JP3719736B2 - ピラゾロン類の製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、農薬、医薬、その他合成化学用の中間原料として有用なピラゾロン誘導体の製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ピラゾロンまたは１−置換−３−ピラゾロン類を得る方法としては、次に示すような方法が知られている。
（１）α−またはα，β−エステル置換アセチレンとヒドラジン化合物またはヒドラゾン化合物を反応させる方法（ＣＡ ７５：１１０２２７，ＣＡ ８１：１３４２６）。
（２）β−ケト酸エステルとヒドラジン化合物を反応させる方法（ＣＡ １０５：４２７８８，薬学誌 ６０ ４５−（１９４０））。
（３）β−クロロ乳酸エステルとヒドラジンを反応させる方法（Ｃｈｅｍ Ｂｅｒ ２７ ４０７−（１８９４））。
（４）３−（Ｎ−フェニルヒドラジノ）プロピオニトリルをアルコール性アルカリで処理する方法（例 Ｂｏｌｌ Ｓｃｉ Ｆａｃ Ｃｈｉｍ Ｉｎｄ Ｂｏｌｏｎｇｎａ １１ ７８−（１９５３））。
（５）相当するピラゾリドン誘導体を酸化などの処理をする方法（ＣｈｅｍＢｅｒ ２９ ５１９（１８９６））。
（６）相当するピラゾロンのカルボン酸塩を脱炭酸する方法（Ｃｈｅｍ Ｂｅｒ ４０ １０２１−（１９０７））。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記（１）〜（４）の方法では、一般に原料入手が困難であったり、原料が高価につくという欠点を有している。また、上記（５）〜（６）の方法では、原料合成のために環化反応工程を必要とし、実質的に工程が長くなるという欠点を有する。
【０００４】
かように、ピラゾロン誘導体を合成する従来の技術は、原料が調達困難である、原料が高価である、あるいは操作が煩雑である等の何れかの欠点を有しており、工業的製造法としては未だ不満足のものであった。
【０００５】
本発明は、調達と取り扱いが容易な汎用原料から、ピラゾロンまたは１−置換−３−ピラゾロン類を安価に且つ容易に製造する方法を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、鋭意研究を重ねた結果、２，３−ジクロロカルボン酸エステル類、２，３−ジクロロカルボン酸アミド類、２−クロロアクリル酸エステル類または２−クロロアクリル酸アミド類と、ヒドラジンまたはモノ置換ヒドラジン類を反応させることによりピラゾロンまたは１−置換−３−ピラゾロン類が容易に生成することを見出し本発明に至った。
【０００７】
即ち、本発明によれば、下記一般式（１）
【化５】
式中、Ｒ1 及びＲ2 の各々は水素原子、アルキル基または置換基を有してもよいフェニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｚは−ＯＲ3 基（Ｒ3 は低級アルキル基を示す）または−ＮＲ4 Ｒ5 基（Ｒ4 及びＲ5 の各々は水素原子またはアルキル基を示す）
で表わされる２，３−ジハロカルボン酸誘導体または下記一般式（２）
【０００８】
【化６】
ＣＨＲ１’＝ＣＸ−ＣＯ−Ｚ （２）
式中、Ｒ１’は水素原子またはアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｚは− ＯＲ３基（Ｒ３は低級アルキル基を示す）または−ＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４及びＲ５の各 々は水素原子またはアルキル基を示す）
で表される２ーハロアクリル酸誘導体と、下記一般式（３）
【０００９】
【化７】
式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アリル基、アリール基またはアラルキル基を示す、
で表わされるヒドラジン誘導体とを反応させることを特徴とする一般式（４）
【００１０】
【化８】
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２は夫々前述した意味を有する、
で表されるピラゾロン誘導体を製造する方法であって、
前記式（１）で表される２，３−ジハロカルボン酸誘導体または前記式（２）で表される２−ハロアクリル酸誘導体の１モルに対して前記式（３）で表されるヒドラジン誘導体０．５〜６モルを使用し、溶媒の存在下に反応させることを特徴とするピラゾロン誘導体の製造方法が提供される。
【００１１】
【作用】
本発明の製造法における反応は、下記反応式（５）、
【化９】
または反応式（６）
【００１２】
【化１０】
で表されるとおり、２，３−ジハロカルボン酸誘導体または２−ハロアクリル酸誘導体とヒドラジン誘導体との縮合環化であり、これによりピラゾロン誘導体が生成する。
この縮合に際して、脱ハロゲン化水素と、エステルの場合脱アルコール、アミドの場合脱アミンが生じる。
また、２，３−ジハロカルボン酸誘導体では、分子内脱ハロゲン化水素による二重結合も生起する。
【００１３】
この縮合環化反応は、脱ハロゲン化水素剤としてアルカリの存在下で容易に進行し、目的物の収率は、後述する実施例に示す通り、一部を除き、８０モル％或いはそれ以上にも達する。また、生成物の融点も文献値とほぼ一致しており、純度も高いという利点を有する。かくして、本発明によれば、以下に述べる安価な汎用原料から有用なピラゾロンまたは１−置換−３−ピラゾロン類が容易に製造可能である。
【００１４】
即ち、本発明の原料である２，３−ジクロロカルボン酸エステル類は、農薬原料として一般に取引され調達の容易なα，β−不飽和カルボン酸エステル類に塩素を付加すれば、高収率で合成可能である。例えば、アクリル酸メチルの四塩化炭素溶液中に０〜５０℃で塩素ガスを吹き込んだ後、生成液を蒸留すれば７０〜９０％の収率で、しかも高純度の目的物２，３−ジクロロプロピオン酸メチルが製造可能である。
【００１５】
