくは2,4−ジ
クロロ−６−メチルピリミジンのいずれかのジクロロピ
リミジン（0.05mol）と、ピラゾール、イミダゾール、
もしくは1,2,4−トリアゾールのいずれかのアゾール
（0.12mol）を室温で溶解した溶液に水酸化カリウム
（0.12mol）を加え、次いで相間移動触媒の臭化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム（0.024mol）を加え、温度80
℃で４時間攪拌した。得られた反応液を減圧乾固して得
られる残渣に、ベンゼン200mlおよび水500mlを加えて２
回洗浄し、さらに飽和食塩水300mlを加えて２回洗浄し
た。ベンゼン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧濃縮して得られた残渣をエタノールと水（1:1体積
比）の混液から、再結晶すると反応物質に対応する下記
８種類のビスアゾリルピリミジン誘導体が得られた。
すなわち、３種のジクロロピリミジンおよび３種のアゾ
ールそれぞれを逐次組み合わすことにより、実施例１に
記載の4,6−ジピラゾリルピリミジン以外の下記８種類
のビスアゾリルピリミジン誘導体を、上記操作手順に従
って製造したのである。
ールそれぞれを逐次組み合わすことにより、実施例１に
記載の4,6−ジピラゾリルピリミジン以外の下記８種類
のビスアゾリルピリミジン誘導体を、上記操作手順に従
って製造したのである。
以下に生成した各ビスアゾリルピリミジン誘導体の形
態、収率、各種分析値等を記す。
態、収率、各種分析値等を記す。
（１） 4,6−ジイミダゾリルピリミジン ジクロロピリミジン及びアゾール試薬 ・4,6−ジクロロピリミジン ・イミダゾール 生成物質の形態と収率 淡黄色粉末結晶（収率72％） NMR（DMSO−d6）、δ:8.99（1H,d,J＝1.OHz）、8.72（2
H,d,J＝1.0Hz）、8.21（1H,d,J＝1.0Hz）、8.09（2H,d,
J＝0.7Hz）、7.22（2H,d,J＝1.0Hz）、 元素分析:C10H8N6（212.21）として、 計算値（％）:C,56.60;H,3.80;N,39.60 分析値（％）:C,56.62;H,3.89;N,39.49 MS（m/z）:212（M+） 融点:240−241℃ （２） 4,6−ジ（1,2,4−トリアゾリル）ピリミジン ジクロロピリミジン及びアゾール試薬 ・4,6−ジクロロピリミジン ・1,2,4−トリアゾール 生成物質の形態と収率 淡黄色針状結晶（収率75％） NMR（DMSO−d6）、δ:9.56（2H,s）、9.15（1H,d,J＝1.
0Hz）、8.44（2H,s）、8.12（1H,d,J＝1.0Hz） 元素分析:C8H6N8（214.18）として、 計算値（％）:C,44.86;H,2.82;N,52.32 分析値（％）:C,44.56;H,2.95;N,52.49 MS（m/z）:214（M+） 融点:222−223℃ （３） 2,4−ジピラゾリルピリミジン ジクロロピリミジン及びアゾール試薬 ・2,4−ジクロロピリミジン ・ピラゾール 生成物質の形態と収率 無色針状結晶（収率93％） NMR（DMSO−d6）、δ:8,87（3H,m）、7.97（1H,d,J＝1.
0Hz）、7.89（1H,d,J＝1.0Hz）、7.80（1H,d,J＝2.7H
z）、6.70（1H,d,J＝1.0Hz）、6.62（1H,d,J＝1.0Hz） 元素分析:C10H8N6（212.21）として、 計算値（％）:C,56.60;H,3.80;N,39.60 分析値（％）:C,56.59;H,3.77;N,39.32 MS（m/z）:212（M+） 融点:147−148℃ （４） 2,4−ジイミダゾリルピリミジン ジクロロピリミジン及びアゾール試薬 ・2,4−ジクロロピリミジン ・イミダゾール 生成物質の形態と収率 淡赤色粉末結晶 （収率88％） NMR（DMSO−d6）、δ:8.90（2H,m）、8.74（1H,s）、8.
