NL8004081A - Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met analgetische en anti-inflammatoire werking, onder toepassing daarvan verkregen gevormd preparaat en werkwijze voor het bereiden van een ester van 4-(2-carboxylfenylamino-7-trifluormethylchinoline of 4-(2-carboxylfenylamino)-8-trifluormethylchinoline. - Google Patents

Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met analgetische en anti-inflammatoire werking, onder toepassing daarvan verkregen gevormd preparaat en werkwijze voor het bereiden van een ester van 4-(2-carboxylfenylamino-7-trifluormethylchinoline of 4-(2-carboxylfenylamino)-8-trifluormethylchinoline. Download PDF

Info

Publication number
NL8004081A
NL8004081A NL8004081A NL8004081A NL8004081A NL 8004081 A NL8004081 A NL 8004081A NL 8004081 A NL8004081 A NL 8004081A NL 8004081 A NL8004081 A NL 8004081A NL 8004081 A NL8004081 A NL 8004081A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
floroxyl
trifluoromethylquinoline
preparing
ester
carbonylphenylamino
Prior art date
Application number
NL8004081A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of NL8004081A publication Critical patent/NL8004081A/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met anal-getische en anti-inflammatoire werking, onder toepassing daarvan verkregen gevormd preparaat en werkwijze voor het bereiden van een ester van 4-(2-carboxylfenylamino)-7-trifluormethylchinoline of 4-(2-carboxylfenylamino)-8-trifluormethylchinoline.
• De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met analgetische en anti-inflammatoire werking door een ester van 4-(2-carboxylfeny 1-amino)-7-trifluormethylchinoline of 4-(2-carboxylfenylamino)-8-5 trifluormethylchinoline in een voor therapeutische toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen.
Een dergelijke werkwijze is bekend uit Chim.
Ther. J_, 65-70 (1966). Een volgens deze publikatie toegepaste ester is 4-(2-methoxycarbonylfenylamino)-7-trifluormethylchinoline.
10 Bij een onderzoek naar de farmaceutische eigenschappen daarvan werden voor de analgetische een waarde van 40 mg/kg en voor de anti-inflammatoire ED,_q een waarde van 50 mg/kg vastgesteld.
Hierbij is de analgetische de dosis waarbij het aantal stuip trekkingen bij muizen, waaraan de proefverbinding oraal wordt toe-15 gediend gevolgd door intraperitoneale injektie met azijnzuur, met 50 % vermindert ten opzichte van muizen waaraan alleen azijnzuur is toegediend. De anti-inflammatoire ED- is de dosis waarbij de
4U
opzetting van de achterklauw van ratten, tengevolge van door injectie met (N-(2-naftoyl)heparamine te weeg gebracht oedeem, na 20 orale toediening van de proefverbinding met 40 % afneemt ten opzichte van ratten waaraan de proefverbinding niet is toegediend.
De uitvinding heeft nu betrekking op de in de aanhef omschreven werkwijze, met het kenmerk, dat men als de 800 4 0 81 % * 2 voornoemde ester 4-/2-(2-pyridylmethoxy)carbonylfenylamino/-7-trifluormethylchinoline, 4-/2-(2-pyridylmethoxy)carbonylfenylamino/ -8-trifluormethylchinoline, 4-/2-(2-tetrahydrofurfuryloxy)carbonyl-fenylamino/-7-trifluormethylchinoline, 4-/2-(2-tetrahydrofurfuryloxy) 5 carbonylfenylami.no/-8-trifluormethylchinoline, of een zout daarvan toepast.
Opgemerkt wordt, dat met de verbindingen volgens de uitvinding overeenkomstige 7-chloorchinolinen en 8-chloorchi-nolinen bekend waren: 4-/2-(2-pyridylmethoxy)carbonylfenylamino/ · 10 -7-chloorchinoline en 4-/2-(2-pyridylmethoxy)carbonylfenylamino/ -8-chloorchinoline uit het Franse Octrooischrift 6.493 M, en 4-/2-(2-tetrahydrofurfuryloxy)carbonylfenylamino/-7-chloorchino-line en 4-/2-(2-tetrahydrofurfuryloxy)carbonylfenylamino/-8-chloorchinoline uit het Franse Octrooischrift 5.232 M.
