JPS6151578B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は一般式（）
（式中、R1は低級アルキル基、シクロアルキ
ル低級アルキル基、フエニル基、あるいは未置換
および置換ベンジル基を示し、R2は低級アルキ
ル基あるいは未置換および置換フエニル基を示
す）で表わされる（2S，3R）あるいは（2S，
3S）―３―アミノ―２―ヒドロキシプロピオン
酸誘導体の製造法に関する。さらに詳しくは、本
発明の製法は一般式（）で表わされる（2R，
3R）あるいは（2R，3S）―３―アミノプロピオ
ン酸エステル誘導体を加熱し、あるいは塩基性物
質と処理して一般式（） （式中、R1，R2，R3は前記と同意義である。） で表わされる（4R，5S）あるいは（4S，5S）―
オキサゾリン誘導体を得、次いでこの誘導体を加
水分解することを特徴とする一般式（）で表わ
される（2S，3R）あるいは（2S，3S）―３―ア
ミノ―２―ヒドロキシプロピオン酸誘導体を製造
する方法に関する。 ベスタチン（Bestatin）、すなわち（2S，3R）
―３―アミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニルブ
タノイル―（Ｓ）―ロイミシは、放線菌の一種で
あるストレプトミセス・オリボレテイキユリ
（Streptomyces olivoreticuli）の培養液よりアミ
ノペプチダーゼＢの阻害物質として発見、単離さ
れた化合物であり（特開昭51―7187，特開昭52―
116435参照）、その後の研究により免疫機能促進
作用を有することが発見され（特開昭52―117435
参照）、免疫機能の低下に基づく多くの疾病の治
療薬として期待されている。 本発明者らはすでに一般式 （ここでR1は前記と同意義であり、R4は炭素
数１〜６のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、
メルカプトアルキル基、カルボキサミドアルキル
基、アルコキシアルキル基、アルキルメルカプト
アルキル基、カルボキシアルキル基、アリール
基、アラルキル基または置換アラルキル基を示
す。） で表わされる多くの化合物を合成し、そのいくつ
かはアミノペプチダーゼＢに対してベスタチンよ
りも強い阻害作用を有することを発見した（特開
昭52―136110参照）。 また、ベスタチンおよびその関連化合物におけ
る構造活性相関の研究から、上述の一般式（）
において２位のＳ配置が極めて重要であることも
発見した。（J.Med.Chem.，20，510（1977）参
照）。 従つて、ベスタチンおよびその関連化合物の合
成においては中間体である立体配置が（2S，
3R）あるいは（2S，3S）である一般式（） で表わされる３―アミノ―２―ヒドロキシプロピ
オン酸を合成することが極めて重要なことであ
る。例えばベスタチンあるいはその立体異性体で
ある（2S，3S）―３―アミノ―２―ヒドロキシ
―４―フエニルブタノイル―（Ｓ）―ロイシンの
場合、（2S，3R）あるいは（2S，3S）―３―ア
ミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸はそれ
ぞれＤ―フエニルアラニンあるいはＬ―フエニル
アラニンから誘導されてきたが、（2R，3R）ある
いは（2R，3S）―３―アミノ―２―ヒドロキシ
―４―フエニル酪酸が必ず副生する。 しかし、これらの化合物とＬ―ロイシンを反応
させて得られるベスタチンの光学異性体、すなわ
ち（2R，3R）あるいは（2R，3S）―３―アミノ
―２―ヒドロキシ―４―フエニルブタノイル―
（Ｓ）―ロイシンは殆んど酵素阻害作用を有しな
いため、これらの化合物は廃棄されてきた。 これは高価なフエニルアラニン、特に非天然型
のＤ―フエニルアラニンを出発原料とする製造法
にとつては極めて不利である。 そこで、本発明者らは（2R，3R）および
（2R，3S）―３―アミノ―２―ヒドロキシ―４―
フエニル酪酸をそれぞれ存効な（2S，3R）およ
び（2S，3S）一体に変換する方法がないかと鋭
意研究した結果、（2R，3R）あるいは（2R，
3S）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ―２―ヒド
ロキシ―４―フエニル酪酸メチルエステルに塩化
チオニルを反応させて得られる（2R，3R）ある
いは（2R，3S）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ
―２―クロル―４―フエニル酪酸メチルエステル
あるいは有機塩基の存在下塩化メタンスルホニル
を反応させて得られる（2R，3R）あるいは
（2R，3S）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ―２―
メタンスルホニルオキシ―４―フエニル酪酸メチ
ルエステルをクロロホルム中加熱またはピリジン
あるいは酢酸カリウムと処理することにより得ら
れる（4R，5S）あるいは（4S，5S）―４―ベン
ジル―２―フエニル―２―オキサゾリン―５―
カルボン酸メチルエステルを酸で加水分解するこ
とにより（2S，3R）あるいは（2S，3S）―３―
アミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸が得
られることを発見した。 本発明は上記の発見に基づいて完成されたもの
である。 本発明をさらに詳しく説明すると、本発明に使
用される一般式（）の化合物としてはR1が(1)
メチル、エチル、プロピル、ブチルなどの低級ア
ルキル基、(2)シクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチルなどのシクロアルキル低級アルキル
基、(3)フエニル基、(4)ベンジル基、(5)ハロゲン、
低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、低級ア
ルキルオキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキ
シ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、ニト
ロ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、低級
アルキルオキシカルボニルアミノ基、アリールス
ルホニルアミノ基、フタルイミノ基などで置換さ
れたベンジル基などであり、R2が(1)メチル、エ
チル、プロピルなどの低級アルキル基、(2)フエニ
ル基、(3)低級アルキル基、低級アルキルオキシ
基、ハロゲン、ニトロ基などで置換されたフエニ
ル基であり、R3が(1)メチル、エチル、プロピ
ル、ブチルなどの低級アルキル基、(2)フエニル
基、(3)ハロゲン、ニトロ基、低級アルキル基、低
級アルキルオキシ基などで置換されたフエニル
基、(4)ベンジル基、(5)ハロゲン、ニトロ基、低級
アルキル基、低級アルキルオキシ基で置換された
ベンジル基などの化合物があげられる。 本発明を実施するには例えば次のようにすれば
よい。 即ち、まず、単離した一般式（）の３―アミ
ノ―プロピオン酸エステル誘導体をクロロホル
ム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエンのような
反応に関与しない不活性溶媒中で40℃以上に加温
することにより、または上記溶媒中１当量以上の
ピリジンのような塩基の存在下、あるいは溶媒を
留去したのちアルコールにとかし酢酸カリウムあ
るいは酢酸ナトリウムの存在下、室温または加熱
して数時間反応させることにより一般式（）で
表わされるオキサゾリン誘導体を得る。 反応液中からの一般式（）で表わされるオキ
サゾリン誘導体の単離は、加熱する方法による場
合は溶媒を減圧で留去することにより、また例え
ばピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのよ
うな塩基性物質を使用した場合は溶媒を減圧で留
去したのち、再び酢酸メチル、酢酸エチル、エー
テルのような水と混ざらない有機溶媒にとかして
水洗し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリ
ウムのような脱水剤で乾燥したのち溶媒を減圧で
留去することにより行われる。 又一般式（）の誘導体として後記の方法によ
り得られた反応液をそのまま用いてもよい。この
場合得られるオキサゾリン誘導体の反応液からの
単離は反応液を中和するに足る希鉱酸を加え、水
と混ざらない有機溶媒で抽出し、水洗後、無水硫
酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムのような脱
水剤で脱水乾燥したのち有機溶媒を減圧で留去す
れば良い。 次に得られた一般式（）で表わされるオキサ
ゾリン誘導体は常法により酸加水分解することに
よつて、ベスタチン関連化合物の合成中間体とし
て有用な（2S，3R）あるいは（2S，3S）―３―
アミノ―２―ヒドロキシプロピオン酸誘導体に導
くことができる。 加水分解のための酸としては無機酸、有機酸い
