CA1131235A - Procede d'obtention de nouveaux amino-acides cycliques et les produits en resultant - Google Patents
Procede d'obtention de nouveaux amino-acides cycliques et les produits en resultantInfo
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- CA1131235A CA1131235A CA311,281A CA311281A CA1131235A CA 1131235 A CA1131235 A CA 1131235A CA 311281 A CA311281 A CA 311281A CA 1131235 A CA1131235 A CA 1131235A
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Abstract
D E L A D I V U L G A T I O N L'invention a pour objet des procédés de préparation d'amino-acides cycliques de formule générale I I dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur R' est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoyle inférieur dont la chaîne alcoyle est substituée par un ou deux hydroxyles, acyloxy inférieur, alcoxy inférieur, alcoylamino inférieur, dialcoylamine inférieur, un radical aryle, un radical phényl alcoyle inférieur dont le noyau benzénique est substitué ou non substitué, un radical benzhydryle, un radical triphénylméthyle ou un radical alcényle inférieur. X est un hydroxy, un alcoxy inférieur, un alcoxy inférieur dont la chaîne alcoyle est mono ou disubstituée, un radical hydroxy amino, un radical amino ou un radical alcoylamino et n est égal à zéro ou un nombre entier variant de 1 à 3. L'invention a également pour objet l'obtention des sels des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique ou une base minérale ou organique, de préférence thérapeutiquement compatibles. L'invention concerne aussi l'obtention des diastéréoisomères érythro et thréo des composés de formule générale I ainsi que celle des isomères optiques de ces composés. Les composés selon l'invention se caractérisent par des propriétés pharmacologiques intéressantes notamment comme immunodépresseurs et comme agent protecteur du collagène soluble.
Description
~3~L235 La présente invention a pour objet un procede d'obtention de nouveaux amino-acides cycliques. Elle a plus particulièrement pour objet un procede d'obtention des amino-acides dont la cha~ne alcoylène est substituee par un radical thio. Elle a specifiquement pour ob;et la preparation des amino-acides cycliques ~-substitues de formule I
A ,~OX
(CH ~ ~I) dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur R' est de l'hydrogène, un radical alcoyle inferieur, un radical alcoyle inferieur dont la cha~ne alcoyle est substituee par un ou deux hydroxyles, acyloxy, alcoxy inferieur, alcoylamino, dialcoylamino; un radical aryle, un radieal phenylalcoyle inferieur, un radical phenylalcoyle inferieur dont le radical phenyle ese substitue, un benzhydryle, un triphenyl methyle ou un radical alcényle inférieur, ~ est un hydroxyle, un radical alcoxy infé-rieur, un radical alcoxy inférieur substitué, un radical amino, un radical hydroxyamino ou un radical alcoylamino, et n varie de 0 a 3.
caractérise en ce que l'on soumet une cycloalcanone de formule II
,~
~L~3~:23~i `
(CH~ ~ (II) \R
dans laquelle R et n ont les significations antérieures à l'action d'un agent d'halogénation pour former une ~-halogéno cétone de formule III
(C~ ~ - (III) R/ al dans laquelle Hal est un halogène autre que le fluor et R et n ont les signifi&ations anté-rieures, que l'on fait réaglr avec un mercaptan de formule RlSH
dsns laquelle Rl est un radical alcoyle inférieur, un .
radical aryle ou un radical benzyle pour former le derivé thio de formule IV
(C~ ~ - (IV) R
dans laquelle les substituants R, Rl et n sont définis comme précédemment fait réagir ce dernier avec un cyanure de métal alcalin et un sel d'ammonium dans les conditions de la Réaction de Strecker pour former une spiro hydanto~ne de formule Y
: ~. .. : , ~3~23~;
V) ~ N
dans laquelle R, Rl et n ont les significations anté-rieures, puis hydrolyse cette dernière en milieu alcalin pour fournir un amino acide de formule VI
~ Rl 2 (VI) dans laquelle les substituants R, Rl et n sont definis comme précedemment que l'on soumet, le cas écheant lorsque Rl est un radical benzyle, ~ une débenzylation pour former un dérivé thio de formule VII
~ ~2 (VII) qu'il est possible dans un stade ulterieur d'alcoyler, d'alcenyler, d'aryler ou d'aralcoyler par action d'un agent ~
. ~ .
, . ' ~
- 4 - ~
d'alcoylation, d'alcénylation~ d'arylation ou d'aralcoylation, pour obtenir un amino~a~ide de formule VIII
OOH
(VIII~
R SR' dans laquelle R et n ont les significations fournies an-térieurement et R' est un radical alcoyle inférieur, un radical alcoyle inférieur substitué, un radical aryle, un radical phé-nylalcoyle inférieur, substitué ou non, triphénylméthyle ou alcényle.
Pour obtenir les composés pour lesquels X n'est pas un hydroxyle, un composé de formule VI
COO~
NH2 (VI) R
dans laquelle les substituants R, Rl et n sont définis comme précédemment -est soumis à l'action d'un agent de bloquage labile de la fonction amine puis transformé en dérivé fonctionnel de la fonction carboxylique que l'on condense avec un alcanol, une amine ou l'hydro-xylamine pour former un ester d'alcoyle, un amide ou un hydroxamate -, .' ~
. .
, et lib~re par hydrolyse ménagee la fonction amine pour obtenir un compose de formule IX
~ ~/OX
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radical aryle ou un radical benzyle pour former le derivé thio de formule IV
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dans laquelle les substituants R, Rl et n sont définis comme précédemment fait réagir ce dernier avec un cyanure de métal alcalin et un sel d'ammonium dans les conditions de la Réaction de Strecker pour former une spiro hydanto~ne de formule Y
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V) ~ N
dans laquelle R, Rl et n ont les significations anté-rieures, puis hydrolyse cette dernière en milieu alcalin pour fournir un amino acide de formule VI
~ Rl 2 (VI) dans laquelle les substituants R, Rl et n sont definis comme précedemment que l'on soumet, le cas écheant lorsque Rl est un radical benzyle, ~ une débenzylation pour former un dérivé thio de formule VII
~ ~2 (VII) qu'il est possible dans un stade ulterieur d'alcoyler, d'alcenyler, d'aryler ou d'aralcoyler par action d'un agent ~
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Pour obtenir les composés pour lesquels X n'est pas un hydroxyle, un composé de formule VI
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dans laquelle les substituants R, Rl et n sont définis comme précédemment -est soumis à l'action d'un agent de bloquage labile de la fonction amine puis transformé en dérivé fonctionnel de la fonction carboxylique que l'on condense avec un alcanol, une amine ou l'hydro-xylamine pour former un ester d'alcoyle, un amide ou un hydroxamate -, .' ~
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2 ~ H (IX) dans laquelle X est un radical alcoyle substitue ou non, un radical amino, un radical alcoylamino ou un radical hydroxyamino.
Les composes de formule generale I peuvent être con~ertis en sels d'addition avec un acide ou avec une base Lorsque X est un hydroxyle, les composes sont amphotères et peuvent être salifies soit par un acide mineral ou organique soit par une base minerale ou organique.
Lorsque X est un radical amino ou alcoylamino les compo~
ses peuvent être salifiés par un acide mineral ou organique.
Lorsque X est un radical hydroxyamino, les composes peuvent être salifies soit par un acide mineral ou organique soit par une base forte.
Parmi les acides ou les bases convenant pour la salifi-cation9 on citera plus particulièrement les acides ou les bases mine-rales ou organlques, physiologiquement compatibles. Parmi les acides on citera notamment l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'a-cide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; l'acide ~ .~
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. ,; : -, formique, l'acide acétique, l'acide butyrique, llacide nicotinique, l'acide glycyrrhit~que? l'acide embonique~ l'acide méthane sulfoni-que, l'acide iséthionique, l'acide benzene sulfonique ou l'acide glucose l-phosphorique, Parmi les bases on citera notamment l'hydroxyde de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de strontium, l'ammoniaque, la magnésie, l'alumine, l'hydroxyde ferreux; une amine inférieure comme la méthylamine ou la diéthylamine; un amino alcanol comme la diétha-nol amine ou l'éthanolamine; une amina arylaliphatique ln~érieure co~me la phénylethylamine, la benzylamine, la (trifluoromethyl phenyl) methylamine; une base pyridique comme la ~-pyridylethylamine; une base aromatique comme la naphtylamine ou la dinaphtyléthylène diamine;
un amino sucre comme la glucosamine, la N-mPthyl glucamine ou la mannosanine. On peut également salifier les composés de formule I
par un acide ou une base qui ne conviennent pas pour la thérapeuti-que. Les sels en résultant conviennent pour l'identification, la purification ou la séparation des composés de formule I comme par exemple le perchlorate, le pé~iodate, le dinitrotoluate, le ferricyanu-re, un sel de baryum ou encore un sel de quinine.
Les composés selon l'invention possèdent deux atomes de carbone asymetrique et il est possible de separer les diastéréoi-somères érythro et thréo. Chacun de ces diastéreoisomères peut aussi être dédoublé en ses énantiomères optiquement actifs. La séparation des diastereoisomères est effectuee de préference à l'aid~ de metho-des physiques comme la chromatographie en phase liquide preparative ou la chromatographie en phase gazeuse.
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', ' ~13~
Le dédoublement en isomeres optiques est effectue par un réactif chiral comme par exemple un acide ou un~ base optiquement active tel que le réactif de Mosher, la brucine, la strychnine, l'é-pnédrine, la pseudoephedrine, l'acide dibenzoyl d-tartrique ou l'a-cide N~diethyl d-tartramique.
Le procede selon l'invention peut encore être defini par les modes d'exécution suivants, actuellement préférés:
1) l'halogénation de la cycloalcanone de formule II est effectuée à l'aide d'un agent d'halogénation comme par exemple le chlore ou le brome, un N-halogeno amide, un N-halogenoimide, un hy-pochlorite d'alcoyle ou un perhalogenure de pyridinium.
Des exemples plus specifiques sont notamment ~-chlorosuc-cinimide, la N-bromo succinimide, la N-bromo acitamide, la N-iodo-acetamide, la N-bromobenzamide, la N-bromophtalimide; la 5,5-di-chlorodiphenylhydanto~ne; l'hypochlorite de terbutyle; le perbromure de pyridinium.
2) l'halogenation est effectuee dans un solvant inerte, de preference polaire comme le dioxane, la pyridine, le dimethyla-cetamide, le d~ethylacétamide, le diméthyl sulfoxyde, l'hexamethyl-phosphorotriamide ou l'acide acetique.
Les composes de formule generale I peuvent être con~ertis en sels d'addition avec un acide ou avec une base Lorsque X est un hydroxyle, les composes sont amphotères et peuvent être salifies soit par un acide mineral ou organique soit par une base minerale ou organique.
Lorsque X est un radical amino ou alcoylamino les compo~
ses peuvent être salifiés par un acide mineral ou organique.
