FR2599739A1 - Acides biphenyl hydroxamiques a action therapeutique - Google Patents

Abstract

COMPOSES AYANT POUR FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) Y COMPRIS TOUS LEURS STEREO-ISOMERES, FORMULE DANS LAQUELLE M EST UN NOMBRE DE 1 A 7; X EST S, O OU NH; R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, ARYLE, ARALKYLE OU CYCLOALKYLE; R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, ARYLE, ARALKYLE, CYCLOALKYLE, ALCALOYKE OU AROYLE; ET LES CYCLES (CF DESSIN DANS BOPI) SONT EVENTUELLEMENT SUBSTITUES PAR DES ATOMES OU DES RADICAUX ALKYLE INFERIEUR, HALOGENE, ALCOXY INFERIEUR, HYDROXYAMINE, ALKYLAMINE, DIALKYLAMINE OU CARBOXY; ET (CH) PEUT INCLURE 1 OU 2 SUBSTITUANTS ALKYLE INFERIEUR. CES COMPOSES SONT DES INHIBITEURS DE LA -LIP-OXYGENASE ET, EN TANT QUE TELS, ILS SONT UTILISABLES COMME AGENTS ANTI-ALLERGIQUES.

Description

Acides biphényl hydroxamiques à action thérapeutique La présente invention

concerne des acides hydroxamiques contenant un radical biphényle qui sont des inhibiteurs de la A5 -lipoxygénase et, en tant que tels, sont utilisables, par exemple, comme agents anti-allergiques et pour le traitement de l'asthme bronchique. Ces composés ont pour formule développée O il 1

(CH) -X-C-N-OR

2 m o O R incluant tous les stéréo-isomères, formule dans laquelle m est un nombre de 1 à 7; X est S, O ou -NH; Rest un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle

ou cycloalkyle; et R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle, alcanoyle ou 20 aroyle.

Ainsi, les composés de l'invention comprennent les types suivants de composés: Il 1 (CH2)m- N IA IB O(CH2)m-S-C-N-OR IB HO

IC (CH) -N--N-OR

ic Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, comprend des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, 10 dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux comportant un substituant halogène ou halogéné, tels que F, Br, Cl ou I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkylaryle, un substituant haloaryle, un

substituant cycloalkyle ou un substituant alkylcycloalkyle.

Le terme "cycloalkyle", en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, comprend des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, n'importe lequel de ces radicaux pouvant être substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène, 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur et/ou 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur. 25 Le terme "aryle", "Ar",) ou tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux aromatiques mono30 cycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle et naphtyle, éventuellement substitués par 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur, 1 ou 2 atomes d'halogène (Cl, Br,

et/ou I), 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur, hydroxyamine, 35 alkylamine, dialkylamine ou carboxy.

Le terme "aralkyle", "'arylalkyle" ou "aryl-alkyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne les radicaux alkyle inférieur indiqués ci-dessus portant un substituant

aryle, tels que le radical benzyle.

Les termes "alcanoyle" et "aroyle" désignent un radical alkyle inférieur lié à un groupement carbonyle, ou un radical aryle lié à un groupement carbonyle. Le terme "halogène" ou "halo" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre

groupement, désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou 10 d'iode, le chlore ayant la préférence.

Le terme "(CH2)m" désigne un radical à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 7 atomes de carbone dans la chaine normale. On préfère les composés de formule I dans laquelle X 15 est NH ou O, m est égal à 1, R est un radical alkyle, R1 est un radical alkyle inférieur et les deux noyaux phényle sont

en para l'un de l'autre.

Les divers composés de l'invention peuvent être

préparés comme indiqué ci-dessous.

On peut préparer les composés de l'invention dans lesquels X est NH, c'est-à-dire les composés de formule IC, à partir d'acide biphénylalkyl carboxylique de formule A A A (CH2)mCO2H dissous dans du benzène ou dans un autre solvant tel que le chloroforme ou le dichlorométhane, que l'on traite par du 30 chlorure d'oxalyle et une petite quantité de diméthylformamide pour former le chlorure d'acide de formule B o Il B (CH2)m-CCl que l'on dissout dans du chlorure de méthylène'et que l'on traite par de l'azoture de sodium et H (n-C4H)4 -NH$ O4 dans de l'eau, pour former le composé C O II C o (CH2)m-C-N3 On dissout le composé C dans du 1,2-diméthoxy-éthane et on chauffe sous azote pour former l'isocyanate D D (CH2)m-N=C=O 15 D que l'on traite sous atmosphère d'azote par le chlorhydrate d'hydroxylamine E en présence de triéthylamine et de tétra20 hydrofuranne