ずれでもよく、特にその種類を問わないが、無機
酸しては塩酸、臭化水素酸、硫酸などがあげら
れ、有機酸としてはベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸などが好ましい。 また加水分解に際し、反応生成物が酸の水溶液
に溶けにくいときは、溶解性をあげて加水分解を
促進するために、親水性の有機溶媒、たとえばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、低級アルコール
類、エチレングリコール、メチルセロソルブ、ジ
グライム、アセトン、メチルエチルケトン、ジメ
チルスルホキシドなどを加えてもよい。反応温度
は室温以上であれば特に制限はないが、反応を速
やかに行うために、加熱還流下に行うのが好まし
い。 反応液から加水分解物を単離するには、アミノ
酸単離の常法を適用すればよい。たとえば、反応
液を酸で加水分解したときはアルカリで中和する
等電点沈澱法によつて、あるいは反応液を強酸性
イオン交換樹脂に吸着させ、アンモニア水で溶出
し、濃縮することによつて簡単に（2S，3R）ま
たは（2S，3S）―３―アミノ―２―ヒドロキシ
プロピオン酸誘導体を単離することができる。 なお本発明において原料として用いられる一般
式（）で表わされる３―アミノプロピオン酸エ
ステル誘導体は次のようにして製造しうる。即
ち、（2R，3R）あるいは（2R，3S）―３―アミ
ノ―２―ヒドロキシプロピオン酸類をアシル化剤
によつてアシル化し、次いでエステル化するか、
または（2R，3R）あるいは（2R，3S）―３―ア
ミノ―２―ヒドロキシプロピオン酸類をエステル
化し、次いでアシル化剤によつてアシル化してア
シル化プロピオン酸エステルを得る。次いでＸが
塩素原子である場合、該エステルに塩化チオニル
を１当量以上、好ましくは溶媒もかねて５〜10当
量加え、室温以下好ましくは−10〜10℃で反応さ
せることにより得られる。 反応は通常数時間ないし一夜で終了する。なお
溶媒としてクロロホルム、塩化メチレン、ベンゼ
ン、トルエンのような反応に関与しない不活性溶
媒を加えてもよい。反応液から反応生成物を単離
するには、塩化チオニルを室温以下で減圧下に留
去し、残渣にエーテルのような不活性溶媒を加え
て析出した結晶を取すれば良い。また一般式
（）で表わされる化合物において、Ｘがメタン
スルホニルオキシ基のものは一般式（）で表わ
される３―アミノ―２―ヒドロキシプロピオン酸
エステル誘導体に、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ベンゼン、トルエンのような不活性溶媒中、
１当量以上好ましくは、1.1〜1.5当量のピリジン
のような有機塩基の存在下、０℃〜40℃で１当量
以上好ましくは1.1〜1.5当量の塩化メタンスルホ
ニルを加えて反応させるか、あるいは溶媒を兼ね
る量のピリジンを用いて同様に反応させ、反応液
に酢酸エチル、エーテルのような水と混合しない
有機溶媒を加え、水洗後、無水硫酸マグネシウ
ム、無水硫酸ナトリウムのような脱水剤で脱水
し、溶媒を減圧下に留去することにより得られ
る。 以下実施例により本発明を具体的に説明する。 実施例１ オキサゾリン誘導体の合成 (1) （4R，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 参考例１で得られた（2R，3R）―Ｎ―ベンゾ
イル―３―アミノ―２―クロル―４―フエニル酪
酸メチルエステル3.31ｇ（10.0mmol）をクロル
ホルム50ml、ピリジン0.8mlとともに55℃で一日
かくはんする。反応液に同量の水を加え、１規定
塩酸でPH３としたのち酢酸エチル200mlで抽出す
る。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、次いで酢酸エチルを減圧で留去する
と油状の目的物が得られる。 収量 2.79ｇ NMRスペクトル（CDCl3） δ―3.0 （multi，2H：
ル低級アルキル基、フエニル基、あるいは未置換
および置換ベンジル基を示し、R2は低級アルキ
ル基あるいは未置換および置換フエニル基を示
す）で表わされる（2S，3R）あるいは（2S，
3S）―３―アミノ―２―ヒドロキシプロピオン
酸誘導体の製造法に関する。さらに詳しくは、本
発明の製法は一般式（）で表わされる（2R，
3R）あるいは（2R，3S）―３―アミノプロピオ
ン酸エステル誘導体を加熱し、あるいは塩基性物
質と処理して一般式（） （式中、R1，R2，R3は前記と同意義である。） で表わされる（4R，5S）あるいは（4S，5S）―
オキサゾリン誘導体を得、次いでこの誘導体を加
水分解することを特徴とする一般式（）で表わ
される（2S，3R）あるいは（2S，3S）―３―ア
ミノ―２―ヒドロキシプロピオン酸誘導体を製造
する方法に関する。 ベスタチン（Bestatin）、すなわち（2S，3R）
―３―アミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニルブ
タノイル―（Ｓ）―ロイミシは、放線菌の一種で
あるストレプトミセス・オリボレテイキユリ
（Streptomyces olivoreticuli）の培養液よりアミ
ノペプチダーゼＢの阻害物質として発見、単離さ
れた化合物であり（特開昭51―7187，特開昭52―
116435参照）、その後の研究により免疫機能促進
作用を有することが発見され（特開昭52―117435
参照）、免疫機能の低下に基づく多くの疾病の治
療薬として期待されている。 本発明者らはすでに一般式 （ここでR1は前記と同意義であり、R4は炭素
数１〜６のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、
メルカプトアルキル基、カルボキサミドアルキル
基、アルコキシアルキル基、アルキルメルカプト
アルキル基、カルボキシアルキル基、アリール
基、アラルキル基または置換アラルキル基を示
す。） で表わされる多くの化合物を合成し、そのいくつ
かはアミノペプチダーゼＢに対してベスタチンよ
りも強い阻害作用を有することを発見した（特開
昭52―136110参照）。 また、ベスタチンおよびその関連化合物におけ
る構造活性相関の研究から、上述の一般式（）
において２位のＳ配置が極めて重要であることも
発見した。（J.Med.Chem.，20，510（1977）参
照）。 従つて、ベスタチンおよびその関連化合物の合
成においては中間体である立体配置が（2S，
3R）あるいは（2S，3S）である一般式（） で表わされる３―アミノ―２―ヒドロキシプロピ
オン酸を合成することが極めて重要なことであ
る。例えばベスタチンあるいはその立体異性体で
ある（2S，3S）―３―アミノ―２―ヒドロキシ
―４―フエニルブタノイル―（Ｓ）―ロイシンの
場合、（2S，3R）あるいは（2S，3S）―３―ア
ミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸はそれ
ぞれＤ―フエニルアラニンあるいはＬ―フエニル
アラニンから誘導されてきたが、（2R，3R）ある
いは（2R，3S）―３―アミノ―２―ヒドロキシ
―４―フエニル酪酸が必ず副生する。 しかし、これらの化合物とＬ―ロイシンを反応
させて得られるベスタチンの光学異性体、すなわ
ち（2R，3R）あるいは（2R，3S）―３―アミノ
―２―ヒドロキシ―４―フエニルブタノイル―
（Ｓ）―ロイシンは殆んど酵素阻害作用を有しな
いため、これらの化合物は廃棄されてきた。 これは高価なフエニルアラニン、特に非天然型
のＤ―フエニルアラニンを出発原料とする製造法
にとつては極めて不利である。 そこで、本発明者らは（2R，3R）および
（2R，3S）―３―アミノ―２―ヒドロキシ―４―
フエニル酪酸をそれぞれ存効な（2S，3R）およ
び（2S，3S）一体に変換する方法がないかと鋭
意研究した結果、（2R，3R）あるいは（2R，
3S）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ―２―ヒド
ロキシ―４―フエニル酪酸メチルエステルに塩化
チオニルを反応させて得られる（2R，3R）ある
いは（2R，3S）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ
―２―クロル―４―フエニル酪酸メチルエステル
あるいは有機塩基の存在下塩化メタンスルホニル
を反応させて得られる（2R，3R）あるいは
（2R，3S）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ―２―
メタンスルホニルオキシ―４―フエニル酪酸メチ
ルエステルをクロロホルム中加熱またはピリジン
あるいは酢酸カリウムと処理することにより得ら
れる（4R，5S）あるいは（4S，5S）―４―ベン
ジル―２―フエニル―２―オキサゾリン―５―
カルボン酸メチルエステルを酸で加水分解するこ
とにより（2S，3R）あるいは（2S，3S）―３―
アミノ―２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸が得
られることを発見した。 本発明は上記の発見に基づいて完成されたもの