Lorsque X est un radical hydroxyamino, les composes peuvent être salifies soit par un acide mineral ou organique soit par une base forte.
Parmi les acides ou les bases convenant pour la salifi-cation9 on citera plus particulièrement les acides ou les bases mine-rales ou organlques, physiologiquement compatibles. Parmi les acides on citera notamment l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'a-cide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; l'acide ~ .~
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un amino sucre comme la glucosamine, la N-mPthyl glucamine ou la mannosanine. On peut également salifier les composés de formule I
par un acide ou une base qui ne conviennent pas pour la thérapeuti-que. Les sels en résultant conviennent pour l'identification, la purification ou la séparation des composés de formule I comme par exemple le perchlorate, le pé~iodate, le dinitrotoluate, le ferricyanu-re, un sel de baryum ou encore un sel de quinine.
Les composés selon l'invention possèdent deux atomes de carbone asymetrique et il est possible de separer les diastéréoi-somères érythro et thréo. Chacun de ces diastéreoisomères peut aussi être dédoublé en ses énantiomères optiquement actifs. La séparation des diastereoisomères est effectuee de préference à l'aid~ de metho-des physiques comme la chromatographie en phase liquide preparative ou la chromatographie en phase gazeuse.
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Le dédoublement en isomeres optiques est effectue par un réactif chiral comme par exemple un acide ou un~ base optiquement active tel que le réactif de Mosher, la brucine, la strychnine, l'é-pnédrine, la pseudoephedrine, l'acide dibenzoyl d-tartrique ou l'a-cide N~diethyl d-tartramique.
Le procede selon l'invention peut encore être defini par les modes d'exécution suivants, actuellement préférés:
1) l'halogénation de la cycloalcanone de formule II est effectuée à l'aide d'un agent d'halogénation comme par exemple le chlore ou le brome, un N-halogeno amide, un N-halogenoimide, un hy-pochlorite d'alcoyle ou un perhalogenure de pyridinium.
Des exemples plus specifiques sont notamment ~-chlorosuc-cinimide, la N-bromo succinimide, la N-bromo acitamide, la N-iodo-acetamide, la N-bromobenzamide, la N-bromophtalimide; la 5,5-di-chlorodiphenylhydanto~ne; l'hypochlorite de terbutyle; le perbromure de pyridinium.
2) l'halogenation est effectuee dans un solvant inerte, de preference polaire comme le dioxane, la pyridine, le dimethyla-cetamide, le d~ethylacétamide, le diméthyl sulfoxyde, l'hexamethyl-phosphorotriamide ou l'acide acetique.
3) la condensation de ~-halogéno alcanone de formule III et le mercaptan de formule RlSH est effectuee soit en milleu ba-sique soit après avoir converti le mercaptan en derive metallique comme le mercaptide de sodium, de potassium ou de lithium.
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4) la condensation de ~-thiocetone de formule IV et le cyanure de metal alcalin est eEfectuée en presence de carbonate d'ammonium comme source d'ammoniac.
5) l'hydrolyse de la spirohydanto~ne de formule V est effectuee a l'aide d'un agent alcalin modere comme le carbonate de sodium, le carbonate de lithium ou l'hydroxyde de baryum.
On peut egalement effectuer la condensation de la thioce-tone IV avec le cyanure alcalin et l'hydrolyse en une seule etape sans isoler l'hydanto~ne intermediaire.
On peut egalement effectuer la condensation de la thioce-tone IV avec le cyanure alcalin et l'hydrolyse en une seule etape sans isoler l'hydanto~ne intermediaire.
6) la debenzylation du ~-ben~ylthio amino-acide de for-mule VI est effectuee par hydrogenolyse en presence d'un catalyseur de la famille du platine ou par reduction à l'aide d'un metal alcalin comme le sodium, le potassium ou le lithium dans l'ammoniac liquide.
7) la reaction d'alcoylation du thiol de formule VII est effectuee à l'aide d'un agent d'alcoylation comme un halogénure d'al-coyle, un sulfate d'alcoyle, un époxyalcane en milieu basique.
L'emploi d'un époxyalcane comme l'oxyde d'éthylène ou ltoxyde de propylène conduit à un thio éther (hydroxy alcoylé) que l'on peut, si desiré, ethérifier ou estérifier au moyen d'un agent acylant dérivé d'un acide carboxylique ou sulfonique. Les esters d'acides aryl ou alcoylsulfoniques peuvent ensuite etre transformés en dérives am$nes ou (alcoyl inferieur) amine par échange de fonction.
L'emploi d'un époxyalcane comme l'oxyde d'éthylène ou ltoxyde de propylène conduit à un thio éther (hydroxy alcoylé) que l'on peut, si desiré, ethérifier ou estérifier au moyen d'un agent acylant dérivé d'un acide carboxylique ou sulfonique. Les esters d'acides aryl ou alcoylsulfoniques peuvent ensuite etre transformés en dérives am$nes ou (alcoyl inferieur) amine par échange de fonction.
8) l'arylation du derive thio de formule VIII est effec-tuee à l'aide d'un agent arylant comme par exemple un derive brome ou iode en so~vant polaire comme la pyridine ou le dimethyl formamide.
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9~ l'aralcoylation du dérive thio de formule VII est effectuée à l'aide d'un halogénure ou d'un ester sulfonique d'aral-coyle en présence d'un accepteur de protons comme par exemple une trialcoylamine telle que la triéthylamine, une aryl dialcoylamine telle que la NN dimethylamiline, une base pyridique telle que la pyridine, la collidine, ou la lutidine; un dialcoyl al~oylcarbo-xamide tel que le diméthyl formamide ou le diéthyl acetamide, ou un reactif basique tel qu'un carbonate de metal alcalin ou alcalino terreux, le phosphate de magnesium ou la magnesie.
Les composes obtenus selon les procédes de l'invention sont doués de proprietés pharmacologiques interessantes qui les rendent aptes à servir de principes actifs de medicament. Ils mani-festent en particulier des propriétés immunodepressives. Ils mani-festent également un effet favorable sur la resistance mécanique du derme et un effet protecteur sur le collagène soluble.
C'est ainsi que sur des lots de souris CBA ils entra~-nent une diminution sensible de l'hypersensibilite de contact retar-dee après badigeonnage avec une solution d'oxazolone.
Les composés de formule I ainsi que leurs sels d'addition obtenus selon les procedes de l'invention sont administrés en medeci-ne humaine ou vetérinaire sous forme de compositions pharmaceutiques appropriees pour l'administration par voie parenterale, orale, rectale ou sublinguale.
Les compositions pharmaceutiques peuvent renfermer en outre un autre principe actif d'action similaire ou complémentaire : : :: : : : . : :;
~3~23S
ou synergétique comme par exemple un p.aminophenyl sulfamide tel que le sulfamétoxazole ou la sulfapyridazine. La posologie journa-lière varie de 100 mg à 2 g selon la voie d'administration, l'âge du patient et l'indication thérapeutique.
En tant qu'agents immunodépressants ils trouvent un emplo~
dans le traitement du rhumatisme, dans les greffes d'organe comme par exemple les transplantations du coeur, du foie, des reins ou du pancréas.
Parmi les composés de formule générale I on distinguera les sous-groupes suivants:
l? les composes de formule IA
CO - X
(CH ~ NH2 ,R2 (I~) dans laquelle Rl, X et n sont définis comme précédem~ent R2 et R3 sont chacun de l'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical alcoyle substitué ou un radical phenyle R4 est de l'hydrogène ou, lorsque R2 et R3 sont un radical phényle, un radical phényle 2) les composes de formule IB
(Cl ~ COH2 X ( B) R ~ Ar .: :-.. - : :
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~L3~ 35 dans laquelle X, R et n ont les significations fournies antérieurement et Ar représente un radical aromatique non substitué ou substitue choisi dans le groupe constitue par phényl, phényl substitué, thényl, furyl, thiazolyl, oxadiazolyl et pyridyl 3) les composes de formule I
X (Ic) (D)~
dans laquelle X, R et n sont definis comme ci-dessus D est un halogène, un trifluoromethyle, un amino, un (alcoyl inferieur) amino ou wn (acyl inferieur) amino et n est un nombre variant de O à 3 4) les composes de formule I
(CH2~X2 (ID) R H
dans laquelle X, R et n ont les significations fournies anterieurement.
Parmi les composés de formule I on considerera comme deri~es du cyclohexane ceux pour lesquels n est egal à 1, du cyclohep-tane ceux pour lesquels n est egal à 2 et du cyclooctane ceux pour . ., ..:
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~L3~23~
lesquels n est égal a 3.
On préfère néanmoins les composés pour lesquels n est égal à O ou l.
On pourra citer à ti~re d'exemples de composés preferés:
- l'acide 2-méthyl 2-benzylthio l-amino cyclohexyl -1-carboxylique et ses diastéréoisomères.
- l'acide l-amino 2-benzylthio cyclohexyl -l-carboxylique - l'acide 2-méthyl 2-méthylthio l-amino cyclahexyl l~carboxylique - l'acide 2-benzylthio l-amino cyclopentyl l-carboxylique et ses diastéreoisomères - l'acide 2-(p.chlorophénylthio) l-amino cyclohexyl l-carboxylique et ses diastéréoisomères - l'acide 2-méthyl 2-benzylthio l-amino cyclopentyl l-carboxylique - l'acide 2-mercapto l-amin.o cyclohexyl l-carboxylique - l'acide 2-mercapto l-amino cyclopentyl -l-carboxylique - l'acide 2-(thiényl-thio) l-amino cyclohexyl -l-carboxy-lique - l'acide 2-benzylthio l-amino cyclopentyl l-carboxylique.
Chaque fois qu'ils sont obtenus selon les procédés con-formement à l'invention.
L'invention comprend aussi à titre de produits intermé-diaires, les spirohydanto~nes de formule V
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dans laquelle R, Rl et n ont les définitions fournies précédemment.
Pour autant que la présente invention est concernée, le terme "alcoyle inférieur" désigne des radicaux hydrocarbones ayant de 1 à 6 atomes de carbone comme par exemple méthyle, éthyle, iso propyle, sec butyle, neo pentyle, terbutyle ou n-hexyle.
Le terme sryle désigne un radical ~ caractère aromatique ayant 5 à 6 cha~nons et pouvant comporter 1 ou 2 hétéroa~omes. En outre ce cycle peut porter un ou deux substituants choisis dans le groupe constitué par les halog~nes, un alcoxy inférieur, un trifluo-rométhyle, un alcoylthio inférieur, un méthylene dioxy, un hydroxy et un alcoyle inférieur.
Le terme alcényle inférieur designe une chalne hydrocar-bonée mono ou polyethylenique ayant de 2 à 10 atomes de carbone comme par exemple propenyle-2-S allyle, me~hallyle, 3,3-dimethyl allyle, but-2 enyle, penta 2,4-dienyle ou triallyl methyle.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon.