19（1H,s）、8.07（1H,s）、7.81（1H,d,J＝1.0Hz）、
7.20（1H,s）、7.14（1H,s） 元素分析:C10H8N6（212.21）として、 計算値（％）:C,56.60;H,3.80;N,39.60 分析値（％）:C,56.71;H,3.85;N,39.45 MS（m/z）:212（M+） 融点:138−140℃ （５）2,4−ジ（1,2,4−トリアゾリル）ピリミジン ジクロロピリミジン及びアゾール試薬 ・2,4−ジクロロピリミジン ・1,2,4−トリアゾール 生成物質の形態と収率 無色粉末結晶 （収率71％） NMR（DMSO−d6）、δ:9.78（1H,s）、9.74（1H,s）、9.
09（1H,d,J＝1.0Hz）、8.45（1H,s）、8.35（1H,s）、
7.90（1H,d,J＝1.0Hz） 元素分析:C8H6N8（214.18）として、 計算値（％）:C,44.86;H,2.82;N,52.32 分析値（％）:C,44.86;H,2.83;N,51.69 MS（m/z）:214（M+） 融点:270−271℃ （６） 2,4−ジピラゾリル−６−メチルピリミジン ジクロロピリミジン及びアゾール試薬 ・2,4−ジクロロ−６−メチルピリミジン ・ピラゾール 生成物質の形態と収率 無色針状結晶 （収率95％） NMR（DMSO−d6）、δ:8.84（2H,m）、7.95（1H,s）、7.
86（1H,s）、7.71（1H,s）、6.68（1H,m）、6.60（1H,
m）、2.60（3H,s） 元素分析:C11H10N6（226.23）として、 計算値（％）:C,58.40;H,4.46;N,37.15 分析値（％）:C,58.54;H,4.35;N,36.62 MS（m/z）:226（M+） 融点:115−118℃ （７） 2,4−ジイミダゾリル−６−メチルピリミジン ジクロロピリミジン及びアゾール試薬 ・2,4−ジクロロ−６−メチルピリミジン ・イミダゾール 生成物質の形態と収率 無色粉末結晶 （収率89％） NMR（DMSO−d6）、δ:8.83（1H,s）、8.71（1H,s）、8.
15（1H,s）、8.04（1H,s）、7.74（1H,s）、7.19（1H,
s）、7.13（1H,s）、2.57（3H,s） 元素分析:C11H10N6（226.23）として、 計算値（％）:C,58.40;H,4.46;N,37.15 分析値（％）:C,58.42;H,4.47;N,37.13 MS（m/z）:226（M+） 融点:183−184℃ （８） 2,4−ジ（1,2,4−トリアゾリル）−６−メチル
ピリミジン ジクロロピリミジン及びアゾール試薬 ・2,4−ジクロロ−６−メチルピリミジン ・1,2,4−トリアゾール 生成物質の形態と収率 淡黄色粉末結晶 （収率74％） NMR（DMSO−d6）、δ:9.74（1H,s）、9.70（1H,s）、8.
42（1H,s）、8.32（1H,s）、7.81（1H,s）、2.67（3H,
s） 元素分析:C9H8N8（228.21）として、 計算値（％）:C,47.36;H,3.53;N,49.10 分析値（％）:C,47.55;H,3.54;N,49.08 MS（m/z）:228（M+） 融点:220−223℃ 〔発明の効果〕 本発明の製造方法においては、ピリミジン誘導体とアゾ
ール誘導体を適当な溶媒中に混和し、これに苛性アルカ
リ（例えば、水酸化カリウム）および相間移動触媒を加
えることによって、反応が速やかに開始され、室温の条
件下で数時間の内に反応は完結する。
H,d,J＝1.0Hz）、8.21（1H,d,J＝1.0Hz）、8.09（2H,d,
J＝0.7Hz）、7.22（2H,d,J＝1.0Hz）、 元素分析:C10H8N6（212.21）として、 計算値（％）:C,56.60;H,3.80;N,39.60 分析値（％）:C,56.62;H,3.89;N,39.49 MS（m/z）:212（M+） 融点:240−241℃ （２） 4,6−ジ（1,2,4−トリアゾリル）ピリミジン ジクロロピリミジン及びアゾール試薬 ・4,6−ジクロロピリミジン ・1,2,4−トリアゾール 生成物質の形態と収率 淡黄色針状結晶（収率75％） NMR（DMSO−d6）、δ:9.56（2H,s）、9.15（1H,d,J＝1.