15 Voor 4-/2-(2-pyridylmethoxy)carbonylfenylamino/- 7-chloorchinoline wordt in voornoemd Frans Octrooischrift 6.493 M een anti-inflanrmatoire ED,.q vermeld van ongeveer 10 mg/kg en een analgetische ED^q van ongeveer 50 mg/kg.
Voor 4-/2-(2-tetrahydrofurfuryloxy)carbony1-20 fenylamino7“7-chloorchinoline wordt in voornoemd Frans Octrooischrift 5.232 M een anti-inflammatoire ED^vermeld van ongeveer 20 mg/kg en een analgetische ED^q van ongeveer 50 mg/kg.
De anti-inflammatoire ED^q en analgetische ED^q van 4-/2-(2-tetrahydrofurfuryloxy)carbonylfenylamino/-7-25 trifluormethylchinoline volgens de uitvinding bedragen beide 15 mg/kg. Dat deze waarden lager zijn dan voor 4-/2-(2-tetrahydrof urfuryloxy) carbonylfenylamino-7-chloorchinoline/is verrassend. Uit de proefresultaten in Tabel 1 in voornoemde publicatie in Chim. Ther. _1_> 65-70 (1966) blijkt namelijk, dat ver-30 vanging van de 7-chloor-substituent in 4-(2-methoxycarbony1- fenylamino)-7-chloorchinoline door de 7-trifluormethylsubstituent tot vermindering van de anti-inflammatoire werking leidt (toename van van 25 tot 50), en dat de analgetische ED,.q slechts met 43 % afneemt (van 70 tot 40).
8004031 ♦ ’ > 3
De preparaten volgens de uitvinding kunnen in de vorm van (beklede) tabletten, capsules, siroop, injecteerbare oplossingen, suspensies, suppositoria, neusdruppels of zalf worden toegediend.
5 De preparaten lenen zich in het bijzonder voor het behandelen van rheuma, arthritis en storingen in de bloedsomloop tengevolge van ontstekingen. De werkzame dosis bedraagt 50 mg tot 3 g per dag.
De uitvinding heeft verder betrekking op een 10 werkwijze voor het bereiden van een ester van 4-(2-carboxylfenyl-amino)-7-trifluormethylchinoline of 4-(2-carboxylfenylamino)-8-trifluormethylchinoline op een voor het bereiden van analoge verbindingen gebruikelijke wijze, met het kenmerk, dat men als de voornoemde ester 4-/2-(2-pyridylmethoxy)carbonylfenylamino/-7-15 trifluormethylchinoline, 4-/2-(2-pyridylmethoxy)carbonylfenyl-amino7-8-trifluormethylchinoline, 4-/2-(2-tetrahydrofurfuryloxy) carbonylfenylamino7-7-trifluormethylchinoline, 4-/2-(2-tetrahy-drofurfuryloxy)carbonylfenylamino7-8-trifluormethylchinoline of een zout daarvan bereidt, geschikt voor toepassing bij de 20 werkwijze volgens de uitvinding.
Een geschikte methode is omesteren van een 4-(2-alkoxycarbonylfenylamino)-7-of 8-trifluormethylchinoline met respectievelijk 3-hydroxymethylpyridine en tetrahydrofur-furylalcohol bij aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld een 25 alkalimetaal, alkalimetaalhydride of alkalimetaalamide.
Voor methoden ter bereiding van het als uit-gangsverbinding bruikbare 4-(2-alkoxycarbonylfenylamino)-7-of 8-trifluormethylchinoline kan worden verwezen naar bovengenoemde publicatie in Chim. Ther. 65-70 (1966) en naar het Franse 30 Octrooischrift 1.369.967.
Voorbeelden vati farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen volgens de uitvinding zijn zouten met waterstofchloride, zwavelzuur, salpeterzuur, fosforzuur, azijnzuur, citroenzuur, wijnsteenzuur, malonzuur, maleïnezuur 800 4081 l 4 of fumaarzuur.