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Exemple I
dl acide l-amino 2-methyl 2-ben~ylthiocyclohexyl -1 carboxylique (mélange des isomères ~ et ~) Stade A 2-méthyl 2-chloro cyclohexanone _______ Après avoir dissout 112 g de 2-methyl cyclohexanone dans 500 ml de tétrachlorure de carbone on ajoute goutte à goutte une solution de 90 ml de chlorure de thionyle dans 150 ml de tétrachlo-rure de carbone. L'addition dure 60 mn et s'e~fectue sous forte agi-tation en maintenant la température du milieu réactionnel à 15 environ à l'aide d'un bain dleau. L'agitation est ensuite maintenue pendant une période supplémentaire de deux heures. Le mélange ré-actionnel est alors lavé à trois reprises avec l'acide chlorhydrique dilué, puis à deux reprises avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin avec une solution saturée de chlorure de sodium.
La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite. On obtient un résidu sec pesant 180 g environ que l'on purifié par distillation fractionnee.
La fraction principale distille à 85-90~ sous 20 mm Hg.
nD - 1,4672 Stade B 2-méthyl 2-benzythio cyclohexanone On dissout 126,5 g de 2-méthyl 2-bromo cyclohexanone ob~
tenue au stade précédent dans 70 ml d'éthanol. On y a~oute un mélange de 82 g de benzylmercaptan et de 26,4 g de soude en solution dans 330 ml d'éthanol. Le mélange est porté au reflux pendant 15 mn. Il ' ~3L3~235 appara~t alors une coloration rose. On laisse ensuite revenir le mélange à la température ordinaire et on évapore l'éthanol. Le résidu huileux est repris dans 400 ml d'eau et on épuise la suspension avec 3 fois 25 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau jusqu'a neutralité puis séchées, filtrées et évaporées à sec. Le résidu est purifié par distillation fractionnee.
On obtient ainsi 120 g de 2-méthyl 2-benzylthio cyclohexanone qui distille à 142-144 (Rendement 78%).
Stade C 2-methyl 2-benzylthiocyclohexyl l-spirohydanto~ne Dans une fiole à bouchage hermetique on introduit suc-cessivement 2,5 g de cyanure de potassium préalablement dissout dans 15 ml d'eau puis un melange de 11,7 g de 2-methyl 2-benzylthio cyclohe-~anone, 0,6 g de carbonate d'a~monium et 40 ml d'ethanol à 60%.
L'addition dure environ 15 mn. Le mélange est placé dans un bain thermostatique à 50 environ et maintenu à cette temperature pendant 45 heures sous agitation. Après ce laps de temps le solvant de la reac~ion est evapore et le résidu sec est mis en suspension dans un mélange de 180 ml d'eau et 100 ml d'éther. On agit vigoureusement et on isole le precipite par filtration. On le lave à l'eau et on le sèche à 50. On isole ainsi 2,5 g de spirohydanto~ne fondant à
210. La concentration des eaux mères pPrmet d'isoler un second jet pesant 0,9 g. Le rendement global est d'environ 20%.
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~L~3~;23S
Stade D Acide dl 2-methyl 2-ben7ylthio l-amino cyclohexyl l-carboxylique On prepare une solution de 63,1 g d'hydroxyde de baryum dans 500 ml d'eau a chaud. On filtre l'insoluble après retour à la tempreature ordinaire. On ajoute le filtrat à une suspension de 30,5 g de la spirohydanto~ne obtenue au stade C dans 150 ml d'eau. On com-plète ensuite le volume à lOOO ml. Le recipient est hermetiquement ferme et chauffe à 140 pendant 65 h. On laisse ensuite revenir la température intérieure à 90 et on transvase le liquide dans une fiole conique. Les parois du récipient hermetique sont rincées à deux re-prises avec une solution N d'acide chlorhydrique. Les solutions acides sont a~outees au melange reactionnel. On acidifie alors l'en-senble des liqueurs à pH l par addition d'acide chlorhydrique.
On neutralise, ensuite, par addition de bicarbonate de sodium ~usqu'à un pH de 6,3. Il appara~t un insoluble et le melange est laisse repose une nuit en glacière. On epuise la suspension au chloroforme. On separe les phases chloroformiques que l'on filtre et evapore à sec~ Le residu cristallin es~ repris dans de l'acide chlorhydrique N et chromatographié sur une colonne garnie de résine carbo~ylique échangeuse d'ions (DOWE~ XW8)*. Après écoulement du solvant, on elue l'amino acide par une solution aqueuse de triethyla-mine ~usqu'à disparition de la réaction coloree à la ninhydrine.
* Marque de commerce .
~ ff, , Après évaporation des éluats sous pression réduite, on obtient 7 g d'acide 2-benzylthio 2-méthyl l-amino cyclohexyl l-carbo-xylique (rendement 25%). Le produit est recristallise pour l'ana-lyse de l'acétone. Son point de fusion est de 215 Analyse; C H N02S = 279,40 C H N S%
Calculé 64,48 7,57 5,01 11,47 Trouvé 64,20 7,20 5,00 11,32 Ce composé retlent l'eau très énergiquement et la déshy-dratation necessite un chauffage à 150 pendant une heure.
Spectre IR : en accord avec la structure globalement, pas de bande sp8cifique.
Spectre RMN : en accord avec la structure l'intégration des champs magnétiques s'avère correcte.
Exemple II
Acide dl l-amino 2-benzylthio cyclohexyl l-carboxylique En utilisar.t le mode opératoire de l'exemple I au départ de la cyclo-hexanone, on obtient successivement :
- la 2-benzylthiocyclohexanone bo 07 = 128-132 (Rende-ment 7270) - la 2-ben~ylthiocyclohexyl l-spirohydanto~ne F = 216 - l'acide dl l-amino 2-benzylthio cyclohexyl -1 carboxy-lique (melange d'isomeres) F = 220 (recrist. de l'eau) .;~
: .'' ,: ,. . ~
.:.~ : . ...
~13:~L235 Analyse; C14 H19 N02S ~ 265,377 C H N S ~
Calcule63,40 7,35 5,29 12,0g Trouvé 62,93 7,03 5,22 11,92 Ce compose est soluble dans l'acide chlorhydrique dilue.
L'évaporation de la solution fournit le chlorhydrate. ~`
Exemple III
Acide dl l-amino 2-thio cyclohexyl l-carboxylique (mélange d'isomères) ~près avoir condense 100 ml d'ammoniac liquide dans de la neige car-bonique et de l'acetone, on laisse le liquide revenir vers -30C et on ajoute alors 3,2 g de sodium fra~chement coupe en lamelles, par pe-tites portions jusqu'à ce que le melange prenne une coloration bleue stable. On ajoute alors 6 g d'acide l-amino 2-benzylthiocyclohexyl l-carboxylique obtenu à l'exemple II. Le melange est maintenu sous agitation pendant une heure et garde sa coloration bleue. L'excès de reactif est decomposé par addition menagee de chlorure d'ammonium.
On laisse ensuite l'ammonlac s'evaporer à temperature ordinaire. On evapore ensuite l'acetone sous pression reduite. Le residu sec est repris par quelques ml d'eau et la suspension est rendue acide par addition d'acide chlorhydrique ~l (jusqu'à pH 2). On evapore ensuite a sec. Le residu est lave à l'acetone puis recristallisé de l'iso-propanol. On obtient ainsi 3 g de chlorhydrate retenant encore de petites quantités de sels mineraux. On le purifie par retour en milieu basique puis transformation en chlorhydrate. Le chlorhydrate pur fond au dessus de 250.
. ~ .
- 19 - ~
~L~3~3~
S % = 13,98 (~héorie 14,20) Spectre RMN Massif de 2,6 à 3,1 ppm (1 proton) (D20) Signaux de 1,6 à 2,6 ppm correspondant a 10 protons dont 2 singulets.
Exemple IV
Acide dl l-amino 2-(p.chlorophénylthio) cyclohexyl l-carboxylique (mélange d'isomères) En utilisant le mode operatoire de l'exemple I au depart de la cyclohexanone et en remplacant le benzylmercaptan par le p.chlorophenylthiol on obtient l'acide dl l-amino 2-(p.chlorophe-nylthio) cyclohexyl l-carboxylique (melange d'isomères). Il fond au dessus de 250 (avec dec.) Analyse C13 H16 Cl N2S a 285~8 C H N Cl S %
Calcule 54,64 5,644,90 12,41 11,22 Trouve 54,26 5,494,89 12,50 11,40 Exemple V
Acide dl l-amino 2-benzylthiocyclopentyl l-carboxylique (melange d'isomères) En operant selon le mode operatoire de l'exemple I au depart de la cyclopentanone, on obtient l'acide dl l--amino 2-benzylthio-cyclopentyl l-carboxylique sous forme de mono hydrate.
Le point de fusion de ce produit ne peut être determine avec certi-tude. L'acide dl l-amino 2-benzylthiocyclopentyl l-carboxylique est .~`h~
', :' ~', ' :
. !
' 1~3:1~3S
soluble dans l'acide méthane sulfonique dilué par chauffage a 40.
Après évaporation du solvant on récupère le méthane sulfonate.
Analyse de l'hydrate:C13 H17 02NS.H20 = 269 C H N S %
Calculé57,97 7,10 5,20 11,90 Trouvé58,69 7,05 5,20 12,46 Exemple VI
Acide dl 2-méthyl 2-benzylthio l-amino cyclopentyl l-carboxylique Au départ du 2-oxocyclopentyl l-carboxylate d'éthyle, on forme la 2-méthylcyclopentanone par méthylation au moyen d'iodure de méthyle en presence d'une basè forte comme l'hydrure de sodium.
La 2-methylcyclopentanone est--conver~ie en acide dl 2-methyl 2-benxylthio l-amino cyclopentyl l-carboxylique en opérant selon le mode opératoire de l'exemple I. Il fond au dessus de 250 (avec dec.). Cet amino-acide est soluble dans les solutions aqueuses diluees d'acide chlorhydrique mais insoluble dan les solution aqueuses d'hydroxydes de metaux alcalins.
Analyse: C14 Hlg N02S = 265,38 C H N %
Calculé63,36 7,22 5,28 Trouvé63,34 7,07 ` 5,~8 D'une manière similaire au départ du 2-oxocyclopentyl -ou cyclohexyl - ou cycloheptyl - ou cyclooctyl carboxylate d'éthyle et de l'agent d'alcoylation approprié, on peut préparer les 2-méthyl, , ~ ` ' ~l~3:~23~
2-isopropyl ou 2-butyl cycloalcanones, matières premières necessaires à l'obtention des acides l-amino 2-alcoyl 2-thiocycloalcoyl l-carbo-xyliques.