また、本発明の原料、２，３−ジクロロカルボン酸アミド類は、化学工業原料として一般に取引され調達の容易なα，β−不飽和カルボニトリル類に塩素を付加し、次いで水和すれば合成可能である。例えば、アクリロニトリルに塩素を付加し、加水分解すれば２，３−ジクロロプロピオン酸アミドが製造可能である（ＣＡ ９２：７５８７０）。
【００１６】
本発明の原料、２−クロロアクリル酸エステル類は、２，３−ジクロロカルボン酸エステル類をアルカリ塩で処理する等の方法で製造出来ることが知られている（ＣＡ １６９４２（’５９），ＵＳＰ ２４７６５２８ １９４５，ＵＳＰ
２８７０１９３ １９５７）。
【００１７】
本発明の原料、２−クロロアクリル酸アミド類は、２，３−ジクロロカルボン酸アミド類をアルカリ塩で処理する等の方法で製造出来ることが知られている（ＣＡ １０２：７８３４６，ＣＡ １０３：７１０１５，ＣＡ ７６：５８８２０）。
【００１８】
【発明の好適態様】
本発明で原料として用いる２，３−ジハロカルボン酸誘導体は、前記一般式（１）で表され、式中、Ｒ1 及びＲ2 の各々は水素原子、アルキル基または置換基を有してもよいフェニル基である。アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル等の炭素数４以下の低級アルキル基が好適である。フェニル基は、未置換でも或いは反応に無関係な置換基を有していてもよく、置換基としては、上記の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。Ｘはハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、塩素原子が好適である。以下には、塩素原子の場合について専ら説明するが、勿論これに限定されない。Ｚは−ＯＲ3 基（Ｒ3 は低級アルキル基を示す）または−ＮＲ4 Ｒ5 基（Ｒ4 及びＲ5 の各々は水素原子またはアルキル基を示す）であり、それぞれエステルまたはアミドに対応する。
【００１９】
本発明の原料２，３−ジクロロカルボン酸エステル類は一般的には、α，β−不飽和カルボン酸エステル類の塩素付加により製造されるが、勿論これに限定されるものではなく、それ自体公知の種々の方法で製造されたものが使用可能である。またその純度は高いほど望ましいが、合成過程での副生物、溶媒などを含んだものであってもよい。
【００２０】
２，３−ジクロロカルボン酸エステル類の具体例を一部挙げると、２，３−ジクロロプロピオン酸メチル、２，３−ジクロロプロピオン酸エチル、２，３−ジクロロプロピオン酸プロピル、２，３−ジクロロプロピオン酸イソプロピル、２，３−ジクロロプロピオン酸ブチル、２，３−ジクロロプロピオン酸イソブチル、２，３−ジクロロプロピオン酸ターシャリーブチル、２，３−ジクロロ酪酸メチル、２，３−ジクロロ酪酸エチル、２，３−ジクロロイソ酪酸メチル、２，３−ジクロロイソ酪酸エチル、２，３−ジクロロ−３−フェニルプロピオン酸メチル及び２，３−ジクロロ−３−フェニルプロピオン酸エチルなどである。
【００２１】
本発明の原料２，３−ジクロロカルボン酸アミド類は一般的には、α，β−不飽和カルボニトリル類の塩素付加物を水和すれば製造可能であるが勿論これに限定されるものではなく、それ自体公知の種々の方法で製造されたものが使用可能である。またその純度は高いほど望ましいが、合成過程での副生物、溶媒などを含んだものであってもよい。
【００２２】
２，３−ジクロロカルボン酸アミド類の具体例を一部挙げると、２，３−ジクロロプロピオン酸アミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−メチルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−ジメチルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−エチルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−ジエチルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−プロピルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−ジプロピルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−イソプロピルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−ジイソプロピルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−ブチルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−ジブチルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−イソブチルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−ジイソブチルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−ターシャリーブチルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−メチルエチルアミド、２，３−ジクロロ−３−メチル−プロピオン酸アミド類及び２，３−ジクロロ−３−フェニルプロピオン酸アミド類である。
【００２３】
本発明の原料２−クロロアクリル酸エステル類は、２，３−ジクロロカルボン酸エステル類をアルカリ塩で処理する等の方法で製造出来ることが知られているが、勿論これに限定されるものではなくそれ自体公知の種々の方法で製造されたものが使用可能である。また、その純度は高いほど望ましいが、合成過程での副生成物、溶媒などを含んだものであってもよい。
【００２４】
２−クロロアクリル酸エステル類の代表的な化合物は、２−クロロアクリル酸メチルである。
【００２５】