0Hz）、8.44（2H,s）、8.12（1H,d,J＝1.0Hz） 元素分析:C8H6N8（214.18）として、 計算値（％）:C,44.86;H,2.82;N,52.32 分析値（％）:C,44.56;H,2.95;N,52.49 MS（m/z）:214（M+） 融点:222−223℃ （３） 2,4−ジピラゾリルピリミジン ジクロロピリミジン及びアゾール試薬 ・2,4−ジクロロピリミジン ・ピラゾール 生成物質の形態と収率 無色針状結晶（収率93％） NMR（DMSO−d6）、δ:8,87（3H,m）、7.97（1H,d,J＝1.
0Hz）、7.89（1H,d,J＝1.0Hz）、7.80（1H,d,J＝2.7H
z）、6.70（1H,d,J＝1.0Hz）、6.62（1H,d,J＝1.0Hz） 元素分析:C10H8N6（212.21）として、 計算値（％）:C,56.60;H,3.80;N,39.60 分析値（％）:C,56.59;H,3.77;N,39.32 MS（m/z）:212（M+） 融点:147−148℃ （４） 2,4−ジイミダゾリルピリミジン ジクロロピリミジン及びアゾール試薬 ・2,4−ジクロロピリミジン ・イミダゾール 生成物質の形態と収率 淡赤色粉末結晶 （収率88％） NMR（DMSO−d6）、δ:8.90（2H,m）、8.74（1H,s）、8.
19（1H,s）、8.07（1H,s）、7.81（1H,d,J＝1.0Hz）、
7.20（1H,s）、7.14（1H,s） 元素分析:C10H8N6（212.21）として、 計算値（％）:C,56.60;H,3.80;N,39.60 分析値（％）:C,56.71;H,3.85;N,39.45 MS（m/z）:212（M+） 融点:138−140℃ （５）2,4−ジ（1,2,4−トリアゾリル）ピリミジン ジクロロピリミジン及びアゾール試薬 ・2,4−ジクロロピリミジン ・1,2,4−トリアゾール 生成物質の形態と収率 無色粉末結晶 （収率71％） NMR（DMSO−d6）、δ:9.78（1H,s）、9.74（1H,s）、9.
09（1H,d,J＝1.0Hz）、8.45（1H,s）、8.35（1H,s）、
7.90（1H,d,J＝1.0Hz） 元素分析:C8H6N8（214.18）として、 計算値（％）:C,44.86;H,2.82;N,52.32 分析値（％）:C,44.86;H,2.83;N,51.69 MS（m/z）:214（M+） 融点:270−271℃ （６） 2,4−ジピラゾリル−６−メチルピリミジン ジクロロピリミジン及びアゾール試薬 ・2,4−ジクロロ−６−メチルピリミジン ・ピラゾール 生成物質の形態と収率 無色針状結晶 （収率95％） NMR（DMSO−d6）、δ:8.84（2H,m）、7.95（1H,s）、7.
86（1H,s）、7.71（1H,s）、6.68（1H,m）、6.60（1H,
m）、2.60（3H,s） 元素分析:C11H10N6（226.23）として、 計算値（％）:C,58.40;H,4.46;N,37.15 分析値（％）:C,58.54;H,4.35;N,36.62 MS（m/z）:226（M+） 融点:115−118℃ （７） 2,4−ジイミダゾリル−６−メチルピリミジン ジクロロピリミジン及びアゾール試薬 ・2,4−ジクロロ−６−メチルピリミジン ・イミダゾール 生成物質の形態と収率 無色粉末結晶 （収率89％） NMR（DMSO−d6）、δ:8.83（1H,s）、8.71（1H,s）、8.