HN-OH HC1 E I

-- R pour former l'acide hydroxamique II O II (CH2)m-NH-C-N-OH R On peut préparer les composés de formule I dans lesquels X est O ou S, c'est-àdire les composés de formule IA et IB, à partir-de biphénylalcanol ou de biphénylalcane thiol F F o X' est O ou S, que l'on traite par du chloroformiate de 4-nitrobenzyle G O I G NO O-C-Cl en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, dans du chlorure de méthylène, pour former le composé biphénylé H

O

mI

(CH2)M-X'-C-O X NO2

H On traite ensuite le composé biphénylé H par le chlorhydrate d'hydroxylamine E, sous azote, en présence de triéthylamine et de tétrahydrofuranne, pour former le composé IA dans le cas o X' est O, et le composé de formule IB dans le cas o X' est S. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de À la A -lipoxygénase et empêchent la formation de leucotriènes C4 dans les macrophages (Samuelsson, B., Science, Vol. 220, p. 568-575, 1983). L'administration des composés de cette invention à des hommes ou des animaux constitue un procédé de 25 traitement de l'allergie de nature réaginique ou non réaginique. Le traitement préférentiel est celui de l'asthme, mais on peut traiter n'importe quelle allergie dans laquelle on pense que les leucotriènes interviennent en tant que médiateurs pharmacologiques de l'anaphylaxie. Par exemple, on 30 peut utiliser les composés de cette invention pour le traitement d'affections telles que la rhinite allergique, l'allergie aux aliments et l'urticaire ainsi que l'asthme,

l'asthme bronchique et la bronchite asthmolde.

On utilise pour le traitement une quantité efficace 35 mais essentiellement non toxique du composé.

Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale ou sous forme d'aérosol à diverses espèces mammifères connues pour être sujettes à de telles maladies, par exemple l'homme, le chat, le chien, et les mammifères similaires, à une dose efficace comprise dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg, en une seule dose ou en 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle que comprimé, capsule, solution, suspension 10 ou aérosol contenant d'environ 5 à environ 500 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut les formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., 15 physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Comme indiqué également dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres

du groupe.

- Les exemples suivants représentent des formes-de réalisation préférées de l'invention. Sauf indication

contraire, toutes les températures sont exprimées en C.

Exemple 1

N'-[[1,1'-Biphényl-4-yl]méthyl]-N3-hydroxy-N3-méthylurée 25 A. 4-Biphényl acétyl azide On a refroidi et agité dans un bain de glace une suspension d'acide 4-biphényl acétique (8,4.8 g, 40 mmoles) dans du benzène sec, et on a ajouté du chlorure d'oxalyle (5,0 ml, 57,5 mmoles), puis, goutte à goutte, une solution de 30 0,5 ml de diméthylformamide sec dans du benzène sec. Après que le vigoureux dégagement de gaz se soit calmé, on a agité la solution résultante à la température ambiante pendant 30 minutes. On l'a ensuite fait évaporer et sécher sous vide (pompe à huile X 30) pour obtenir le chlorure de 4-biphényl35 acétyle sous forme solide (9,3 g, 100 % environ). On a utilisé celui-ci dans la réaction suivante sans autre caractérisation. On a dissous le chlorure d'acide précédent dans 400 ml de chlorure de méthylène, on a agité dans un bain de glace, et on a ajouté une solution d'azoture de sodium (3,9 g, 60 mmoles) et de 1,0 g de (n-Bu)4N+H SO4 dans ml d'eau (Ref. J.R. Pfister and W.E. Wyman, Synthesis, 38 (1983). On a ensuite agité énergiquement le mélange dans le bain de glace. Au bout de 45 minutes, on a séparé la couche de chlorure de méthylène, on a lavé avec de l'eau et de la saumure, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on a fait évaporer sous vide (à 25 environ; ATTENTION: NE PAS CHAUFFER) pour obtenir le composé du titre sous la forme d'un solide (8,5 g, 90,4 %). Le spectre IR (Nujol) faisait apparaître un pic peu prononcé à 2273 cm-1 (N=C=O) et un pic très prononcé à 2140 cm1 (N3). Il ne faisait apparaître qu'une seule tache à la CCM (gel de silice, mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane), et on a utilisé le produit

dans l'étape suivante sans autre caractérisation.