本発明の原料２−クロロアクリル酸アミド類は、２，３−ジクロロカルボン酸アミド類をアルカリ塩で処理する等の方法で製造出来ることが知られているが、勿論これに限定されるものではなくそれ自体公知の種々の方法で製造されたものが使用可能である。また、その純度は高いほど望ましいが、合成過程での副生成物、溶媒などを含んだものであってもよい。
【００２６】
２−クロロアクリル酸アミド類の代表的な化合物は、２−クロロアクリル酸アミドである。
【００２７】
本発明で使用するヒドラジン誘導体は、前記一般式（３）で表される。式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アリル基、アリール基またはアラルキル基であり、アリール基としては、具体的にフェニル、トリル基等が、アラルキル基としては、具体的に、ベンジル、フェネチルなどの基が挙げられる。
【００２８】
ヒドラジンは、一般的には、その水和物であるヒドラジンヒドラートであるが、中和等により容易にヒドラジンを再生する無機酸との塩、有機酸との塩あるいはそれらの水溶液であってもよい。
一方、モノ置換ヒドラジン類は実質的には純品が望ましいが、無機酸との塩、有機酸との塩あるいはそれらの水溶液であってもよい。
【００２９】
本発明で使用するヒドラジンまたはモノ置換ヒドラジン類の使用量は、もう一方の原料である２，３−ジクロロカルボン酸エステル類、２，３−ジクロロカルボン酸アミド類、２−クロロアクリル酸エステル類または２−クロロアクリル酸アミド類１モルに対して０．５乃至６モルである。
【００３０】
本発明で反応を促進するための脱塩化水素剤として使用するアルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、３級アミン（例えばトリメチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等）等である。
また、原料であるヒドラジン、モノ置換ヒドラジン類自体も脱塩化水素剤として作用する。
【００３１】
本発明の製造法は、適当な溶媒の存在下で実施する。
溶媒としては、水、アルコール、エーテル、芳香族炭化水素、あるいはそれらの混合溶媒が好適であるが、その他原料と反応しない溶媒なら使用可能である。好適な溶媒の代表例は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン等である。
【００３２】
本発明における反応温度は、通常−１０℃乃至溶媒の還流温度までの広い範囲で実施することが出来るが、０乃至５０℃の範囲から選ぶのが好ましい。
また、反応 時間は、０．１乃至４０時間であるが、上記０乃至５０℃で反応を実施した場合は、１乃至６時間が適切である。
【００３３】
本発明における反応圧力は、大気圧下、減圧下または加圧下の何れでも実施可能であるが、工業的には大気圧下で実施するのが有利である。
【００３４】
本発明の方法は、回分式、半回分式または流通式のいずれの方法によっても実施可能であり、特に限定されるものではない。
【００３５】
例えば、▲１▼一方の原料である２，３−ジクロロカルボン酸エステル類、２，３−ジクロロカルボン酸アミド類、２−クロロアクリル酸エステル類または２−クロロアクリル酸アミド類の溶液に、他方の原料であるヒドラジンまたはモノ置換ヒドラジン類を、常温で滴下後、適宜昇温する方法、▲２▼一方の原料であるヒドラジンまたはモノ置換ヒドラジン類に、他方の原料である２，３−ジクロロカルボン酸エステル類、２，３−ジクロロカルボン酸アミド類、２−クロロアクリル酸エステル類または２−クロロアクリル酸アミド類を、常温で滴下後、適宜昇温する方法、▲３▼一方の原料である２，３−ジクロロカルボン酸エステル類、２，３−ジクロロカルボン酸アミド類、２−クロロアクリル酸エステル類または２−クロロアクリル酸アミド類と、他方の原料であるヒドラジンまたはモノ置換ヒドラジン類を所定温度で同時に滴下する方法等が挙げられる。
【００３６】
本発明による反応生成物から目的のピラゾロン類を取り出す方法は、一般的な分離操作、例えば、蒸留、抽出、再結晶などの操作を単独または組み合わせて適用すればよく、特に一つの方法に限定されるものではない。
【００３７】
【実施例】
以下に本発明の実施例を具体的に挙げて説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【００３８】
［実施例１］
ピラゾロンの合成
２，３−ジクロロプロピオン酸アミド１０．０ｇ（６７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１００ｇを２００ｍＬ四つ口フラスコに仕込み、水浴下１５℃で撹拌しながら、水加ヒドラジン１０．１ｇ（２０２ｍｍｏｌ）を２０分で滴下した。続いて、５０℃に昇温し、１時間撹拌の後、反応終了とした。反応液を濃縮乾固して得た生成物にテトラヒドロフラン１００ｇを加えて室温下に撹拌した。不溶物を濾過分離除去した生成物のテトラヒドロフラン溶液をガスクロで分析した結果、ピラゾロンが５．３ｇ含まれていた。２，３−ジクロロプロピオン酸アミド基準のピラゾロン収率は、９４モル％であった。上記生成物のテトラヒドロフラン溶液を再度濃縮乾固し、水で再結晶し、ピラゾロンの白色結晶を取得した。融点は、１６２〜１６４℃であった（文献値１６５℃）。
【００３９】
［実施例２］
１−メチル−３−ピラゾロンの合成
モノメチルヒドラジン２０．０ｇ（９８％，４３０ｍｍｏｌ）、メタノール８０ｇを２００ｍＬ四つ口フラスコに仕込み、水浴下１５℃で撹拌しながら、２，３−ジクロロプロピオン酸メチル２２．５ｇ（９９％，１４２ｍｍｏｌ）を３０分で滴下した。続いて、５０℃に昇温し、１時間撹拌の後、反応終了とした。反応液を濃縮乾固して得た生成物にテトラヒドロフラン１３６ｇを加えて室温下に撹拌した。不溶物を濾過分離除去した生成物のテトラヒドロフラン溶液をガスクロで分析した結果、１−メチル−３−ピラゾロンが１２．９ｇ含まれていた。２，３−ジクロロプロピオン酸メチル基準の１−メチル−３−ピラゾロン収率は、９２モル％であった。上記生成物のテトラヒドロフラン溶液を再度濃縮乾固して得た生成物を、水、ついでアセトニトリルで再結晶し、１−メチル−３−ピラゾロンの白色結晶を取得した。融点は、１２６〜１２８℃であった（文献値１２７〜１２８℃）。