Exemple VII
Acide dl l-amino 2-(thienylthio) cyclohexyl-l carboxylique ~n utilisant le mode operatoire de l'exemple I au depart de 2-chlorocyclohexanone et de tthienyl-2~thiol, on obtient l'acide dl l-amino 2-(thienylthio)cyclohexyl l-carboxylique sous forme d'un melange de diastereoisomères.
Ce compose fond au dessus de 250. Il est très soluble dans la potasse aqueuse.
AnalyseCll H15 N2S ' 257~378 C H N S %
Calculé 51,33 5,87 5,44 24,91 Trouvé 51,42 6,04 5,70 24,81 Exemple VIII
Acide dl l-amino 2-thlocyclopentyl l-carboxylique On condense 900 ml d'a~moniac dans un mélange refrigerant acétone~carboglace à -70. On ajoute 20 g d'acide dl 1 amino 2-benzylthio cyclopentyl l-carboxylique en une fois puis par petites fractions environ 8 g de fragments de sodium fra~chement decoupes.
Le melange prend une coloration bleu fonce. On laisse reposer le tout pendant une heure puis on decolore le melange reactionnel par addition menagee de chlorure d'ammoniumO On laisse ensuite l'ammoniac ' :~`
~ . . ~ .. ., . ; . - ,: :-.' ' ~, '' ' ' ' ' - 22 - ~
Z3~
s'évaporer à température ordinaire. La solution acétonique est di-luée à l'eau et acidifiée par de l'acide chlorhydrique jusqu'à une valeur du pH de 2, La solution acide est chromatographiée sur une colonne de résine échangeuse d'ions DONEX 50W8 préalablement traitée ~ l'acide chlorhydrique et lavée à l'eau. Après passage de l'effluent, on élue l'acide l-amino 2-thiocyclopentyl -l-carboxylique par une solution aqueuse de triéthylamino à 50 g/litre. On recuei~le les éluats en 16 fractions de 25 ml. Après évaporation de chaque fraction on recueille le thiol dans les fractions 9 à 16. Le thiol est lavé
à l'éther puis à l'éthanol. On obtient ainsi 4,3 g d'acide dl l-amino 2-thiocyclopentyl l-carboxylique (rendement 27%). Il est soluble dans l'eau donnant une solution de pH 6,4.
Analyse: C6 Hll N02S ~ 16:L,32 C H N S %
Calcule44,67 6,B7 8,68 l9,B7 Trouvé44,52 7,02 8,55 19,57 Par réaction avec le chlorure de triphénylméthyle, on peut bloquer à la fois la fonction amine et la fonction thiol. Le groupe carboxylique peut ensuite etre transforme en derives fonctionnels9 puis esterifie ou amidifie. On débloque ensuite les groupes amino et thiol par hydrolyse acétique.
Exemple IX
Séparation des diastéréoisomères de l'acide l-amino 2-benzylthiocy-clopentyl l-carboxylique.
, ::.,. . . , , . ::
~13~Z~5 On met 3,5 g d'acide l-amino 2-benzylthio cycloheptyl l-carboxylique en solution dans un melange de chloroforme et de methanol. On injecte la 801utio~ dans un chromatographe haute pres-sion en phase liquide equipe d'une colonne garnie de 1,5 kg de silice (10-40 ~) en suspension dans de la cyclohexanone.
On elue les deux diastereoisomères successivement. Les produits retiennent encore des sels mineraux. Ils sont encore purifies par chromatographie en phase liquide preparative (colonne de silice 5,20 ~ RP8~ et elution au methanol. On recristallise chaque diasté~
reoisomère d'~m melange chloroforme/methanol/ester.
On recueille le premier isomère en deux ~ets pesant au total 2 g (isomère ~). Le second isomère est également obtenu en 2 ~ets (poids to~al 0,9 g isomère ~).
Isomère ~: point de fusion au dessus de 250, soluble dans les so-lutions aqueuses N/10 d'acide methane sulfonique.
Analyse; C13 H17 N2S = 251~35 + 2~5% eau C H ~ %
Calcule 62,12 6,82 5,57 12,76 Trouve 62,00 6,72 5,68 13,18 Isomère ~ point de fusion au dessus de 250 AnalyseC13 ~17 N2S = 251~35 C H N S %
Calcule62,126,82 5,57 12,76 Trouve62,017,17 5,60 12,73 D
~ 3L3~;235 Exemple X
Séparation des deux diastéréoisomères de llacide l-amino 2-méthyl 2-6enzylthio cyclohexyl l-carboxylique.
On separe les deux diastéréoisomères par chromatographie en phase liquide haute pression à l'aide d'un appareil HPLC de la firme Jobin et Yvon garni avec une colonne chargée avec 1,5 kg de silice (10-40 ~) en suspension dans la cyclohexanone. On injecte une solu-tion de 3 g d'acide l-amino 2-méthyl 2-benzylthio cyclohPxyl l-carboxy-lique dans 100 ml de mélange chloroforme-méthanol. Les deux isomères sont obtenus successivement et les éluats sont amenés à sec. On obtient le premier diastéreoisomère en deux jets (poids tatal 1,87 g).
On ob~ient le deuxième diastereoisomère par recristallisation et à
partir des liqueurs-mères (poids total 0,4 g). Le rapport ponderal entre les deux diastereoisomères dans le. melange initial est d'environ 75 pour llisomère ~ -/25 pour l'isomère ~.
Isomère ~: point de fusion 262 (avec clecomposition) soluble dans la soude N/10 -~Y 15 21 2 C H N S %
Calcule 64,48 7,58 5,01 11,48 Trouvé 64,39 7,39 5,14 11,82 Isomère ~: point de fusion: 260 (avec décomposition) soluble dans la soude N/10 ~13~35 Analyse C15 H21 N2S ~ 279~40 C H N S %
Calcule 64,48 7,58 5sO1 11,48 Trouve64,39 7,41 5,15 11,62 Exe~
Séparation des diastéréoisomères de l'acide l-amino 2-p chlorophényl-thio cyclohexyi l-carboxylique.
Au départ de 5 g de mélange de diastéréoisomères et en utilisant la tec~niquF~ de l'exemple IX, on sépare 3 g d'un des isomères (isomères ~).
Dansles liqueurs-mères on récup~ere en outre 1 g de cet isomère a d'une pureté moins grande et 0,5 g d'un mélange renfermant le second diastéréoisomère contaminé par des selc; minéraux. Le dias~éréoisomère a fond au dessus de 250 (avec dec~) F;on chlorhydrate est très solu-ble dans l'eau.
Analyse du chlorhydrate: C13 H16 CL N02S, ClH ~ 322,27 C H N S Cl total ionique Calculé48,45 5,32 4,35 9,95 22,00 11,00 Trouvé48,30 5,37 4,67 9,91 22,65 11,45 Exemple XII
Acide dl l-amino 2-méthylthlo 2-méthyl cyclohexyl ~1 carboxylique (mélange de diastéréoisomères).
Au départ de la 2-methylcyclohexanone et du m~thylmercap-tan, on obtient selon le mode operatoire de l'exemple I l'acide l-amino 2-méthyl 2-methylthiocyclohexyl l-carboxylique.
F au dessus de 225 sans fusion nette. Il est tres soluble dans l'eau.
- 26 - ~
~L~L3~23~i Analyse Cg H17 N02S = 203,31 C H N S ~
Calcule53,17 8,43 6,89 15,77 Trouve53,24 8,59 6,97 15,93 L'acide l-amino 2-methylthio 2-methyl cyclohexyl l-carboxy-lique peut egalement être obtenu a partir de l'acide 1 amino 2-ben-zylthio 2-methylcyclohexyl l-carboxylique par bloquage du groupement amine sous forme de derive triphenylmethyl amino, debenzylation par hydrogenolyse, methylation du groupe thio puis detritylation par l'aci-de acetique aqueux.
Exemple XIII
Comprimes renfermant 250 mg d'acide 2-methyl 2-benzylthio l-aminocY-clohexyl l-carboxylique (melange de dias~téreoisomères).
Acide 2-methyl 2-benzylthio l-amino cyclohexyl l-carboxylique 2,500 kg amidon de ma~s ~.............................................. 0,250 k8 amidon de blé ................................................ 0,250 kg éthyl cellulose .............................................. 0,040 kg silicate de magnésium ........................................ 0,150 kg talc ......................................................... 0,100 kg caséine formolee ................. ~........................... 0,025 kg lactose ...................................................... 0,200 kg pour 10,000 comprimés d'un poids moyen de 0,35 g Exem~le XIV
Etude pharmacologique des composés selon l'invention.
Les produits selon l'invention sont des acides ~-amines ~-thiol ou thioester qui ont e~e synthetises et testes dans la . ~ .
~ 3~;235 perspective de produits actifs sur le tissu conjonctif: sur la polymerisation du collag_ e par un mecanisme analogue à la D-pe-nicillamine selon les descriptions de JAFFE et NIMMI et sur 1'action _munodepressive de la D-penicillamine, par un mecanisme different de celui des corticoYdes, des agents alcoylants ou des antimetabo-lites.
Les composes selon l'invention ont été testés principale-ment dans ces deux directions. Dans cette série on a trouvé des produits d'activité imm~modépressive: leur mode d'action se rapproche soi~ de la D-~pénicillamine soit des antimétaboli~es, dtautres pro-duits actifs sur le tissu con~onctif et également immunodépresseurs.
TECHNIQUE
Immunodépression: le test d'hypersensibilité retardée de contact à l'oxazolone décrit par Phanuphak et Coll.~J. of Immunol 1974, 112-115) a été modifié de manière à obtenir une réponse cellulaire T pra-tiquement pure. En bref, la sensibilisation des souris ~CD ~ 25-27 g~
s'effectue par application percutanee dorsale avec une solution oleoacetonique (1/4) à 3% d'oxazolone; le challenge a lieu 5 jours après, egalement par contact au niveau de l'oreille, avec une solution a 3% d'oxa~olone dans le même solvant. La reaction est lue 24 et 48 h après. L~epaisseur de l'infiltration est mesuree, le nombre d'animaux repondeurs au-dessous d1un seuil~ est note. Les animaux sont traites soit 3 ~ois: 2 jours avant le jour de la sensibilisa-tion soit à dose unique, 2 ~ours apres la sensibilisation.
,~ .
- 28 - ~
~L~L3~Z3S
Synthèse et polymérisat on du collagene elles sont étudiées glo-balement par la résistance physique à l'élongation des tissus, me-surée par jauge selon la technique de JAFFE et Coll.(Science 1968, 161, 1016). La résistance du conjonctif néoformé post-cicatriciel est mesuré 8 jours après la lésion, le traitement ayant lieu du 5e au 7e jour; la résistance du derme natif est mesurée après 9 jours de traitement.