である。 本発明をさらに詳しく説明すると、本発明に使
用される一般式（）の化合物としてはR1が(1)
メチル、エチル、プロピル、ブチルなどの低級ア
ルキル基、(2)シクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチルなどのシクロアルキル低級アルキル
基、(3)フエニル基、(4)ベンジル基、(5)ハロゲン、
低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、低級ア
ルキルオキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキ
シ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、ニト
ロ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、低級
アルキルオキシカルボニルアミノ基、アリールス
ルホニルアミノ基、フタルイミノ基などで置換さ
れたベンジル基などであり、R2が(1)メチル、エ
チル、プロピルなどの低級アルキル基、(2)フエニ
ル基、(3)低級アルキル基、低級アルキルオキシ
基、ハロゲン、ニトロ基などで置換されたフエニ
ル基であり、R3が(1)メチル、エチル、プロピ
ル、ブチルなどの低級アルキル基、(2)フエニル
基、(3)ハロゲン、ニトロ基、低級アルキル基、低
級アルキルオキシ基などで置換されたフエニル
基、(4)ベンジル基、(5)ハロゲン、ニトロ基、低級
アルキル基、低級アルキルオキシ基で置換された
ベンジル基などの化合物があげられる。 本発明を実施するには例えば次のようにすれば
よい。 即ち、まず、単離した一般式（）の３―アミ
ノ―プロピオン酸エステル誘導体をクロロホル
ム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエンのような
反応に関与しない不活性溶媒中で40℃以上に加温
することにより、または上記溶媒中１当量以上の
ピリジンのような塩基の存在下、あるいは溶媒を
留去したのちアルコールにとかし酢酸カリウムあ
るいは酢酸ナトリウムの存在下、室温または加熱
して数時間反応させることにより一般式（）で
表わされるオキサゾリン誘導体を得る。 反応液中からの一般式（）で表わされるオキ
サゾリン誘導体の単離は、加熱する方法による場
合は溶媒を減圧で留去することにより、また例え
ばピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのよ
うな塩基性物質を使用した場合は溶媒を減圧で留
去したのち、再び酢酸メチル、酢酸エチル、エー
テルのような水と混ざらない有機溶媒にとかして
水洗し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリ
ウムのような脱水剤で乾燥したのち溶媒を減圧で
留去することにより行われる。 又一般式（）の誘導体として後記の方法によ
り得られた反応液をそのまま用いてもよい。この
場合得られるオキサゾリン誘導体の反応液からの
単離は反応液を中和するに足る希鉱酸を加え、水
と混ざらない有機溶媒で抽出し、水洗後、無水硫
酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムのような脱
水剤で脱水乾燥したのち有機溶媒を減圧で留去す
れば良い。 次に得られた一般式（）で表わされるオキサ
ゾリン誘導体は常法により酸加水分解することに
よつて、ベスタチン関連化合物の合成中間体とし
て有用な（2S，3R）あるいは（2S，3S）―３―
アミノ―２―ヒドロキシプロピオン酸誘導体に導
くことができる。 加水分解のための酸としては無機酸、有機酸い
ずれでもよく、特にその種類を問わないが、無機
酸しては塩酸、臭化水素酸、硫酸などがあげら
れ、有機酸としてはベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸などが好ましい。 また加水分解に際し、反応生成物が酸の水溶液
に溶けにくいときは、溶解性をあげて加水分解を
促進するために、親水性の有機溶媒、たとえばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、低級アルコール
類、エチレングリコール、メチルセロソルブ、ジ
グライム、アセトン、メチルエチルケトン、ジメ
チルスルホキシドなどを加えてもよい。反応温度
は室温以上であれば特に制限はないが、反応を速
やかに行うために、加熱還流下に行うのが好まし
い。 反応液から加水分解物を単離するには、アミノ
酸単離の常法を適用すればよい。たとえば、反応
液を酸で加水分解したときはアルカリで中和する
等電点沈澱法によつて、あるいは反応液を強酸性
イオン交換樹脂に吸着させ、アンモニア水で溶出
し、濃縮することによつて簡単に（2S，3R）ま
たは（2S，3S）―３―アミノ―２―ヒドロキシ
プロピオン酸誘導体を単離することができる。 なお本発明において原料として用いられる一般
式（）で表わされる３―アミノプロピオン酸エ
ステル誘導体は次のようにして製造しうる。即
ち、（2R，3R）あるいは（2R，3S）―３―アミ
ノ―２―ヒドロキシプロピオン酸類をアシル化剤
によつてアシル化し、次いでエステル化するか、
または（2R，3R）あるいは（2R，3S）―３―ア
ミノ―２―ヒドロキシプロピオン酸類をエステル
化し、次いでアシル化剤によつてアシル化してア
シル化プロピオン酸エステルを得る。次いでＸが
塩素原子である場合、該エステルに塩化チオニル
を１当量以上、好ましくは溶媒もかねて５〜10当
量加え、室温以下好ましくは−10〜10℃で反応さ
せることにより得られる。 反応は通常数時間ないし一夜で終了する。なお
溶媒としてクロロホルム、塩化メチレン、ベンゼ
ン、トルエンのような反応に関与しない不活性溶
媒を加えてもよい。反応液から反応生成物を単離
するには、塩化チオニルを室温以下で減圧下に留
去し、残渣にエーテルのような不活性溶媒を加え
て析出した結晶を取すれば良い。また一般式
（）で表わされる化合物において、Ｘがメタン
スルホニルオキシ基のものは一般式（）で表わ
される３―アミノ―２―ヒドロキシプロピオン酸
エステル誘導体に、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ベンゼン、トルエンのような不活性溶媒中、
１当量以上好ましくは、1.1〜1.5当量のピリジン
のような有機塩基の存在下、０℃〜40℃で１当量
以上好ましくは1.1〜1.5当量の塩化メタンスルホ
ニルを加えて反応させるか、あるいは溶媒を兼ね
る量のピリジンを用いて同様に反応させ、反応液
に酢酸エチル、エーテルのような水と混合しない
有機溶媒を加え、水洗後、無水硫酸マグネシウ
ム、無水硫酸ナトリウムのような脱水剤で脱水
し、溶媒を減圧下に留去することにより得られ
る。 以下実施例により本発明を具体的に説明する。 実施例１ オキサゾリン誘導体の合成 (1) （4R，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 参考例１で得られた（2R，3R）―Ｎ―ベンゾ
イル―３―アミノ―２―クロル―４―フエニル酪
酸メチルエステル3.31ｇ（10.0mmol）をクロル
ホルム50ml、ピリジン0.8mlとともに55℃で一日
かくはんする。反応液に同量の水を加え、１規定
塩酸でPH３としたのち酢酸エチル200mlで抽出す
る。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、次いで酢酸エチルを減圧で留去する
と油状の目的物が得られる。 収量 2.79ｇ NMRスペクトル（CDCl3） δ―3.0 （multi，2H：
【式】）
3.6 （ｓ，3H：―COOCH3 ）
4.3〜4.9
（multi，2H：CH―Ｎ，CH―Ｏ―） 7.1〜8.0（multi，10H：
（multi，2H：CH―Ｎ，CH―Ｏ―） 7.1〜8.0（multi，10H：
【式】）
参考例１において見られたδ＝6.8ppmのNHプ
ロトンのシグナルは消失している。 赤外吸収スペクトルにおいても3400cm-1のNH
の吸収は見られない。 (2) （4S，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 参考例２で得られた（2R，3S）―Ｎ―ベンゾ
イル―３―アミノ―２―クロルフエニル酪酸メチ
ルエステル331mg（1.00mmol）をクロロホルム５
ml中ピリジン0.08mlと共に実施例６と同様に処理
すると、油状の目的物が得られる。 収量250mg。 NMRスペクトル（CDCl3） δ―29（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz：
ロトンのシグナルは消失している。 赤外吸収スペクトルにおいても3400cm-1のNH
の吸収は見られない。 (2) （4S，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 参考例２で得られた（2R，3S）―Ｎ―ベンゾ