B. 4-Biphényl acétyl isocyanate On a chauffé une solution du composé du titre A (8,48 g, 35,7 mmoles) dans 250 ml de 1,2-diméthoxy éthane 20 sec, sous atmosphère d'azote dans un bain à 100 pendant 20 minutes, tandis qu'un vigoureux dégagement de gaz se produisait puis se calmait. Après refroidissement à la température ambiante (à l'aide d'un bain de glace), le spectre IR de cette solution faisait apparaître l'absence du 25 pic à 2140 cm-1 (N3) et la présence des pics suivants: 2280 cm1 (prononcé, N=C=O), 1446 cm.1 et 1355 cm.1 (peu prononcés); les pics de C=O saturé et de NH étaient absents. On a utilisé cette solution du composé du titre dans

l'étape suivante.

C. N'-[[1,1'-Biphényl-4-yl]méthyl]-N3-hydroxy-N3-méthylurée On a refroidi et agité la solution d'isocyanate cidessus dans un bain de glace sous azote, et on a ajouté une suspension de CH3NHOH 1HCl (5,05 g, 60 mmoles) et de Et3N (11,04 ml, 80 mmoles) dans 50 ml de THF sec. On a agité 35 énergiquement le mélange réactionnel hétérogène pendant ,0 minutes dans le bain de glace, et à la température ambiante pendant 20 heures. On a séparé par filtration les solides présents, on les a lavés avec du THF, de l'eau et du THF, et on les a séchés pour obtenir 3,2 g d'un solide incolore (A). On a concentré le filtrat sous vide, on l'a mélangé avec les eaux de lavage des solides, et on a acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. On a isolé par filtration le solide résultant, on l'a lavé avec de l'eau et

on l'a séché pour obtenir 5,5 g d'un solide incolore (B).

(L'extraction du filtrat aqueux avec du chlorure de méthylène a donné environ 250 mg d'une substance contenant au moins cinq produits (CCM), que l'on a jetée). L'examen du solide A par CCM (gel de silice, mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène) indiquait qu'il s'agissait d'un composé unique bIeaucoup moins polaire que le composé du titre. L'examen du solide (B) par CCM a montré qu'il contenait principalement le composé moins polaire du solide (A), et un composé plus polaire que le composé du titre,

ainsi qu'une petite quantité du composé du titre.

On a chauffé en agitant dans un bain à 130 pendant 1,5 heure une suspension de 3,15 g du solide (A) dans 120 ml 20 de diméthylformamide sec contenant 120 mg de 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undéc-7-ène (DBU, 120 mg) . Un examen par CCM de la solution résultante a montré la disparition du composé d'origine. On a refroidi à la température ambiante. On a isolé par filtration le solide qui s'est séparé, on l'a lavé 25 avec de petites quantités de diméthylformamide et on l'a séché pour obtenir un solide (1, 6 g, solide (C)) qui était modérément soluble dans le chlorure de méthylène, le méthanol, l'acétate d'éthyle et l'acétone. A la CCM (gel de silice, mélange 1:9 de méthanol et de chlorure de méthylène), 30 il se déplaçait entre le composé du titre et le composé de départ (solide (A)) et il était homogène. On a rassemblé le filtrat et les eaux de lavage, on les a concentrées sous vide à 20 ml environ et on a dilué avec de l'acide chlorhydrique à %. On a isolé par filtration le solide qui s'est séparé, 35 on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché pour obtenir 1,5 g d'un solide (so.lide D). Un examen par CCM de celui-ci a révélé principalement la présence du composé du titre et de deux composés plus polaires que le composé du titre. On a rassemblé les solides (D) et (B) (7,0 g environ) et on les a dissous dans environ 200 ml d'acétate d'éthyle au reflux. On a fait passer la solution tiède dans une colonne de chromatographie éclair (gel de silice LPS-1), en éluant avec de l'acétate d'éthyle pour isoler le composé du titre (1,1 g, 11,2 %). Une cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, suivie d'un séchage, a donné l'échantillon analytique homogène (CCM) sous la forme d'un 10 solide incolore (920 mg, 9,9 %), p.f. 194-195 (décomposition, dégagement de gaz) avec des données

spectrales concordantes.

Anal. - calc. pour C15H16N202

C, 70,29; H, 6,29; N, 10,93 15 Trouvé: C, 70,51; H, 6,29; N, 10,83.

Spectre RMN de H1 (FX-270, DMSO-d6): 6 3,00 (s, 3H, -, H16) 4,27 (d, 2H, J - X 7,0, H3)

7,48 (m, 10H, -, H aromatique + NH) 20 9,38 (s, 1H, -, N-OH) ppm.

Exemple 2

Ester [1,1'-biphényl]-4-ylméthylique de l'acide hydroxyméthylcarbamique A. Carbonate de 4-biphénylméthyl-4-nitrophényle A une solution refroidie dans un bain de glace et agitée de chloroformiate de 4-nitrophényle (1,4 g, 6,51 mmoles) et de triéthylamine (2,26 ml, 1,63 mmole) dans 15 ml de dichlorométhane sec sous azote, on a ajouté goutte à goutte une solution de 4-biphénylméthanol (1,0 g, 5,43 30 mmoles) dans 10 ml de dichlorométhane sec. Une fois l'addition terminée, on a agité la solution à 0 C sous azote pendant 3 heures, on a dilué avec 100 ml de dichlorométhane, on a lavé avec une solution d'acide chlorhydrique à 5 %, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a 35 fait évaporer sous vide. On a fait passer le résidu dans une colonne de gel de silice (35 g, Baker, 74-250 pm), en éluant avec un mélange 4:1 de dichlorométhane et d'hexane, pour obtenir 1,5 g (79,1 %) du composé du titre impur. D'après la RMN de H et la CCM, ce composé était contaminé par 25 à 30 %

de carbonate de bis(4-biphénylméthyle).

B. Ester [1,1'-biphényll-4-ylméthylique de l'acide hydroxyméthylcarbamique On a agité à la température ambiante sous azote pendant 3,5 heures une solution du composé de la partie A (1,4 g, 4, 05mmoles), de chlorhydrate de N-méthylhydroxyll0 amine (439 mg, 5,26 mmoles) et de triéthylamine (2,28 mg, 16,2 mmoles) dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec. On a dilué la solution résultante avec 200 ml dedichlorométhane, on a lavé avec une solution de carbonate de potassium à 10 % et une solution d'acide chlorhydrique à 5 %, on a séché sur 15 sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a fait évaporer sous vide. On a chromatographié le résidu sur quatre plaques de gel de silice (E. Merck, 20 cm x 20 cm x 2 mm, mélange 3:7 d'acétate d'éthyle et d'hexane pour le développement) pour obtenir 320 mg du composé du titre. Par 20 recristallisation dans un mélange d'éther éthylique et d'hexane, on a obtenu 285 mg (27,3 %) de l'échantillon analytique homogène à la CCM avec des données spectrales concordantes de masse, IR, RMN de H et RMN de C13 Anal. - calc. pour C15H15NO3:

C, 70,02; N, 5,88; H, 5,45

Trouvé: C, 70,24; H, 5,94; N, 5,27 Spectre RMN de H1 du composé du titre (CDCl3, FX 270): 6 3,26 (s, 3H, H16) ,23 (s, 2H, H3) 6,70 (large, N-OH)

7,50 (m, 10H, H5 + H6 et H9 à H15).

Exemple 3

Ester [1,1'-biphényl]-4-yl-méthylique de l'acide hydroxyméthylcarbamothiolque A. Ester d'acide acétique du 4biphénylméthanethiol On a mis au reflux dans 15 parties de tétrahydrofuranne sec, pendant 3 heures, une solution d'l partie de 4biphényl méthanol, 1,5 partie d'acide thiol acétique, 1,5 partie de triphénylphosphine et 1,5 partie d'azadicarboxylate de diéthyle. On a ensuite fait évaporer le mélange sous vide et on a chromatographié l'huile résiduelle pour isoler le composé du titre sous la forme d'une huile. B. 4-Biphénylméthane thiol A une suspension agitée d' 1 partie d'hydrate de lithium et d'aluminium dans 10 parties d'éther éthylique sec, 10 sous azote, on a ajouté goutte à goutte une solution d'l partie d'ester d'acide acétique de 4-biphénylméthanethiol dans 3 parties d'éther éthylique sec. Après avoir agité le mélange à la température ambiante pendant une heure, on a ajouté goutte à goutte une solution de 2 parties d'eau dans 6 15 parties de tétrahydrofuranne, et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On l'a ensuite filtré sur une couche de Celite, en lavant la Celite avec de petites quantités d'éther éthylique. On a rassemblé le filtrat et les eaux de lavage, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer pour

obtenir le composé du titre.

C. Carbonate de 4-biphénylméthylthio-4-nitrophényle On a fait réagir du 4biphénylméthanethiol avec du

chloroformiate de 4-nitrophényle comme dans la partie A de 25 l'exemple 2, pour obtenir le composé du titre.

D. Ester [1,1'-biphényl]-4-yl-méthylique de l'acide 4hydroxyméthylcarbamothioique On a fait réagir du carbonate de 4biphénylméthylthio-4-nitrophényle avec du chlorhydrate de Nméthylhydroxyl30 amine, comme dans la partie B de l'exemple 2, pour obtenir le

composé du titre.