RESULTATS
Activite im unodepressive: pour les produits de référence l'acti-vite est retrouvee à dose elevee, mais nous avons affaire à des trai~
tements par dose unique (j + 2) ou relativement courts (; - 2, - 17 O) alors que ces produits nécessitent une certaine imprégnation pour manifester leurs effets. Deux types d'activité sont retrouvés:
1) En cours de sensibilisation, pour les antimétabolites, les agents alcoylants et les corticoYdes.
2) Avant sensibilisation pour la D pénicillamine et la cycloleucine.
Les composés selon l'invention aux doses de 50 à 200 mg/kg possèdent une action soit en cours de sensibilisation soit avant sensibilisation.
Activité sur le tissu conjectif;
On peut etablir l'activite de la D-penicillamine sur ce test comme substance de reférence à la dose de 250 mg/kg. Les cor-t1soniques possèdent egalement une efficacite. Par contre les autres ~, , 1 : ' `, : .
- 2~ - , ~3~'~35 métabolites et les agents alcoylants sont sans effet car dejà trop toxiques.
Les composés selon l'invention et notamment l'acide l-amino 2-ben7ylthio 2-méthylcyclohexyl l-carboxylique sont plus actifs sur le collag~ne natif que sur le collagène néoformé. Ils agissent à partir de la dose de 250 mg/kg per os.
Détermlnation de la toxicité aiguë:
Les composés selon l'invention ont été administrés par voie buccale à doses croissantes à des lots de 10 souris tsouche CD) pesant 20 g environ. Les animaux sont placés en observation pendant 8 ~ours et les morts, s'il y en a, sont dénombrés. La dose lethale moyenne est déterminée graphiquement. Selon les produits elle varie entre 1 et plus de 2 g. A titre de comparaison la DL50 de la D-pénlcillamine est de 8 g environ per os.
Les composes obtenus selon les procédes de l'invention sont doués de proprietés pharmacologiques interessantes qui les rendent aptes à servir de principes actifs de medicament. Ils mani-festent en particulier des propriétés immunodepressives. Ils mani-festent également un effet favorable sur la resistance mécanique du derme et un effet protecteur sur le collagène soluble.
C'est ainsi que sur des lots de souris CBA ils entra~-nent une diminution sensible de l'hypersensibilite de contact retar-dee après badigeonnage avec une solution d'oxazolone.
Les composés de formule I ainsi que leurs sels d'addition obtenus selon les procedes de l'invention sont administrés en medeci-ne humaine ou vetérinaire sous forme de compositions pharmaceutiques appropriees pour l'administration par voie parenterale, orale, rectale ou sublinguale.
Les compositions pharmaceutiques peuvent renfermer en outre un autre principe actif d'action similaire ou complémentaire : : :: : : : . : :;
~3~23S
ou synergétique comme par exemple un p.aminophenyl sulfamide tel que le sulfamétoxazole ou la sulfapyridazine. La posologie journa-lière varie de 100 mg à 2 g selon la voie d'administration, l'âge du patient et l'indication thérapeutique.
En tant qu'agents immunodépressants ils trouvent un emplo~
dans le traitement du rhumatisme, dans les greffes d'organe comme par exemple les transplantations du coeur, du foie, des reins ou du pancréas.
Parmi les composés de formule générale I on distinguera les sous-groupes suivants:
l? les composes de formule IA
CO - X
(CH ~ NH2 ,R2 (I~) dans laquelle Rl, X et n sont définis comme précédem~ent R2 et R3 sont chacun de l'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical alcoyle substitué ou un radical phenyle R4 est de l'hydrogène ou, lorsque R2 et R3 sont un radical phényle, un radical phényle 2) les composes de formule IB
(Cl ~ COH2 X ( B) R ~ Ar .: :-.. - : :
, ~' : - . ~.
~L3~ 35 dans laquelle X, R et n ont les significations fournies antérieurement et Ar représente un radical aromatique non substitué ou substitue choisi dans le groupe constitue par phényl, phényl substitué, thényl, furyl, thiazolyl, oxadiazolyl et pyridyl 3) les composes de formule I
X (Ic) (D)~
dans laquelle X, R et n sont definis comme ci-dessus D est un halogène, un trifluoromethyle, un amino, un (alcoyl inferieur) amino ou wn (acyl inferieur) amino et n est un nombre variant de O à 3 4) les composes de formule I
(CH2~X2 (ID) R H
dans laquelle X, R et n ont les significations fournies anterieurement.
Parmi les composés de formule I on considerera comme deri~es du cyclohexane ceux pour lesquels n est egal à 1, du cyclohep-tane ceux pour lesquels n est egal à 2 et du cyclooctane ceux pour . ., ..:
. ' ' ~
~L3~23~
lesquels n est égal a 3.
On préfère néanmoins les composés pour lesquels n est égal à O ou l.
On pourra citer à ti~re d'exemples de composés preferés:
- l'acide 2-méthyl 2-benzylthio l-amino cyclohexyl -1-carboxylique et ses diastéréoisomères.
- l'acide l-amino 2-benzylthio cyclohexyl -l-carboxylique - l'acide 2-méthyl 2-méthylthio l-amino cyclahexyl l~carboxylique - l'acide 2-benzylthio l-amino cyclopentyl l-carboxylique et ses diastéreoisomères - l'acide 2-(p.chlorophénylthio) l-amino cyclohexyl l-carboxylique et ses diastéréoisomères - l'acide 2-méthyl 2-benzylthio l-amino cyclopentyl l-carboxylique - l'acide 2-mercapto l-amin.o cyclohexyl l-carboxylique - l'acide 2-mercapto l-amino cyclopentyl -l-carboxylique - l'acide 2-(thiényl-thio) l-amino cyclohexyl -l-carboxy-lique - l'acide 2-benzylthio l-amino cyclopentyl l-carboxylique.
Chaque fois qu'ils sont obtenus selon les procédés con-formement à l'invention.
L'invention comprend aussi à titre de produits intermé-diaires, les spirohydanto~nes de formule V
: ^ '~ '' ' ' ' : ~, , ~
. , ' .: ; ^ .' : :: ~,, 3~
,~ ~ H
S
dans laquelle R, Rl et n ont les définitions fournies précédemment.
Pour autant que la présente invention est concernée, le terme "alcoyle inférieur" désigne des radicaux hydrocarbones ayant de 1 à 6 atomes de carbone comme par exemple méthyle, éthyle, iso propyle, sec butyle, neo pentyle, terbutyle ou n-hexyle.
Le terme sryle désigne un radical ~ caractère aromatique ayant 5 à 6 cha~nons et pouvant comporter 1 ou 2 hétéroa~omes. En outre ce cycle peut porter un ou deux substituants choisis dans le groupe constitué par les halog~nes, un alcoxy inférieur, un trifluo-rométhyle, un alcoylthio inférieur, un méthylene dioxy, un hydroxy et un alcoyle inférieur.
Le terme alcényle inférieur designe une chalne hydrocar-bonée mono ou polyethylenique ayant de 2 à 10 atomes de carbone comme par exemple propenyle-2-S allyle, me~hallyle, 3,3-dimethyl allyle, but-2 enyle, penta 2,4-dienyle ou triallyl methyle.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon.
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., : .:, ~
~l3~23 S
Exemple I
dl acide l-amino 2-methyl 2-ben~ylthiocyclohexyl -1 carboxylique (mélange des isomères ~ et ~) Stade A 2-méthyl 2-chloro cyclohexanone _______ Après avoir dissout 112 g de 2-methyl cyclohexanone dans 500 ml de tétrachlorure de carbone on ajoute goutte à goutte une solution de 90 ml de chlorure de thionyle dans 150 ml de tétrachlo-rure de carbone. L'addition dure 60 mn et s'e~fectue sous forte agi-tation en maintenant la température du milieu réactionnel à 15 environ à l'aide d'un bain dleau. L'agitation est ensuite maintenue pendant une période supplémentaire de deux heures. Le mélange ré-actionnel est alors lavé à trois reprises avec l'acide chlorhydrique dilué, puis à deux reprises avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin avec une solution saturée de chlorure de sodium.
La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite. On obtient un résidu sec pesant 180 g environ que l'on purifié par distillation fractionnee.
La fraction principale distille à 85-90~ sous 20 mm Hg.
nD - 1,4672 Stade B 2-méthyl 2-benzythio cyclohexanone On dissout 126,5 g de 2-méthyl 2-bromo cyclohexanone ob~
tenue au stade précédent dans 70 ml d'éthanol. On y a~oute un mélange de 82 g de benzylmercaptan et de 26,4 g de soude en solution dans 330 ml d'éthanol. Le mélange est porté au reflux pendant 15 mn. Il ' ~3L3~235 appara~t alors une coloration rose. On laisse ensuite revenir le mélange à la température ordinaire et on évapore l'éthanol. Le résidu huileux est repris dans 400 ml d'eau et on épuise la suspension avec 3 fois 25 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau jusqu'a neutralité puis séchées, filtrées et évaporées à sec. Le résidu est purifié par distillation fractionnee.
On obtient ainsi 120 g de 2-méthyl 2-benzylthio cyclohexanone qui distille à 142-144 (Rendement 78%).
Stade C 2-methyl 2-benzylthiocyclohexyl l-spirohydanto~ne Dans une fiole à bouchage hermetique on introduit suc-cessivement 2,5 g de cyanure de potassium préalablement dissout dans 15 ml d'eau puis un melange de 11,7 g de 2-methyl 2-benzylthio cyclohe-~anone, 0,6 g de carbonate d'a~monium et 40 ml d'ethanol à 60%.
L'addition dure environ 15 mn. Le mélange est placé dans un bain thermostatique à 50 environ et maintenu à cette temperature pendant 45 heures sous agitation. Après ce laps de temps le solvant de la reac~ion est evapore et le résidu sec est mis en suspension dans un mélange de 180 ml d'eau et 100 ml d'éther. On agit vigoureusement et on isole le precipite par filtration. On le lave à l'eau et on le sèche à 50. On isole ainsi 2,5 g de spirohydanto~ne fondant à
210. La concentration des eaux mères pPrmet d'isoler un second jet pesant 0,9 g. Le rendement global est d'environ 20%.
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~L~3~;23S
Stade D Acide dl 2-methyl 2-ben7ylthio l-amino cyclohexyl l-carboxylique On prepare une solution de 63,1 g d'hydroxyde de baryum dans 500 ml d'eau a chaud. On filtre l'insoluble après retour à la tempreature ordinaire. On ajoute le filtrat à une suspension de 30,5 g de la spirohydanto~ne obtenue au stade C dans 150 ml d'eau. On com-plète ensuite le volume à lOOO ml. Le recipient est hermetiquement ferme et chauffe à 140 pendant 65 h. On laisse ensuite revenir la température intérieure à 90 et on transvase le liquide dans une fiole conique. Les parois du récipient hermetique sont rincées à deux re-prises avec une solution N d'acide chlorhydrique. Les solutions acides sont a~outees au melange reactionnel. On acidifie alors l'en-senble des liqueurs à pH l par addition d'acide chlorhydrique.