イル―３―アミノ―２―クロルフエニル酪酸メチ
ルエステル331mg（1.00mmol）をクロロホルム５
ml中ピリジン0.08mlと共に実施例６と同様に処理
すると、油状の目的物が得られる。 収量250mg。 NMRスペクトル（CDCl3） δ―29（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz：
【式】）
3.6（Ｓ，3H：―COOCH3 ）
4.6〜5.2（multi，2H：
―CH―Ｎ，―CH―Ｏ―） 7.1〜8.1（multi，10H：
―CH―Ｎ，―CH―Ｏ―） 7.1〜8.1（multi，10H：
【式】）
参考例２おいて見られたδ＝6.5ppmのNHのシ
グナルは消失している。 赤外吸収スペクトルにおいて3400cm-1のNHの
吸収は見られない。 (3) （4R，5S）―４―イソブチル―２―フエニ
ル―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチ
ルエステルの合成 参考例３で得られた（2R，3R）―Ｎ―ベンゾ
イル―３―アミノ―２―クロル―５―メチルヘキ
サン酸メチルエステル298mg（1.00mmol）をクロ
ロホルム５ml中ピリジン0.08mlとともに参考例６
と同様に処理すると、油状の目的物が得られる。 収量185mg NMRスペクトル（CDCl3） δ＝1.0 〔ｄ，6H，Ｊ＝７Hz：―CH（CH3 ）２〕 1.2〜2.4〔multi，3H：
―CH2 ―CH―（CH3）2〕 3.8 （ｓ，3H：―COOCH3） 4.1〜4.9（multi，2H：
―CH―Ｎ，―CH―Ｏ） 7.2〜8.1（multi，5H：
グナルは消失している。 赤外吸収スペクトルにおいて3400cm-1のNHの
吸収は見られない。 (3) （4R，5S）―４―イソブチル―２―フエニ
ル―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチ
ルエステルの合成 参考例３で得られた（2R，3R）―Ｎ―ベンゾ
イル―３―アミノ―２―クロル―５―メチルヘキ
サン酸メチルエステル298mg（1.00mmol）をクロ
ロホルム５ml中ピリジン0.08mlとともに参考例６
と同様に処理すると、油状の目的物が得られる。 収量185mg NMRスペクトル（CDCl3） δ＝1.0 〔ｄ，6H，Ｊ＝７Hz：―CH（CH3 ）２〕 1.2〜2.4〔multi，3H：
―CH2 ―CH―（CH3）2〕 3.8 （ｓ，3H：―COOCH3） 4.1〜4.9（multi，2H：
―CH―Ｎ，―CH―Ｏ） 7.2〜8.1（multi，5H：
【式】）
参考例３において見られたδ＝6.8ppmのNHの
シグナルは消失している。赤外吸収スペクトルに
おいて3400cm-1のNHの吸収は見られない。 (4) （4R，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 参考例１で得られた（2R，3R）―Ｎ―ベンゾ
イル―３―アミノ―２―クロル―４―フエニル酪
酸メチルエステル60mg（0.18mmol）をクロロホ
ルム５ml中で２日間還流させる。反応液を減圧で
濃縮すると油状物が得られる。このものは上記(1)
において得られた（4R，5S）―４―ベンジル―
２―フエニル―Δ２―オキサゾリン―５―カルボ
ン酸メチルエステルとそのNMRスペクトル、赤
外吸収スペクトル、薄層クロマトグラフイの結果
が一致した。 (5) （4S，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 参考例２において得られた（2R，3S）―Ｎ―
ベンゾイル―３―アミノ―２―クロル―４―フエ
ニル酪酸メチルエステル150mg（0.45mmol）をベ
ンゼン５ml中で上記(4)と同様に処理すると油状物
が得られる。このものは上記(2)の（4S，5S）―
４―ベンジル―２―フエニル―Δ２―オキサゾリ
ン―５―カルボン酸メチルエステルとそのNMR
スペクトル、赤外吸収スペクトル、薄層クロマト
グラフイが一致した。 (6) （4R，5S）―４―イソブチル―２―フエニ
ル―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチ
ルエステルの合成 参考例３において得られた（2R，3R）―Ｎ―
ベンゾイル―３―アミノ―２―クロル―５―メチ
ルヘキサン酸メチルエステル150mg（0.52mmol）
をベンゼン５ml中上記(4)と同様処理して油状物を
得る。このものは上記(3)において得られた
（4R，5S）―４―イソブチル―２―フエニル―Δ
２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチルエステ
ルとそのNMRスペクトル、赤外吸収スペクト
ル、薄層クロマトグラフイが一致した。 (7) （4S，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 参考例５で得られた（2R，3S）―Ｎ―ベンゾ
イル―３―アミノ―２―メタンスルホニルオキシ
―４―フエニル酪酸メチルエステル150mg
（0.38mmol）をクロロホルム５mlにとかしピリジ
ン0.04mlを加え、室温で一夜かくはんする。反応
液に希塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去すると油状物100mgが得ら
れる。このものは上記(2)で得られた（4S，5S）
―４―ベンジル―２―フエニル―Δ２―オキサゾ
リン―５―カルボン酸メチルエステルとその
NMRスペクトル、赤外吸収スペクトル、薄層ク
ロマトグラフイの結果が一致した。 (8) （4S，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 参考例５で得られた（2R，3S）―Ｎ―ベンゾ
イル―３―アミノ―２―メタンスルホニルオキシ
―４―フエニル酪酸メチルエステル150mg
（0.38mmol）をクロロホルム５mlにとかし、50℃
で一夜かくはんする。反応液を減圧で濃縮し、残
渣に酢酸エチル10mlと水５mlを加えて分液する。
酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥
し、溶媒を減圧で留去すると油状物が得られる。
このものは上記(2)で得られた（4S，5S）―４―
ベンジル―２―フエニル―Δ２―オキサゾリン―
５―カルボン酸メチルエステルとそのNMRスペ
クトル、赤外吸収スペクトル、薄層クロマトグラ
フイの結果が一致した。 (9) （4R，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 参考例４で得られた（2R，3R）―Ｎ―ベンゾ
イル―３―アミノ―２―メタンスルホニルオキシ
―４―フエニル酪酸メチルエステル350mg
（0.89mmol）とピリジン0.07mlをクロロホルム５
ml中で上記(7)と同様に処理すると、油状物が得ら
れる。このもののNMRスペクトル、赤外吸収ス
ペクトル、薄層クロマトグラフイは上記(1)で得ら
れた（4R，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチルエ
ステルに一致した。 (10) （4R，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 参考例４で得られた（2R，3R）―Ｎ―ベンゾ
イル―３―アミノ―２―メタンスルホニルオキシ
―４―フエニル酪酸メチルエステル150mg
（0.38mmol）を上記(8)と同様に処理すると
（4R，5S）―４―ベンジル―２―フエニル―Δ２
―オキサゾリン―５―カルボン酸メチルエステル
が得られる。収量105mg。このものは上記(1)で得
られたものと、そのNMRスペクトル、赤外吸収
スペクトル、薄層クロマトグラフイが一致した。 (11) （4R，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 参考例１で得られた（2R，3R）―Ｎ―ベンゾ
イル―３―アミノ―２―クロル―４―フエニル酪
酸メチルエステル250mg（0.70mmol）をメタノー
ル10ml中酢酸カリウム75.5mg（0.77mmol）とと
もに40℃に加熱する。３時間後、メタノールを減
圧で留去し、残渣に酢酸エチルと水を加えて振盪
し、分液する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち酢酸エチルを留去すると油状
物が得られる。このものは上記(1)で得られた
（4R，5S）―４―ベンジル―２―フエニル―Δ２
―オキサゾリン―５―カルボン酸メチルエステル
とそのNMRスペクトル、赤外吸収スペクトル、
薄層クロマトグラフイの結果が一致した。 (12) （4R，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 （2R，3R）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ―
２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸メチルエステ
ル3.14ｇ（10.0mmol）を０℃の冷却した塩化チ
オニル7.2ml中に０℃〜５℃で加え、同温で１時
間かくはんしたのち温度を65℃に上げ、一液かく
はんする。塩化チオニルを減圧で留去したのちク
ロロホルムを加えて減圧濃縮をくりかえすと、油
状物が得られる。得られた油状物はNMRスペク
トル、赤外吸収スペクトル、薄層クロマトグラフ
イの結果社上記(1)で得られた（4R，5S）―４―
ベンジル―２―フエニル―Δ２―オキサゾリン―
５―カルボン酸メチルエステルと一致した。 (13) （4R，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 （2R，3R）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ―
２ヒドロキシ―４―フエニル酪酸メチルエステル
3.14ｇ（10.0mmol）をピリジン50mlにとかして
０℃に冷却し、同温度で塩化メタンスルホニル
1.26ｇ（11.0mmol）を加える。室温にもどして
一液かくはんをする。反応液に同量の水を加え、
一規定塩酸でPH３にし生じた油状物を酢酸エチル
100mlで抽出する。水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧で留去すると油状物が得
られる。収量3.0ｇ。このものはNMRスペクト
ル、赤外吸収スペクトル、薄層クロマトグラフイ
の結果が上記(1)で得られた（4R，5S）―４―ベ
ンジル―２―フエニル―Δ２―オキサゾリン―５
―カルボン酸メチルエステルと一致した。 (14) （4S，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 参考例５におけるエーテル液を濃縮し得られ
た油状物を酢酸エチル：ベンゼン＝２：５を展開
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフイに
付し目的とするフラクシヨンを集めると油状物が
得られる。収量40mg。このものはNMRスペクト
ル、赤外吸収スペクトル、薄層クロマトグラフイ
の結果が上記(2)において得られた（4S，5S）―
４―ベンジル―２―フエニル―Δ２―オキサゾリ
ン―５―カルボン酸メチルエステルに一致した。 (15) （4R，5S）―４―イソブチル―２―フエニ
ル―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチ
ルエステルの合成 （2R，3R）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ―
２―ヒドロキシ―５―メチルヘキサン酸メチルエ
ステル140mg（0.50mmol）、ピリジン５ml塩化メ
タンスルホニル63mg（0.55mmol）を上記(10)と同
様に処理すると油状物が得られる。収量140mg。
このものはNMRスペクトル、赤外吸収スペクト
ル、薄層クロマトグラフイの結果が上記(3)で得ら
れた（4R，5S）―４―イソブチル―２―フエニ
ル―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルと一致した。 実施例 ２ （2S，3R）―３―アミノ―２―ヒドロキシ―４
―フエニル酪酸の合成 (1) 実施例１、(1)で得られたオキサゾリン誘導体
500mgを濃塩酸５ml、ジオキサン５mlとともに
一夜還流させ加水分解を行う。反応液を減圧で
濃縮し、残渣に水、エーテルを加え分液する。
水層を50mlに希釈し、ダウエツクス50（50〜
100メツシユ）２mlのカラムに通して水洗後、
２規定アンモニア水で吸着物を溶出する。溶出
液を減圧乾固し、残渣をアセトンで洗浄し、
取すると（2S，3R）―３―アミノ―２―ヒド
ロキシ―４―フエニル酪酸が得られる。収量
160mgこのものは（2R，3R）体を含まないこと
が高速液体クロマトグラフイにより確認され、
またその旋光度、赤外吸収スペクトル、薄層ク
ロマトグラフイの結果も標品と一致した。 (2) 実施例１、(3)で得られたオキサゾリン誘導体
100mgを濃塩酸２ml、ジオキサン２mlとともに
一夜還流させる。反応液を減圧で濃縮し残渣に
水、エーテルを加えて振盪し、分液する。水層
を30mlに希釈しダウエツクス50（50〜100メ
ツシユ）２mlのカラムに通し、水洗後２規定ア
ンモニア水で吸着物を溶出する。溶出液を減圧
で乾固し、残渣をアセトンで洗浄し、取する
と（2S，3R）―３―アミノ―２―ヒドロキシ
―５―メチルヘキサン酸が得られる。収量43
mg。このものの旋光度、赤外吸収スペクトル、
薄層クロマトグラフイの結果は標品と一致し、
メタノール性塩酸、次いで無水三弗化酢酸と処
理したのちのガスクロマトグラフイの結果で、
（2R，3R）体を含まないことが確認された。 実施例 ３ （2S，3S）―３―アミノ―２―ヒドロキシ―４
―フエニル酪酸の合成 実施例１、(2)で得られたオキサゾリン誘導体
150mgを濃塩酸２ml、ジオキサン２mlとともに一
夜還流させる。反応液を減圧で濃縮し、残渣に
水、エーテルを加えて振盪し、分液する。水層を
30mlに希釈し、ダウエツクス50（50〜100メツ
シユ）２mlのカラムに通して水洗後、２規定アン
モニア水で吸着物を溶出する。溶出液を減圧乾固
し、残渣をアセトンで洗浄し、取すると
（2S，3S）―３―アミノ―２―ヒドロキシ―４―
フエニル酪酸が得られる。収量65mg、このものは
（2R，3S）体を含まないことが高速液体クロマト
グラフイにより確認され、またその旋光度、赤外
吸収スペクトル、薄層クロマトグラフイの結果も
標品と一致した。 参考例 (1) （2R，3R）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ
―２―クロル―４―フエニル酪酸メチルエステ
ルの合成 （2R，3R）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ―
２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸メチルエステ
ル6.15ｇ（19.6mmol）を０℃に冷却した塩化チ
オニル14.3ml（196mmol）中に少量ずつ加え０℃
で一夜反応させる。反応液を室温で減圧濃縮し、
残渣にエーテル300mlを加えると結晶が析出す
る。この結晶を取し、エーテルで洗浄すると目
的物が得られる。収量5.68ｇ、m.p.130〜131℃、 〔α〕２５ ５７８＋57.0゜（Ｃ＝3.3，AcOH） NMRスペクトル（CDCl3） δ＝3.0（ｄ，ｄ，2H，Ｊ＝７Hz：
シグナルは消失している。赤外吸収スペクトルに
おいて3400cm-1のNHの吸収は見られない。 (4) （4R，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 参考例１で得られた（2R，3R）―Ｎ―ベンゾ
イル―３―アミノ―２―クロル―４―フエニル酪
酸メチルエステル60mg（0.18mmol）をクロロホ
ルム５ml中で２日間還流させる。反応液を減圧で
濃縮すると油状物が得られる。このものは上記(1)
において得られた（4R，5S）―４―ベンジル―
２―フエニル―Δ２―オキサゾリン―５―カルボ
ン酸メチルエステルとそのNMRスペクトル、赤
外吸収スペクトル、薄層クロマトグラフイの結果
が一致した。 (5) （4S，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 参考例２において得られた（2R，3S）―Ｎ―
ベンゾイル―３―アミノ―２―クロル―４―フエ
ニル酪酸メチルエステル150mg（0.45mmol）をベ
ンゼン５ml中で上記(4)と同様に処理すると油状物
が得られる。このものは上記(2)の（4S，5S）―
４―ベンジル―２―フエニル―Δ２―オキサゾリ
ン―５―カルボン酸メチルエステルとそのNMR
スペクトル、赤外吸収スペクトル、薄層クロマト
グラフイが一致した。 (6) （4R，5S）―４―イソブチル―２―フエニ
ル―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチ
ルエステルの合成 参考例３において得られた（2R，3R）―Ｎ―
ベンゾイル―３―アミノ―２―クロル―５―メチ
ルヘキサン酸メチルエステル150mg（0.52mmol）
をベンゼン５ml中上記(4)と同様処理して油状物を
得る。このものは上記(3)において得られた
（4R，5S）―４―イソブチル―２―フエニル―Δ
２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチルエステ
ルとそのNMRスペクトル、赤外吸収スペクト
ル、薄層クロマトグラフイが一致した。 (7) （4S，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 参考例５で得られた（2R，3S）―Ｎ―ベンゾ
イル―３―アミノ―２―メタンスルホニルオキシ
―４―フエニル酪酸メチルエステル150mg
（0.38mmol）をクロロホルム５mlにとかしピリジ