Exemple 4

Ester [1,1'-biphényl]-4-yl-méthylique de l'acide (acétyloxy) méthylcarbamique On a mélangé avec 0,3 ml d'anhydride acétique une solution de 200 mg d'ester 11,1'-biphényl]-4-yl méthylique d'acide hydroxyméthyl carbamique dans 3 ml de pyridine. Au bout de 6 heures, on a dilué le mélange avec de l'eau e.t on l'a extrait à l'éther éthylique. On a lavé l'extrait éthéré avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et de l'eau, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre, et on a fait évaporer pour obtenir le composé du titre.

Exemple 5

Ester [1,1'-biphényl]-4-yl-méthylique de l'acide (benzyloxy) méthvlcarbamique En suivant le mode opératoire de l'exemple 4, mais en remplaçant l'anhydride acétique par du chlorure de

benzoyle, on obtient le composé du titre.

Exemple 6

Ester [1,1'-biphényl]-4-yl-méthylique de l'acide(méthox-15 méthylcarbamique On a agité une solution d'l partie d'ester [1,1'biphényl] -4-yl-méthylique d'acide hydroxyméthyl carbamique dans 10 parties de diméthylformamide sec avec 1,1 partie d'hydrure de sodium à 50 % sur de la paraffine, pendant 30 minutes. On a ensuite ajouté 3 parties d'iodure de méthyle et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On l'a ensuite dilué avec de l'eau et on l'a extrait à l'éther. On a lavé l'extrait éthéré avec de l'eau, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre, on a fait évaporer, 25 et on a chromatographié le résidu pour obtenir le composé du titre. Exemples 7 à 24 En suivant les modes opératoires exposés dans la

description et les exemples d'application, on peut préparer 30 les composés suivants conformément à la présente invention.

R2 O -3 (CH2)m-X-C-N-RI (CH2)m-X-C-N-OR1

R

R3

B A

Ex. No. R3 (position) position du cycle B R2 (position) m

X R

R1 7. 8. 9.

10. il. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

18. 19.

H Cl (4) CH3 (4) C2H5 (3) C2H50 (4) HONH2- (4) CH3HNH- (2) (C2H5)2NH- (4) COOH (2) COOH (3) Br (3) F (2) i o P E n m o m E o _n' l! H H Cl (4) CH3 (3) C2 H5 (2) H H

H CH3 (2)

C2H5 (3) C3H7 (4)

H H

O CH3

NH H

C6H5

NH

C6H5CH2

s

O 0

S { O -CH2-0

Nit H

S C

S C2H5

NH C6Il5 S C6H5Cl12 0! l S Il l!

CH3 CH3COC6H5CO65S

H C6H5 C6H5CIl2 65 H H

C3H7CO-

1-w Lo r'J Ln "o "o Ex. No. R (position) H position du cycle B R2 (position)

20. 21. 22. 23. 24.

m H P il !1 P M H HONH2 (2) C2 H5HNII- (3) (Cil3)2N1{- (4) COOH (4) m X 7. Nil

4 0

S

6 O

2 Nil R -> -C3H7 H H R1 C6H5Cil Cil3 H CH3 il o i- Ln %0 -'I O 'O2

Claims (12)

REVENDICATIONS

1. Composé ayant pour formule 0O

(CH) -X-C-N-OR

2 m R A B y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle m est un nombre de 1 à 7; X est S, O ou NH; R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle ou 15 cycloalkyle; R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle, alcanoyle ou aroyle; et les cycles et.6 sont éventuellement substitués par des atomes ou des radicaux alkyle inférieur, halogène, alcoxy inférieur, hydroxyamine, alkylamine, dialkylamine ou carboxy; et (CH2)m peut inclure

1 ou 2 substituants alkyle inférieur.

2. Composé selon la revendication 1, dans lequel X 25 est O.

3. Composé selon la revendication 1, dans lequel X

est NH.

4. Composé selon la revendication 1, dans lequel X est S.

5. Composé selon la revendication 1, dans lequel le cycle phényle A est en para du cycle phényle B.

6. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est un atome d'hydrogène.

7. Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un radical alkyle inférieur.

8. Composé selon la revendication 1, qui est la N'[[1,1'-biphényl-4-yl] méthyl]-N3-hydroxy-N3-méthylurée.

9. Composé selon la revendication 1, qui est

l'ester [1,1'-biphényl]-4-ylméthylique de l'acide hydroxyméthylcarbamique.

10. Composition permettant d'inhiber les allergies 5 chez une espèce mammifère, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un

porteur pharmaceutiquement acceptable pour celui-ci.

11. Composition permettant d'inhiber la l5-ip10 oxygénase, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un sel

pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

12. Composition de traitement de l'asthme chez une espèce mammifère, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un

sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.