Voorbeeld I
4-/2-( 2- tetrahydr.of urf ury loxy ) carbony1)feny1-amino/-7-trifluormethylchinoline 5 Men mengt 40 g tetrahydrofurfurylclcohol en 40 3 cm tolueen en verwijdert het water door azeotrope destillatie; 3 men voegt 40 cm tolueen toe en destilleert opnieuw bij gewone druk, en daarna onder een vacuum van 20 mm kwik; men brengt de temperatuur op 85°G en voegt 250 mg van een 50 Z’s suspensie van natrium-10 hydride in paraffineolie, en daarna 10 g 4-(2-methoxycarbonyl)fenyl-amino-7-trifluormethylchinoline (bereid volgens de in het Franse octrooischrift 1.369.967 beschreven methode) toe; men laat de oplossing 5 uur in vacuo bij 85°C staan; men koelt af, voegt 100 cm^ water toe, extraheert met ether, wast de organische fasen met een 15 waterige natriumchlorideoplossing, droogt boven magnesiumsulfaat en dampt in tot droog; men voegt aan het olieachtige residu een 3 ' 3 .
mengsel van 5 cm methanol en 5 cm isopropylether toe, roert gedurende 1 uur in een ijsbad, zuigt af en wast met petroleumether; men verzamelt 6,8 g ruwe tetrahydrofurfurylverbinding, die men door 20 verhitting en afkoeling uit isopropylether herkristalliseert; men verkrijgt 2,7 g 4-/2-(2-tetrahydrofurfuryloxy)carbonyl)fenylamino7- 7-trifluormethylchinoline. Door concentratie van de moederlogen van de kristallisatie verkrijgt men een tweede portie van 1,8 g van de verbinding, dus in totaal 4,5 g (opbrengst 37 %).
25 Het 4-/2-(2-tetrahydrofurfuryloxycarbonyl) fenylamino/-7-trifluormethylchinoline is een kleurloze vaste stof die in alcohol, chloroform, ether en benzeen oplosbaar, en in water onoplosbaar is. Het op het blok-Maquenne bepaalde smeltpunt bedraagt 80°G.
30 Analyse : C22H19N2°3F3 = 416,39
Berekend: C 62,02 Z; H 4,98 Z; N 9,43 Z; F 12,8 Z Gevonden: 62,2 Z 5,0 Z 9,7 Z 12,4 Z Voorbeeld II
4-/2-(2-pyridylmethoxycarbonyl)fenylamino/-7-35 trifluormethylchinoline 800 4 0 81 5 ♦
Onder dezelfde omstandigheden werkende als in voorbeeld I verkrijgt men uit 45 g 3-hydroxymethylpyridine en 10 g 4-(2-methoxycarbonyl)fenylamino-7-trifluormethylchinoline 6,2 g 4-/2-(2-pyridylmethoxycarbonyl)fenylamino7-7-trifluormethylchi-5 noline.
Het produkt is een bleekgele vaste stof, die in alcohol, chloroform en ether oplosbaar en in water onoplosbaar is. Het op het blok-Kofler bepaalde smeltpunt bedraagt 117°C.
Analyse : C23Hi6N3°2F3 = ^23,38 10 Berekend: C 65,26 %; H 3,80 %; N 9,92 %; F 13,46 Z;
Gevonden: 65,5% 4,1% 9,7% 13,3%
Voorbeeld III
t — 4-/2-(2-pyridylmethoxycarbonyl)fenylamino/-8-trifluormethylchinoline 15 Onder dezelfde omstandigheden werkende als in voorbeeld I verkrijgt men uit 45 g 3-hydroxymethylpyridine en 10 g 4-(2-methoxycarbonyl)fenylamino-8-trifluormethylchinoline 6,4 g 4-/2-(2-pyridylmethoxycarbonyl)fenylamino/-8-trifluormethylchinoline, smeltpunt 130°C.
20 Analyse : C23Hi6N3°2F3 = ^23»38
Berekend: C 65,26 %; H 3,80 %; N 9,92 %; F 13,46 %;
Gevonden: 65,0 % 3,8 % 9,9 % 13,2 %
Het uitgangsprodukt, het 4-(2-methoxycarbonyl) fenylamino-8-trifluormethylchinoline wordt als volgt bereid.
