JPS62294650A - ビフェニルヒドロキサム酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 産業上の利用分野 本発明はビフェニルヒドロキサム酸類、更に詳しくは、
△５−リポキシジエナーゼの抑制剤であって、たとえば
抗アレルギー剤としておよび気管支喘息の治療に有用な
、ビフェニル基を含有するヒドロキサム酸類に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る化合物は下記式（ＩＦで示され、その全て
の立体異性体を包含する。

〔式中、ｍは１〜７、ＸはＳ、ＯまたはＮＨ。

ＲはＨ１低吸アルキル、アリール、アラルキルまたはシ
クロアルキル、およびＲ１はＨ１低級アルキル、アリー
ル、アラルキル、シクロアルキル、アルカノイルまたは
アロイルである〕 すなわち、本発明化合物としては下記タイプの化合物が
包含される。

本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる各
種語句および記号の定義は、以下の通りである。

「低級アルキル」または「アルキル」としては炭素数１
２以下、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖基の両方
が包含され、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル
、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチ
ルペンチル、オクチル、２，２．４−１−ジメチルペン
チル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、および
これらの各種分枝鎖異性体、並び寥こかかる基のハロ置
換基ＣＦ、Ｂｒ、Ｃ１または■など）またはＣＨ３、ア
ルコキシ置換基、アリール置換基、アルキル−アリール
置換基、ハロアリール置換基、シクロアルキル置換基ま
たはアルキルシクロアルキル置換基を有するものが挙げ
られる。

「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好まし
くは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、たとえば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロ
デシルおよびシクロドデシルが挙げられ、これらの基は
１または２個のハロゲン、１または２個の低級アルキル
基および／または１または２個の低級アルコキシ基で置
換されていてもよい。

とは、環部１こ６〜１０個の炭素を有するモノ環式また
はジ環式芳香族基を指称し、たとえばフェニル、ナフチ
ル、置換フェニルまたは置換ナフチル〔フェニル環また
はナフチル環の置換基としては１または２個の低級アル
キル基、１または２個のハロゲン（ＣＩ！、Ｂｒおよび
／またはＩ）、１または２個の低級アルコキシ、ヒドロ
キシアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは
カルボキシ基であってよい〕が挙げられる。

「アラルキル」、「アリール−アルキル」または「アリ
ール−低級アルキル」とは、上記低級アルキル基のアリ
ール置換基を有するもの（たとえばベンジル）を指称す
る。

「アルカノイル」または「アロイル」とは、低級アルキ
ル基がカルボニル基に結合またはアリール基がカルボニ
ル基ｆこ結合したものを指称する。

「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗素ま
たは沃素を指称し、塩素が好ましい。

（ＣＨ２）ｍとしては、ノルマル鎖に１〜７個の炭素を
有する直鎖または分枝鎖基が包含される。

前記式ＣＩ］の本発明化合物にあって、ＸがＮＨまたは
Ｏ，ｍが１、Ｒがアルキル、Ｒ１が低級アルキル、およ
び２つのフェニル環基が互いにパラ位番こある化合物が
好ましい。

各種の本発明化合物は、以下に説明する手順に従って製
造することができる。

ＸがＮＨである本発明化合物［ＩＣ］は、出発物質とし
て式： のビフェニルアルキルカルボン酸を用い、１２を下の手
順で製造される。すなわち、ビフェニルアルキルカルボ
ン酸〔Ａ〕をベンゼンまたは他の溶剤（たとえばクロロ
ホルムまたはジクロロメタン）１こ溶解した溶液を塩化
オキサリルおよび少量のジメチルホルムアミドで処理し
て、式： 解し、水中のナトリウムアジドおよび ■　　　　０ （ｎ−ＣＨ）　　　Ｎ−５Ｏ４で処理して１式：の化合
物を形成する。化合物〔Ｃ〕を１，２−ジメトキシエタ
ンに溶解し、Ｎ２下加熱して式：のイソシアネートを形
成し、これをＮ２雰囲気中トリエチルアミンおよびテト
ラヒドロフランの存在下、式： ％式％（１ のヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して２式：のヒドロ
キサム酸を形成する。