15（1H,s）、8.04（1H,s）、7.74（1H,s）、7.19（1H,
s）、7.13（1H,s）、2.57（3H,s） 元素分析:C11H10N6（226.23）として、 計算値（％）:C,58.40;H,4.46;N,37.15 分析値（％）:C,58.42;H,4.47;N,37.13 MS（m/z）:226（M+） 融点:183−184℃ （８） 2,4−ジ（1,2,4−トリアゾリル）−６−メチル
ピリミジン ジクロロピリミジン及びアゾール試薬 ・2,4−ジクロロ−６−メチルピリミジン ・1,2,4−トリアゾール 生成物質の形態と収率 淡黄色粉末結晶 （収率74％） NMR（DMSO−d6）、δ:9.74（1H,s）、9.70（1H,s）、8.
42（1H,s）、8.32（1H,s）、7.81（1H,s）、2.67（3H,
s） 元素分析:C9H8N8（228.21）として、 計算値（％）:C,47.36;H,3.53;N,49.10 分析値（％）:C,47.55;H,3.54;N,49.08 MS（m/z）:228（M+） 融点:220−223℃ 〔発明の効果〕 本発明の製造方法においては、ピリミジン誘導体とアゾ
ール誘導体を適当な溶媒中に混和し、これに苛性アルカ
リ（例えば、水酸化カリウム）および相間移動触媒を加
えることによって、反応が速やかに開始され、室温の条
件下で数時間の内に反応は完結する。
なお、反応時間の短縮は、溶媒、反応温度、及び相間移
動触媒等を、考慮・選択することによって容易に達成さ
れうるものである。
動触媒等を、考慮・選択することによって容易に達成さ
れうるものである。
また、副生成物（モノヒドロキシピリミジン）の生成は
従来法に比べ激減し、反応液は澄明で黄色を呈し、かつ
目的物質のビスアゾリルピリミジン誘導体の収率、およ
び純度は大幅に向上する。
従来法に比べ激減し、反応液は澄明で黄色を呈し、かつ
目的物質のビスアゾリルピリミジン誘導体の収率、およ
び純度は大幅に向上する。
さらに、本発明は製造コストの面からもの好ましいもの
である。例えば、溶媒にベンゼンを採用すれば、反応終
了後の反応釜に水洗用の水を加え、撹拌下で充分水洗す
れば、ピリミジン誘導体とアゾール誘導体、ならびに副
生成物（モノヒドロキシピリミジン体）も水洗で除くこ
とができ、最終的にベンゼンを減圧留去した残渣から高
純度の目的物質のビスアゾリルピリミジン誘導体が得ら
れるという精製工程での利点をも導くものである。
である。例えば、溶媒にベンゼンを採用すれば、反応終
了後の反応釜に水洗用の水を加え、撹拌下で充分水洗す
れば、ピリミジン誘導体とアゾール誘導体、ならびに副
生成物（モノヒドロキシピリミジン体）も水洗で除くこ
とができ、最終的にベンゼンを減圧留去した残渣から高
純度の目的物質のビスアゾリルピリミジン誘導体が得ら
れるという精製工程での利点をも導くものである。
すなわち、本発明は、短時間に、効率よく、安全に、し
かも簡便にビスアゾリルピリミジン誘導体を得られると
いう、すぐれた作用・効果を奏するビスアゾリルピリミ
ジン誘導体の製造方法を提供するものである。
かも簡便にビスアゾリルピリミジン誘導体を得られると
いう、すぐれた作用・効果を奏するビスアゾリルピリミ
ジン誘導体の製造方法を提供するものである。
Claims (9)
- 【請求項１】ビスアゾリルピリミジン誘導体の製造方法
であって： 臭化テトラ‐n-ブチルアンモニウム、塩化テトラ‐n-ブ
チルアンモニウム、臭化テトラ‐n-ヘキシルアンモニウ
ム、およびこれらの混合物からなるグループから選択さ
れた相間移動触媒の存在下において、 アゾール誘導体と、 下記化学式〔Ｉ〕： 〔式中、Ｘ及びＹは一方がＮで他方がCHであり、Ｚは水
素原子またはメチル基である〕の構造を有するピリミジ
ン誘導体とを、有機溶媒中で反応させる工程を含む、 下記化学式〔II〕： 〔式中、Ｘ及びＹは一方がＮで他方がCHであり、Ｚは水
素原子またはメチル基であり、Ｓはアゾリル基である〕
で表される構造を有するビスアゾリルピリミジン誘導体
の製造方法。 - 【請求項２】前記有機溶媒が、芳香族炭化水素、もしく
は非プロトン性極性溶媒のいずれかである請求項１に記