25 A) ethyl orthotrifluormethylanilinomethyleenmalonaat
Een mengsel van 54,8 g (o-trifluormethylaniline en 73,5 g ethyl ethoxymethyleenmalonaat wordt in een inerte atmosfeer op 120°C gebracht. Men houdt het, onder verwijderen door destillatie van de gevormde ethanol, gedurende 1 uur op deze temperatuur. Men 30 koelt af, beëindigt de verwijdering van de ethanol door destillatie onder verminderde druk, koelt af en verzamelt 115 g ethyl (o-trifluormethylanilinomethyleenmalonaat, dat als zodanig voor de volgende trap wordt gebruikt.
Een monster van dit produkt wordt uit petroleum-35 ether (kookpunt 65-75°C) gekristalliseerd, smeltpunt 94°C.
000 4 0 81 i 6
Analyse : C15H16F3N04 (331,288)
Berekend: C 54,38 % H 4,87 %; F 17,21 %; N 4,23 %;
Gevonden: 54,5 % 4,7 % 16,8 % 4,5 % B) 3-carbethoxy-4-hydroxy-8-trifluormethylchinoline 5 Een mengsel van 113 g ruw, onder A) verkregen . . 3 ethyl orthotrifluormethylanilmomethyleenmalonaat en 115 cm fenyloxyde wordt snel onder een inerte atmosfeer verhit. Tegen 195°C begint de gevormde ethanol over te destilleren. Na ongeveer
30 minuten bereikt de inwendige temperatuur een waarde van 250°G
10 en wordt het reactiemengsel 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt.
3 .
Daarna koelt men af, voegt 25 cm aceton toe, laat uitkris tal.Jj.-seren, isoleert de gevormde kristallen door afzuigen, wast en droogt ze. Aldus verkrijgt men 71,5 g 3-carbethoxy-4-hydroxy-8-trifluormethylchinoline, smeltpunt 210-214°C, dat als zodanig 15 voor de volgende trap wordt gebruikt.
Een monster van dit produkt wordt in ethanol omgekristalliseerd, smeltpunt 216°C.
Analyse : ^i3HioF3N<^3 (285.218)
Berekend: C 54,74 l\ H 3,53 %; F 19,98 %; N4,91 Z; 20 Gevonden: 54,5 % 3.8 % 19,6 % 4,9 %.
C) 3-carboxy-4-hydroxy-8-trifluormethylchinoline 3
Men brengt m een mengsel van 300 cm water en 3 100 cm 10 N waterige natriumhydroxyde-oplossing, onder een inerte atmosfeer, 70 g ruw, in trap B verkregen 3-carbethoxy-4-hydroxy-25 8-trifluormethylchinoline. Men kookt het reactiemengsel 2 uur en 45 minuten onder terugvloeikoeling. De verkregen oplossing wordt 3 m een mengsel van water, ijs en 100 cm waterige 11,8 N zoutzuur-oplossing gegoten. Men scheidt het gevormde neerslag door afzuigen af, wast het met water, en brengt het in een oplossing van 20 g 30 natriumbicarbonaat in 2 1 water. Men verhit het mengsel op 90°C, scheidt door filtratie een geringe hoeveelheid onoplosbaar produkt af, en zuurt het filtraat met azijnzuur aan tot een pH 5,5. Men scheidt het gevormde neerslag af door afzuigen, wast en droogt en verkrijgt 58 g 3-carboxy-4-hydroxy-8-trifluormethylchinoline, 35 smeltpunt 290-292°C, dat als zodanig voor de volgende trap wordt 300 4 0 81 7 gebruikt.
Een monster van dit produkt wordt onder behandeling met kool in aceton omgekristalliseerd. Men verkrijgt op deze wijze zuiver 3-carboxy-4-hydroxy-8-trifluormethylchino-5 line, smeltpunt 292°C.
Analyse : (257, 166)
Berekend: C 51,37 %; H 2,35 %; F 22,16 %; N5,45 X;
Gevonden: 51,6 Z 2,6 % 21,8 Z 5,3 Z.
D) 4-hydroxy-8-trifluormethy1chinoline.