On neutralise, ensuite, par addition de bicarbonate de sodium ~usqu'à un pH de 6,3. Il appara~t un insoluble et le melange est laisse repose une nuit en glacière. On epuise la suspension au chloroforme. On separe les phases chloroformiques que l'on filtre et evapore à sec~ Le residu cristallin es~ repris dans de l'acide chlorhydrique N et chromatographié sur une colonne garnie de résine carbo~ylique échangeuse d'ions (DOWE~ XW8)*. Après écoulement du solvant, on elue l'amino acide par une solution aqueuse de triethyla-mine ~usqu'à disparition de la réaction coloree à la ninhydrine.
* Marque de commerce .
~ ff, , Après évaporation des éluats sous pression réduite, on obtient 7 g d'acide 2-benzylthio 2-méthyl l-amino cyclohexyl l-carbo-xylique (rendement 25%). Le produit est recristallise pour l'ana-lyse de l'acétone. Son point de fusion est de 215 Analyse; C H N02S = 279,40 C H N S%
Calculé 64,48 7,57 5,01 11,47 Trouvé 64,20 7,20 5,00 11,32 Ce composé retlent l'eau très énergiquement et la déshy-dratation necessite un chauffage à 150 pendant une heure.
Spectre IR : en accord avec la structure globalement, pas de bande sp8cifique.
Spectre RMN : en accord avec la structure l'intégration des champs magnétiques s'avère correcte.
Exemple II
Acide dl l-amino 2-benzylthio cyclohexyl l-carboxylique En utilisar.t le mode opératoire de l'exemple I au départ de la cyclo-hexanone, on obtient successivement :
- la 2-benzylthiocyclohexanone bo 07 = 128-132 (Rende-ment 7270) - la 2-ben~ylthiocyclohexyl l-spirohydanto~ne F = 216 - l'acide dl l-amino 2-benzylthio cyclohexyl -1 carboxy-lique (melange d'isomeres) F = 220 (recrist. de l'eau) .;~
: .'' ,: ,. . ~
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~13:~L235 Analyse; C14 H19 N02S ~ 265,377 C H N S ~
Calcule63,40 7,35 5,29 12,0g Trouvé 62,93 7,03 5,22 11,92 Ce compose est soluble dans l'acide chlorhydrique dilue.
L'évaporation de la solution fournit le chlorhydrate. ~`
Exemple III
Acide dl l-amino 2-thio cyclohexyl l-carboxylique (mélange d'isomères) ~près avoir condense 100 ml d'ammoniac liquide dans de la neige car-bonique et de l'acetone, on laisse le liquide revenir vers -30C et on ajoute alors 3,2 g de sodium fra~chement coupe en lamelles, par pe-tites portions jusqu'à ce que le melange prenne une coloration bleue stable. On ajoute alors 6 g d'acide l-amino 2-benzylthiocyclohexyl l-carboxylique obtenu à l'exemple II. Le melange est maintenu sous agitation pendant une heure et garde sa coloration bleue. L'excès de reactif est decomposé par addition menagee de chlorure d'ammonium.
On laisse ensuite l'ammonlac s'evaporer à temperature ordinaire. On evapore ensuite l'acetone sous pression reduite. Le residu sec est repris par quelques ml d'eau et la suspension est rendue acide par addition d'acide chlorhydrique ~l (jusqu'à pH 2). On evapore ensuite a sec. Le residu est lave à l'acetone puis recristallisé de l'iso-propanol. On obtient ainsi 3 g de chlorhydrate retenant encore de petites quantités de sels mineraux. On le purifie par retour en milieu basique puis transformation en chlorhydrate. Le chlorhydrate pur fond au dessus de 250.
. ~ .
- 19 - ~
~L~3~3~
S % = 13,98 (~héorie 14,20) Spectre RMN Massif de 2,6 à 3,1 ppm (1 proton) (D20) Signaux de 1,6 à 2,6 ppm correspondant a 10 protons dont 2 singulets.
Exemple IV
Acide dl l-amino 2-(p.chlorophénylthio) cyclohexyl l-carboxylique (mélange d'isomères) En utilisant le mode operatoire de l'exemple I au depart de la cyclohexanone et en remplacant le benzylmercaptan par le p.chlorophenylthiol on obtient l'acide dl l-amino 2-(p.chlorophe-nylthio) cyclohexyl l-carboxylique (melange d'isomères). Il fond au dessus de 250 (avec dec.) Analyse C13 H16 Cl N2S a 285~8 C H N Cl S %
Calcule 54,64 5,644,90 12,41 11,22 Trouve 54,26 5,494,89 12,50 11,40 Exemple V
Acide dl l-amino 2-benzylthiocyclopentyl l-carboxylique (melange d'isomères) En operant selon le mode operatoire de l'exemple I au depart de la cyclopentanone, on obtient l'acide dl l--amino 2-benzylthio-cyclopentyl l-carboxylique sous forme de mono hydrate.
Le point de fusion de ce produit ne peut être determine avec certi-tude. L'acide dl l-amino 2-benzylthiocyclopentyl l-carboxylique est .~`h~
', :' ~', ' :
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' 1~3:1~3S
soluble dans l'acide méthane sulfonique dilué par chauffage a 40.
Après évaporation du solvant on récupère le méthane sulfonate.
Analyse de l'hydrate:C13 H17 02NS.H20 = 269 C H N S %
Calculé57,97 7,10 5,20 11,90 Trouvé58,69 7,05 5,20 12,46 Exemple VI
Acide dl 2-méthyl 2-benzylthio l-amino cyclopentyl l-carboxylique Au départ du 2-oxocyclopentyl l-carboxylate d'éthyle, on forme la 2-méthylcyclopentanone par méthylation au moyen d'iodure de méthyle en presence d'une basè forte comme l'hydrure de sodium.
La 2-methylcyclopentanone est--conver~ie en acide dl 2-methyl 2-benxylthio l-amino cyclopentyl l-carboxylique en opérant selon le mode opératoire de l'exemple I. Il fond au dessus de 250 (avec dec.). Cet amino-acide est soluble dans les solutions aqueuses diluees d'acide chlorhydrique mais insoluble dan les solution aqueuses d'hydroxydes de metaux alcalins.
Analyse: C14 Hlg N02S = 265,38 C H N %
Calculé63,36 7,22 5,28 Trouvé63,34 7,07 ` 5,~8 D'une manière similaire au départ du 2-oxocyclopentyl -ou cyclohexyl - ou cycloheptyl - ou cyclooctyl carboxylate d'éthyle et de l'agent d'alcoylation approprié, on peut préparer les 2-méthyl, , ~ ` ' ~l~3:~23~
2-isopropyl ou 2-butyl cycloalcanones, matières premières necessaires à l'obtention des acides l-amino 2-alcoyl 2-thiocycloalcoyl l-carbo-xyliques.
Exemple VII
Acide dl l-amino 2-(thienylthio) cyclohexyl-l carboxylique ~n utilisant le mode operatoire de l'exemple I au depart de 2-chlorocyclohexanone et de tthienyl-2~thiol, on obtient l'acide dl l-amino 2-(thienylthio)cyclohexyl l-carboxylique sous forme d'un melange de diastereoisomères.
Ce compose fond au dessus de 250. Il est très soluble dans la potasse aqueuse.
AnalyseCll H15 N2S ' 257~378 C H N S %
Calculé 51,33 5,87 5,44 24,91 Trouvé 51,42 6,04 5,70 24,81 Exemple VIII
Acide dl l-amino 2-thlocyclopentyl l-carboxylique On condense 900 ml d'a~moniac dans un mélange refrigerant acétone~carboglace à -70. On ajoute 20 g d'acide dl 1 amino 2-benzylthio cyclopentyl l-carboxylique en une fois puis par petites fractions environ 8 g de fragments de sodium fra~chement decoupes.
Le melange prend une coloration bleu fonce. On laisse reposer le tout pendant une heure puis on decolore le melange reactionnel par addition menagee de chlorure d'ammoniumO On laisse ensuite l'ammoniac ' :~`
~ . . ~ .. ., . ; . - ,: :-.' ' ~, '' ' ' ' ' - 22 - ~
Z3~
s'évaporer à température ordinaire. La solution acétonique est di-luée à l'eau et acidifiée par de l'acide chlorhydrique jusqu'à une valeur du pH de 2, La solution acide est chromatographiée sur une colonne de résine échangeuse d'ions DONEX 50W8 préalablement traitée ~ l'acide chlorhydrique et lavée à l'eau. Après passage de l'effluent, on élue l'acide l-amino 2-thiocyclopentyl -l-carboxylique par une solution aqueuse de triéthylamino à 50 g/litre. On recuei~le les éluats en 16 fractions de 25 ml. Après évaporation de chaque fraction on recueille le thiol dans les fractions 9 à 16. Le thiol est lavé
à l'éther puis à l'éthanol. On obtient ainsi 4,3 g d'acide dl l-amino 2-thiocyclopentyl l-carboxylique (rendement 27%). Il est soluble dans l'eau donnant une solution de pH 6,4.
Analyse: C6 Hll N02S ~ 16:L,32 C H N S %
Calcule44,67 6,B7 8,68 l9,B7 Trouvé44,52 7,02 8,55 19,57 Par réaction avec le chlorure de triphénylméthyle, on peut bloquer à la fois la fonction amine et la fonction thiol. Le groupe carboxylique peut ensuite etre transforme en derives fonctionnels9 puis esterifie ou amidifie. On débloque ensuite les groupes amino et thiol par hydrolyse acétique.
Exemple IX
Séparation des diastéréoisomères de l'acide l-amino 2-benzylthiocy-clopentyl l-carboxylique.
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~13~Z~5 On met 3,5 g d'acide l-amino 2-benzylthio cycloheptyl l-carboxylique en solution dans un melange de chloroforme et de methanol. On injecte la 801utio~ dans un chromatographe haute pres-sion en phase liquide equipe d'une colonne garnie de 1,5 kg de silice (10-40 ~) en suspension dans de la cyclohexanone.
On elue les deux diastereoisomères successivement. Les produits retiennent encore des sels mineraux. Ils sont encore purifies par chromatographie en phase liquide preparative (colonne de silice 5,20 ~ RP8~ et elution au methanol. On recristallise chaque diasté~
reoisomère d'~m melange chloroforme/methanol/ester.
On recueille le premier isomère en deux ~ets pesant au total 2 g (isomère ~). Le second isomère est également obtenu en 2 ~ets (poids to~al 0,9 g isomère ~).
Isomère ~: point de fusion au dessus de 250, soluble dans les so-lutions aqueuses N/10 d'acide methane sulfonique.