【００４０】
［実施例３］
１−イソプロピル−３−ピラゾロンの合成
モノイソプロピルヒドラジン１８．６ｇ（９５％，２３８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン９０ｇを２００ｍＬ四つ口フラスコに仕込み、水浴下で撹拌しながら、２，３−ジクロロプロピオン酸メチル１２．６ｇ（９９％，７９ｍｍｏｌ）を６分で滴下した。続いて、５０℃に昇温し、１時間撹拌の後、反応終了とした。冷却した反応液の不溶物を濾過分離した。これをガスクロで分析した結果、２，３−ジクロロプロピオン酸メチル基準の１−イソプロピル−３−ピラゾロン収率は、６２モル％であった。上記反応液を濃縮乾固し、アセトニトリルで再結晶し、１−イソプロピル−３−ピラゾロンの白色結晶を取得した。融点は、１３１〜１３２℃であった（文献値１３１〜１３２℃）。
【００４１】
［実施例４］
１−ブチル−３−ピラゾロンの合成
実施例３と同様に、モノブチルヒドラジン２８．２ｇ（９８％，３０３ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロプロピオン酸メチル１６．４ｇ（９７％，１０１ｍｍｏｌ）を反応させた。反応液を濃縮乾固して得た油状生成物に水１５０ｇを加えて室温下撹拌した。生成した粗結晶を濾過、乾燥し、粗結晶１１．８ｇを取得した。これを、ガスクロで分析した結果、１−ブチル−３−ピラゾロンが１１．６ｇ含まれていた。２，３−ジクロロプロピオン酸メチル基準の１−ブチル−３−ピラゾロン収率は、８２モル％であった。
粗結晶をアセトニトリルで再結晶し、１−ブチル−３−ピラゾロンの白色結晶を 取得した。融点は、５７〜５９℃であった。
【００４２】
［実施例５］
１−メチル−５−フェニル−３−ピラゾロンの合成
２，３−ジクロロ−３−フェニルプロピオン酸メチル２０．０ｇ（９９％，８５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２００ｇを３００ｍＬ四つ口フラスコに仕込み、室温下で撹拌しながら、モノメチルヒドラジン１７．２ｇ（９８％，３６６ｍｍｏｌ）を１０分で滴下した。続いて、５０℃まで昇温し、３時間撹拌の後、反応終了とした。反応液を濃縮乾固して得た生成物に、水４４０ｇを加えて室温下撹拌した。生成した粗結晶を濾過、乾燥した。これをガスクロで分析した結果、２，３−ジクロロ−３−フェニルプロピオン酸メチル基準の１−メチル−５−フェニル−３−ピラゾロン収率は、６２モル％であった。粗結晶をアセトニトリルで再結晶し、１−メチル−５−フェニル−３−ピラゾロンの白色結晶を取得した。融点は、１６４〜１６５℃であった（文献値１６０〜１６５℃）。
【００４３】
［実施例６］
２−クロロアクリル酸メチルの合成
２，３−ジクロロプロピオン酸メチル１５．７ｇ（９９％，１００ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン５０ｇを２００ｍＬ四つ口フラスコに仕込み、室温下で撹拌しながら、トリエチルアミン１０．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）を４０分で滴下した。続いて、室温下、４時間撹拌の後、反応終了とした。生成した沈殿物を濾過除去した後、反応液を減圧下に溶媒を留去した。続いて、減圧単蒸留により５０ｍｍＨｇ、４５乃至６０℃の留分とし、２−クロロアクリル酸メチル１１．２ｇを得た。２，３−ジクロロプロピオン酸メチル基準の２−クロロアクリル酸メチル収率は９０モル％で、ガスクロによる純度は９７％であった。
【００４４】
１−エチル−３−ピラゾロンの合成
合成２−クロロアクリル酸メチル３．７ｇ（３０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１９ｇを５０ｍＬ四つ口フラスコに仕込み、室温下で撹拌しながら、モノエチルヒドラジン３．９ｇ（９２％，６０ｍｍｏｌ）を６０分で滴下した。続いて、室温下、３時間撹拌の後、反応終了とした。反応液は２層分離し、上層液をガスクロで分析した結果、１−エチル−３−ピラゾロンが２．９ｇ含まれていた。２−クロロアクリル酸エチル基準の１−エチル−３−ピラゾロン収率は、８６モル％であった。上記の上層液を濃縮乾固し、水で再結晶し、１−エチル−３−ピラゾロンの白色結晶を取得した。融点は、９４〜９５℃であった（文献値９２〜９４℃）。
【００４５】
［実施例７］
２−クロロアクリル酸アミドの合成
２，３−ジクロロプロピオン酸アミド１４．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２００ｇを５００ｍＬ四つ口フラスコに仕込み、室温下で撹拌しながら、トリエチルアミン１０．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）を３０分で滴下した。続いて、４０℃に昇温し、２０時間撹拌の後、反応終了とした。生成した沈殿物を濾過除去し、２−クロロアクリル酸アミド溶液を得た。
【００４６】
１−エチル−３−ピラゾロンの合成
合成２−クロロアクリル酸アミド溶液を５００ｍＬ四つ口フラスコに仕込み、室温で撹拌しながら、モノエチルヒドラジン１３．０ｇ（９２％，２００ｍｍｏｌ）を３０分で滴下した。続いて、４０℃に昇温し、４時間撹拌の後、反応終了とした。反応溶液をガスクロで分析した結果、１−エチル−３−ピラゾロンが９．０ｇ含まれていた。出発原料の２，３−ジクロロプロピオン酸アミド基準の１−エチル−３−ピラゾロン収率は、８０モル％であった。反応液を濃縮乾固して得た生成物を水で再結晶し、１−エチル−３−ピラゾロンの白色結晶を取得した。融点は、９２〜９３℃であった（文献値９２〜９４℃）。
【００４７】
【発明の効果】
本発明によれば、農薬、医薬、化学合成用中間原料として有用なピラゾロンまたは１−置換−３−ピラゾロン類が、汎用の工業原料から容易かつ安価に製造可能となる。
【産業上の利用分野】