載のビスアゾリルピリミジン誘導体の製造方法。 - 【請求項３】前記芳香族炭化水素が、ベンゼンである請
求項２に記載のビスアゾリルピリミジン誘導体の製造方
法。 - 【請求項４】前記非プロトン性極性溶媒が、アセトニト
リル、メチルエチルケトン、およびテトラヒドロフラン
からなるグループから選択された溶媒である請求項２に
記載のビスアゾリルピリミジン誘導体の製造方法。 - 【請求項５】前記ピリミジン誘導体が、ビスクロロピリ
ミジンである請求項１ないし４のいずれかに記載のビス
アゾリルピリミジン誘導体の製造方法。 - 【請求項６】前記ビスクロロピリミジンが、2,4−ジク
ロロピリミジン、4,6−ジクロロピリミジン、および2,4
−ジクロロ‐6-メチルピリミジンからなるグループから
選択されたビスクロロピリミジンである請求項５に記載
のビスアゾリルピリミジン誘導体の製造方法。 - 【請求項７】前記アゾール誘導体が、ピラゾール、イミ
ダゾール、および1,2,4−トリアゾールからなるグルー
プから選択されたアゾール誘導体である請求項１ないし
６のいずれかに記載のビスアゾリルピリミジン誘導体の
製造方法。 - 【請求項８】前記ビスアゾリルピリミジン誘導体が、4,
6−ジピラゾリルピリミジン、4,6−ジイミダゾリルピリ
ミジン、4,6−ジ（1,2,4−トリアゾリル）ピリミジン、
2,4−ジピラゾリルピリミジン、2,4−ジイミダゾリルピ
リミジン、2,4−ジ（1,2,4−トリアゾリル）ピリミジ
ン、2,4−ジピラゾリル−６−メチルピリミジン、2,4−
ジイミダゾリル−６−メチルピリミジン、および2,4−
ジ（1,2,4−トリアゾリル）−６−メチルピリミジンか
らなるグループから選択されたビスアゾリルピリミジン
誘導体である請求項１ないし７のいずれかに記載のビス
アゾリルピリミジン誘導体の製造方法。 - 【請求項９】前記反応が反応温度50℃〜80℃の範囲内で
行われることを特徴とする請求項１から８のいずれかに
記載のビスアゾリルピリミジン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2122112A JPH0710859B2 (ja) | 1990-05-10 | 1990-05-10 | ビスアゾリルピリミジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2122112A JPH0710859B2 (ja) | 1990-05-10 | 1990-05-10 | ビスアゾリルピリミジン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0418090A JPH0418090A (ja) | 1992-01-22 |
| JPH0710859B2 true JPH0710859B2 (ja) | 1995-02-08 |
Family
ID=14827937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2122112A Expired - Lifetime JPH0710859B2 (ja) | 1990-05-10 | 1990-05-10 | ビスアゾリルピリミジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0710859B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6339875A (ja) * | 1986-08-05 | 1988-02-20 | Nissin Food Prod Co Ltd | ピリミジン誘導体 |
-
1990
- 1990-05-10 JP JP2122112A patent/JPH0710859B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７６，ｐｐ．１２４〜１２５ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0418090A (ja) | 1992-01-22 |
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