Analyse; C13 H17 N2S = 251~35 + 2~5% eau C H ~ %
Calcule 62,12 6,82 5,57 12,76 Trouve 62,00 6,72 5,68 13,18 Isomère ~ point de fusion au dessus de 250 AnalyseC13 ~17 N2S = 251~35 C H N S %
Calcule62,126,82 5,57 12,76 Trouve62,017,17 5,60 12,73 D
~ 3L3~;235 Exemple X
Séparation des deux diastéréoisomères de llacide l-amino 2-méthyl 2-6enzylthio cyclohexyl l-carboxylique.
On separe les deux diastéréoisomères par chromatographie en phase liquide haute pression à l'aide d'un appareil HPLC de la firme Jobin et Yvon garni avec une colonne chargée avec 1,5 kg de silice (10-40 ~) en suspension dans la cyclohexanone. On injecte une solu-tion de 3 g d'acide l-amino 2-méthyl 2-benzylthio cyclohPxyl l-carboxy-lique dans 100 ml de mélange chloroforme-méthanol. Les deux isomères sont obtenus successivement et les éluats sont amenés à sec. On obtient le premier diastéreoisomère en deux jets (poids tatal 1,87 g).
On ob~ient le deuxième diastereoisomère par recristallisation et à
partir des liqueurs-mères (poids total 0,4 g). Le rapport ponderal entre les deux diastereoisomères dans le. melange initial est d'environ 75 pour llisomère ~ -/25 pour l'isomère ~.
Isomère ~: point de fusion 262 (avec clecomposition) soluble dans la soude N/10 -~Y 15 21 2 C H N S %
Calcule 64,48 7,58 5,01 11,48 Trouvé 64,39 7,39 5,14 11,82 Isomère ~: point de fusion: 260 (avec décomposition) soluble dans la soude N/10 ~13~35 Analyse C15 H21 N2S ~ 279~40 C H N S %
Calcule 64,48 7,58 5sO1 11,48 Trouve64,39 7,41 5,15 11,62 Exe~
Séparation des diastéréoisomères de l'acide l-amino 2-p chlorophényl-thio cyclohexyi l-carboxylique.
Au départ de 5 g de mélange de diastéréoisomères et en utilisant la tec~niquF~ de l'exemple IX, on sépare 3 g d'un des isomères (isomères ~).
Dansles liqueurs-mères on récup~ere en outre 1 g de cet isomère a d'une pureté moins grande et 0,5 g d'un mélange renfermant le second diastéréoisomère contaminé par des selc; minéraux. Le dias~éréoisomère a fond au dessus de 250 (avec dec~) F;on chlorhydrate est très solu-ble dans l'eau.
Analyse du chlorhydrate: C13 H16 CL N02S, ClH ~ 322,27 C H N S Cl total ionique Calculé48,45 5,32 4,35 9,95 22,00 11,00 Trouvé48,30 5,37 4,67 9,91 22,65 11,45 Exemple XII
Acide dl l-amino 2-méthylthlo 2-méthyl cyclohexyl ~1 carboxylique (mélange de diastéréoisomères).
Au départ de la 2-methylcyclohexanone et du m~thylmercap-tan, on obtient selon le mode operatoire de l'exemple I l'acide l-amino 2-méthyl 2-methylthiocyclohexyl l-carboxylique.
F au dessus de 225 sans fusion nette. Il est tres soluble dans l'eau.
- 26 - ~
~L~L3~23~i Analyse Cg H17 N02S = 203,31 C H N S ~
Calcule53,17 8,43 6,89 15,77 Trouve53,24 8,59 6,97 15,93 L'acide l-amino 2-methylthio 2-methyl cyclohexyl l-carboxy-lique peut egalement être obtenu a partir de l'acide 1 amino 2-ben-zylthio 2-methylcyclohexyl l-carboxylique par bloquage du groupement amine sous forme de derive triphenylmethyl amino, debenzylation par hydrogenolyse, methylation du groupe thio puis detritylation par l'aci-de acetique aqueux.
Exemple XIII
Comprimes renfermant 250 mg d'acide 2-methyl 2-benzylthio l-aminocY-clohexyl l-carboxylique (melange de dias~téreoisomères).
Acide 2-methyl 2-benzylthio l-amino cyclohexyl l-carboxylique 2,500 kg amidon de ma~s ~.............................................. 0,250 k8 amidon de blé ................................................ 0,250 kg éthyl cellulose .............................................. 0,040 kg silicate de magnésium ........................................ 0,150 kg talc ......................................................... 0,100 kg caséine formolee ................. ~........................... 0,025 kg lactose ...................................................... 0,200 kg pour 10,000 comprimés d'un poids moyen de 0,35 g Exem~le XIV
Etude pharmacologique des composés selon l'invention.
Les produits selon l'invention sont des acides ~-amines ~-thiol ou thioester qui ont e~e synthetises et testes dans la . ~ .
~ 3~;235 perspective de produits actifs sur le tissu conjonctif: sur la polymerisation du collag_ e par un mecanisme analogue à la D-pe-nicillamine selon les descriptions de JAFFE et NIMMI et sur 1'action _munodepressive de la D-penicillamine, par un mecanisme different de celui des corticoYdes, des agents alcoylants ou des antimetabo-lites.
Les composes selon l'invention ont été testés principale-ment dans ces deux directions. Dans cette série on a trouvé des produits d'activité imm~modépressive: leur mode d'action se rapproche soi~ de la D-~pénicillamine soit des antimétaboli~es, dtautres pro-duits actifs sur le tissu con~onctif et également immunodépresseurs.
TECHNIQUE
Immunodépression: le test d'hypersensibilité retardée de contact à l'oxazolone décrit par Phanuphak et Coll.~J. of Immunol 1974, 112-115) a été modifié de manière à obtenir une réponse cellulaire T pra-tiquement pure. En bref, la sensibilisation des souris ~CD ~ 25-27 g~
s'effectue par application percutanee dorsale avec une solution oleoacetonique (1/4) à 3% d'oxazolone; le challenge a lieu 5 jours après, egalement par contact au niveau de l'oreille, avec une solution a 3% d'oxa~olone dans le même solvant. La reaction est lue 24 et 48 h après. L~epaisseur de l'infiltration est mesuree, le nombre d'animaux repondeurs au-dessous d1un seuil~ est note. Les animaux sont traites soit 3 ~ois: 2 jours avant le jour de la sensibilisa-tion soit à dose unique, 2 ~ours apres la sensibilisation.
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- 28 - ~
~L~L3~Z3S
Synthèse et polymérisat on du collagene elles sont étudiées glo-balement par la résistance physique à l'élongation des tissus, me-surée par jauge selon la technique de JAFFE et Coll.(Science 1968, 161, 1016). La résistance du conjonctif néoformé post-cicatriciel est mesuré 8 jours après la lésion, le traitement ayant lieu du 5e au 7e jour; la résistance du derme natif est mesurée après 9 jours de traitement.
RESULTATS
Activite im unodepressive: pour les produits de référence l'acti-vite est retrouvee à dose elevee, mais nous avons affaire à des trai~
tements par dose unique (j + 2) ou relativement courts (; - 2, - 17 O) alors que ces produits nécessitent une certaine imprégnation pour manifester leurs effets. Deux types d'activité sont retrouvés:
1) En cours de sensibilisation, pour les antimétabolites, les agents alcoylants et les corticoYdes.
2) Avant sensibilisation pour la D pénicillamine et la cycloleucine.
Les composés selon l'invention aux doses de 50 à 200 mg/kg possèdent une action soit en cours de sensibilisation soit avant sensibilisation.
Activité sur le tissu conjectif;
On peut etablir l'activite de la D-penicillamine sur ce test comme substance de reférence à la dose de 250 mg/kg. Les cor-t1soniques possèdent egalement une efficacite. Par contre les autres ~, , 1 : ' `, : .
- 2~ - , ~3~'~35 métabolites et les agents alcoylants sont sans effet car dejà trop toxiques.
Les composés selon l'invention et notamment l'acide l-amino 2-ben7ylthio 2-méthylcyclohexyl l-carboxylique sont plus actifs sur le collag~ne natif que sur le collagène néoformé. Ils agissent à partir de la dose de 250 mg/kg per os.
Détermlnation de la toxicité aiguë:
Les composés selon l'invention ont été administrés par voie buccale à doses croissantes à des lots de 10 souris tsouche CD) pesant 20 g environ. Les animaux sont placés en observation pendant 8 ~ours et les morts, s'il y en a, sont dénombrés. La dose lethale moyenne est déterminée graphiquement. Selon les produits elle varie entre 1 et plus de 2 g. A titre de comparaison la DL50 de la D-pénlcillamine est de 8 g environ per os.
Claims (2)
1) Un procédé d'obtention des composés de formule I
(I) dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R' est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur non substitué, un radical phénylalcoyle inférieur, un radical phényl substitué par un halogène, un radical thiényle.
X est un hydroxy, et n varie de 0 ou 1 caractérisé en ce que l'on soumet une cycloalcanone de formule II
(II) dans laquelle R et n ont les significations antérieures à l'action d'un agent d'halogénation pour former une .alpha.-halogénocétone de formule III
(III) dans laquelle Hal est un halogène autre que le fluor et R et n ont les significations anté-rieures, que l'on fait réagir avec un mercaptan de formule dans laquelle R1 est un radical alcoyle inférieur, un radical aryle ou un radical benzyle pour former le dérivé thio de formule IV
(IV) dans laquelle les substituants R, R1 et n sont définis comme précédemment, fait réagir ce dernier avec un cyanure de métal alcalin et un sel d'ammonium dans les conditions de la Réaction de Strecker pour former une spiro hydantoïne de formule V
(V) dans laquelle R, R1 et n ont les significations antérieures puis hydrolyse cette dernière en milieu alcalin pour four-nir un amino-acide de formule VI
(VI) dans laquelle les substituants R, R1 et n sont définis comme précédemment que l'on soumet, le cas échéant lorsque R1 est un radical benzyle, à une débenzylation pour former un dérivé thio de formule VII
(VII) qu'il est possible dans un stade ultérieur d'alcoyler, d'alcényler, d'aryler ou d'aralcoyler par action d'un agent d'al-coylation, d'alcenylation, d'arylation ou d'aralcoylation, pour obtenir un amino-acide de formule VIII
(VIII) dans laquelle R et n ont les significations four-nies antérieurement et R' est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur non substitué, un radical phénylalcoyle inférieur, un radical phényl substitué par un halogène, un radical thiényle.
2) Un procédé selon la revendiation 1 dans lequel le composé de formule I est converti en un sel par addition d'un acide minéral ou organique ou d'une base minérale ou organique.
3) Un procédé selon la revendication 1 dans lequel on sépare les diastéréoisomères ou les isomères optiques des composés de formule I par condensation avec un réactif chimique ou par une méthode physique.
4) Un procédé selon la revendication 1 dans lequel l'halogénation de la cycloalcanone de formule II est effectuée à
l'aide d'un agent d'halogénation, soit le chlore.