Ｘが０またはＳである本発明化合物ＣｌＡｌおよび［：
　ＩＢＩは、出発物質として式：％式％） のビフェニルアルカノールまたはビフェニルアルカンチ
オールを用い、以下の手順で製造される。

すなわち、ビフェニルアルカノールまたはビフェニルア
ルカンチオール〔Ｆ〕を塩化メチレン中のトリエチルア
ミンなどの有機塩基の存在下、式：の４−ニトロペンジ
ルク口口ホルメートで処理して、式： のビフェニル化合物を形成する。次いでビフェニル化合
物（Ｈ〕をＮ２下トリエチルアミンおよびテトラヒドロ
フランの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩［Ｅ］　　
で処理して、Ｘ′が０の場合本発明化合物ＣＩＡ）およ
びＸ′がＳの場合本発明化合物〔ＩＢＩを形成する。

本発明化合物［、Ｉ］は△５−リボキシジエナーゼ抑制
剤であって、大食細胞のロイコトリエンＣ４形成を防止
する〔サムエルソン、Ｂ著、５ｃｉｅｎｃｅ、ｖｏｌ、
　２２０，５６８〜５７５頁、（１９８３年〕参照〕。

本発明化合物をヒトまたは動物）こ投与すれば、レアギ
ン性または非レアギン性のアレルギーを治療することが
できる。喘息の治療が好ましいが、ロイコｈ　ＩＪエン
類が過敏症の薬理伝達物質と考えられるアレルギーも治
療することかできる。

たとえば、アレルギー鼻炎、良物性アレルギーａよびジ
ンマ疹などの症状並び；こ喘息、気管支（霜１息および
喘息性気管支炎の治療に本発明１１合物を用いることが
できる。

治療１こあたって、有効かつ実買上非毒性量り本発明化
合物を用いる。

本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
哺乳動物（たとえばヒト、ネコ、イヌ等）１コ、約１〜
１００ｒｎ９／に９、好ましくは約１〜５０η／に９、
特に好ましくは２〜２５ｍ９／ＫＰの用量範囲の有効量
で経口、非経口または噴霧投与することができ、これら
は１日１回または２〜４回ｌこ分けて投与される。

本発明化合物〔■〕の１種または混合物の単位用量適た
り、約５〜５００■を含有する剤形（たとえば錠剤、カ
プセル剤、溶液剤、懸濁液剤または噴霧剤）に、活性物
質を用いることができる。それらは通常の方法で、医薬
用として一般に用いられている生理学的≦こ許容しうる
ビヒクルもしくは担体、賦形剤、結合剤、安定化剤、芳
香剤等と調剤することかできる。また、上述の如く本発
明化合物の一部は、本発明の他の化合物の中間体として
も役立つ。

次；こ挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である
。他に特別の指示がなければ、全ての温度は℃で示す。

実施例Ｉ Ｎ’−Ｃ［：１．１′−ビフェニル−４−イル〕メチル
〕−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ３−メチル尿素の製造ニーＡ
、４−ビフェニルアセチルアジド 乾燥ベンゼン中の４−ビフェニル酢酸（８，４８ｙ、４
０ミリモル）の懸濁液を水浴で冷却および攪拌し、塩化
オキサリル（５，０ｍｅ、５７．５ミリモル）を加えた
後、乾燥ジメチルホルムアミド（０，５ｍｅ　）の乾燥
ベンゼン溶液を加える。激しいガス発生がおさまった後
、得られる溶液を室温で３０分間攪拌する。次いでこれ
を蒸発し、減圧乾燥（オイルポンプ、３０以下）して、
４−ビフェニルアセチルクロリドを固体で得る（９．３
ｙ、１００％以下）。これを特性決定せず；こ反応１こ
供する。この酸クロリドをＣＨ２Ｃｊ？２　　（４００
ｍｅ　）　ｉこ溶解し、水浴で攪拌し、水（１２０ｍｅ
）中のナトリウムアジド（３，９ｙ、６０ミリモル）お
よび（ｎ　　Ｂμ）４Ｎ＋Ｈ５ｏ４（１，０？　）　（
Ｄ溶液を加えル［Ｊ、Ｒ，プフイスターおよびＷ、Ｅ、
ライマン著、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、３８頁（１９８３年
）参照〕。次いで混合物を水浴で激しく攪拌する。４５
分後ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水および塩水で洗い、乾
燥（無水ＭｙＳＯ４）し、減圧蒸発（２５°以下１こて
、加温しないよう１ご注意）して、標記化合物を固体で
得る（８．５ｙ、９０．４％）。ＩＲスペクトル（Ｎｕ
ｊｏｌ　）　＋こより、２２７３ｃｍ’　　に弱ピーク
（Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）および２１４０　ａｍ−’　　昼こ補強
ピーク（Ｎ３）が認められる。かかる化合物はＴＬ〔〔
シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１　：　１　）＋
こおいてたった１つのスポットが示され、それ以上の特
性決定せずに次工程に使用する。

８．４−ビフェニルアセチルイソシアネート乾燥１，２
−ジメトキシエタン（２５０＋＋＋ｅ）中の上記Ａ化合
物（８，４８ｙ、３５．７ミリモル）の溶液を窒素雰囲
気下、１００°　の浴中で２０分間加熱し、その間激し
いガス発生が起り１次いでおさまる。室温；こ冷却（水
浴使用）後、該溶液のＩＲスペクトルによると、２１４
ｆ）ｃｌｎ　’　のピーク（Ｎ３　）はなく、存在する
ピークは２２８０ｃｍ（強、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、１４４６α
　および１３５５Ｇ−１（弱）で、飽和ｃ＝ｏおよびＮ
Ｈのピークはなかった。この標記化合物溶液を次工程に
使用する。

Ｃ、Ｎ’−［（１，１′−ビフェニル−４−イル〕メチ
ル］−Ｎ３−ヒドロキシ−Ｎ３−メチル尿素上記インシ
アネート溶液を窒素上水浴で冷却および攪拌し、乾燥Ｔ
　ＨＦ　（５０ｍｅ　）中のＣＨ３Ｎ　ＨＯＨ・ＩＨＣ
Ｉ（５，０５ｆ；’、６０ミリモル）およびＥ　ｔ３Ｎ
　（１１，０４ｍｅ、８０ミリモル）の懸濁液を加える
。この不均質反応混合物を水浴で５．０分。

室温で２０時間激しく攪拌する。存在する固体を戸数し
、ＴＨＦ、水およびＴＨＦで洗い、乾燥して３．２．り
の無色固体（Ａ）を得る。Ｆ液を減圧濃縮し、固体の洗
液と混和し、１０％塩酸で酸性化する。得られる固体を
濾過して単離し、水１先し、乾燥して５．５ｙの無色固
体（Ｂ）を得る。（水性１液をＣＨ２Ｃｌ　２で抽出す
ると、少なくとも５種の生成物（ＴＬＣｌこより）を含
む２５Ｏｒ？ｇｌｄ下の物質が得られ、これを捨てる）
。固体ＡをＴＬ〔〔シリカゲル、ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２　　＝１　：　９　）で調べると、これは標記化合
物に比べてはるか（こ極性の小さい単一化合物であるこ
とが認められる。

固体ＢをＴＬＣで調べると、主に極性の小さい固体Ａ化
合物と、標記化合物より極性の大きい化合物および少量
の標記化合物を含有することが認められる。

１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク−７−
エン（ＤＢＵ、１２０■）を含有する乾燥ジメチルホル
ムアミド（１２０＋＋＋（’）中の固体Ａ（３，１５２
）の懸濁液を攪拌下、１３０°の浴で１．５時間加熱す
る。得られる溶液をＴＬＣで調べると、初期化合物の消
失が認められる。これを室温まで冷却する。分離した固
体を濾過して単離し、少量のジメチルホルムアミドで洗
い、乾燥して固体（Ｃ’）１．６２を得る。この固体は
ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３０Ｈ１ＥｔｏＡｃおよびアセトン
に多少可溶する。ＴＬ〔〔シリカゲル、ＣＨ３０Ｈ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２−１：９））こおいて、標記化合物と出発化
合物（固体Ａ）間を移動し、均質である。Ｐ液と洗液を
コンバインし、２０ｎｅ以下に減圧濃縮し、１０％ＨＣ
ｌ　で希釈する。分離した固体を濾過して単離し、水洗
し、乾燥して１．５ｇＩの固体りを得る。これをＴＬＣ
で調べると、主に標記化合物と、標記化合物より極性の
大きい２種の化合物の存在が認められる。固体りと固体
Ｂをコンバインしく７．０ｙ１２を下）、ＥｔｏＡｃ　
（２００ｒｎｅ以下）１こ還流下で溶解する。この温溶
液をフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＬＰＳ−１
シリカゲル）に適用し、カラムをＥｔｏＡｃで溶離して
、標記化合物を単離する（１．１ｐ、１１．２％）。Ｅ
ｔｏＡｃ／ヘキサンより結晶化、次いで乾燥を行い、無
色固体の均質（ＴＬＣ）分析試料を得る（９２０■、９
．９％）。ｍ、ｐ。

１９４〜１９５°　（分解、ガス発生）、スペクトルデ
ータに一致。

元素分析（Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２０２として）計算値：Ｃ７
０，２９、Ｈ６，２９、Ｎ　１０．９３実測値：　Ｃ７
０，５１、Ｈ６，２９、Ｎ　１０．８３Ｈ”−ＮＭＲス
ペクトル（ＦＸ−２７０、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ３．００（ｓ、３Ｈ５−１Ｈ１６） ４．２７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝〜７．０、Ｈ３）７．４８（
ｍ、ｌ０Ｈ１−１芳香族Ｈ＋ＮＨ）９．３８（Ｓ、ＩＨ
ｌ−５Ｎ−ＯＨ）ｐｐｍ実施例２ ヒドロキシメチルカルバミン酸・［１，１′−ビフェニ
ル］−４−イルメチルエステルの製造ニーＡ、４−ビフ
ェニルメチル−４−ニトロフェニルカーボネート １５ｍｅの乾燥ジクロロメタン中の４−二トロフェニル
ク口口ホルメート（１，４ｙ、　６．５１　ミｌＪ％ル
）およびトリエチルアミン（２，２６ｍｅ、１．６３ミ
リモル）の冷却（水浴）および攪拌溶液１こ窒素下、１
０ｍｅの乾燥ジクロロメタン中の４−ビフェニルメタノ
ール（１，０ｙ、５．４３ミリモル）の溶液を滴下する
。滴下終了後、溶液を窒素下Ｏ℃で３時間攪拌し、ジク
ロロメタン（１００ｒｎｅ）で希釈し、５％塩酸で洗い
、無水Ｍｊ；’ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧蒸発す
る。残渣をシリカゲル（３５ｐ、Ｂａｋｅｒ、　６０〜
２００メツシユ）のカラムに通し、ジクロロメタン／ヘ
キサン（４：１）で溶離して、１．５　ｙ（７９，１％
）の不純標記化合物を得る。Ｈｌ−ＮＭＲおよびＴＬＣ
，Ｉこよれば、該化合物は２５〜３０％のビス（４−ビ
フェニルメチル）カーボネートを混入する。

Ｂ、ヒドロキシメチルカルバミン酸・［１，１′−ビフ
ェニル］−４−イルメチルエステル３０ｍｅの乾燥テト
ラヒドロフラン中の上記Ａ化合物（１，４ｙ−１４，０
５ミリモル）、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（
４３９η、５．２６ミリモル）およびトリエチルアミン
（２，２８”？、１６．２ミリモル）の溶液を、窒素上
室温で３．５時間攪拌する。得られる溶液を２００ｍｇ
のジクロロメタンで希釈し、１０％炭酸カリウム溶液お
よび５％塩酸で洗い、無水ＭｙＳＯ４上で乾燥し、濾過
し、減圧蒸発する。残渣を４シリカゲルプレート（Ｅ。

△ （展開に酢酸エチル／ヘキサン−３；７使用）＋こ付し
、３２０ｍｇの標記化合物を得る。エチルニーチル／ヘ
キサンより再結晶して、２８５ｍｇ（２７，３％）のＴ
ＬＣ均質分析試料を得、これはマス、ＩＲ，Ｈ’−ＮＭ
ＲおよびＣ１３τＮＭＲスペクトルデータに一致する。

元素分析（Ｃ０５Ｈ工、Ｎｏ３として）計算値：Ｃ７０
，０２、Ｈ５，８８、Ｎ５．４５実測値：　Ｃ７０，２
４、Ｈ５，９４、Ｎ５．２７標記化合物のＨｌ−ＮＭＲ
スペクトル（ＣＤＣｅ３、ＦＸ２７０）： δ３．２６（ｓ、３Ｈ，Ｈｌ５） ５．２３　（ｓ、　２　Ｈ，Ｈ３） ６．７０（ブロード、Ｎ−０Ｈ） ７．５０（ｍ、１０　Ｈ，Ｈｓ＋Ｈ６およびＨ９〜Ｈ１
５） 実施例３ ヒドロキシメチル力ルバモチオ酸・［１，１′−ビフェ
ニル］−４−イル−メチルエステルのｉａ：　−Ａ−４
−ビアｊｌ−ニルメタンチオール・酢酸エステル ４−ビフェニルメタノール（１ｍ）、チオール酢酸（１
５１）、１−ＩＪフェニルホスフィン（１，５部）およ
びジエチルアザジカルボキシレート（１゜５部）の溶液
を、乾燥テトラヒドロフラン（１５部）中で３時間還流
する。次いで混合物を減圧蒸発し、残留油状物をクロマ
トグラフィーに付し、標記化合物を油状物で単離する。

８．４−ビフェニルメタンチオール 乾燥Ｅｔ２ｏ（１０部）中の水素化リチウムアルミニウ
ム（１部）の攪拌懸濁液に窒素下、乾燥Ｅｔ２０　　（
３部）　中の４−ビフェニルメタンチオール・酢酸エス
テル（１部）の溶液を滴下する。混合物を周囲温度で１
時間攪拌後、テトラヒドロフラン（６部）中の水（２部
）の溶液を滴下し、混合物を周囲温度で３０分間攪拌す
る。次いでこれをセライト（ｃｅｌｉｔｅ　）床で濾過
し、この間セライトを少量のＥｔ２ｏで洗う。１液およ
び洗液をコンバインし、乾燥（無水Ｍ５７ＳＯ４）Ｌ、
蒸発して標記化合物を得る。

Ｃ，４−ビフェニルメチルチオ−４−ニトロフェニルカ
ーボネート ４−ビフェニルメタンチオールと４−ニトロフェニルク
ロロホルメートを実施例２人と同様に反応させて、標記
化合物を得る。

Ｄ、４−ヒドロキシメチル力ルバモチオ酸・〔１，１′
−ビフェニル〕−４−イル−メチルエステル４−ビフェ
ニルメチルチオ−４−二トロフェニルカーボネートとＮ
−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を実施例２Ｂと同様
に反応させて、標記化合物を得る。

実施例４ （アセチルオキシ）メチルカルバミン酸・〔１゜１′−
ビフェニル〕−４−イル−メチルエステルの製造ニー 乾燥ピリジン（３ｍｅ）中のヒドロキシメチルカルバミ
ンｍ　Ｃ１，１′−ビフェニル］−４−イルメチルエス
テル（２００りの溶液を、無水酢酸（０，３ｍｅ　）と
混和する。６時間後、混合物を水希釈し。

Ｅｔ２０て抽出する。Ｅｔ９０　抽出物を希ＨＣ１で洗
った後、希ＮａＨＣ○３溶液および水で洗い、乾燥（ｆ
ｉ水〜丁ｙＳ○４）し、蒸発して標記化合物を得る。

実施例５ （ベンジルオキシ）メチルカルバミン酸・〔１゜１′−
ビフェニル〕−４−イル−メチルエステルの製造ニー 無水酢酸を塩化ベンゾイルで置換する以外は。

実施例４と同様にして標記化合物を得る。

実施例６ （メトキシ）メチルカルバミン酸・［１，１′−ビフェ
ニル〕−４−イルーメチルエステルノ製造：　−乾燥ジ
メチルホルムアミド（ＩＣＩ）中のヒドロキシメチルカ
ルバミン酸・［１，１′−ビフェニル〕−４−イル−メ
チルエステル（１部）の溶液を、５０％水素化ナトリウ
ム／パラフィン（１，１部）と共番こ３０分間攪拌する
。次いで沃化メチル（３部）を加え、混合物を室温で２
４時間攪拌する。これを水希釈し、Ｅｔ２０で抽出する
。Ｅｔ２０抽出物を水洗し、乾燥（無水ＭＰＳＯ４）Ｌ
、蒸発し、残渣をクロマトグラフィー【こ付し、標記ｆ
ヒ合物を得る。

実施例７〜２４ 前記詳細な説明および実施例に記載の手順に従って、下
記式で示される本発明化合物を製造することができる。

Ｂ　　　　　Ａ Ｘ　Ｉ　　ｏ　　憂　　０　　架　　Ｏの　　Ｏ臣　　
の　　玉Ｓし　　へ　　ｃｆ５　　　寸　　の　　寸　
　の　　り　　ト　　む１７、　８ｒ（３）　　　　　
ｏ　　Ｃ３Ｈ７［４１６１８、Ｆ（２１ｍ　　Ｈ７ １９、ＨｐＨ６ ２０、ＨｍＨ７ Ｖ　２１．　ＨＩ）　　ＨｏＮＨ−＋２＋　　４２２、
　　Ｈｐ　　Ｃ２Ｈ３ＮＨ−（３）　５２３、　８　　
　　　　ｍ　　（ＣＨ３）２Ｎ（４）　６２４、　　Ｈ
ｏ　　Ｃ００Ｈｉ４）　　　２ＳＣ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ３ ０ＨＨ ８ＨＣ５Ｈ７Ｃｏ− ＮＨ−ＯＣ６Ｈ５ＣＯ− ○　−ＣＩ　　　　　Ｈ ５−Ｃ３Ｈ７ＣＨ３ ０ＨＨ ■　ＨＣＨ３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍは１〜７、ＸはＳ、ＯまたはＮＨ、ＲはＨ、
   低級アルキル、アリール、アラルキルまたはシクロアル
   キル、およびＲ＾１はＨ、低級アルキル、アリール、ア
   ラルキル、シクロアルキル、アルカノイルまたはアロイ
   ルであつて、フェニル環基Ａおよびフェニル環基Ｂは非
   置換または低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、
   ヒドロキシアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
   もしくはカルボキシで置換されていてよく、また（ＣＨ
   ＿２）＿ｍは１または２個の低級アルキル置換基を有し
   ていてもよい〕 で示される化合物またはその立体異性体。 ２、ＸがＯである前記第１項記載の化合物。 ３、ＸがＮＨである前記第１項記載の化合物。 ４、ＸがＳである前記第１項記載の化合物。 ５、フェニル環基Ａがフェニル環基Ｂに対しパラ位にあ
   る前記第１項記載の化合物。 ６、Ｒ＾１がＨである前記第１項記載の化合物。 ７、Ｒが低級アルキルである前記第１項記載の化合物。 ８、Ｎ′−〔〔１，１′−ビフェニル−４−イル〕メチ
   ル〕−Ｎ＾３−ヒドロキシ−Ｎ＾３−メチル尿素である
   前記第１項記載の化合物。 ９、ヒドロキシメチルカルバミン酸・〔１，１′−ビフ
   ェニル〕−４−イルメチルエステルである前記第１項記
   載の化合物。 １０、有効量の前記第１項記載の化合物またはその医薬
   的に許容しうる塩およびこれらの医薬的に許容しうる担
   体から成ることを特徴とする哺乳動物のアレルギー症抑
   制用組成物。