3 10 Men brengt m 110 cm fenyloxyde, onder een inerte atmosfeer, 56,5 g ruw, in trap C verkregen 3-carboxy-4-hydroxy-8-trifluormethylchinoline. Men brengt het reactiemengsel snel tot koken onder terugvloeikoeling en kookt 1 uur en 15 minuten. Men koelt het reactiemengsel af tot 50°C, voegt er 15 20 cm^ isopropylether aan toe, koelt het tot 20°C af en laat het uitkristalliseren. Men scheidt door afzuigen het gevormde neerslag af, vaste droogt en verkrijgt 45,8 g 4-hydroxy-8-trifluormethyl-chinoline, smeltpunt 180°C.
Een monster van dit produkt wordt, met behan-20 deling met kool in aceton omgekristalliseerd. Men verkrijgt op deze wijze zuivere 4-hydroxy-8-trifluormethylchinoline, smeltpunt 180°C.
Analuse : C^H^NO (213,156)
Berekend: C 56,34 X; H 2,84 X; F 26,74 %; N 6,57 %; 25 Gevonden: 56,6 X; 3,1 X; 26,5 X; 6,5 Z; E) 4-chloor-8-trifluormethylchinoline 3 ...
Men brengt in 130 cm fosforoxychlonde m kleine porties 44,3 g ruw, in trap D verkregen 4-hydroxy-8-trifluormethylchinoline, laat 15 minuten bij kamertemperatuur staan en 30 kookt vervolgens 1 uur onder terugvloeikoeling. Men koelt af en verwijdert de overmaat fosforoxychloride door destillatie onder verminderde druk. Aan de verkregen hars voegt men water,.ijs, en 3 o daarna 80 cm waterige ammoniak van 22 Bé toe. Men roert, extraheert de waterfase met ether, wast de etherextracten met een ver-35 dunde waterige ammoniakoplossing en daarna met water. Na drogen, \ 800 4 0 81 8 i * behandeling met kool en concentreren tot droog verkrijgt men 45,4 g 4-chloor-8-trifluormethylchinoline, smeltpunt 78°C, dat men als zodanig voor de bereiding van het 4-(2'-methoxycarbonyl-fenylamino)-8-trifluormethylchinoline gebruikt.
5 Een monster van het ruwe 4-chloor-8-trifluormethyl- chinoline wordt in petroleumether (kookpunt 65-75°C) omgekristalliseerd, smeltpunt 78°C.
Analyse : C^H^CIN (231,605)
Berekend: C 51,86 Z; H 2,18 Z; F 24,61 Z; Cl 15,3 Z; N 6,05 %;
10 Gevonden: 52,2 Z 2,3 Z 24,9 % 15,5 % 5,8 Z
F) 4-(2-methoxycarbonyl)fenylamino-8-trifluormethylchinoline 3
In 100 cm waterige 2-N zoutzuur oplossing brengt men 23,15 g ruw, in trap E verkregen 4-chloor-8-trifluormethyl- chinoline, en daarna 15,85 g methylanthranilaat. Men kookt het 15 reactiemengsel 50 minuten, onder terugvloeikoeling. Men koelt af, laat uitkristalliseren, scheidt het gevormde neerslag af door af- 3' . .
zuigen, brengt het m 300 cm verzadigde waterige natriumbicar-bonaatoplossing, roert, voegt methyleenchloride toe, roert, verwijdert een onoplosbare stof door filtratie, scheidt de organische 20 fase af door afschenken, wast deze met water en concentreert dan tot droog. Het residu wordt in methanol omgekristalliseerd, en men verkrijgt 21,3 g 4-(2'-methoxy-carbonyl)-fenylamino-8-trifluor-methylchinoline, smeltpunt 176°C.
Analyse : CjgHj3^3^2^2 (346,30) 25 Berekend: C 62,43 %; H 3,78 %; F 16,46 %; N 8,09 %;
Gevonden: 62,2 Z; 4,0 %; 16,3 %; 8,0 %.
I.R.Spectrum (chloroform)
Absorptie bij 3297 en 3264 cm *, corresponderende met de -N-H groep; 30 absorptie bij 1691 cm * corresponderende met carbonyl; absorptie bij 1142 en 1147 cm corresponderende met de CF^ groep.