本発明は、農薬、医薬、その他合成化学用の中間原料として有用なピラゾロン誘導体の製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ピラゾロンまたは１−置換−３−ピラゾロン類を得る方法としては、次に示すような方法が知られている。
（１）α−またはα，β−エステル置換アセチレンとヒドラジン化合物またはヒドラゾン化合物を反応させる方法（ＣＡ ７５：１１０２２７，ＣＡ ８１：１３４２６）。
（２）β−ケト酸エステルとヒドラジン化合物を反応させる方法（ＣＡ １０５：４２７８８，薬学誌 ６０ ４５−（１９４０））。
（３）β−クロロ乳酸エステルとヒドラジンを反応させる方法（Ｃｈｅｍ Ｂｅｒ ２７ ４０７−（１８９４））。
（４）３−（Ｎ−フェニルヒドラジノ）プロピオニトリルをアルコール性アルカリで処理する方法（例 Ｂｏｌｌ Ｓｃｉ Ｆａｃ Ｃｈｉｍ Ｉｎｄ Ｂｏｌｏｎｇｎａ １１ ７８−（１９５３））。
（５）相当するピラゾリドン誘導体を酸化などの処理をする方法（ＣｈｅｍＢｅｒ ２９ ５１９（１８９６））。
（６）相当するピラゾロンのカルボン酸塩を脱炭酸する方法（Ｃｈｅｍ Ｂｅｒ ４０ １０２１−（１９０７））。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記（１）〜（４）の方法では、一般に原料入手が困難であったり、原料が高価につくという欠点を有している。また、上記（５）〜（６）の方法では、原料合成のために環化反応工程を必要とし、実質的に工程が長くなるという欠点を有する。
【０００４】
かように、ピラゾロン誘導体を合成する従来の技術は、原料が調達困難である、原料が高価である、あるいは操作が煩雑である等の何れかの欠点を有しており、工業的製造法としては未だ不満足のものであった。
【０００５】
本発明は、調達と取り扱いが容易な汎用原料から、ピラゾロンまたは１−置換−３−ピラゾロン類を安価に且つ容易に製造する方法を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、鋭意研究を重ねた結果、２，３−ジクロロカルボン酸エステル類、２，３−ジクロロカルボン酸アミド類、２−クロロアクリル酸エステル類または２−クロロアクリル酸アミド類と、ヒドラジンまたはモノ置換ヒドラジン類を反応させることによりピラゾロンまたは１−置換−３−ピラゾロン類が容易に生成することを見出し本発明に至った。
【０００７】
即ち、本発明によれば、下記一般式（１）
【化５】
で表わされる２，３−ジハロカルボン酸誘導体または下記一般式（２）
【０００８】
【化６】
ＣＨＲ１’＝ＣＸ−ＣＯ−Ｚ （２）
式中、Ｒ１’は水素原子またはアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｚは− ＯＲ３基（Ｒ３は低級アルキル基を示す）または−ＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４及びＲ５の各 々は水素原子またはアルキル基を示す）
で表される２ーハロアクリル酸誘導体と、下記一般式（３）
【０００９】
【化７】
で表わされるヒドラジン誘導体とを反応させることを特徴とする一般式（４）
【００１０】
【化８】
で表されるピラゾロン誘導体を製造する方法であって、
前記式（１）で表される２，３−ジハロカルボン酸誘導体または前記式（２）で表される２−ハロアクリル酸誘導体の１モルに対して前記式（３）で表されるヒドラジン誘導体０．５〜６モルを使用し、溶媒の存在下に反応させることを特徴とするピラゾロン誘導体の製造方法が提供される。
【００１１】
【作用】
本発明の製造法における反応は、下記反応式（５）、
【化９】
【００１２】
【化１０】
この縮合に際して、脱ハロゲン化水素と、エステルの場合脱アルコール、アミドの場合脱アミンが生じる。
また、２，３−ジハロカルボン酸誘導体では、分子内脱ハロゲン化水素による二重結合も生起する。
【００１３】
この縮合環化反応は、脱ハロゲン化水素剤としてアルカリの存在下で容易に進行し、目的物の収率は、後述する実施例に示す通り、一部を除き、８０モル％或いはそれ以上にも達する。また、生成物の融点も文献値とほぼ一致しており、純度も高いという利点を有する。かくして、本発明によれば、以下に述べる安価な汎用原料から有用なピラゾロンまたは１−置換−３−ピラゾロン類が容易に製造可能である。
【００１４】
即ち、本発明の原料である２，３−ジクロロカルボン酸エステル類は、農薬原料として一般に取引され調達の容易なα，β−不飽和カルボン酸エステル類に塩素を付加すれば、高収率で合成可能である。例えば、アクリル酸メチルの四塩化炭素溶液中に０〜５０℃で塩素ガスを吹き込んだ後、生成液を蒸留すれば７０〜９０％の収率で、しかも高純度の目的物２，３−ジクロロプロピオン酸メチルが製造可能である。
【００１５】
また、本発明の原料、２，３−ジクロロカルボン酸アミド類は、化学工業原料として一般に取引され調達の容易なα，β−不飽和カルボニトリル類に塩素を付加し、次いで水和すれば合成可能である。例えば、アクリロニトリルに塩素を付加し、加水分解すれば２，３−ジクロロプロピオン酸アミドが製造可能である（ＣＡ ９２：７５８７０）。
【００１６】
本発明の原料、２−クロロアクリル酸エステル類は、２，３−ジクロロカルボン酸エステル類をアルカリ塩で処理する等の方法で製造出来ることが知られている（ＣＡ １６９４２（’５９），ＵＳＰ ２４７６５２８ １９４５，ＵＳＰ
２８７０１９３ １９５７）。
【００１７】
本発明の原料、２−クロロアクリル酸アミド類は、２，３−ジクロロカルボン酸アミド類をアルカリ塩で処理する等の方法で製造出来ることが知られている（ＣＡ １０２：７８３４６，ＣＡ １０３：７１０１５，ＣＡ ７６：５８８２０）。
【００１８】
【発明の好適態様】
本発明で原料として用いる２，３−ジハロカルボン酸誘導体は、前記一般式（１）で表され、式中、Ｒ1 及びＲ2 の各々は水素原子、アルキル基または置換基を有してもよいフェニル基である。アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル等の炭素数４以下の低級アルキル基が好適である。フェニル基は、未置換でも或いは反応に無関係な置換基を有していてもよく、置換基としては、上記の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。Ｘはハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、塩素原子が好適である。以下には、塩素原子の場合について専ら説明するが、勿論これに限定されない。Ｚは−ＯＲ3 基（Ｒ3 は低級アルキル基を示す）または−ＮＲ4 Ｒ5 基（Ｒ4 及びＲ5 の各々は水素原子またはアルキル基を示す）であり、それぞれエステルまたはアミドに対応する。
【００１９】
本発明の原料２，３−ジクロロカルボン酸エステル類は一般的には、α，β−不飽和カルボン酸エステル類の塩素付加により製造されるが、勿論これに限定されるものではなく、それ自体公知の種々の方法で製造されたものが使用可能である。またその純度は高いほど望ましいが、合成過程での副生物、溶媒などを含んだものであってもよい。
【００２０】
２，３−ジクロロカルボン酸エステル類の具体例を一部挙げると、２，３−ジクロロプロピオン酸メチル、２，３−ジクロロプロピオン酸エチル、２，３−ジクロロプロピオン酸プロピル、２，３−ジクロロプロピオン酸イソプロピル、２，３−ジクロロプロピオン酸ブチル、２，３−ジクロロプロピオン酸イソブチル、２，３−ジクロロプロピオン酸ターシャリーブチル、２，３−ジクロロ酪酸メチル、２，３−ジクロロ酪酸エチル、２，３−ジクロロイソ酪酸メチル、２，３−ジクロロイソ酪酸エチル、２，３−ジクロロ−３−フェニルプロピオン酸メチル及び２，３−ジクロロ−３−フェニルプロピオン酸エチルなどである。
【００２１】
本発明の原料２，３−ジクロロカルボン酸アミド類は一般的には、α，β−不飽和カルボニトリル類の塩素付加物を水和すれば製造可能であるが勿論これに限定されるものではなく、それ自体公知の種々の方法で製造されたものが使用可能である。またその純度は高いほど望ましいが、合成過程での副生物、溶媒などを含んだものであってもよい。
【００２２】
２，３−ジクロロカルボン酸アミド類の具体例を一部挙げると、２，３−ジクロロプロピオン酸アミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−メチルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−ジメチルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−エチルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−ジエチルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−プロピルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−ジプロピルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−イソプロピルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−ジイソプロピルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−ブチルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−ジブチルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−イソブチルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−ジイソブチルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−ターシャリーブチルアミド、２，３−ジクロロプロピオン酸−Ｎ−メチルエチルアミド、２，３−ジクロロ−３−メチル−プロピオン酸アミド類及び２，３−ジクロロ−３−フェニルプロピオン酸アミド類である。
【００２３】
本発明の原料２−クロロアクリル酸エステル類は、２，３−ジクロロカルボン酸エステル類をアルカリ塩で処理する等の方法で製造出来ることが知られているが、勿論これに限定されるものではなくそれ自体公知の種々の方法で製造されたものが使用可能である。また、その純度は高いほど望ましいが、合成過程での副生成物、溶媒などを含んだものであってもよい。
【００２４】
２−クロロアクリル酸エステル類の代表的な化合物は、２−クロロアクリル酸メチルである。
【００２５】
本発明の原料２−クロロアクリル酸アミド類は、２，３−ジクロロカルボン酸アミド類をアルカリ塩で処理する等の方法で製造出来ることが知られているが、勿論これに限定されるものではなくそれ自体公知の種々の方法で製造されたものが使用可能である。また、その純度は高いほど望ましいが、合成過程での副生成物、溶媒などを含んだものであってもよい。
【００２６】
２−クロロアクリル酸アミド類の代表的な化合物は、２−クロロアクリル酸アミドである。
【００２７】
本発明で使用するヒドラジン誘導体は、前記一般式（３）で表される。式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アリル基、アリール基またはアラルキル基であり、アリール基としては、具体的にフェニル、トリル基等が、アラルキル基としては、具体的に、ベンジル、フェネチルなどの基が挙げられる。
【００２８】
ヒドラジンは、一般的には、その水和物であるヒドラジンヒドラートであるが、中和等により容易にヒドラジンを再生する無機酸との塩、有機酸との塩あるいはそれらの水溶液であってもよい。
一方、モノ置換ヒドラジン類は実質的には純品が望ましいが、無機酸との塩、有機酸との塩あるいはそれらの水溶液であってもよい。