5) Un procédé selon la revendication 4 dans lequel l'agent d'halogénation est choisi parmi le brome, un N-halogéno amide, un N-halogénoimide, un hypochlorite d'alcoyle ou un perhalogé-nure de pyridium.
6) Un procédé selon la revendication 1 dans lequel l'halo-génation est effectuée dans un solvant inerte, de préférence polaire.
7) Un procédé selon la revendication 6 dans lequel le solvant inerte, de préférence polaire, est choisi parmi le dioxane, la pyridine, le diméthylacétamide, le diéthylacétamide, le dimethylsulfoxyde, l'hexamethylphosphorotriamide ou l'acide acétique.
8) Un procédé selon la revendication 1 dans lequel la con-densation de l'.alpha.-Halogeno alcanone de formule III et du mercaptan de formule R, SH est effectuée soit en milieu basique soit après avoir converti le mercaptan en dérivé métallique.
9) Un procédé selon la revendication 1 dans lequel la conden-sation de l'.alpha.-thiocétone de formule IV et du cyanure de métal alcalin est effectuée en présence de carbonate d'ammonium comme source d'ammo-niac.
10) Un procédé selon la revendication 1 dans lequel l'hydro-lyse de la spirohydantoine de formule V est effectuée à l'aide d'un agent alcalin modéré.
11) Un procédé selon la revendication 10 dans lequel l'agent alcalin modéré est choisi parmi le carbonate de sodium, le carbonate de lithium ou l'hydroxyde de baryum.
12) Un procédé selon la revendication 1 dans lequel la deben-zylation du .alpha.-benzylthio amino-acide de formule VI est effectuée par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur de la famille du platine ou par réduction à l'aide d'un métal alcalin.
13) Un procédé selon la revendication 1 dans lequel la ré-action d'alcoylation du thiol de formule VII est effectuée à l'aide d'un agent d'alcoylation.
14) Un procédé selon la revendication 13 dans lequel l'agent d'alcoylation est choisi parmi un halogénure d'alcoyle, un sulfate d'alcoyle, un epoxyalcane en milieu basique.
15) Un procédé selon la revendication 1 dans lequel on prépare l'acide 2-methyl 2-benzylthio 1-amino cyclohexyl 1-car-boxylique et ses diastéréoisomères en soumettant la 2-méthyl cyclo-hexanone à l'action d'un agent de bromation pour former la 2-méthyl 2-bromocyclohexanone, condense celle-ci avec le benxylmercaptan en milieu basique, obtient la 2-methyl 2-benzyl cyclohexanone que l'on fait réagir avec le cyanure de potassium et le carbonate d'ammonium, obtient une 1-spirohydantoine que l'on hydrolyse par la baryte pour obtenir l'acide 1-amino 2-methyl 2-benxylthio cyclo hexane 1-carbo-xylique que l'on dédouble si désiré en ses diastéréoisomères.
16) Un procédé selon la revendication 3 dans lequel on prépare l'acide 2-methyl 2-benzylthio 1-amino cyclohexyl 1-car-boxylique et ses diastéréoisomères en soumettant le 2-methyl cyclo-hexanone à l'action d'un agent de bromation pour former la 2-méthyl 2-bromocyclohexanone, condense celle-ci avec le benxylmercaptan en milieu basique, obtient la 2-methyl 2-benzyl cyclohexanone que l'on fait réagir avec le cyanure de potassium et le carbonate d'ammonium, obtient une 1-spirohydantoine que l'on hydrolyse par la baryte pour obtenir l'acide 1-amino 2-methyl 2-benxylthio cyclo hexane 1-carbo-xylique que l'on dédouble si désiré en ses diastéréoisomères.
17) Un procédé selon la revendication 1 dans lequel on part de la cyclohexanone pour obtenir l'acide 1-amino 2-benzylthio cyclohexyl 1-carboxylique que l'on transforme, si désiré, en son chlorhydrate.
18) Un procédé selon la revendication 2 dans lequel on part de la cyclohexanone pour obtenir l'acide 1-amino 2-benzylthio cyclohexyl 1-carboxylique que l'on transforme, si désiré, en son chlorhydrate.
19) Un procédé selon la revendication 1 dans lequel on part de la 2-methyl cyclohexanone pour obtenir l'acide 1-amino 2-methyl 2-methylthio cyclohexyl 1-carboxylique 20) Un procédé selon la revendication 1 dans lequel on part de la cyclopentanone pour obtenir l'acide 1-amino 2-benzylthio cyclopentyl 1-carboxylique que l'on peut, si désiré, dédoubler en ses diastéréoisomères.
21.- Un procédé selon la revendication 3 dans lequel on part de la cyclopentanone pour obtenir l'acide 1-amino 2-benzylthio cyclopentyl 1-carboxylique que l'on peut, si désiré, dédoubler en ses diastéréoisomères.
22) Un procédé selon la revendication 1 dans lequel au départ de la cyclohexanone et du p.chlorophenylthiol on obtient l'acide 1-amino2-(p.chlorophenylthio)cyclohexyl 1-carboxylique que l'on peut, si désiré, dédoubler en ses diastéréoisomères.
23) Un procédé selon la revendication 3 dans lequel au départ de la cyclohexanone et du p.chlorophenylthiol on obtient l'acide 1-amino2-(p.chlorophenylthio)cyclohexyl 1-carboxylique que l'on peut, si désiré, dédoubler en ses diastéréoisomères.
24) Un procédé selon la revendication 1 dans lequel on part de la 2-methyl cyclopentanone pour obtenir l'acide 1-amino 2-benzyl-thio 2-methyl cyclopentyl 1-carboxylique.
25) Un procédé selon la revendication 12 dans lequel on part de la 2-benzylthiocyclohexanone pour obtenir l'acide 1-amino 2-mercapto cyclohexyl 1-carboxylique.
26) Un procédé selon la revendication 12 dans lequel on part de la 2-benzylthiocyclopentanone pour obtenir l'acide 1-amino 2-mercapto cyclopentyl 1-carboxylique.
27) Un procédé selon la revendication 1 dans lequel au départ de la cyclohexanone et du (thienyl-2)thio on prépare l'acide 1-amino 2-(thienylthio) cyclohexylcarboxylique.
28) Un procédé selon la revendication 1 dans lequel au départ de la cyclopentanone on obtient l'acide 1-amino 2-benxylthio cyclopentyl 1-carboxylique.
29) Les aminoacides cycliques de formule I
(I) dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur R'est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoyle inférieur non substitué; un radical phenylalcoyle inférieur, un radical phenyl substitué par un halogène et un radical thiényle X est un hydroxyle, et n varie de 0 ou 1.
Chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé
de la revendication 1 un de leurs équivalents chimiques évidents.
30) Les sels des composés de formule I selon la revendica-tion 1, avec un acide minéral ou organique, ou bien avec une base minérale ou organique, de préférence thérapeutiquement compatibles, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 2 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
31) Les diastéréoisomères érythro et threo des composés de formule I selon la revendication 1 ainsi que leurs formes optiquement-actives, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la reven-dication 3 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
_ 32) Un composé selon la revendication 29 à savoir l'acide 1-amino 2-benzylthio Cyclopentyl 1-carboxylique, pour autant qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 20 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
33) Un composé, selon la revendication 29 à savoir l'acide 1-amino 2-mercapto cyclohexyl 1-carboxylique ou son chlorhydrate.
Chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 25 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
34) Un composé, selon la revendication 29 à savoir l'acide 2-méthyl 2-benzylthio 1-aminocyclopentyl 1-carboxylique, chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 24 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
35) Un composé, selon la revendication 29, à savoir, l'acide
1-amino 2-benzylthio cyclohexyl 1-carboxylique ou son chlorydrate chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 17 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
36) Un procédé selon la revendication 29, à savoir l'acide 2-methyl 2-methylthio 1-aminocyclohexyl 1-carboxylique chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 19 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
37) Un composé selon la revendication 29, à savoir l'acide 2-(p.chlorophenylthio)1-amino cyclohexyl 1-carboxylique et ses dias-téréoisomères chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 22 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
38) Un composé selon la revendication 29, à savoir l'acide 2-mercapto 1-amino cyclopentyl 1-carboxylique chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 26 ou un de ses équiva-lents.
39) Un composé selon la revendication 29, à savoir l'acide 2-(thienyl-thio) 1-aminocycloexyl 1-carboxylique chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 27 ou un de ses équi-valents chimiques évidents.
40) Un composé selon la revendication 29, à savoir l'acide 2-benzylthio 1-amino cyclopentyl 1-carboxylique chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 28.
41) Un composé selon la revendication 29 à savoir l'acide 2-methyl 2-benzylthio 1-amino cyclohexyl 1-carboxylique et ses dias-téréoisomères chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 15 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
42) Un composé selon la revendication 29 à savoir l'acide
36) Un procédé selon la revendication 29, à savoir l'acide 2-methyl 2-methylthio 1-aminocyclohexyl 1-carboxylique chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 19 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
37) Un composé selon la revendication 29, à savoir l'acide 2-(p.chlorophenylthio)1-amino cyclohexyl 1-carboxylique et ses dias-téréoisomères chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 22 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
38) Un composé selon la revendication 29, à savoir l'acide 2-mercapto 1-amino cyclopentyl 1-carboxylique chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 26 ou un de ses équiva-lents.
39) Un composé selon la revendication 29, à savoir l'acide 2-(thienyl-thio) 1-aminocycloexyl 1-carboxylique chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 27 ou un de ses équi-valents chimiques évidents.
40) Un composé selon la revendication 29, à savoir l'acide 2-benzylthio 1-amino cyclopentyl 1-carboxylique chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 28.
41) Un composé selon la revendication 29 à savoir l'acide 2-methyl 2-benzylthio 1-amino cyclohexyl 1-carboxylique et ses dias-téréoisomères chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 15 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
42) Un composé selon la revendication 29 à savoir l'acide
2-méthyl 2-methylthio 1-aminocyclohexyl 1-carboxylique chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 19 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CA311,281A CA1131235A (fr) | 1978-09-14 | 1978-09-14 | Procede d'obtention de nouveaux amino-acides cycliques et les produits en resultant |
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|---|---|---|---|
| CA311,281A CA1131235A (fr) | 1978-09-14 | 1978-09-14 | Procede d'obtention de nouveaux amino-acides cycliques et les produits en resultant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1131235A true CA1131235A (fr) | 1982-09-07 |
Family
ID=4112352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA311,281A Expired CA1131235A (fr) | 1978-09-14 | 1978-09-14 | Procede d'obtention de nouveaux amino-acides cycliques et les produits en resultant |
Country Status (1)
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| CA (1) | CA1131235A (fr) |
-
1978
- 1978-09-14 CA CA311,281A patent/CA1131235A/fr not_active Expired
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