800 4 0 81

Claims (2)

1. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met analgetische en anti-inflammatoire werking door een ester van 4-(2-carboxylfenylamino)-7-trifluormethyl- 5 chinoline of 4-(2-carboxylfenylamino)-8-trifluormethylchinoline in een voor therapeutische toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen, met het kenmerk, dat men als de voornoemde ester 4-/2-(2-pyridylmethoxy)carbonylfenylamino7-7-trifluormethyl-chinoline, 4-/2-(2-pyridylmethoxy)carbonylfenylamino/-8-trifluor-10 methylchinoline, 4-/2-(2-tetrahydrofurfuryloxy)carbonylfenylamino/- 7-trifluormethylchinoline, 4-/2-(2-tetrahydrofurfuryloxy)carbonyl-fenylamino/-8-trifluormethylchinoline, of een zout daarvan toe-, past.
2. Gevormd farmaceutisch preparaat verkregen 15 onder toepassing van de werkwijze volgens conclusie 1.
2. Werkwijze voor het bereiden van een ester van 4-(2-carboxylfenylamino)-7-trifluormethylchinoline of 4-(2-carboxylfenylamino)-8-trifluormethylchinoline op een voor het bereiden van analoge verbindingen gebruikelijke wijze, met het 20 kenmerk, dat men als de voornoemde ester 4-/2-(2-pyridylmethoxy)carbonylf enylamino/-7-trifluormethyl-chinoline, 4-/2-(2-pyridylmethoxy) carbonylfenylamino/-8-trifluormethylchinoline, 4-/2-(2-tetrahydrofur-furyloxy)carbonylfenylamino/-7-trifluormethylchinoline, 4-/2-(2-tetrahydrofurfuryloxy)carbonylfenylamino/-8-trifluormethylchinoline 25 of een zout daarvan bereidt, geschikt voor toepassing bij de werkwijze volgens conclusie 1. 800 4 0 81
NL8004081A 1968-11-08 1980-07-16 Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met analgetische en anti-inflammatoire werking, onder toepassing daarvan verkregen gevormd preparaat en werkwijze voor het bereiden van een ester van 4-(2-carboxylfenylamino-7-trifluormethylchinoline of 4-(2-carboxylfenylamino)-8-trifluormethylchinoline. NL8004081A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR173099A FR7870M (nl) 1968-11-08 1968-11-08
FR173099 1968-11-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8004081A true NL8004081A (nl) 1980-11-28

Family

ID=8656661

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL6909232.A NL165735C (nl) 1968-11-08 1969-06-17 Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch pre- paraat met analgetische en anti-inflammatoire werking en werkwijze voor het bereiden van een ester van 4-(2- carboxylfenylamino)-7-trifluormethylchinoline of 4-(2- carboxylfenylamino)-8-trifluormethylchinoline.
NL8004081A NL8004081A (nl) 1968-11-08 1980-07-16 Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met analgetische en anti-inflammatoire werking, onder toepassing daarvan verkregen gevormd preparaat en werkwijze voor het bereiden van een ester van 4-(2-carboxylfenylamino-7-trifluormethylchinoline of 4-(2-carboxylfenylamino)-8-trifluormethylchinoline.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL6909232.A NL165735C (nl) 1968-11-08 1969-06-17 Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch pre- paraat met analgetische en anti-inflammatoire werking en werkwijze voor het bereiden van een ester van 4-(2- carboxylfenylamino)-7-trifluormethylchinoline of 4-(2- carboxylfenylamino)-8-trifluormethylchinoline.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US3910922A (nl)
CH (1) CH513168A (nl)
DE (1) DE1925607A1 (nl)
FR (1) FR7870M (nl)
GB (1) GB1234490A (nl)
IL (1) IL32208A (nl)
NL (2) NL165735C (nl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE754587A (fr) * 1969-08-08 1971-02-08 Upjohn Co Nouveaux p-(trihalomethylquinolylamino) benzamides et leur procede de preparation
US4017623A (en) 1972-07-28 1977-04-12 Synthelabo Esters of 2-[(4-quinolyl)amino]-benzoic acids in analgesic and anti-inflammatory compositions
CH585221A5 (nl) * 1972-07-28 1977-02-28 Synthelabo
FR2228482B1 (nl) * 1973-05-11 1976-05-14 Roussel Uclaf
FR2233059B1 (nl) * 1973-06-13 1976-09-03 Roussel Uclaf
SE448091B (sv) * 1977-12-15 1987-01-19 Roussel Uclaf Nya 2-/(4-kinolinyl)-amino/-5-fluorbensoesyraderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande dessa derivat
FR2434808A1 (fr) * 1978-09-01 1980-03-28 Science Union & Cie Nouveaux esters du methyl-1 piperidinol-4, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
YU192782A (en) * 1981-09-30 1985-04-30 Recordati Chem Pharm Process for obtaining anthranilic acid esters
CA1193598A (en) * 1982-05-06 1985-09-17 Rafael Foguet 2-amino-benzoic acid derivatives and processes for their production
FR2783826B1 (fr) * 1998-09-29 2002-07-19 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de 4-hydroxyquinoleines et/ou formes tautomeres
HN2000000203A (es) * 1999-11-30 2001-06-13 Pfizer Prod Inc Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas.