【００２９】
本発明で使用するヒドラジンまたはモノ置換ヒドラジン類の使用量は、もう一方の原料である２，３−ジクロロカルボン酸エステル類、２，３−ジクロロカルボン酸アミド類、２−クロロアクリル酸エステル類または２−クロロアクリル酸アミド類１モルに対して０．５乃至６モルである。
【００３０】
本発明で反応を促進するための脱塩化水素剤として使用するアルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、３級アミン（例えばトリメチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等）等である。
また、原料であるヒドラジン、モノ置換ヒドラジン類自体も脱塩化水素剤として作用する。
【００３１】
本発明の製造法は、適当な溶媒の存在下で実施する。
溶媒としては、水、アルコール、エーテル、芳香族炭化水素、あるいはそれらの混合溶媒が好適であるが、その他原料と反応しない溶媒なら使用可能である。好適な溶媒の代表例は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン等である。
【００３２】
本発明における反応温度は、通常−１０℃乃至溶媒の還流温度までの広い範囲で実施することが出来るが、０乃至５０℃の範囲から選ぶのが好ましい。
また、反応 時間は、０．１乃至４０時間であるが、上記０乃至５０℃で反応を実施した場合は、１乃至６時間が適切である。
【００３３】
本発明における反応圧力は、大気圧下、減圧下または加圧下の何れでも実施可能であるが、工業的には大気圧下で実施するのが有利である。
【００３４】
本発明の方法は、回分式、半回分式または流通式のいずれの方法によっても実施可能であり、特に限定されるものではない。
【００３５】
例えば、▲１▼一方の原料である２，３−ジクロロカルボン酸エステル類、２，３−ジクロロカルボン酸アミド類、２−クロロアクリル酸エステル類または２−クロロアクリル酸アミド類の溶液に、他方の原料であるヒドラジンまたはモノ置換ヒドラジン類を、常温で滴下後、適宜昇温する方法、▲２▼一方の原料であるヒドラジンまたはモノ置換ヒドラジン類に、他方の原料である２，３−ジクロロカルボン酸エステル類、２，３−ジクロロカルボン酸アミド類、２−クロロアクリル酸エステル類または２−クロロアクリル酸アミド類を、常温で滴下後、適宜昇温する方法、▲３▼一方の原料である２，３−ジクロロカルボン酸エステル類、２，３−ジクロロカルボン酸アミド類、２−クロロアクリル酸エステル類または２−クロロアクリル酸アミド類と、他方の原料であるヒドラジンまたはモノ置換ヒドラジン類を所定温度で同時に滴下する方法等が挙げられる。
【００３６】
本発明による反応生成物から目的のピラゾロン類を取り出す方法は、一般的な分離操作、例えば、蒸留、抽出、再結晶などの操作を単独または組み合わせて適用すればよく、特に一つの方法に限定されるものではない。
【００３７】
【実施例】
以下に本発明の実施例を具体的に挙げて説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【００３８】
［実施例１］
ピラゾロンの合成
２，３−ジクロロプロピオン酸アミド１０．０ｇ（６７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１００ｇを２００ｍＬ四つ口フラスコに仕込み、水浴下１５℃で撹拌しながら、水加ヒドラジン１０．１ｇ（２０２ｍｍｏｌ）を２０分で滴下した。続いて、５０℃に昇温し、１時間撹拌の後、反応終了とした。反応液を濃縮乾固して得た生成物にテトラヒドロフラン１００ｇを加えて室温下に撹拌した。不溶物を濾過分離除去した生成物のテトラヒドロフラン溶液をガスクロで分析した結果、ピラゾロンが５．３ｇ含まれていた。２，３−ジクロロプロピオン酸アミド基準のピラゾロン収率は、９４モル％であった。上記生成物のテトラヒドロフラン溶液を再度濃縮乾固し、水で再結晶し、ピラゾロンの白色結晶を取得した。融点は、１６２〜１６４℃であった（文献値１６５℃）。
【００３９】
［実施例２］
１−メチル−３−ピラゾロンの合成
モノメチルヒドラジン２０．０ｇ（９８％，４３０ｍｍｏｌ）、メタノール８０ｇを２００ｍＬ四つ口フラスコに仕込み、水浴下１５℃で撹拌しながら、２，３−ジクロロプロピオン酸メチル２２．５ｇ（９９％，１４２ｍｍｏｌ）を３０分で滴下した。続いて、５０℃に昇温し、１時間撹拌の後、反応終了とした。反応液を濃縮乾固して得た生成物にテトラヒドロフラン１３６ｇを加えて室温下に撹拌した。不溶物を濾過分離除去した生成物のテトラヒドロフラン溶液をガスクロで分析した結果、１−メチル−３−ピラゾロンが１２．９ｇ含まれていた。２，３−ジクロロプロピオン酸メチル基準の１−メチル−３−ピラゾロン収率は、９２モル％であった。上記生成物のテトラヒドロフラン溶液を再度濃縮乾固して得た生成物を、水、ついでアセトニトリルで再結晶し、１−メチル−３−ピラゾロンの白色結晶を取得した。融点は、１２６〜１２８℃であった（文献値１２７〜１２８℃）。
【００４０】
［実施例３］
１−イソプロピル−３−ピラゾロンの合成
モノイソプロピルヒドラジン１８．６ｇ（９５％，２３８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン９０ｇを２００ｍＬ四つ口フラスコに仕込み、水浴下で撹拌しながら、２，３−ジクロロプロピオン酸メチル１２．６ｇ（９９％，７９ｍｍｏｌ）を６分で滴下した。続いて、５０℃に昇温し、１時間撹拌の後、反応終了とした。冷却した反応液の不溶物を濾過分離した。これをガスクロで分析した結果、２，３−ジクロロプロピオン酸メチル基準の１−イソプロピル−３−ピラゾロン収率は、６２モル％であった。上記反応液を濃縮乾固し、アセトニトリルで再結晶し、１−イソプロピル−３−ピラゾロンの白色結晶を取得した。融点は、１３１〜１３２℃であった（文献値１３１〜１３２℃）。
【００４１】
［実施例４］
１−ブチル−３−ピラゾロンの合成
実施例３と同様に、モノブチルヒドラジン２８．２ｇ（９８％，３０３ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロプロピオン酸メチル１６．４ｇ（９７％，１０１ｍｍｏｌ）を反応させた。反応液を濃縮乾固して得た油状生成物に水１５０ｇを加えて室温下撹拌した。生成した粗結晶を濾過、乾燥し、粗結晶１１．８ｇを取得した。これを、ガスクロで分析した結果、１−ブチル−３−ピラゾロンが１１．６ｇ含まれていた。２，３−ジクロロプロピオン酸メチル基準の１−ブチル−３−ピラゾロン収率は、８２モル％であった。
粗結晶をアセトニトリルで再結晶し、１−ブチル−３−ピラゾロンの白色結晶を 取得した。融点は、５７〜５９℃であった。
【００４２】
［実施例５］
１−メチル−５−フェニル−３−ピラゾロンの合成
２，３−ジクロロ−３−フェニルプロピオン酸メチル２０．０ｇ（９９％，８５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２００ｇを３００ｍＬ四つ口フラスコに仕込み、室温下で撹拌しながら、モノメチルヒドラジン１７．２ｇ（９８％，３６６ｍｍｏｌ）を１０分で滴下した。続いて、５０℃まで昇温し、３時間撹拌の後、反応終了とした。反応液を濃縮乾固して得た生成物に、水４４０ｇを加えて室温下撹拌した。生成した粗結晶を濾過、乾燥した。これをガスクロで分析した結果、２，３−ジクロロ−３−フェニルプロピオン酸メチル基準の１−メチル−５−フェニル−３−ピラゾロン収率は、６２モル％であった。粗結晶をアセトニトリルで再結晶し、１−メチル−５−フェニル−３−ピラゾロンの白色結晶を取得した。融点は、１６４〜１６５℃であった（文献値１６０〜１６５℃）。
【００４３】
［実施例６］
２−クロロアクリル酸メチルの合成
２，３−ジクロロプロピオン酸メチル１５．７ｇ（９９％，１００ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン５０ｇを２００ｍＬ四つ口フラスコに仕込み、室温下で撹拌しながら、トリエチルアミン１０．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）を４０分で滴下した。続いて、室温下、４時間撹拌の後、反応終了とした。生成した沈殿物を濾過除去した後、反応液を減圧下に溶媒を留去した。続いて、減圧単蒸留により５０ｍｍＨｇ、４５乃至６０℃の留分とし、２−クロロアクリル酸メチル１１．２ｇを得た。２，３−ジクロロプロピオン酸メチル基準の２−クロロアクリル酸メチル収率は９０モル％で、ガスクロによる純度は９７％であった。
【００４４】
１−エチル−３−ピラゾロンの合成
合成２−クロロアクリル酸メチル３．７ｇ（３０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１９ｇを５０ｍＬ四つ口フラスコに仕込み、室温下で撹拌しながら、モノエチルヒドラジン３．９ｇ（９２％，６０ｍｍｏｌ）を６０分で滴下した。続いて、室温下、３時間撹拌の後、反応終了とした。反応液は２層分離し、上層液をガスクロで分析した結果、１−エチル−３−ピラゾロンが２．９ｇ含まれていた。２−クロロアクリル酸エチル基準の１−エチル−３−ピラゾロン収率は、８６モル％であった。上記の上層液を濃縮乾固し、水で再結晶し、１−エチル−３−ピラゾロンの白色結晶を取得した。融点は、９４〜９５℃であった（文献値９２〜９４℃）。
【００４５】
［実施例７］
２−クロロアクリル酸アミドの合成
２，３−ジクロロプロピオン酸アミド１４．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２００ｇを５００ｍＬ四つ口フラスコに仕込み、室温下で撹拌しながら、トリエチルアミン１０．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）を３０分で滴下した。続いて、４０℃に昇温し、２０時間撹拌の後、反応終了とした。生成した沈殿物を濾過除去し、２−クロロアクリル酸アミド溶液を得た。
【００４６】
１−エチル−３−ピラゾロンの合成
合成２−クロロアクリル酸アミド溶液を５００ｍＬ四つ口フラスコに仕込み、室温で撹拌しながら、モノエチルヒドラジン１３．０ｇ（９２％，２００ｍｍｏｌ）を３０分で滴下した。続いて、４０℃に昇温し、４時間撹拌の後、反応終了とした。反応溶液をガスクロで分析した結果、１−エチル−３−ピラゾロンが９．０ｇ含まれていた。出発原料の２，３−ジクロロプロピオン酸アミド基準の１−エチル−３−ピラゾロン収率は、８０モル％であった。反応液を濃縮乾固して得た生成物を水で再結晶し、１−エチル−３−ピラゾロンの白色結晶を取得した。融点は、９２〜９３℃であった（文献値９２〜９４℃）。
【００４７】
【発明の効果】
本発明によれば、農薬、医薬、化学合成用中間原料として有用なピラゾロンまたは１−置換−３−ピラゾロン類が、汎用の工業原料から容易かつ安価に製造可能となる。
Claims (5)
- 下記一般式（１）
で表される２，３−ジハロカルボン酸誘導体、または、下記一般式（２）
で表される２ーハロアクリル酸誘導体と、下記一般式（３）
で表されるヒドラジン誘導体とを反応させ、一般式（４）
で表されるピラゾロン誘導体を製造する方法であって、
前記式（１）で表される２，３−ジハロカルボン酸誘導体または前記式（２）で表される２−ハロアクリル酸誘導体の１モルに対して前記式（３）で表されるヒドラジン誘導体０．５〜６モルを使用し、溶媒の存在下に反応させることを特徴とするピラゾロン誘導体の製造方法。 - ２，３−ジハロカルボン酸誘導体が２，３−ジクロロカルボン酸エステルである請求項１記載の製造方法。
- ２，３−ジハロカルボン酸誘導体が２，３−ジクロロカルボン酸アミドである請求項１記載の製造方法。
- ２−ハロアクリル酸誘導体が２−クロロアクリル酸エステルである請求項１記載の製造方法。
- ２−ハロアクリル酸誘導体が２−クロロアクリル酸アミドである請求項１記載の製造方法。
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