ン0.04mlを加え、室温で一夜かくはんする。反応
液に希塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去すると油状物100mgが得ら
れる。このものは上記(2)で得られた（4S，5S）
―４―ベンジル―２―フエニル―Δ２―オキサゾ
リン―５―カルボン酸メチルエステルとその
NMRスペクトル、赤外吸収スペクトル、薄層ク
ロマトグラフイの結果が一致した。 (8) （4S，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 参考例５で得られた（2R，3S）―Ｎ―ベンゾ
イル―３―アミノ―２―メタンスルホニルオキシ
―４―フエニル酪酸メチルエステル150mg
（0.38mmol）をクロロホルム５mlにとかし、50℃
で一夜かくはんする。反応液を減圧で濃縮し、残
渣に酢酸エチル10mlと水５mlを加えて分液する。
酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥
し、溶媒を減圧で留去すると油状物が得られる。
このものは上記(2)で得られた（4S，5S）―４―
ベンジル―２―フエニル―Δ２―オキサゾリン―
５―カルボン酸メチルエステルとそのNMRスペ
クトル、赤外吸収スペクトル、薄層クロマトグラ
フイの結果が一致した。 (9) （4R，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 参考例４で得られた（2R，3R）―Ｎ―ベンゾ
イル―３―アミノ―２―メタンスルホニルオキシ
―４―フエニル酪酸メチルエステル350mg
（0.89mmol）とピリジン0.07mlをクロロホルム５
ml中で上記(7)と同様に処理すると、油状物が得ら
れる。このもののNMRスペクトル、赤外吸収ス
ペクトル、薄層クロマトグラフイは上記(1)で得ら
れた（4R，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチルエ
ステルに一致した。 (10) （4R，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 参考例４で得られた（2R，3R）―Ｎ―ベンゾ
イル―３―アミノ―２―メタンスルホニルオキシ
―４―フエニル酪酸メチルエステル150mg
（0.38mmol）を上記(8)と同様に処理すると
（4R，5S）―４―ベンジル―２―フエニル―Δ２
―オキサゾリン―５―カルボン酸メチルエステル
が得られる。収量105mg。このものは上記(1)で得
られたものと、そのNMRスペクトル、赤外吸収
スペクトル、薄層クロマトグラフイが一致した。 (11) （4R，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 参考例１で得られた（2R，3R）―Ｎ―ベンゾ
イル―３―アミノ―２―クロル―４―フエニル酪
酸メチルエステル250mg（0.70mmol）をメタノー
ル10ml中酢酸カリウム75.5mg（0.77mmol）とと
もに40℃に加熱する。３時間後、メタノールを減
圧で留去し、残渣に酢酸エチルと水を加えて振盪
し、分液する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち酢酸エチルを留去すると油状
物が得られる。このものは上記(1)で得られた
（4R，5S）―４―ベンジル―２―フエニル―Δ２
―オキサゾリン―５―カルボン酸メチルエステル
とそのNMRスペクトル、赤外吸収スペクトル、
薄層クロマトグラフイの結果が一致した。 (12) （4R，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 （2R，3R）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ―
２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸メチルエステ
ル3.14ｇ（10.0mmol）を０℃の冷却した塩化チ
オニル7.2ml中に０℃〜５℃で加え、同温で１時
間かくはんしたのち温度を65℃に上げ、一液かく
はんする。塩化チオニルを減圧で留去したのちク
ロロホルムを加えて減圧濃縮をくりかえすと、油
状物が得られる。得られた油状物はNMRスペク
トル、赤外吸収スペクトル、薄層クロマトグラフ
イの結果社上記(1)で得られた（4R，5S）―４―
ベンジル―２―フエニル―Δ２―オキサゾリン―
５―カルボン酸メチルエステルと一致した。 (13) （4R，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 （2R，3R）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ―
２ヒドロキシ―４―フエニル酪酸メチルエステル
3.14ｇ（10.0mmol）をピリジン50mlにとかして
０℃に冷却し、同温度で塩化メタンスルホニル
1.26ｇ（11.0mmol）を加える。室温にもどして
一液かくはんをする。反応液に同量の水を加え、
一規定塩酸でPH３にし生じた油状物を酢酸エチル
100mlで抽出する。水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧で留去すると油状物が得
られる。収量3.0ｇ。このものはNMRスペクト
ル、赤外吸収スペクトル、薄層クロマトグラフイ
の結果が上記(1)で得られた（4R，5S）―４―ベ
ンジル―２―フエニル―Δ２―オキサゾリン―５
―カルボン酸メチルエステルと一致した。 (14) （4S，5S）―４―ベンジル―２―フエニル
―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルの合成 参考例５におけるエーテル液を濃縮し得られ
た油状物を酢酸エチル：ベンゼン＝２：５を展開
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフイに
付し目的とするフラクシヨンを集めると油状物が
得られる。収量40mg。このものはNMRスペクト
ル、赤外吸収スペクトル、薄層クロマトグラフイ
の結果が上記(2)において得られた（4S，5S）―
４―ベンジル―２―フエニル―Δ２―オキサゾリ
ン―５―カルボン酸メチルエステルに一致した。 (15) （4R，5S）―４―イソブチル―２―フエニ
ル―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチ
ルエステルの合成 （2R，3R）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ―
２―ヒドロキシ―５―メチルヘキサン酸メチルエ
ステル140mg（0.50mmol）、ピリジン５ml塩化メ
タンスルホニル63mg（0.55mmol）を上記(10)と同
様に処理すると油状物が得られる。収量140mg。
このものはNMRスペクトル、赤外吸収スペクト
ル、薄層クロマトグラフイの結果が上記(3)で得ら
れた（4R，5S）―４―イソブチル―２―フエニ
ル―Δ２―オキサゾリン―５―カルボン酸メチル
エステルと一致した。 実施例 ２ （2S，3R）―３―アミノ―２―ヒドロキシ―４
―フエニル酪酸の合成 (1) 実施例１、(1)で得られたオキサゾリン誘導体
500mgを濃塩酸５ml、ジオキサン５mlとともに
一夜還流させ加水分解を行う。反応液を減圧で
濃縮し、残渣に水、エーテルを加え分液する。
水層を50mlに希釈し、ダウエツクス50（50〜
100メツシユ）２mlのカラムに通して水洗後、
２規定アンモニア水で吸着物を溶出する。溶出
液を減圧乾固し、残渣をアセトンで洗浄し、
取すると（2S，3R）―３―アミノ―２―ヒド
ロキシ―４―フエニル酪酸が得られる。収量
160mgこのものは（2R，3R）体を含まないこと
が高速液体クロマトグラフイにより確認され、
またその旋光度、赤外吸収スペクトル、薄層ク
ロマトグラフイの結果も標品と一致した。 (2) 実施例１、(3)で得られたオキサゾリン誘導体
100mgを濃塩酸２ml、ジオキサン２mlとともに
一夜還流させる。反応液を減圧で濃縮し残渣に
水、エーテルを加えて振盪し、分液する。水層
を30mlに希釈しダウエツクス50（50〜100メ
ツシユ）２mlのカラムに通し、水洗後２規定ア
ンモニア水で吸着物を溶出する。溶出液を減圧
で乾固し、残渣をアセトンで洗浄し、取する
と（2S，3R）―３―アミノ―２―ヒドロキシ
―５―メチルヘキサン酸が得られる。収量43
mg。このものの旋光度、赤外吸収スペクトル、
薄層クロマトグラフイの結果は標品と一致し、
メタノール性塩酸、次いで無水三弗化酢酸と処
理したのちのガスクロマトグラフイの結果で、
（2R，3R）体を含まないことが確認された。 実施例 ３ （2S，3S）―３―アミノ―２―ヒドロキシ―４
―フエニル酪酸の合成 実施例１、(2)で得られたオキサゾリン誘導体
150mgを濃塩酸２ml、ジオキサン２mlとともに一
夜還流させる。反応液を減圧で濃縮し、残渣に
水、エーテルを加えて振盪し、分液する。水層を
30mlに希釈し、ダウエツクス50（50〜100メツ
シユ）２mlのカラムに通して水洗後、２規定アン
モニア水で吸着物を溶出する。溶出液を減圧乾固
し、残渣をアセトンで洗浄し、取すると
（2S，3S）―３―アミノ―２―ヒドロキシ―４―
フエニル酪酸が得られる。収量65mg、このものは
（2R，3S）体を含まないことが高速液体クロマト
グラフイにより確認され、またその旋光度、赤外
吸収スペクトル、薄層クロマトグラフイの結果も
標品と一致した。 参考例 (1) （2R，3R）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ
―２―クロル―４―フエニル酪酸メチルエステ
ルの合成 （2R，3R）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ―
２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸メチルエステ
ル6.15ｇ（19.6mmol）を０℃に冷却した塩化チ
オニル14.3ml（196mmol）中に少量ずつ加え０℃
で一夜反応させる。反応液を室温で減圧濃縮し、
残渣にエーテル300mlを加えると結晶が析出す
る。この結晶を取し、エーテルで洗浄すると目
的物が得られる。収量5.68ｇ、m.p.130〜131℃、 〔α〕２５ ５７８＋57.0゜（Ｃ＝3.3，AcOH） NMRスペクトル（CDCl3） δ＝3.0（ｄ，ｄ，2H，Ｊ＝７Hz：
【式】）
3.7（ｓ，3H：―COOCH3 ）
4.5〜5.3（multi，2H：
―CH―NH，CH―Cl） 6.8 （broad.1H：NH―CO） 7.1〜7.8（multi，10H：
―CH―NH，CH―Cl） 6.8 （broad.1H：NH―CO） 7.1〜7.8（multi，10H：
【式】）
元素分析（C18H18O3NCl）
Ｃ Ｈ Ｎ Cl
計算値 6.515％ 5.47 4.22 10.69
実測値 6.488 5.59 4.06 10.95
(2) （2R，3S）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ
―２―クロル―４―フエニル酪酸メチルエステ
ルの合成 （2R，3S）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ―
２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸メチルエステ
ル4.70ｇ（15.0mmol）を０℃に冷却した塩化チ
オニル12ml（150mmol）中に少量ずつ加え、０℃
で一夜反応させる。反応液を室温でで減圧濃縮
し、残渣にエーテル300mlを加え、析出した結晶
を取し、次いで展開溶媒としてクロロホルム：
酢酸エチル＝１：１を使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフイを行い、目的物を含むフラクシ
ヨンを集め、減圧で溶媒を留去すると目的物が得
られる。 収量 980mg，m.p.139〜140℃ 〔α〕３０ ３７８―97.1゜（Ｃ＝1.32，AcOH） δ＝3.1（ｄ，2H，Ｊ＝７Hz：
―２―クロル―４―フエニル酪酸メチルエステ
ルの合成 （2R，3S）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ―
２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸メチルエステ
ル4.70ｇ（15.0mmol）を０℃に冷却した塩化チ
オニル12ml（150mmol）中に少量ずつ加え、０℃
で一夜反応させる。反応液を室温でで減圧濃縮
し、残渣にエーテル300mlを加え、析出した結晶
を取し、次いで展開溶媒としてクロロホルム：
酢酸エチル＝１：１を使用するシリカゲルカラム
クロマトグラフイを行い、目的物を含むフラクシ
ヨンを集め、減圧で溶媒を留去すると目的物が得
られる。 収量 980mg，m.p.139〜140℃ 〔α〕３０ ３７８―97.1゜（Ｃ＝1.32，AcOH） δ＝3.1（ｄ，2H，Ｊ＝７Hz：
【式】）
3.7（ｓ，3H：―COOCH3 ）
4.5（ｄ，1H，Ｊ＝３Hz CH―Cl）
4.7〜5.4 （multi，1H：―CH―NH）
6.5（broad，1H：NH―CO）
7.1〜7.8（multi，10H：
【式】）
(3) （2R，3R）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ
―２―クロル―５―メチルヘキサン酸メチルエ
ステルの合成 （2R，3R）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ―
２―ヒドロキシ―５―メチルヘキサン酸メチルエ
ステル1.4ｇ（5.00mmol）をクロロホルム５mlに
とかして０℃に冷却し、塩化チオニル1.1ml
（15mmol）を加えて一夜かくはんする。溶媒を減
圧で留去すると半固体の目的物が得られる。 収量1.15ｇ NMRスペクトル（CDCl3） δ＝0.8〜１ （multi，6H：
―CH―（CH3 ）２） １〜２ （multi，3H：
―CH2 ―CH―（CH3）2） 3.8 （ｓ，3H：―COOCH3 ） 4.1〜５ （multi，2H：
CH―NH，CH―Cl） 6.8 （broad，1H：NH―CO） 7.1〜8.1（multi，5H：
―２―クロル―５―メチルヘキサン酸メチルエ
ステルの合成 （2R，3R）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ―
２―ヒドロキシ―５―メチルヘキサン酸メチルエ
ステル1.4ｇ（5.00mmol）をクロロホルム５mlに
とかして０℃に冷却し、塩化チオニル1.1ml
（15mmol）を加えて一夜かくはんする。溶媒を減
圧で留去すると半固体の目的物が得られる。 収量1.15ｇ NMRスペクトル（CDCl3） δ＝0.8〜１ （multi，6H：
―CH―（CH3 ）２） １〜２ （multi，3H：
―CH2 ―CH―（CH3）2） 3.8 （ｓ，3H：―COOCH3 ） 4.1〜５ （multi，2H：
CH―NH，CH―Cl） 6.8 （broad，1H：NH―CO） 7.1〜8.1（multi，5H：
【式】）
(4) （2R，3R）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ
―２―メタンスルホニルオキシ―４―フエニル
酪酸メチルエステルの合成 （2R，3R）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ―
２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸メチルエステ
ル3.13ｇ（10.0mmol）をピリジン15mlにとかし
氷冷する。塩化メタンスルホニル0.85ml
（11mol）を加え、氷冷下２時間かくはんする。
反応液に同量の水を加えたのち１規定塩酸でPH３
とし、酢酸エチル50mlで沈澱物を抽出する。酢酸
エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣にエーテル50mlを加えて
よくかくはんし、不溶物を取する。このものを
酢酸エチルのみで再結晶すると目的物が得られ
る。収量590mg。 m.p. 98.5〜99.5℃ 〔α〕２３ ５７８＋40.7゜（Ｃ＝1.7910，AcOH） NMRスペクトル（CDCl3＋DMSO―d6） δ＝2.8 （ｓ，3H：―SO2 CH3 ） 3.2〜3.3（ｄ，2H，
―２―メタンスルホニルオキシ―４―フエニル
酪酸メチルエステルの合成 （2R，3R）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ―
２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸メチルエステ
ル3.13ｇ（10.0mmol）をピリジン15mlにとかし
氷冷する。塩化メタンスルホニル0.85ml
（11mol）を加え、氷冷下２時間かくはんする。
反応液に同量の水を加えたのち１規定塩酸でPH３
とし、酢酸エチル50mlで沈澱物を抽出する。酢酸
エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣にエーテル50mlを加えて
よくかくはんし、不溶物を取する。このものを
酢酸エチルのみで再結晶すると目的物が得られ
る。収量590mg。 m.p. 98.5〜99.5℃ 〔α〕２３ ５７８＋40.7゜（Ｃ＝1.7910，AcOH） NMRスペクトル（CDCl3＋DMSO―d6） δ＝2.8 （ｓ，3H：―SO2 CH3 ） 3.2〜3.3（ｄ，2H，
【式】）
3.8 （ｓ，3H：―COOCH3 ）
4.8〜5.2
（ｍ，2H：―CH―NH，―CH―Ｏ―） 7.2〜8.2（ｍ，10H：
（ｍ，2H：―CH―NH，―CH―Ｏ―） 7.2〜8.2（ｍ，10H：
【式】）
8.8 （broad，1H：―NH―CO―）
(5) （2R，3S）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ
―２―メタンスルホニルオキシ―４―フエニル
酪酸メチルエステルの合成 （2R，3S）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ―
２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸メチルエステ
ル1.00ｇ（3.18mmol）をピリジン16mlにとかし
０℃に冷却する。塩化メタンスルホニル0.76ｇ
（6.7mmol）を加え、室温にて4.5時間かくはんす
る。 反応液に同量の水を加え１規定塩酸でPH３にす
る。油状物を酢酸エチル100mlで抽出し、水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去して得られた残渣をエーテルで充分
に洗浄し、取すると、目的物が得られる。 収量870mg。液は実施例１―（14）に使用す
る。 m.p. 125〜127℃ 〔α〕１７ ５７８―96.2゜（Ｃ＝1.1AcOH） NMRスペクトル（CDCl3） δ＝3.1 （ｄ，2H，Ｊ＝８Hz：
―２―メタンスルホニルオキシ―４―フエニル
酪酸メチルエステルの合成 （2R，3S）―Ｎ―ベンゾイル―３―アミノ―
２―ヒドロキシ―４―フエニル酪酸メチルエステ
ル1.00ｇ（3.18mmol）をピリジン16mlにとかし
０℃に冷却する。塩化メタンスルホニル0.76ｇ
（6.7mmol）を加え、室温にて4.5時間かくはんす
る。 反応液に同量の水を加え１規定塩酸でPH３にす
る。油状物を酢酸エチル100mlで抽出し、水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去して得られた残渣をエーテルで充分
に洗浄し、取すると、目的物が得られる。 収量870mg。液は実施例１―（14）に使用す
る。 m.p. 125〜127℃ 〔α〕１７ ５７８―96.2゜（Ｃ＝1.1AcOH） NMRスペクトル（CDCl3） δ＝3.1 （ｄ，2H，Ｊ＝８Hz：
【式】）
3.2 （ｓ，3H：―Ｏ―SO2―CH3 ）
3.8 （ｓ，3H：―COOCH3 ）
4.9〜5.3（multi，2H：
―CH―NH，―CH―Ｏ―） 6.5 （broad，1H：NH―CO―） 7.2〜7.8（multi，10H：
―CH―NH，―CH―Ｏ―） 6.5 （broad，1H：NH―CO―） 7.2〜7.8（multi，10H：
【式】）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｘは塩素原子またはメタンスルホニル
オキシ基を示し、R1は低級アルキル基、シクロ
アルキル低級アルキル基、フエニル基、あるいは
未置換および置換ベンジル基を示し、R2は低級
アルキル基あるいは未置換および置換フエニル基
を示し、R3はエステル残基を示す。）で表わされ
る（2R，3R）あるいは（2R，3S）―３―アミノ
プロピオン酸エステル誘導体を加熱し、あるいは
塩基性物質と処理して一般式 （式中、R1，R2，R3は前記と同意義である。） で表わされる（4R，5S）あるいは（4S，5S）―
オキサゾリン誘導体を得、次いでこの誘導体を加
水分解することを特徴とする一般式 （式中、R1は前記と同意義である。） で表わされる（2S，3R）あるいは（2S，3S）―
３―アミノ―２―ヒドロキシプロピオン酸誘導体
の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5261579A JPS55145650A (en) | 1979-04-28 | 1979-04-28 | Intermediate and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5261579A JPS55145650A (en) | 1979-04-28 | 1979-04-28 | Intermediate and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55145650A JPS55145650A (en) | 1980-11-13 |
| JPS6151578B2 true JPS6151578B2 (ja) | 1986-11-10 |
Family
ID=12919696
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5261579A Granted JPS55145650A (en) | 1979-04-28 | 1979-04-28 | Intermediate and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55145650A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03192496A (ja) * | 1989-12-22 | 1991-08-22 | Seiji Okuda | 浄水またはミネラルウオーターの自動販売装置 |
| JPH05314358A (ja) * | 1992-05-08 | 1993-11-26 | Hideji Nishiguchi | 照明付自動販売機 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5442105A (en) * | 1991-06-21 | 1995-08-15 | Takasago International Corporation | Process for producing cyclohexylbutyric acid derivative |
| CA2119261C (en) * | 1992-12-23 | 2006-01-31 | Michael A. Poss | Novel sidechain-bearing taxanes and intermediates thereof |
| US5973160A (en) * | 1992-12-23 | 1999-10-26 | Poss; Michael A. | Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes |
| CA2170661A1 (en) | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
| US5773629A (en) * | 1996-06-14 | 1998-06-30 | Industrial Technology Research Institute | Synthesis of (4S, 5R) -2, 4-diphenyl-5-carboxy-oxazoline derivative as taxol side-chain precursor |
| PL366100A1 (en) | 2000-09-22 | 2005-01-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for reducing toxicity of combined chemotherapies |
| US7307184B2 (en) | 2001-05-23 | 2007-12-11 | Kaneka Corporation | Processes for preparing oxazolidinone derivatives of β-hydroxyethlamine compounds and for preparing β-hydroxyethlamine compounds |
| WO2007138928A1 (ja) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Kaneka Corporation | 光学活性３－アミノ－２－ヒドロキシプロピオン酸シクロプロピルアミド誘導体およびその塩の製造方法 |
| CA2665607C (en) * | 2006-10-04 | 2014-12-02 | University Of Akron | Synthesis of inimers and hyperbranched polymers |
-
1979
- 1979-04-28 JP JP5261579A patent/JPS55145650A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03192496A (ja) * | 1989-12-22 | 1991-08-22 | Seiji Okuda | 浄水またはミネラルウオーターの自動販売装置 |
| JPH05314358A (ja) * | 1992-05-08 | 1993-11-26 | Hideji Nishiguchi | 照明付自動販売機 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55145650A (en) | 1980-11-13 |
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