US20040077773A1 (en) * 2002-07-12 2004-04-22 Tavares Manuel J Low viscosity, flexible, hydrolytically stable potting compounds
JP2023501208A (ja) * 2019-11-01 2023-01-18 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺有害生物的に活性な縮合二環式芳香族複素環式化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174972A (en) * 1961-07-10 1965-03-23 Table ii
CA731646A (en) * 1962-05-08 1966-04-05 Roussel-Uclaf 4-(2'(.beta.-MORPHOLYLETHOXYCARBONYL) PHENYLAMINE) 7-CHLORO QUINOLEINE ET SES SELS, AINSI QUE LEUR PROCEDE DE PREPARATION
NL131732C (nl) * 1966-03-31
FR6493M (nl) * 1967-06-29 1968-11-25

Also Published As

Publication number Publication date
CH513168A (fr) 1971-09-30
GB1234490A (nl) 1971-06-03
FR7870M (nl) 1970-04-27
DE1925607A1 (de) 1971-01-14
NL6909232A (nl) 1970-05-12
NL165735C (nl) 1981-05-15
NL165735B (nl) 1980-12-15
IL32208A0 (en) 1969-07-30
IL32208A (en) 1974-05-16
US3910922A (en) 1975-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4110337A (en) Triazolobenzodiazepines
JPS623152B2 (nl)
EP0058146A1 (fr) Nouveaux acides 2-(4-(diphénylméthyl)-1-pipérazinyl)-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
JPS61112075A (ja) チエニルピラゾロキノリン誘導体
NL8004081A (nl) Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met analgetische en anti-inflammatoire werking, onder toepassing daarvan verkregen gevormd preparaat en werkwijze voor het bereiden van een ester van 4-(2-carboxylfenylamino-7-trifluormethylchinoline of 4-(2-carboxylfenylamino)-8-trifluormethylchinoline.
EP0258755A1 (en) Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments
DE2835701C2 (de) Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4140698A (en) 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-nitriles
US4196292A (en) 6-Substituted amiloride derivatives
JPH072770A (ja) 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物
JPS6225150B2 (nl)
EP0360685B1 (fr) &#34;[(diarylméthoxy) alcoyl] - 1 pyrrolidines et piperidines, procédés de préparation et médicaments les contenant&#34;
EP0148167B1 (fr) Nouveaux dérivés de la quinoléine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4845105A (en) 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity
US3579529A (en) Heterocyclic compounds
FR2632639A1 (fr) Derives d&#39;amino-4 carboxy-3 naphtyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0072960B1 (de) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3818090A (en) Novel quinolines in the treatment of pain and inflammation
US4347251A (en) Novel 3-substituted amino-1-substituted heteroaryl-2-pyrazolines
JPS58225066A (ja) ２―位が置換された４―ヒドロキシ―３―キノリンカルボン酸の新規な誘導体、その製造方法、それらを含有する薬剤組成物
JPS6399057A (ja) グリシン誘導体
EP0153230A2 (fr) Nouveaux dérivés du pyrimido /2,1-b/ benzothiazole et leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
DE1620147B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Berbinderivaten
FR2514003A1 (fr) Nouvelles xanthines a activite pharmacologique, leur procede d&#39;obtention, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation en medecine humaine
JPH03261778A (ja) 新規ベンゾフラン誘導体、尿酸排泄剤及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
A1B A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed