JPS58225066A - ２―位が置換された４―ヒドロキシ―３―キノリンカルボン酸の新規な誘導体、その製造方法、それらを含有する薬剤組成物 - Google Patents
２―位が置換された４―ヒドロキシ―３―キノリンカルボン酸の新規な誘導体、その製造方法、それらを含有する薬剤組成物Info
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- JPS58225066A JPS58225066A JP58098188A JP9818883A JPS58225066A JP S58225066 A JPS58225066 A JP S58225066A JP 58098188 A JP58098188 A JP 58098188A JP 9818883 A JP9818883 A JP 9818883A JP S58225066 A JPS58225066 A JP S58225066A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は２−位が置換された４−ヒドロキシ−３−キノ
リンカルボン酸の新規な紡導体、その製造方法、薬剤と
してのその使用、それを含有する組成物及び得られる中
間体に関するものである。
リンカルボン酸の新規な紡導体、その製造方法、薬剤と
してのその使用、それを含有する組成物及び得られる中
間体に関するものである。
本発明の主題は、式（■）：
ＯＨ
〔位置５．６．７若しくは８におけるＸは水素原子、ハ
ロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有する線状若しくは
分枝鎖のアルキル基、１〜４個の炭素原子を有する線状
若しくは分枝鎖のアルコキシ基、トリフルオロメチル基
、トリフルオロメチルチオ基又はトリフルオルメトキシ
基を示し、Ｒｏは水素原子又は１〜４飼の炭素原子を有
するアルキル基を示し、Ｒ１はできれば１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基により置換されたチアゾリル、
４，５−ジヒドロチアゾリル、ピリジニル、オキサシリ
ル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ビリ建ジル及びテ
トラゾリル基から選択される基を示すか、又はＲ１はで
きればヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基、１〜４＠の炭素原子を有するアルコキシ基、ト
リフルオロメチル基、ニトロ基及びハロゲン原子よりな
る群から選択される少なくとも１［の基により置換され
た７エ二ル基を示し、１．は水素原子、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基又はアリール基を示し、Ｒ４は
水素原子、１〜４飼の炭素原子を有するアルキル基又は
アリール基を示し、Ｒ１は水素原子、１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基個の炭素原子を有するアルキル基
又はアリール基を示す〕 を有する化合物、並びに式（Ｉ）を有する化合物の酸又
は塩基による付加塩である。
ロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有する線状若しくは
分枝鎖のアルキル基、１〜４個の炭素原子を有する線状
若しくは分枝鎖のアルコキシ基、トリフルオロメチル基
、トリフルオロメチルチオ基又はトリフルオルメトキシ
基を示し、Ｒｏは水素原子又は１〜４飼の炭素原子を有
するアルキル基を示し、Ｒ１はできれば１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基により置換されたチアゾリル、
４，５−ジヒドロチアゾリル、ピリジニル、オキサシリ
ル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ビリ建ジル及びテ
トラゾリル基から選択される基を示すか、又はＲ１はで
きればヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基、１〜４＠の炭素原子を有するアルコキシ基、ト
リフルオロメチル基、ニトロ基及びハロゲン原子よりな
る群から選択される少なくとも１［の基により置換され
た７エ二ル基を示し、１．は水素原子、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基又はアリール基を示し、Ｒ４は
水素原子、１〜４飼の炭素原子を有するアルキル基又は
アリール基を示し、Ｒ１は水素原子、１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基個の炭素原子を有するアルキル基
又はアリール基を示す〕 を有する化合物、並びに式（Ｉ）を有する化合物の酸又
は塩基による付加塩である。
Ｘがハロゲン原子を示す場合、これは好ましくは塩素原
子である。
子である。
Ｘがアルキル基を示す場合、これは好ましくはメチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｎ−７’チル、ｎ−ベンチル、
イソプロピル又はイソブチル基である。
エチル、ｎ−プロピル、ｎ−７’チル、ｎ−ベンチル、
イソプロピル又はイソブチル基である。
Ｘがアルコキシ基を示す場合、これは好適にはメトキシ
、エトキシ又はｎ−プロポキシ基である。
、エトキシ又はｎ−プロポキシ基である。
Ｒ，がアルキル基を示す場合、これは好ましくはメチル
又はエチル基である。
又はエチル基である。
Ｒ６がアルキル基により置換された複素環式基を示す場
合、これは好ましくはメチル若しくはエチル基により置
換された複素環式基である。
合、これは好ましくはメチル若しくはエチル基により置
換された複素環式基である。
Ｒ１がＩｔ羨フェニル基を示□す場合、これは好ましく
はヒドロキシ基、メチル及びエチル基、メトキシ及びエ
トキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基及び塩素原
子よりなる群から選択される少なくとも１個の基により
置換されたフェニル基である。
はヒドロキシ基、メチル及びエチル基、メトキシ及びエ
トキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基及び塩素原
子よりなる群から選択される少なくとも１個の基により
置換されたフェニル基である。
Ｒ８がアルキル基を示す場合、これは好ましくはメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブ
チル基である。
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブ
チル基である。
Ｒ３がアリール基を示す場合、これは好適にはフェニル
若しくはナフチル基である。
若しくはナフチル基である。
Ｒ４ｈ″−アルキル基を示す場合、これは好適にはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル又はイソブチル基
である。
ル、エチル、プロピル、イソプロピル又はイソブチル基
である。
Ｒ４がアリール基を示す場合、これは好ましくはフェニ
ル又はナフチル基である。
ル又はナフチル基である。
Ｒ１がアルキル基を示す場合、これは好ましくはメチル
若しくはエチル基である。
若しくはエチル基である。
Ｒ３が−Ｃ−Ｒ’ｓ基を示し、ここでＲ１，がアル台
ギル基を示す場合、後者は好ましくはメチル若しくはエ
チ≠基である。
チ≠基である。
Ｒ，が−Ｃ−Ｒ’ｓ基を示し、ここでＲ’５がアリ謔
−ル基である場合、後者は好ましくはフェニル基である
。
。
酸による付加塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、
硫酸又は燐酸のような鉱酸により生成されるもの、並び
にたとえばアルキル−若しくはアリール−スルホン酸、
たとえばメタンスルホン酸若しくはパラトルエンスルホ
ン酸のようなスルホン酸により生成されるものを挙げる
ことができる。
硫酸又は燐酸のような鉱酸により生成されるもの、並び
にたとえばアルキル−若しくはアリール−スルホン酸、
たとえばメタンスルホン酸若しくはパラトルエンスルホ
ン酸のようなスルホン酸により生成されるものを挙げる
ことができる。
塩基による付加塩としては、たとえばナトリウム及びカ
リウムのようなアルカリ金属並びにアミンたとえばトリ
メチルアミン若しくはジメチルアミンにより生成される
もの挙げることができる。
リウムのようなアルカリ金属並びにアミンたとえばトリ
メチルアミン若しくはジメチルアミンにより生成される
もの挙げることができる。
特Ｋ、本発明の主題は、Ｘが８−位にある式（１）を有
する化合物及びその酸又は塩基による付加塩、並びにＸ
がトリフルオロメチル基を示す式（Ｉ）を有する化合物
及び、その酸又は塩基による付加塩である。
する化合物及びその酸又は塩基による付加塩、並びにＸ
がトリフルオロメチル基を示す式（Ｉ）を有する化合物
及び、その酸又は塩基による付加塩である。
さらに詳細には、本発明の主題はＲ１が水素原子を示す
式（Ｉ）を有する化合物及びその酸又は塩基による付加
塩、並びに特にＲ１がチアゾリル基を示す式（Ｉ）を有
する化合物及びその酸又は塩基による付加塩である。
式（Ｉ）を有する化合物及びその酸又は塩基による付加
塩、並びに特にＲ１がチアゾリル基を示す式（Ｉ）を有
する化合物及びその酸又は塩基による付加塩である。
本発明の化合物のうち、特にＲ１、Ｒ４及びＲ。
が全て水素原子を示す化合物及びその酸又は塩基による
付加塩、並びＫＲ，が１〜４閂の炭素原子を有するアル
キル基を示す化合物及びその酸又は塩基による付加塩、
さらに詳細にはＲ３が水素原子を示しかつＲ４がアルキ
ル基を示す化合物及びＲｉが水素原子又は−〇 −Ｒ’
、基を示す化合物釜びにその酸又はその塩基による付加
塩を挙げるととができる。
付加塩、並びＫＲ，が１〜４閂の炭素原子を有するアル
キル基を示す化合物及びその酸又は塩基による付加塩、
さらに詳細にはＲ３が水素原子を示しかつＲ４がアルキ
ル基を示す化合物及びＲｉが水素原子又は−〇 −Ｒ’
、基を示す化合物釜びにその酸又はその塩基による付加
塩を挙げるととができる。
同等Ｋ、後記の例に挙げる化合物、さらに詳細には：
２−（１−アセトキシエチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−
（２−チアゾリル）−８−（トリフルオロメチル−３−
キノリンカルボキシアミド並びにその酸又は塩基による
付加塩、 ４−ヒドロキシ−２−（−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ
−（２−チアゾリル）−８−（１−リフルオロメチル−
３−キノリンカルボキシアミド並びにその酸又は塩基に
よる付加塩、 ４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシプロピル）−Ｎ
−（２−チアゾリル）−８−（）リフルオロメチル−５
−キノリンカルボキシアミド並びにその酸又は塩基によ
る付加塩である化合物が挙げられる。
（２−チアゾリル）−８−（トリフルオロメチル−３−
キノリンカルボキシアミド並びにその酸又は塩基による
付加塩、 ４−ヒドロキシ−２−（−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ
−（２−チアゾリル）−８−（１−リフルオロメチル−
３−キノリンカルボキシアミド並びにその酸又は塩基に
よる付加塩、 ４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシプロピル）−Ｎ
−（２−チアゾリル）−８−（）リフルオロメチル−５
−キノリンカルボキシアミド並びにその酸又は塩基によ
る付加塩である化合物が挙げられる。
さらに、本発明の主題は、Ｘ％Ｒ＋ 、 Ｒｔ 、Ｒｓ
及びＲ４が上記の意味を有し、かつＲ６が水系原子又は
基−Ｃ−Ｒ’、を示し、Ｒ１，が上記に示した意味を有
する（Ｉ）の化合物を製造するに際し、式〔式中、Ｘ、
Ｒｔ 、 Ｒｔ 、Ｒｓ及びＲ４は上記に示した意味
を有しかつＸｌはハロゲン原子を示す〕Ｒ’、−Ｃ−Ｏ
Ｈ 〔式中、Ｒ１，は１〜４悶の炭素原子を有するアルキル
基又はアリール基を示す〕 を有する酸の塩の作用にかけて、Ｒ６が基する式（Ｉ）
の化合物を得、これを必要に応じ酸加水分解剤で処理し
てＲ１が水系原子を示す式（Ｉ）の化合物を得、この式
（Ｉ）を有する化合物を必要に応じ酸又は塩基の作用に
より塩に変換することを特徴とする式（Ｉ）を有する化
合物の製造方法である。
及びＲ４が上記の意味を有し、かつＲ６が水系原子又は
基−Ｃ−Ｒ’、を示し、Ｒ１，が上記に示した意味を有
する（Ｉ）の化合物を製造するに際し、式〔式中、Ｘ、
Ｒｔ 、 Ｒｔ 、Ｒｓ及びＲ４は上記に示した意味
を有しかつＸｌはハロゲン原子を示す〕Ｒ’、−Ｃ−Ｏ
Ｈ 〔式中、Ｒ１，は１〜４悶の炭素原子を有するアルキル
基又はアリール基を示す〕 を有する酸の塩の作用にかけて、Ｒ６が基する式（Ｉ）
の化合物を得、これを必要に応じ酸加水分解剤で処理し
てＲ１が水系原子を示す式（Ｉ）の化合物を得、この式
（Ｉ）を有する化合物を必要に応じ酸又は塩基の作用に
より塩に変換することを特徴とする式（Ｉ）を有する化
合物の製造方法である。
式（「）を有する化合物においてｘｌは好ましくは塩累
原子である。
原子である。
酸は好ましくはアルカリ金属塩の形、たとえばナトリウ
ム若しくはカリウムの塩の形である。 □１酸
加水分解は、好ましくは塩酸により行なわれるが、他の
酸、たとえば硫酸も使用することができる。有利には、
アルコール又は水−アルコール媒体中で行なわれ、ここ
でアルコールはメタノール、エタノール若しくはグロバ
ノールであり、或いは水−アセトン媒体中で行なわれる
。
ム若しくはカリウムの塩の形である。 □１酸
加水分解は、好ましくは塩酸により行なわれるが、他の
酸、たとえば硫酸も使用することができる。有利には、
アルコール又は水−アルコール媒体中で行なわれ、ここ
でアルコールはメタノール、エタノール若しくはグロバ
ノールであり、或いは水−アセトン媒体中で行なわれる
。
さらに１本発明の主題は、Ｘ、 Ｒ１，Ｒ，、Ｒ，及び
Ｒ４が上記の意味を有しかつＲ６が１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を示す式（Ｉ）の化合物を製造する
に際し、式（■）： 〔式中、Ｘは上記の意味を有する〕 の化合物を式（■）： Ｒ１ 〔式中、Ｒ，及びＲ４は上記の意味を有しかつＲ１は１
〜４昭の炭素原子を有するアルキル基を示す〕 を有する酸又は式（［Ｖ）を有する酸の官能誘導体の作
用にかけて式（■）： 〔式中、Ｘ、 Ｒｓ 、Ｒ４及びＲ６は上記の意味を有
する〕 の化合物を得、これを式（ＶＤ ＠ 〔式中、Ｒ１及びＲ１は上記の意味を有する〕の化合物
の作用にかけて式（ＶＢ） ：〇−島 〔式中、Ｘ、 Ｒｔ 、Ｒｔ 、 Ｒｓ 、 Ｒ４及び
Ｒ６は上記の意味を有する〕 の化合物を得、これをアルカリ剤・の存在下で環化させ
てＸ、 Ｒｔ 、Ｒｔ 、 Ｒｓ及びＲ４が上記に示し
た意味を有しかつＲ１が１〜４＠の炭素原子を有するア
ルキル基を示す式（Ｉ）の化合物を得、この式（Ｉ）を
有する化合物を必要に応じ酸又は塩基の作用により塩に
変換することを特徴とする式（１）を有する化合物の製
造方法である。
Ｒ４が上記の意味を有しかつＲ６が１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基を示す式（Ｉ）の化合物を製造する
に際し、式（■）： 〔式中、Ｘは上記の意味を有する〕 の化合物を式（■）： Ｒ１ 〔式中、Ｒ，及びＲ４は上記の意味を有しかつＲ１は１
〜４昭の炭素原子を有するアルキル基を示す〕 を有する酸又は式（［Ｖ）を有する酸の官能誘導体の作
用にかけて式（■）： 〔式中、Ｘ、 Ｒｓ 、Ｒ４及びＲ６は上記の意味を有
する〕 の化合物を得、これを式（ＶＤ ＠ 〔式中、Ｒ１及びＲ１は上記の意味を有する〕の化合物
の作用にかけて式（ＶＢ） ：〇−島 〔式中、Ｘ、 Ｒｔ 、Ｒｔ 、 Ｒｓ 、 Ｒ４及び
Ｒ６は上記の意味を有する〕 の化合物を得、これをアルカリ剤・の存在下で環化させ
てＸ、 Ｒｔ 、Ｒｔ 、 Ｒｓ及びＲ４が上記に示し
た意味を有しかつＲ１が１〜４＠の炭素原子を有するア
ルキル基を示す式（Ｉ）の化合物を得、この式（Ｉ）を
有する化合物を必要に応じ酸又は塩基の作用により塩に
変換することを特徴とする式（１）を有する化合物の製
造方法である。
本発明を実施する好適条件において、上記の方法は次の
ように行なわれる： 式（ＩＶ）を有する酸の官能誇導体はハロゲン化物又は
無水物である。
ように行なわれる： 式（ＩＶ）を有する酸の官能誇導体はハロゲン化物又は
無水物である。
式（Ｖ）を有する化合物と式（■）を有する化合物との
反応は、有機リチウム若しくはリチウムアミドの存在下
、たとえばブチルリチウム若しくはリチウムジイソプロ
ピルアミドの存在下で行なわれる。
反応は、有機リチウム若しくはリチウムアミドの存在下
、たとえばブチルリチウム若しくはリチウムジイソプロ
ピルアミドの存在下で行なわれる。
式（■）を有する化合物の環化は、たとえば水素化物又
はアルカリ炭酸塩若しくはアミンのようなアルカリ剤の
存在下、たとえば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム又
は炭酸カリウム、ピペリジン、４−アミノピリジン、ジ
メチルアミノピリジン、トリエチルアミン、１．５−ジ
アザビシクロ〔４３，０〕−ノン−５−エン、１．４−
ジアザビシクロ〔２，２，２）−オクタン又はｔ５−ジ
アザビシクロ（５，４，０）−ウンデセ−５−エンの存
在下に行なわれる。
はアルカリ炭酸塩若しくはアミンのようなアルカリ剤の
存在下、たとえば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム又
は炭酸カリウム、ピペリジン、４−アミノピリジン、ジ
メチルアミノピリジン、トリエチルアミン、１．５−ジ
アザビシクロ〔４３，０〕−ノン−５−エン、１．４−
ジアザビシクロ〔２，２，２）−オクタン又はｔ５−ジ
アザビシクロ（５，４，０）−ウンデセ−５−エンの存
在下に行なわれる。
さらＫ、本発明はＸ、Ｒ１及びＲ１が上記の意味を有し
かつＲ，、Ｒ，及びＲ１が全て水素原子を示す式（Ｉ）
の化合物を製造するに際し、Ｘ％Ｒ１及びＲ１が上記の
意味を有しかつＲ，及びＲ４がそれぞれ水素原子を示し
かつＲ６が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示
す式（Ｉ）の化合物を三ハロゲン化硼素で処理してＸ、
Ｒｓ及びＲ８が上記の意味を有しかつＲ，、Ｒ，及びＲ
１が全て水素原子を示す式（Ｉ）の化合物を得、これを
必要に応じ酸又は塩−０作用にかけてその塩を生成させ
ることを特徴とする式（Ｉ）を有する化合物の製造方法
に関するものである。
かつＲ，、Ｒ，及びＲ１が全て水素原子を示す式（Ｉ）
の化合物を製造するに際し、Ｘ％Ｒ１及びＲ１が上記の
意味を有しかつＲ，及びＲ４がそれぞれ水素原子を示し
かつＲ６が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示
す式（Ｉ）の化合物を三ハロゲン化硼素で処理してＸ、
Ｒｓ及びＲ８が上記の意味を有しかつＲ，、Ｒ，及びＲ
１が全て水素原子を示す式（Ｉ）の化合物を得、これを
必要に応じ酸又は塩−０作用にかけてその塩を生成させ
ることを特徴とする式（Ｉ）を有する化合物の製造方法
に関するものである。
この方法を実施する好適方法において：三ハロゲン化弧
素は好ましくは酸臭化硼素又は三塩化硼素である。反応
は塩素化溶剤の存在下、特に塩化メチレンの存在下で行
なわれるが、たとえば１，１−ジクロルエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素のような他の溶剤も使用することが
できる。
素は好ましくは酸臭化硼素又は三塩化硼素である。反応
は塩素化溶剤の存在下、特に塩化メチレンの存在下で行
なわれるが、たとえば１，１−ジクロルエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素のような他の溶剤も使用することが
できる。
反応は約−７０℃の温度で行なわれる。
さらに％本発明の主題はＸ、 Ｒ，、Ｒｓ及びＲ４が上
記の意味を有しかつＲ１及びＲ１がそれぞれ水素原子を
示す式（Ｉ）の化合物を製造するに際し、式（ｖＩ）： Ｘｌ 〔式中、Ｘ、 Ｒ，、Ｒ，３びＸｌは上記の意味を有す
る〕 −の化合物を式ａｘ）： ＣＨ，−ＣＯＮＨ−Ｒ，（ＩＸ） 〔式中、Ｒ３は上記の意味を有する〕 を有する化合物の作用にかけて式（Ｘ）：ｌ 〔式中、ｘ、ｘ’、Ｒ，、Ｒ，及びＲ４は上記の意味を
有する〕 の化合物を得、これをアルカリ剤の作用により環化させ
て中間的に式（ＸＤ ： 〔式中、ｘ、ｘ’、Ｒｔ 、Ｒｓ及びＲ４は上記の意味
を有する〕 の化合物を得、この式αＩ）を有する化合物を単離して
又は単離せずに式（■）： ＯＨＮ−鳥 〔式中、Ｘ、鴎、Ｒｓ及びＲ４は上記の意味を有する〕 の化合物に変換し、これを酸加水分解剤で処理してＲ８
及びＲ，が水素原子を示す式（Ｉ）の化合物を得、これ
を必要に応じ酸又は塩基の作用Ｋかけてその塩を生成さ
せることを特徴とする式（Ｉ）を有する化合物の製造方
法である。
記の意味を有しかつＲ１及びＲ１がそれぞれ水素原子を
示す式（Ｉ）の化合物を製造するに際し、式（ｖＩ）： Ｘｌ 〔式中、Ｘ、 Ｒ，、Ｒ，３びＸｌは上記の意味を有す
る〕 −の化合物を式ａｘ）： ＣＨ，−ＣＯＮＨ−Ｒ，（ＩＸ） 〔式中、Ｒ３は上記の意味を有する〕 を有する化合物の作用にかけて式（Ｘ）：ｌ 〔式中、ｘ、ｘ’、Ｒ，、Ｒ，及びＲ４は上記の意味を
有する〕 の化合物を得、これをアルカリ剤の作用により環化させ
て中間的に式（ＸＤ ： 〔式中、ｘ、ｘ’、Ｒｔ 、Ｒｓ及びＲ４は上記の意味
を有する〕 の化合物を得、この式αＩ）を有する化合物を単離して
又は単離せずに式（■）： ＯＨＮ−鳥 〔式中、Ｘ、鴎、Ｒｓ及びＲ４は上記の意味を有する〕 の化合物に変換し、これを酸加水分解剤で処理してＲ８
及びＲ，が水素原子を示す式（Ｉ）の化合物を得、これ
を必要に応じ酸又は塩基の作用Ｋかけてその塩を生成さ
せることを特徴とする式（Ｉ）を有する化合物の製造方
法である。
さらに、上記の方法は式■）を有する化合物をアルカリ
剤によって室温で処理しかつ式０１’ｒ）を有する化合
物を優先的に得るか、或いは式（Ｘ）を有する化合物を
フルカリ剤によってより高温度で処理し、かつ式（２）
を有する化合物を優先的に得ることを特徴とする。
剤によって室温で処理しかつ式０１’ｒ）を有する化合
物を優先的に得るか、或いは式（Ｘ）を有する化合物を
フルカリ剤によってより高温度で処理し、かつ式（２）
を有する化合物を優先的に得ることを特徴とする。
さらに、本発明の主題は上記方法の変法であって、式α
Ｄを有する化合物を単離し、次いで酸試薬により処理し
て式（至）を有する化合物を得ることを特徴とする。
Ｄを有する化合物を単離し、次いで酸試薬により処理し
て式（至）を有する化合物を得ることを特徴とする。
上記方法及びその変法を実施する好適方法においては次
の通りである： Ｘｌは塩素原子である。
の通りである： Ｘｌは塩素原子である。
式備）を有する化合物と式ＯＸ）を有する化合物との反
応は有機リチウム若しくはリチウムアンドの存在下、た
とえばブチルリチウム若しくはリチウムジイソプロピル
アミドの存在下で行なわれる。
応は有機リチウム若しくはリチウムアンドの存在下、た
とえばブチルリチウム若しくはリチウムジイソプロピル
アミドの存在下で行なわれる。
式（Ｘ）を有する化合物の環化はたとえば水素化物又は
アルカリ炭酸塩又はアミンのようなアルカリ剤の存在下
、たとえば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム若しくは
カリウム、ピペリジン、４−アミノピリジン、ジ、メチ
ルアミノピリジン、トリエチルアミン、ｔ４−ジアザビ
シクロ（４５，０）−ノン−５−エン、１．４−ジアザ
ビシクロ（２，２，２１−オクタン又は１．５−ジアザ
ビシクロＣ５，４，Ｏ］−］ウンデセー５−エの存在下
で行なわれる。
アルカリ炭酸塩又はアミンのようなアルカリ剤の存在下
、たとえば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム若しくは
カリウム、ピペリジン、４−アミノピリジン、ジ、メチ
ルアミノピリジン、トリエチルアミン、ｔ４−ジアザビ
シクロ（４５，０）−ノン−５−エン、１．４−ジアザ
ビシクロ（２，２，２１−オクタン又は１．５−ジアザ
ビシクロＣ５，４，Ｏ］−］ウンデセー５−エの存在下
で行なわれる。
式（Ｘ）を有する化合物の環化は好ましくはテトラヒド
ロフランである溶剤の存在下で行なわれるが、たとえば
ジメチルホルムアミド、ベンゼン又はトルエンのような
他の溶剤も使用することができる。
ロフランである溶剤の存在下で行なわれるが、たとえば
ジメチルホルムアミド、ベンゼン又はトルエンのような
他の溶剤も使用することができる。
式（９）を有する化合物を優先的に得るには、操作を使
用溶剤の還流下で行なう。
用溶剤の還流下で行なう。
式（９）を有する化合物の酸加水分解は、好ましくは塩
酸で行なわれるが、たとえば硫酸のような他の酸も使用
することができる。
酸で行なわれるが、たとえば硫酸のような他の酸も使用
することができる。
式（■）を有する化合物を酸試薬による環化で得る場合
は、単離された式（至）の化合物から出発し、酸試薬は
好ましくは酢酸であるが、たとえば塩酸若しくは硫酸の
ような他の酸も使用することができる。
は、単離された式（至）の化合物から出発し、酸試薬は
好ましくは酢酸であるが、たとえば塩酸若しくは硫酸の
ような他の酸も使用することができる。
上記式（Ｉ）を有する化合物並びにその酸又は塩基によ
る付加塩は、有用な薬理学的性質を有する。
る付加塩は、有用な薬理学的性質を有する。
特に、これらは極めて良好な鎮痛活性並びに顕著な抗炎
症活性を示す。これらの性質はこれら化合物を治療に使
用することを正当化し、したがって本発明の主題はさら
に上記式（Ｉ）により規定される化合物並びに式（Ｉ）
を有する前記化合物の医薬上許容しうる酸又は塩基によ
る付加塩よりなる薬剤である。
症活性を示す。これらの性質はこれら化合物を治療に使
用することを正当化し、したがって本発明の主題はさら
に上記式（Ｉ）により規定される化合物並びに式（Ｉ）
を有する前記化合物の医薬上許容しうる酸又は塩基によ
る付加塩よりなる薬剤である。
特に本発明の主題は、薬剤としての２−（１−アセトキ
シエチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）
−８−トリフルオ四メチルー３−キノリンカルボキシア
ミド並びにその医薬上許容しうる酸又は塩基による付加
塩、４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−
Ｎ−（２−チアゾリル）−８−）リフルオロメチル−３
−キノリンカルボキシアミド並びにその医薬上許容しう
る酸又は塩基による付加塩、４−ヒドロキシ−２−（１
−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−８
−トリフルオロメチル−５−キノリンカルボキシアミド
並びにその医薬上許容しうる酸又は塩基による付加塩で
ある。
シエチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−チアゾリル）
−８−トリフルオ四メチルー３−キノリンカルボキシア
ミド並びにその医薬上許容しうる酸又は塩基による付加
塩、４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）−
Ｎ−（２−チアゾリル）−８−）リフルオロメチル−３
−キノリンカルボキシアミド並びにその医薬上許容しう
る酸又は塩基による付加塩、４−ヒドロキシ−２−（１
−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−８
−トリフルオロメチル−５−キノリンカルボキシアミド
並びにその医薬上許容しうる酸又は塩基による付加塩で
ある。
本発明の主題である薬剤は筋肉痛、関節痛及び神経痛、
リュウマチ症、歯痛、帯状庖疹及び偏頭痛の処１ｄ並び
に炎症病、特に関節、腰椎の炎症の処置、さらに感染及
び熱病状態の併合処置に使用することができる。
リュウマチ症、歯痛、帯状庖疹及び偏頭痛の処１ｄ並び
に炎症病、特に関節、腰椎の炎症の処置、さらに感染及
び熱病状態の併合処置に使用することができる。
さらに１本発明は生起の薬剤を活性成分とじて含有する
医薬組成物まで拡張される。
医薬組成物まで拡張される。
これら医薬組成物は経口的、経腸的又は非経口的に投与
することができ、或いは皮膚及び粘膜へ局部塗布するよ
うな局部ルートとして投与することもできる。
することができ、或いは皮膚及び粘膜へ局部塗布するよ
うな局部ルートとして投与することもできる。
これら組成物は固体若しくは液体とすることができ、た
とえば普通錠又は糖衣錠、カプセル、順流、座薬、注射
用製剤、軟膏、クリーム及びゲル剤、或いはエアロゾル
製剤のような現在人間医薬に使用される医薬形態として
提供され、常法により製造される。活性成分はたとえば
メルク、アラビヤゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグ
ネシウム、ココア脂、水性若しくは非水性ベヒクル、動
物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グ
リコール、種々の湿潤剤又は乳化剤及び保存料のような
これら医薬組成物に通常使用される補形薬と配合するこ
とができる。
とえば普通錠又は糖衣錠、カプセル、順流、座薬、注射
用製剤、軟膏、クリーム及びゲル剤、或いはエアロゾル
製剤のような現在人間医薬に使用される医薬形態として
提供され、常法により製造される。活性成分はたとえば
メルク、アラビヤゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグ
ネシウム、ココア脂、水性若しくは非水性ベヒクル、動
物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グ
リコール、種々の湿潤剤又は乳化剤及び保存料のような
これら医薬組成物に通常使用される補形薬と配合するこ
とができる。
投薬量は投与経路、処置すべき病気及び問題とする患者
に応じて相当に変化する。
に応じて相当に変化する。
たとえば、成人において、軽口投与の場合１日ができる
。
。
本発明の方法のいずれかに出発化合物として使用される
式（ＩＩ）を有する化合物の成るものは、田−ロツバ特
許出願第Ｑ、０４Ｑ５７３号明細書に記載されかつそこ
と示された方法で製造される。
式（ＩＩ）を有する化合物の成るものは、田−ロツバ特
許出願第Ｑ、０４Ｑ５７３号明細書に記載されかつそこ
と示された方法で製造される。
このヨーロッパ特許出願明細書に１賊されていない式（
ＩＩ）を有する化合物は、本明細書中に記載した方法を
用いて得ることができる。
ＩＩ）を有する化合物は、本明細書中に記載した方法を
用いて得ることができる。
本発明の方法のいずれかに対し出発化合物として使用さ
れる式（■１）を有する化合物は一般的に公知の化合物
であり、これはフランス特許出願第２、１５７．８７４
号明細書に記載された方法で製造することができる。
れる式（■１）を有する化合物は一般的に公知の化合物
であり、これはフランス特許出願第２、１５７．８７４
号明細書に記載された方法で製造することができる。
式（Ｖ）及び（匍を有する化合物は新規な化合物であり
、したがって本発明の主題（まこの新規な中間化合物で
ある。′ 式（曽、（Ｘ）及び（ＸＩ）を有する化合物の成るもの
は、ヨーロッパ出願第ｎ、ｏ ４ Ｑ、５７３号明ａｌ
ｌに記載されかつそこに示された方法で製造される。
、したがって本発明の主題（まこの新規な中間化合物で
ある。′ 式（曽、（Ｘ）及び（ＸＩ）を有する化合物の成るもの
は、ヨーロッパ出願第ｎ、ｏ ４ Ｑ、５７３号明ａｌ
ｌに記載されかつそこに示された方法で製造される。
このヨーロッパ特許出願明細書に記載されていない式（
ＶＭ）、（Ｘ）及び（至）を有する化合物は、本明細書
中に記載した方法を用いて得ることができる。
ＶＭ）、（Ｘ）及び（至）を有する化合物は、本明細書
中に記載した方法を用いて得ることができる。
式（Ｖｌ）及び＜Ｘ＞を有する成る化合物は、前記ヨー
ロッパ特許出願用Ｑ、０４ Ｑ、５７５号の範囲外であ
り、たとえば： ２−〔（クロル）−フェニルメチル）−８−）リフルオ
ロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン、 ２−（（２−クロル−２−フェニルアセチル）−アミノ
コ−β−オキソ−Ｎ−（２−チアゾリル）−３−） ！
７ フルオロメチルベンゼンプロパン′アミドがある。
ロッパ特許出願用Ｑ、０４ Ｑ、５７５号の範囲外であ
り、たとえば： ２−〔（クロル）−フェニルメチル）−８−）リフルオ
ロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン、 ２−（（２−クロル−２−フェニルアセチル）−アミノ
コ−β−オキソ−Ｎ−（２−チアゾリル）−３−） ！
７ フルオロメチルベンゼンプロパン′アミドがある。
式（■１）を有する化合物は新規な化合物であり、した
がって本発明はさらに新規な中間化合物としてのこれら
化合物及び前記２′ｍの化合物である。
がって本発明はさらに新規な中間化合物としてのこれら
化合物及び前記２′ｍの化合物である。
以下の例により本発明を説明するが、これらのみに限定
されない。
されない。
一ヒドロキシーＮ−（２−チアゾリル）ヨーロッパ特許
出願用へｏ４へ５７３号明細書の例５及び１４に記載さ
れた２−（１−クロルエチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−
（２−チアゾリル）−８−） ＩＪフルオロメチル−３
−キノリンカルボキシアミド４ｇと酢Ｍ４０−と、無水
酢酸カリウムｔ２５ｊｉとを攪拌下に混合した。
出願用へｏ４へ５７３号明細書の例５及び１４に記載さ
れた２−（１−クロルエチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−
（２−チアゾリル）−８−） ＩＪフルオロメチル−３
−キノリンカルボキシアミド４ｇと酢Ｍ４０−と、無水
酢酸カリウムｔ２５ｊｉとを攪拌下に混合した。
反応混合物を１５時間還流させた。次いで、これを室温
まで冷却し、２００ｍの氷水中に注ぎ込み、１晩靜置し
、分離し、水洗し、そして９ｏ″Ｃにて減圧下に乾燥し
た。五２，９の生成物が得られ、これをジオキサン中で
還流させた。不溶物質を熱時に除去し、次いで冷却し、
分離し、水洗し、かつ８０℃にて減圧下に乾燥すること
によりｔ５ＪＩの期待の化合物が得られ、これは２６２
℃で溶融した。
まで冷却し、２００ｍの氷水中に注ぎ込み、１晩靜置し
、分離し、水洗し、そして９ｏ″Ｃにて減圧下に乾燥し
た。五２，９の生成物が得られ、これをジオキサン中で
還流させた。不溶物質を熱時に除去し、次いで冷却し、
分離し、水洗し、かつ８０℃にて減圧下に乾燥すること
によりｔ５ＪＩの期待の化合物が得られ、これは２６２
℃で溶融した。
分析値： （、ＨＨＩ３ Ｎｓ ０４ Ｆｓ Ｓ計算ｆ
ｌ［： ０％５０．８２ Ｈ％Ｎ５２ Ｎ％９．１３８
Ｆ％１５，４０ Ｓ％７５４実測値： ５１０
３．３ ５１７ １工３ ７５例１で得られた生
成物４．３９とエタノール５゜−と濃塩酸２５−とを攪
拌下に混合した。
ｌ［： ０％５０．８２ Ｈ％Ｎ５２ Ｎ％９．１３８
Ｆ％１５，４０ Ｓ％７５４実測値： ５１０
３．３ ５１７ １工３ ７５例１で得られた生
成物４．３９とエタノール５゜−と濃塩酸２５−とを攪
拌下に混合した。
反応混合物を１時間還流させ、次いで冷却し、氷冷し、
分離し、洗浄しそして６０℃にて減圧下に乾燥させた。
分離し、洗浄しそして６０℃にて減圧下に乾燥させた。
得られた粗生成物を３００艷の水で処理し、そして酢酸
エチルで抽出した。有機相を水洗し、脱水しそして濾過
し、Ｐ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エ
チルから再結晶させ、氷冷し、分離し、洗浄しそして６
０℃で減圧下に乾燥させた。期待の生成物２．４５ Ｎ
が得られ、これは２０５℃次いで２６５℃で溶融した。
エチルで抽出した。有機相を水洗し、脱水しそして濾過
し、Ｐ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エ
チルから再結晶させ、氷冷し、分離し、洗浄しそして６
０℃で減圧下に乾燥させた。期待の生成物２．４５ Ｎ
が得られ、これは２０５℃次いで２６５℃で溶融した。
分析値： Ｃ＊＊ Ｈｔｔ Ｏｓ Ｎｍ Ｆｓ Ｓ計算
値：０％５０．１３ＨｑＩｂ五１１ＳＮチ１α９６ Ｆ
チ１４．８７Ｓチ８．３６実測値： ＳＯ，Ｓ
五１ １［Ｌ９ １４．７ ＆５−Ｎ−２（チ
アゾリル）−８−トリフルミ ド 。
値：０％５０．１３ＨｑＩｂ五１１ＳＮチ１α９６ Ｆ
チ１４．８７Ｓチ８．３６実測値： ＳＯ，Ｓ
五１ １［Ｌ９ １４．７ ＆５−Ｎ−２（チ
アゾリル）−８−トリフルミ ド 。
ジャーナル・メディカル・り°ミスドリー、第１６巻、
第２号、第１０１〜１０６頁（１９７５）に記載された
方法により製造した２−アミノ−３−（トリフルオロメ
チル）安息香酸７． Ｉ ＩＩとメトキシ酢酸クロライ
ドＩＯＪとを攪拌下に暫時加熱した。５５〜４０℃の近
辺で著しい反応が認められ、これは１５〜２０分間後に
正常となった。
第２号、第１０１〜１０６頁（１９７５）に記載された
方法により製造した２−アミノ−３−（トリフルオロメ
チル）安息香酸７． Ｉ ＩＩとメトキシ酢酸クロライ
ドＩＯＪとを攪拌下に暫時加熱した。５５〜４０℃の近
辺で著しい反応が認められ、これは１５〜２０分間後に
正常となった。
１２０℃にて褐色の溶液が得られ、反応は遅くなったが
まだ継続した。次いで、温度を１４０℃に１時間保ち、
かくして反応は実質的に完結した。
まだ継続した。次いで、温度を１４０℃に１時間保ち、
かくして反応は実質的に完結した。
室温に冷却した後：：過剰の酸クロライドを減圧下・ｉ
に除去した。残留物を７０−の水で溶解させ、分
゛離し、水洗しそして塩化メチレン中に溶解し、脱水
し、次いで濾過した。ｐ液を減圧下で接縮し、粗生成物
をシリカ上でのクロｗ）グラフィーによって精製した（
溶出剤：塩化メチレン）。５，４．９の期待の生成物が
得られ、これは１０４〜１０６℃で溶融した。
゛離し、水洗しそして塩化メチレン中に溶解し、脱水
し、次いで濾過した。ｐ液を減圧下で接縮し、粗生成物
をシリカ上でのクロｗ）グラフィーによって精製した（
溶出剤：塩化メチレン）。５，４．９の期待の生成物が
得られ、これは１０４〜１０６℃で溶融した。
分析値： Ｃ１１Ｈ，０，ＮＦ。
計算値：Ｃ％５α９７Ｈ％五１１Ｎチａ４０ ｐ＄２ｔ
９９夾測値： ５ｔ２３．１ ５，３ ２２．３
ミ ト° 。
９９夾測値： ５ｔ２３．１ ５，３ ２２．３
ミ ト° 。
０℃にて２０分間かけて、１を肖り１．５モルの滴定値
を有するヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液１５０
−を、１５．７５９のＮ−（２−チアゾリル）アセタミ
ドと５５０−のテ］・ラヒドロフランとを含有する溶液
へ加えた。
を有するヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液１５０
−を、１５．７５９のＮ−（２−チアゾリル）アセタミ
ドと５５０−のテ］・ラヒドロフランとを含有する溶液
へ加えた。
これを０℃にて１０分間攪拌し、−７０℃まで冷却し、
次いで１５分間かけてテトラヒト−フラン１６５ｔｄ中
の溶液における上記工程で得られた生成物１４．４ｇを
加え、そして全体を一７０℃にて３０分間攪拌し、次い
で氷とＨ−ＭＣＩとの混合物に注ぎ込み、次いでエーテ
ル抽出した。有機相を合し、順次に塩酸及び水で洗浄し
、脱水しそして２０〜５０℃にて減圧下に濃縮した。残
留物を２５０−のエーテル中でトリチル化し、分離し、
エーテルで洗浄し、２０℃にて減圧下に乾燥し、かくし
て１５Ｉの期待の生成物が得られ、これは１５２℃で溶
融した。
次いで１５分間かけてテトラヒト−フラン１６５ｔｄ中
の溶液における上記工程で得られた生成物１４．４ｇを
加え、そして全体を一７０℃にて３０分間攪拌し、次い
で氷とＨ−ＭＣＩとの混合物に注ぎ込み、次いでエーテ
ル抽出した。有機相を合し、順次に塩酸及び水で洗浄し
、脱水しそして２０〜５０℃にて減圧下に濃縮した。残
留物を２５０−のエーテル中でトリチル化し、分離し、
エーテルで洗浄し、２０℃にて減圧下に乾燥し、かくし
て１５Ｉの期待の生成物が得られ、これは１５２℃で溶
融した。
分析値： Ｃ１０Ｎｍ４ Ｎｓ Ｆｓ ０４８計算値：
Ｃ％４７．８８ ！（４３，５２Ｎｍ１［Ｌ４７ Ｓ
％Ｚ９？ Ｆ％１２５実測値＝４＆１ 五６１α２
＆２ １４．６アミド。
Ｃ％４７．８８ ！（４３，５２Ｎｍ１［Ｌ４７ Ｓ
％Ｚ９？ Ｆ％１２５実測値＝４＆１ 五６１α２
＆２ １４．６アミド。
５０３Ｉのジメチルアミノピリジンをテトラヒドロフラ
ン２０５−中の前工程で得られた生成物１６．５Ｊを含
有する溶液へ加え、モして２０’Ｃで４５時間攪拌した
。テトラヒドロフランを４０’Ｃにて減圧下に留去した
。載録抽出物を５００−の水中に入れ、４２−のＨ−Ｍ
ＣＩを加え、得られた懸濁物を２０℃にて３０分間攪拌
し、次いで分離し、水洗しかつ７０℃にて減圧下に乾燥
させた。
ン２０５−中の前工程で得られた生成物１６．５Ｊを含
有する溶液へ加え、モして２０’Ｃで４５時間攪拌した
。テトラヒドロフランを４０’Ｃにて減圧下に留去した
。載録抽出物を５００−の水中に入れ、４２−のＨ−Ｍ
ＣＩを加え、得られた懸濁物を２０℃にて３０分間攪拌
し、次いで分離し、水洗しかつ７０℃にて減圧下に乾燥
させた。
！＋１０−のジオキサンから再結晶化させた後、１５℃
にて分離し、ジオキサン３０−で洗浄しかつ７０℃にて
減圧下に乾燥させると、１５５ｇの期待の生成物が得ら
れた。融点２６０℃。
にて分離し、ジオキサン３０−で洗浄しかつ７０℃にて
減圧下に乾燥させると、１５５ｇの期待の生成物が得ら
れた。融点２６０℃。
分析値：Ｃ３・Ｈｔｓ Ｆｓ Ｎｓ Ｏｓ Ｓ計算値：
０％５ｎ、１５ Ｈ％Ｎ１５ Ｎ％１１９６％１４．
８７１３ｇ５６突測値： ５α３ 工１ １０．８
１４．５ ＆４リフルオｐメチルー３−キノリ
ンカルボキシアミド。
０％５ｎ、１５ Ｈ％Ｎ１５ Ｎ％１１９６％１４．
８７１３ｇ５６突測値： ５α３ 工１ １０．８
１４．５ ＆４リフルオｐメチルー３−キノリ
ンカルボキシアミド。
塩化メチレン５Ｏ１ｎｔ中の三臭化硼素４−の溶液を、
−７０℃で攪拌下に、塩化メチレン７５−中に溶解され
た例３で得られた生成物２．８８１１へ加えた。
−７０℃で攪拌下に、塩化メチレン７５−中に溶解され
た例３で得られた生成物２．８８１１へ加えた。
攪拌下に１晩放置し、かつ−２０℃まで温度を畷
上昇させた後、混合物を水及び氷の５００−へ注ぎ入れ
、そして２０分間攪拌し、次いで分離した。
、そして２０分間攪拌し、次いで分離した。
沈澱物を水洗してｐ Ｈ５〜６となし１次いで１００℃
にて減圧下に乾燥した。得られた粗生成物を還流下にジ
メチルホルムアミド中に溶解させ、次いで生成物を冷却
して結晶化させた。氷冷し、分離し、ジメチルホルムア
ミドで洗浄し１次いでエーテルで洗浄し、かつ１２０℃
にて減圧下に乾燥することにより２．５１ｉの期待の生
成物が得られ、これは２８０℃にて溶融した。
にて減圧下に乾燥した。得られた粗生成物を還流下にジ
メチルホルムアミド中に溶解させ、次いで生成物を冷却
して結晶化させた。氷冷し、分離し、ジメチルホルムア
ミドで洗浄し１次いでエーテルで洗浄し、かつ１２０℃
にて減圧下に乾燥することにより２．５１ｉの期待の生
成物が得られ、これは２８０℃にて溶融した。
分析値： Ｃ１ｌ ＨＬ（１０１Ｎｓ Ｆｓ Ｓ計算値
： Ｃ９６４＆７８ Ｈ％２．７３Ｎ％１１、！＋３
、ｐ’チ１五４５ Ｓチ＆６８実測値： ４＆５
２．６ １１５ １５．１ １０１を当り１４モ
ルの滴定値を有するヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの
溶液２＆６−を、２８４１のＮ−（２−チアゾリル）ア
セタミドと１００ゴのテトラヒドロフランとを含有する
溶液へ０℃に【加えた。この混合物を一７０℃まで冷却
し、そして５，５９１１の２−（（クロル）−フェニル
メチル）−８−（）リフルオロメチル）−４Ｈ−へ１−
ベンゾキサジン−４−オン（例５の終りに記載した製造
）を加えた。次いで、全体を氷とＮ塩酸との混合物へ注
ぎ入れ、エーテルで抽出し、次いで順次ＫＮ−塩酸及び
水で洗浄した。有機相を合し、脱水し、そして減圧下に
濃縮した。残留物を５０−のエーテル中でトリチル化し
、分離し、洗浄し、減圧下に５０℃で乾燥させ、かくし
て１２ｊの期待の生成物が得られ、これは分解を伴ない
ながら１８５℃で溶融した。
： Ｃ９６４＆７８ Ｈ％２．７３Ｎ％１１、！＋３
、ｐ’チ１五４５ Ｓチ＆６８実測値： ４＆５
２．６ １１５ １５．１ １０１を当り１４モ
ルの滴定値を有するヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの
溶液２＆６−を、２８４１のＮ−（２−チアゾリル）ア
セタミドと１００ゴのテトラヒドロフランとを含有する
溶液へ０℃に【加えた。この混合物を一７０℃まで冷却
し、そして５，５９１１の２−（（クロル）−フェニル
メチル）−８−（）リフルオロメチル）−４Ｈ−へ１−
ベンゾキサジン−４−オン（例５の終りに記載した製造
）を加えた。次いで、全体を氷とＮ塩酸との混合物へ注
ぎ入れ、エーテルで抽出し、次いで順次ＫＮ−塩酸及び
水で洗浄した。有機相を合し、脱水し、そして減圧下に
濃縮した。残留物を５０−のエーテル中でトリチル化し
、分離し、洗浄し、減圧下に５０℃で乾燥させ、かくし
て１２ｊの期待の生成物が得られ、これは分解を伴ない
ながら１８５℃で溶融した。
Ｌ８２Ｉ！のジメチルアミノピリジンを、テトラちドロ
フラン１５０−中の前工程人で得られた生成物６ｇを含
有する溶液中へ導入し、室温にて１６時間攪拌した後、
テトラヒト蘭フランを減圧下罠留去した。
フラン１５０−中の前工程人で得られた生成物６ｇを含
有する溶液中へ導入し、室温にて１６時間攪拌した後、
テトラヒト蘭フランを減圧下罠留去した。
乾燥抽出物を水１ＱＯｄに入れ、そして５−の塩酸を加
えた。室温で１５分間攪拌し、分離し、水洗しかつ減圧
下で９０℃にて乾燥させた後、５．５４．９の期待の生
成物が得られ、これは２７０℃にて分解しながら溶融し
た。
えた。室温で１５分間攪拌し、分離し、水洗しかつ減圧
下で９０℃にて乾燥させた後、５．５４．９の期待の生
成物が得られ、これは２７０℃にて分解しながら溶融し
た。
前工程Ｂで得られた生成物４．２ｐ’ｌ水１５０−と濃
塩酸７５−との中（攪拌下で導入した。この混合物を４
５分間還流させ、その稜これを室温まで冷却し、次いで
氷冷した。分離し、水洗しかつ１００℃で乾燥させた後
、４．２Ｎの期待の生成物が塩酸塩として得られ、これ
は２１０℃で溶融した。
塩酸７５−との中（攪拌下で導入した。この混合物を４
５分間還流させ、その稜これを室温まで冷却し、次いで
氷冷した。分離し、水洗しかつ１００℃で乾燥させた後
、４．２Ｎの期待の生成物が塩酸塩として得られ、これ
は２１０℃で溶融した。
塩基として所望の生成物を得るため、上記で得られた生
成物４２ｇを水２０〇−中へ導入した。
成物４２ｇを水２０〇−中へ導入した。
室温で１時間攪拌し、分離し、水洗し、かつ１００℃に
て減圧下に乾燥した後、粗生成物が得られ、次いでこれ
を４００−のアセトニトリル中に溶解させた。活性炭上
で濾過し、減圧下で濃縮し、１６時間氷冷し５分離し、
洗浄しそして８０℃にで減圧下に乾燥させることにより
５．０５０ ｊ＋の期待の生成物が得られ、これは２４
０℃にて溶融した。
て減圧下に乾燥した後、粗生成物が得られ、次いでこれ
を４００−のアセトニトリル中に溶解させた。活性炭上
で濾過し、減圧下で濃縮し、１６時間氷冷し５分離し、
洗浄しそして８０℃にで減圧下に乾燥させることにより
５．０５０ ｊ＋の期待の生成物が得られ、これは２４
０℃にて溶融した。
分析値：
計算値：Ｃチ５（ｔ６５ Ｈチ５．１７Ｎチ９４５Ｆ％
１２．８０ｉ９チア、２０実測値： ５４４ ３．
１ ９．４ １２．８ ７５ジヤーナル・メディ
カル・ケミストリー・第１６巻、第２号、第１０１〜１
０６頁（１９７５）に記載された方法で製造した２−ア
ミノ−３−トリフルオロメチル安息香酸１２．３Ｎを室
温にて攪拌下に少しづつ３α２５ｇのＤＬα−クロル−
フェニル酢酸クロライドへ加えた。
１２．８０ｉ９チア、２０実測値： ５４４ ３．
１ ９．４ １２．８ ７５ジヤーナル・メディ
カル・ケミストリー・第１６巻、第２号、第１０１〜１
０６頁（１９７５）に記載された方法で製造した２−ア
ミノ−３−トリフルオロメチル安息香酸１２．３Ｎを室
温にて攪拌下に少しづつ３α２５ｇのＤＬα−クロル−
フェニル酢酸クロライドへ加えた。
徐々に２時間加熱すると、ガスの発生が７０〜８０℃に
て観察され、さらに固化した。この後、混合物は再び流
動性となり、溶液が１４０℃近くで得られ、ガスの発生
が止まった。
て観察され、さらに固化した。この後、混合物は再び流
動性となり、溶液が１４０℃近くで得られ、ガスの発生
が止まった。
過剰の酸クロライドを蒸留により除去し、得られた褐色
の油状物を順次にシリカ上でのクロマドグ２フイーによ
り２回精製し、塩化メチレンで溶出された。このように
得られた生成物を石油エーテル中でトリチル化し１分離
し、石油エーテルで洗浄し、室温にて減圧下で乾燥させ
、かくして１５２Ｉの期待の生成物が得られ、これは約
８５〜８８℃にて溶融した。
の油状物を順次にシリカ上でのクロマドグ２フイーによ
り２回精製し、塩化メチレンで溶出された。このように
得られた生成物を石油エーテル中でトリチル化し１分離
し、石油エーテルで洗浄し、室温にて減圧下で乾燥させ
、かくして１５２Ｉの期待の生成物が得られ、これは約
８５〜８８℃にて溶融した。
■程Ａ：２（２−クロル−１−オキソプロピル）−アミ
ノーβ−オキソ−Ｎ−（２−ピリアルゴンの下で３０分
間かけて、１４−のブチルリチウム−ヘキサンの混合物
をテトラヒドロフラン２７２ｇ／中のＮ−（２−ピリジ
ニル）アセタミド１３６Ｉを含有する一５℃〜０℃まで
冷却された溶液中へ導入し、−５℃にてアルゴン下で１
５分間攪拌した後、混合物を一７０℃まで冷却した。次
いで、常にアルゴンの下で５０分間かけて、テトラヒド
ロフラン１５．８ ｍｅ中の２−（１−クロルエチル）
−８−（） ＩＪフルオロメチル）−４）ｉ−３，１
−ベンゾキサジン−４−オン（ヨーロッパ特許出願第０
．０４０，５７３号明細書の例１４における工程Ａで示
された製造） １．５８７を導入した。−７０℃にて１
時間攪拌し、次いで氷水２００−と濃塩酸１０−との混
合物中へ注ぎ込みそして室温にて５Ｄ分間攪拌した後、
酢酸エチル１００ ｍｌで３回佃出を行なった。
ノーβ−オキソ−Ｎ−（２−ピリアルゴンの下で３０分
間かけて、１４−のブチルリチウム−ヘキサンの混合物
をテトラヒドロフラン２７２ｇ／中のＮ−（２−ピリジ
ニル）アセタミド１３６Ｉを含有する一５℃〜０℃まで
冷却された溶液中へ導入し、−５℃にてアルゴン下で１
５分間攪拌した後、混合物を一７０℃まで冷却した。次
いで、常にアルゴンの下で５０分間かけて、テトラヒド
ロフラン１５．８ ｍｅ中の２−（１−クロルエチル）
−８−（） ＩＪフルオロメチル）−４）ｉ−３，１
−ベンゾキサジン−４−オン（ヨーロッパ特許出願第０
．０４０，５７３号明細書の例１４における工程Ａで示
された製造） １．５８７を導入した。−７０℃にて１
時間攪拌し、次いで氷水２００−と濃塩酸１０−との混
合物中へ注ぎ込みそして室温にて５Ｄ分間攪拌した後、
酢酸エチル１００ ｍｌで３回佃出を行なった。
有機相を合し、７’５ｒｒＬｔの水で２回洗浄し、脱水
しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカ上でのクロ
マトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−シクロヘキ
サン混合物（８−２）にて溶出させた。粗生成物をエチ
ルエーテルに溶解させ、戸遇し乾燥させ、か（して１２
Ｉｉの期待の生成物が得られ、これは１５０℃近くで溶
融した。
しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカ上でのクロ
マトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−シクロヘキ
サン混合物（８−２）にて溶出させた。粗生成物をエチ
ルエーテルに溶解させ、戸遇し乾燥させ、か（して１２
Ｉｉの期待の生成物が得られ、これは１５０℃近くで溶
融した。
上記工程人で得られた生成物４．５１をテトラヒドロ７
２ン９〇−中に懸濁させ、＄６０．９のジメチルアミノ
ピリジンを加え、そして全体な４時間還流させた。テト
ラヒドロフランを減圧下に除去し、そして残留物を９０
１＋！／の水に入れた。３０分間攪拌し、分離し水洗し
かつ７０℃にて減圧下に乾燥した後、４５０ｇの期待の
生成物が得られ、これをエタノール１００から再結晶さ
せた。
２ン９〇−中に懸濁させ、＄６０．９のジメチルアミノ
ピリジンを加え、そして全体な４時間還流させた。テト
ラヒドロフランを減圧下に除去し、そして残留物を９０
１＋！／の水に入れた。３０分間攪拌し、分離し水洗し
かつ７０℃にて減圧下に乾燥した後、４５０ｇの期待の
生成物が得られ、これをエタノール１００から再結晶さ
せた。
分析値：
計算値：Ｃ俤６１１７Ｈチ五５７Ｎチ１ｔ６９藻１５８
６実測値： ｌ５（１２五４ Ｉｔｓ １５
．６エチル） −Ｎ−（２−ピリジニル）−８−（トリ
フルオロメチル）−３−キノリ３２−の６Ｎ塩酸を、上
記工程で得られた生成物３．２２中へ導入した。混合物
を室温で１時間攪拌し、分離し、そして水洗しかつ８０
℃にて減圧下で乾燥した後、得られた粗生成物を５０倍
容量のエタノール１００中で、熱時にトリチル化し、次
いで再び分離しそして２０倍容量まで濃縮した。
６実測値： ｌ５（１２五４ Ｉｔｓ １５
．６エチル） −Ｎ−（２−ピリジニル）−８−（トリ
フルオロメチル）−３−キノリ３２−の６Ｎ塩酸を、上
記工程で得られた生成物３．２２中へ導入した。混合物
を室温で１時間攪拌し、分離し、そして水洗しかつ８０
℃にて減圧下で乾燥した後、得られた粗生成物を５０倍
容量のエタノール１００中で、熱時にトリチル化し、次
いで再び分離しそして２０倍容量まで濃縮した。
０℃まで冷却した後、生成物を２５倍容量のエタノール
１００から再結晶化させ、次いでこれを濾過し、５倍容
毀まで濃縮しそして０℃まで冷却した。得られた生成物
をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、クロ
ロホルム−メタノール混合物（９−１）で溶出させ、１
ｇの期待の生成物が得られた。
１００から再結晶化させ、次いでこれを濾過し、５倍容
毀まで濃縮しそして０℃まで冷却した。得られた生成物
をシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、クロ
ロホルム−メタノール混合物（９−１）で溶出させ、１
ｇの期待の生成物が得られた。
分析値：
計算値： Ｃ％５７．３０ Ｈチ３．７４ Ｎ％１１１
４ Ｆ％１５．１０実測値： ５７．０ 工８
１１９ １４．９例 ７：４−ヒドロキシ−２−（
１−ヒドロキシ０℃にてアルゴン下に、１を当り１４モ
ルの滴定値を有するヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１
９１ ｎｒｌを、テトラヒドロフラン５８０−中のＮ−
（２−チアゾリル）アセタミド１９．０５．９の溶液中
へ導入した。−７０℃〜−７５℃まで冷却しかつテトラ
ヒドロフラン１００１ｎｔ中の２−（１−クロルエテル
）−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン（例３の
終りに記載した製造） １４．０４ｇを加えた後、全体
を水と２Ｎ塩酸との混合物中へ注ぎ入れた。得られた不
醇物質を分離し、水洗しそして８０℃で減圧下に乾燥さ
せた。このようにして１６．６．ｌｉｔの期待の生成物
が得られ、これは２０４℃にて溶融した。
４ Ｆ％１５．１０実測値： ５７．０ 工８
１１９ １４．９例 ７：４−ヒドロキシ−２−（
１−ヒドロキシ０℃にてアルゴン下に、１を当り１４モ
ルの滴定値を有するヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１
９１ ｎｒｌを、テトラヒドロフラン５８０−中のＮ−
（２−チアゾリル）アセタミド１９．０５．９の溶液中
へ導入した。−７０℃〜−７５℃まで冷却しかつテトラ
ヒドロフラン１００１ｎｔ中の２−（１−クロルエテル
）−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オン（例３の
終りに記載した製造） １４．０４ｇを加えた後、全体
を水と２Ｎ塩酸との混合物中へ注ぎ入れた。得られた不
醇物質を分離し、水洗しそして８０℃で減圧下に乾燥さ
せた。このようにして１６．６．ｌｉｔの期待の生成物
が得られ、これは２０４℃にて溶融した。
上記工程人で得られた生成物７．９とテトラヒドロフラ
ン５０ｗｄと４−ジメチルアミノピリジン２．９２．９
との混合物を２４時間還流させた。
ン５０ｗｄと４−ジメチルアミノピリジン２．９２．９
との混合物を２４時間還流させた。
この後、混合物を室温まで冷却させ、次いで氷冷しそし
て分離した。テトラヒドロフランで洗浄しかつ９０℃に
て減圧下に乾燥した後、粗生成物を水１０〇−中で室温
にて攪拌した。次いで、これを分離し、水洗し、９０℃
にて減圧下に乾燥し、かくしてｘｓｙの求める生成物が
得られた。融点〉２７０℃。
て分離した。テトラヒドロフランで洗浄しかつ９０℃に
て減圧下に乾燥した後、粗生成物を水１０〇−中で室温
にて攪拌した。次いで、これを分離し、水洗し、９０℃
にて減圧下に乾燥し、かくしてｘｓｙの求める生成物が
得られた。融点〉２７０℃。
６ＮｊＭ酸７０−中の上記工程で得られた生成物５、５
．９の混合物を５０℃まで７時間加熱し、次いで室温ま
で冷却し、そして分離した。水洗しかつ９０℃にて減圧
下に乾燥した後、５２ｇの期待の生成物が塩゛酸塩とし
て得られた。
．９の混合物を５０℃まで７時間加熱し、次いで室温ま
で冷却し、そして分離した。水洗しかつ９０℃にて減圧
下に乾燥した後、５２ｇの期待の生成物が塩゛酸塩とし
て得られた。
６０−の水を加え、室温にて１時間攪拌し、分離し、水
洗しかつ１００℃にて減圧下に乾燥させることにより２
．７５．９の期待の生成物が塩基として得られ、これは
溶融することなく２７０’Ｃ近くで分解した。
洗しかつ１００℃にて減圧下に乾燥させることにより２
．７５．９の期待の生成物が塩基として得られ、これは
溶融することなく２７０’Ｃ近くで分解した。
分析値：
計算値： Ｃ９１）５７１５ Ｈ％４．１ｔＳＮ％１五
３２８１１α１７実測値： ５Ｚ１ ４２ １五
１９．９１２４７−の２−クロルプロピオン酸り四ライ
ドを室温にて攪拌下に、トルエン２〇−中の２−アミノ
安息香酸１（Ｌｉｊｌの溶液へ加えた。
３２８１１α１７実測値： ５Ｚ１ ４２ １五
１９．９１２４７−の２−クロルプロピオン酸り四ライ
ドを室温にて攪拌下に、トルエン２〇−中の２−アミノ
安息香酸１（Ｌｉｊｌの溶液へ加えた。
徐々に６５℃近くまで加熱すると固化が観察されかつガ
スが発生し、次いで混合物は再び流動性となり、その後
これを１５時間還流させた。
スが発生し、次いで混合物は再び流動性となり、その後
これを１５時間還流させた。
減圧下で濃縮し、得られた残留物を石油エーテル（沸点
６０°〜８０℃）中でトリチル化し、冷却し、分離し、
洗浄しかつ５０℃にて減圧下に乾燥することにより１４
．４５Ｎの期待の生成物が得られ、これは９０℃にて溶
融した。
６０°〜８０℃）中でトリチル化し、冷却し、分離し、
洗浄しかつ５０℃にて減圧下に乾燥することにより１４
．４５Ｎの期待の生成物が得られ、これは９０℃にて溶
融した。
アミド。
工程Ａ：２−（（２−クロル−１−オキンプロビル）−
アミノコ−β−オキソ−Ｎ−（２この工程は、例６の工
程Ａに示したように、テトラヒドロ７ラン３４〇−中の
溶液としてのＮ−（２−チアゾリル）アセタミド１７１
／とブチルリチウム−ヘキサン混合物１６０−と２−（
１−クロルエテル）−８−フルオロ−４Ｈ−＆１−ベン
ゾキサジンー４−オン（例８の終りに記載した製３ｉ）
Ｑ、０６モルのテトラヒドロフラン１５０−中□ の溶液とから出発した。８．７１の期待の生成物が得ら
れ、これは１７０℃近くで溶融した。
アミノコ−β−オキソ−Ｎ−（２この工程は、例６の工
程Ａに示したように、テトラヒドロ７ラン３４〇−中の
溶液としてのＮ−（２−チアゾリル）アセタミド１７１
／とブチルリチウム−ヘキサン混合物１６０−と２−（
１−クロルエテル）−８−フルオロ−４Ｈ−＆１−ベン
ゾキサジンー４−オン（例８の終りに記載した製３ｉ）
Ｑ、０６モルのテトラヒドロフラン１５０−中□ の溶液とから出発した。８．７１の期待の生成物が得ら
れ、これは１７０℃近くで溶融した。
ォローフロ〔氏４−ｂ〕−キノリンー９−オール。
例６の工程Ｂに記載したように操作しかつテトラヒドロ
フラン８５ｄ中の上記工ｍＡで得られた生成物ＩＩＬ５
，９とジメチルアミノピリジン１５７１１とから出発し
て、６５１の求める生成物が得られ、これは２１０℃近
くで溶融した。
フラン８５ｄ中の上記工ｍＡで得られた生成物ＩＩＬ５
，９とジメチルアミノピリジン１５７１１とから出発し
て、６５１の求める生成物が得られ、これは２１０℃近
くで溶融した。
アミド。
上記工程Ｂで得られた生成物５ｇを６Ｎ塩酸５〇−中で
５０℃まで加熱し、この温度に５時間保ち、次いで水５
０１１ｔを加え、混合物を０〜＋５℃まで３０分間冷却
しそして分離した。水洗しかつ８０℃にて減圧下で乾燥
しかつシリカ上で２回クロマトグラフに順次にかけた後
、クロロホルム ゛−メタノール混合物（９−１）
で溶出させて、１１５ｇの期待の生成物を得た。
５０℃まで加熱し、この温度に５時間保ち、次いで水５
０１１ｔを加え、混合物を０〜＋５℃まで３０分間冷却
しそして分離した。水洗しかつ８０℃にて減圧下で乾燥
しかつシリカ上で２回クロマトグラフに順次にかけた後
、クロロホルム ゛−メタノール混合物（９−１）
で溶出させて、１１５ｇの期待の生成物を得た。
分析値：
ＦｔｔｊＬ（ｔ［： Ｃ％５４．０５ Ｈ％５６５
Ｆ％５．７０ １ｑ％１２．６０ ８％５Ｉｄ２実測
値＝５３．７ １７ ５．７ １２．４ ９．４
１０モルの水で水和した硫酸ナトリウム８８６１とクロ
ラール水和物６４．５５ ｉＩとを水８５〇−中で混合
した。濃塩酸５２．４＋ｄと水２１５−とＫおける２−
フルオロアニリン３９４ｙを加え、次いで水３５５−中
の溶液としてのヒドロキシアミン塩酸塩７１６Ｉｉを加
えた。混合物を攪拌下で４５分間加熱還流させ、５分間
還流を続け、２５℃まで冷却し、そしてこの温度に４５
分間保った。
Ｆ％５．７０ １ｑ％１２．６０ ８％５Ｉｄ２実測
値＝５３．７ １７ ５．７ １２．４ ９．４
１０モルの水で水和した硫酸ナトリウム８８６１とクロ
ラール水和物６４．５５ ｉＩとを水８５〇−中で混合
した。濃塩酸５２．４＋ｄと水２１５−とＫおける２−
フルオロアニリン３９４ｙを加え、次いで水３５５−中
の溶液としてのヒドロキシアミン塩酸塩７１６Ｉｉを加
えた。混合物を攪拌下で４５分間加熱還流させ、５分間
還流を続け、２５℃まで冷却し、そしてこの温度に４５
分間保った。
水洗し、室温次いで７０’ＣＫて減圧下に乾燥した後、
５＆８Ｊの期待の生成物が回収され、これは１２０℃に
て浴融した。
５＆８Ｊの期待の生成物が回収され、これは１２０℃に
て浴融した。
一ジオン。
上記で得られた生成物５ｔ５１１を７５〜７７℃にて１
時間５分かけて濃硫酸１５５−中に導入し、次いでこれ
を９０℃まで１０分間かけて加熱し、この温度に１０分
間保ち、次いで２０℃まで冷却した。次いで、反応混合
物を氷７５０ｇへ注ぎ入れ、氷が溶融するまで攪拌した
。濾過し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで数
回抽出し、抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で中性
になるまで洗浄し、脱水しそして濾過した後、溶剤を減
圧蒸留によって除去した。得られた残留物をキシレン３
５〇−中に還流下で溶解させた。熱時Ｋ濾過し、フィル
タを煮沸キシレン２０−で洗浄し、冷却し、分離し、キ
シレンで洗浄しかつ８０℃にて減圧下に乾燥させた後、
１２．８５Ｆの期待の生成物が得られ、これは１９８℃
で溶融した。
時間５分かけて濃硫酸１５５−中に導入し、次いでこれ
を９０℃まで１０分間かけて加熱し、この温度に１０分
間保ち、次いで２０℃まで冷却した。次いで、反応混合
物を氷７５０ｇへ注ぎ入れ、氷が溶融するまで攪拌した
。濾過し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで数
回抽出し、抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で中性
になるまで洗浄し、脱水しそして濾過した後、溶剤を減
圧蒸留によって除去した。得られた残留物をキシレン３
５〇−中に還流下で溶解させた。熱時Ｋ濾過し、フィル
タを煮沸キシレン２０−で洗浄し、冷却し、分離し、キ
シレンで洗浄しかつ８０℃にて減圧下に乾燥させた後、
１２．８５Ｆの期待の生成物が得られ、これは１９８℃
で溶融した。
上記得られた生成物１９．２７ Ｎと１ＯＮ水酸化ナト
リウム１９７−とを７０℃にて攪拌した。加熱を止め、
２０分間かけて３６．５−の３０チ過酸化水素を導入し
、温度を８０℃まで上昇させ、次いで再び７０℃まで降
下させた。導入を完了した後、混合物を８０℃まで再加
熱し、そしてこの温度に１０分間保った。冷却した後、
同化が観察され次いで水２００−を攪拌しながら加え、
そして２０℃以下の温度で濃塩酸にて酸性化することＫ
よりｐＨを１にした。
リウム１９７−とを７０℃にて攪拌した。加熱を止め、
２０分間かけて３６．５−の３０チ過酸化水素を導入し
、温度を８０℃まで上昇させ、次いで再び７０℃まで降
下させた。導入を完了した後、混合物を８０℃まで再加
熱し、そしてこの温度に１０分間保った。冷却した後、
同化が観察され次いで水２００−を攪拌しながら加え、
そして２０℃以下の温度で濃塩酸にて酸性化することＫ
よりｐＨを１にした。
さらに攪拌を１５時間行ない、次いで分離し、氷水中で
２回トリチル化し、かつ７０℃にて減圧下に乾燥した後
、得られた生成物を１００−のエタノール−水混合物（
１／１ ’）と３−の酢酸とから再結晶させた。１時間
冷却し、分離し、エタノール−水混合物（１／１ ）で
トリチル化しかつ７０℃にて減圧下に乾燥させた後、１
４．８Ｎの期待の生成物が得られ、これは１８８℃にて
溶融した。
２回トリチル化し、かつ７０℃にて減圧下に乾燥した後
、得られた生成物を１００−のエタノール−水混合物（
１／１ ’）と３−の酢酸とから再結晶させた。１時間
冷却し、分離し、エタノール−水混合物（１／１ ）で
トリチル化しかつ７０℃にて減圧下に乾燥させた後、１
４．８Ｎの期待の生成物が得られ、これは１８８℃にて
溶融した。
α−クロルプロピオニルクロライドＩ ＦＬ６ｄｌ中の
懸濁物としての２−アミノ−３−フルオロ安息香酸９．
５ｇを６時間還流させた。
懸濁物としての２−アミノ−３−フルオロ安息香酸９．
５ｇを６時間還流させた。
過剰の酸クロライドを蒸留により除去し、そして残留物
を７０℃にて減圧下に２時間濃縮した。
を７０℃にて減圧下に２時間濃縮した。
この生成物は例８の工程ＡＫおけると同様に使用される
。
。
この製造は、例６の工程Ａに記載したと同様に操作しか
つテトラヒドロフラン２Ｂロー中の溶液としてＮ−（２
−チアゾリル）アセタミド６９４Ｉとブチルリチウム−
ヘキサン混合物７０−とテトラヒドロ７ラン４〇−中の
２−（１−クロルブチル）−８−（トリフルオロメチル
）−４Ｈ−４１−ベンゾキサジン−４−オン（例９の終
’） Ｉｃ 記載した製造） ７． ａ Ｉｉとから出
発して行なった。
つテトラヒドロフラン２Ｂロー中の溶液としてＮ−（２
−チアゾリル）アセタミド６９４Ｉとブチルリチウム−
ヘキサン混合物７０−とテトラヒドロ７ラン４〇−中の
２−（１−クロルブチル）−８−（トリフルオロメチル
）−４Ｈ−４１−ベンゾキサジン−４−オン（例９の終
’） Ｉｃ 記載した製造） ７． ａ Ｉｉとから出
発して行なった。
＆３ｙの求める生成物が得られ、これは約１８４〜１８
６℃にて溶融した。
６℃にて溶融した。
例６の工程Ｂに記載したように操作しかつテトラヒドロ
ンランフロー中の上記工程Ａで得られた生成物７１とジ
メチルアミノピリジン２．２ｇとから出発することＫよ
り、６．１１の期待の生成物が得られ、これは２２８℃
にて溶融した（分解を伴なう）。
ンランフロー中の上記工程Ａで得られた生成物７１とジ
メチルアミノピリジン２．２ｇとから出発することＫよ
り、６．１１の期待の生成物が得られ、これは２２８℃
にて溶融した（分解を伴なう）。
水６０ｍ１と６Ｎ塩酸６０ｍ１とにおける上記工程Ｂで
得られた生成物ｈ１ｇを５０℃にて５時間加熱し、次い
で室温まで冷却しそして氷冷した。分離しかつ水洗した
後、得られた生成物を水ｉｏ。
得られた生成物ｈ１ｇを５０℃にて５時間加熱し、次い
で室温まで冷却しそして氷冷した。分離しかつ水洗した
後、得られた生成物を水ｉｏ。
ｄ中に入れ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を合
し、水洗し、脱水し、濾過し、そしてＦＷを減圧下で濃
縮した。４４９のムース状物質が得られ、これにエチル
エーテル５０ｍｊを加えた。氷冷し、分離し、エーテル
で洗浄し、かつ６０℃で減圧下に乾燥させた後、五９Ｉ
Ｉの期待の生成物が得られ、これは１９０℃で溶融した
。
し、水洗し、脱水し、濾過し、そしてＦＷを減圧下で濃
縮した。４４９のムース状物質が得られ、これにエチル
エーテル５０ｍｊを加えた。氷冷し、分離し、エーテル
で洗浄し、かつ６０℃で減圧下に乾燥させた後、五９Ｉ
Ｉの期待の生成物が得られ、これは１９０℃で溶融した
。
ンの製造。
１（１２５Ｎの２−アミノ−５−トリフルオロメチル安
息香酸と２０−のトルエンと２α５１１ｆ）２−クロル
ヘキサン酸クロライド（ジャーナル・オーガニック・ケ
ミストリー、第４０巻、第２５４２０頁（１９７５）に
したがって製造）とを１時間還流させた。
息香酸と２０−のトルエンと２α５１１ｆ）２−クロル
ヘキサン酸クロライド（ジャーナル・オーガニック・ケ
ミストリー、第４０巻、第２５４２０頁（１９７５）に
したがって製造）とを１時間還流させた。
過剰のトルエンと酸クロライドとを減圧下で除去した。
得られた残留物をシリカ上でのクロマトグラフィーによ
りｌ［Ｌ、塩化メチレンで溶出させ、次いで加圧下にカ
ラム上でクロマトグラフにかけ、酢酸エチルと石油エー
テル（沸点６０°〜８０°Ｃ）との混合物で溶出させた
。＆４ｇの期待の生成物が油状物として得られ、これは
例９の工ａＡにおけると同様に使用される。
りｌ［Ｌ、塩化メチレンで溶出させ、次いで加圧下にカ
ラム上でクロマトグラフにかけ、酢酸エチルと石油エー
テル（沸点６０°〜８０°Ｃ）との混合物で溶出させた
。＆４ｇの期待の生成物が油状物として得られ、これは
例９の工ａＡにおけると同様に使用される。
例１０：４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−一アミノ〕−β−オキ
ソ−Ｎ−（２−チンゼンプロパンアミド。
ル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−一アミノ〕−β−オキ
ソ−Ｎ−（２−チンゼンプロパンアミド。
この製造は、例６の工程Ａに記載したと同様に操作しか
つテトラヒドロフラン６４０−中の溶液としてのＮ−（
２−チアゾリル）−アセタミド１６．５８１！とブチル
リチウム−ヘキサン混合物１５５−とテトラヒドロフラ
ン１７〇−中の溶液としての２−（１−クロルプロピル
）−８−）’Ｊフルオロメチルー４ Ｈ−５，１−ベン
ゾキサジン−４−オン（例１０の終りに記載した製造）
１７ｙとから出発することにより行なった。５．５ＩＩ
の期待の生成物が得られ、これは１７０℃にて溶融した
。
つテトラヒドロフラン６４０−中の溶液としてのＮ−（
２−チアゾリル）−アセタミド１６．５８１！とブチル
リチウム−ヘキサン混合物１５５−とテトラヒドロフラ
ン１７〇−中の溶液としての２−（１−クロルプロピル
）−８−）’Ｊフルオロメチルー４ Ｈ−５，１−ベン
ゾキサジン−４−オン（例１０の終りに記載した製造）
１７ｙとから出発することにより行なった。５．５ＩＩ
の期待の生成物が得られ、これは１７０℃にて溶融した
。
予め０．３４ ＃のジメチルアミノピリジンを加えたテ
トラヒドロ７ラン２０−における上記工程人で得られた
生成物ｉｆｉを含有する溶液を１５時間還流させた。減
圧下にテトラヒドロフランを除去し、１０−の水を加え
、そして分離し、７０℃にて減圧下に乾燥させた後に、
α８Ｉの期待の生成物が得られ、これは約２５０〜２６
０℃にて溶融した。
トラヒドロ７ラン２０−における上記工程人で得られた
生成物ｉｆｉを含有する溶液を１５時間還流させた。減
圧下にテトラヒドロフランを除去し、１０−の水を加え
、そして分離し、７０℃にて減圧下に乾燥させた後に、
α８Ｉの期待の生成物が得られ、これは約２５０〜２６
０℃にて溶融した。
上記工程Ｂで得られた生成物４ｇを６Ｎ塩酸４０ゴ中で
５０℃にて４時間加熱した。冷却し、分離し、水洗しか
つ１００℃にて減圧下に乾燥させた後、４．１５ｐの生
成物が塩酸塩として得られた。
５０℃にて４時間加熱した。冷却し、分離し、水洗しか
つ１００℃にて減圧下に乾燥させた後、４．１５ｐの生
成物が塩酸塩として得られた。
この塩酸塩１８ｇをエタノール１００の３６−と１Ｎ水
酸化カリウム−エタノール混合物４．１−とにおいて室
温で２時間攪拌した。不溶物質を戸去し、そしてＦ液を
減圧下で濃縮した。残留物を１０−のテトラヒドロフラ
ンで溶解させ、脱水しそして減圧下に濃縮した。残留物
をイソプロピルエーテル５ｄｌＣ入れ、分離しそして７
０℃で減圧下に乾燥させた。０．８１１１の期待の生成
物が塩基とし【得られ、これへ不溶物質をテトラヒドロ
フラン中でトリチル化して回収された生成物ａ５３Ｉを
加えた。
酸化カリウム−エタノール混合物４．１−とにおいて室
温で２時間攪拌した。不溶物質を戸去し、そしてＦ液を
減圧下で濃縮した。残留物を１０−のテトラヒドロフラ
ンで溶解させ、脱水しそして減圧下に濃縮した。残留物
をイソプロピルエーテル５ｄｌＣ入れ、分離しそして７
０℃で減圧下に乾燥させた。０．８１１１の期待の生成
物が塩基とし【得られ、これへ不溶物質をテトラヒドロ
フラン中でトリチル化して回収された生成物ａ５３Ｉを
加えた。
分析値：
計）ネ イＩｌｉ：ｃチ５１３８ Ｈ％五５５ Ｆ
％１４．３４Ｎ％１０．５７Ｓデ１１０７実測値：５１
２ 五５ １４．５ １α６＆１の製造。
％１４．３４Ｎ％１０．５７Ｓデ１１０７実測値：５１
２ 五５ １４．５ １α６＆１の製造。
２−クロルブチリルクロライド２０．５９をトルエン中
の２−アミノ−３−トリフルオロメチル安息香酸１２３
Ｉの懸濁物へ導入し、減圧下で１時間還流させた。減圧
下で濃縮し、残留油を１００−の氷水に注ぎ入れ、１時
間攪拌し、分離し、水洗しかつ５０℃にで減圧下に乾燥
することにより１７Ｊの期待の生成物が得られ、これは
６５〜７０℃にて溶融した。
の２−アミノ−３−トリフルオロメチル安息香酸１２３
Ｉの懸濁物へ導入し、減圧下で１時間還流させた。減圧
下で濃縮し、残留油を１００−の氷水に注ぎ入れ、１時
間攪拌し、分離し、水洗しかつ５０℃にで減圧下に乾燥
することにより１７Ｊの期待の生成物が得られ、これは
６５〜７０℃にて溶融した。
５０ｗＬｔの酢酸をヨーロツノく特杵第０，０４α５７
３号明細書の例５及び１４に記載された２−（１−クロ
ルエチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−＜２−ｆアゾリル）
−８−（トリフルオロメチル）−５−キノリンカルボキ
シアミド６１中へ導入した。この混合物を１４０℃に加
熱された油浴中へ導入し、そしてこの温度を９分間維持
した。これを室温まで冷却し１次いで１６℃まで１時間
かけて冷却し、そして分離し、酢酸で洗浄し、次いでエ
ーテルで洗浄しかつ８０℃にて減圧下で乾燥することに
より、＆４，９の生成物を酢Ｍ塩として得た。
３号明細書の例５及び１４に記載された２−（１−クロ
ルエチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−＜２−ｆアゾリル）
−８−（トリフルオロメチル）−５−キノリンカルボキ
シアミド６１中へ導入した。この混合物を１４０℃に加
熱された油浴中へ導入し、そしてこの温度を９分間維持
した。これを室温まで冷却し１次いで１６℃まで１時間
かけて冷却し、そして分離し、酢酸で洗浄し、次いでエ
ーテルで洗浄しかつ８０℃にて減圧下で乾燥することに
より、＆４，９の生成物を酢Ｍ塩として得た。
これへ１００−の水を加えると共に酸性炭酸すトリウム
の飽和水溶液を加えてｐＨ１５にした。分１１＋ｌ？
Ｌ、水洗しそして７０℃にて減圧下に乾燥することによ
り４．２ｇの期待の生成物が得られ、これは２６０℃に
て分解を伴なって溶融した。
の飽和水溶液を加えてｐＨ１５にした。分１１＋ｌ？
Ｌ、水洗しそして７０℃にて減圧下に乾燥することによ
り４．２ｇの期待の生成物が得られ、これは２６０℃に
て分解を伴なって溶融した。
例１０の工程Ｃに記載したと同ＩＪＫ操作し、かつ上記
工程Ａで得られた生成物５ｇから出発することによりｔ
５ｙの期待の生成物が得られ、これられた生成物は、例
２で製造した生成物と同じ特性を示した。
工程Ａで得られた生成物５ｇから出発することによりｔ
５ｙの期待の生成物が得られ、これられた生成物は、例
２で製造した生成物と同じ特性を示した。
本発明により得られる他の生成物としてさらに次のもの
を挙げることができる： ４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシブチル）−Ｎ−
（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチル−５−キ
ノリンカルボキシアミド。融点：１８０℃。
を挙げることができる： ４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシブチル）−Ｎ−
（２−チアゾリル）−８−トリフルオロメチル−５−キ
ノリンカルボキシアミド。融点：１８０℃。
４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロ
メチル−３−キノリンカルボキシアミ ド。融点＝ ２
２０℃。
ロピル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−トリフルオロ
メチル−３−キノリンカルボキシアミ ド。融点＝ ２
２０℃。
医薬組成物の例。
例１２：
次の組成に対応する錠剤を製造した：
１・ｉ
例２の化合物 −−−−−−−−−−−、、、−ｓｏｑ
右量仕上上げる錠剤に足る量の補形薬−−−−−−ｘｓ
ｏｑ（補形薬の詳細：乳糖、タルク、澱粉、ステアリン
酸マグネシウム）。
右量仕上上げる錠剤に足る量の補形薬−−−−−−ｘｓ
ｏｑ（補形薬の詳細：乳糖、タルク、澱粉、ステアリン
酸マグネシウム）。
例１３：
次の組成に対応する錠剤を製造した：
例１０の化合物−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−３０ｗｇ右量に仕上げる錠剤
に足る量の補形薬−−−−−−５５０ｇｇ（補形薬の詳
細：乳糖、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）
。
−−−−−−−−−−−−３０ｗｇ右量に仕上げる錠剤
に足る量の補形薬−−−−−−５５０ｇｇ（補形薬の詳
細：乳糖、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）
。
用いた試験はアール・コスタ−等（Ｆｅｄ、 Ｐｒｏｃ
。
。
１９５９、ＩＢ ４１２）により報告された事実に基
づいており、これによればねずみに対する酢酸の腹腔内
注射は６時間以上持続しうる反復した緊張運動と捻り運
動とを引起す。鎮痛剤は、散漫な腹痛の発現と考えうろ
この症候群を防止し又は減少させる。水中の酢酸１％溶
液を使用する。これらの条件において症候群を引起す投
与量は酢酸０．０１ｔｄ／１１すなわち１００１ｊｋｌ
／に９テする。
づいており、これによればねずみに対する酢酸の腹腔内
注射は６時間以上持続しうる反復した緊張運動と捻り運
動とを引起す。鎮痛剤は、散漫な腹痛の発現と考えうろ
この症候群を防止し又は減少させる。水中の酢酸１％溶
液を使用する。これらの条件において症候群を引起す投
与量は酢酸０．０１ｔｄ／１１すなわち１００１ｊｋｌ
／に９テする。
試験化合物を、酢酸を注射する３０分前に経口投与し、
ねずみには試験の前日から餌を与えない。
ねずみには試験の前日から餌を与えない。
酢酸注射の直後から始めて１５分間の観察時間にわたり
、谷ねずみにつき緊張を観察かつ計数する。
、谷ねずみにつき緊張を観察かつ計数する。
その結果をＤＡ、。、すなわち対照動物と比較して得ら
れる緊張の回数を５０−減少しさる投与量として現わす
。実測されたＤＡｓｏは、例２及び１０の化合物につき
それぞれ１２４／Ｊ及びａ３キ／ゆであった。
れる緊張の回数を５０−減少しさる投与量として現わす
。実測されたＤＡｓｏは、例２及び１０の化合物につき
それぞれ１２４／Ｊ及びａ３キ／ゆであった。
抗炎症活性は、カラギーナンにより引起されるラッテに
おける足底浮＠に対する試験により測定した。カラギー
ナンの１チ無菌懸濁物ｃＬＯＳ−を、体重１３０〜１５
０Ｉの雄ラッテに後足の脛骨足根骨の関節に投与した。
おける足底浮＠に対する試験により測定した。カラギー
ナンの１チ無菌懸濁物ｃＬＯＳ−を、体重１３０〜１５
０Ｉの雄ラッテに後足の脛骨足根骨の関節に投与した。
同時に、試験化合物を［１２５％カルボキシメチルセル
ロース及び［１０２チツイーンの懸濁物として経口投与
した。
ロース及び［１０２チツイーンの懸濁物として経口投与
した。
足の体積を投与前、次いで２時間後、４時間後、６時間
後、８時間後及び２４時間後に測定した。
後、８時間後及び２４時間後に測定した。
炎症の強さは、カラギーナンの注射＆４〜６時間で最高
であった。処置動物及び比較動物の足の体積における差
は、薬剤の抗炎症作用を示す。
であった。処置動物及び比較動物の足の体積における差
は、薬剤の抗炎症作用を示す。
Ｄ Ａ ｓ。、すなわち５０１％の浮腫の減少を得るこ
とができる投与１を測定した。
とができる投与１を測定した。
Ｄ Ａ ｓ。は、例２及び１０の化合物につきそれぞれ
１５ Ｗ ／ ｋｇ及び１２ダ／ゆであることが判明し
た。
１５ Ｗ ／ ｋｇ及び１２ダ／ゆであることが判明し
た。
同 倉橋 暎１１
ｋ、・
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式（Ｉ）： Ｈ 〔位置５．６．７若しくは８におけるＸは水素原子、ハ
ロゲン原子、１〜５閏の炭素原子を有する線状若しくは
分枝鎖のアルキル基、１〜４個の炭素原子を有する線状
若し≧は分枝鎖のアルコキシ基、トリフルオロメチル基
、トリフルオロメチルチオ基又はトリフルオロメトキシ
基を示し、ＲＩは水素原子又は１〜４岡の炭素原子を有
するアルキル基を示し、Ｒ３はできれば１〜４ ＩｖＡ
の炭素原子を有するアルキル基により置換されたチアゾ
リル、４．５−ジヒドロチアゾリル、ピリジニル、オキ
サシリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリミジル
及びテトラゾリル基から選択される基を示すか、又はＲ
２はできればヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基、１〜４＠の炭素原子を有するアルコキシ
基、トリフルオロメチル基、ニトロ基及びハロゲン原子
よりなる群から選択される少なくとも１＠の基により置
換されたフェニル基を示し、Ｒ３は水素原子、１〜４岡
の炭素原子を有するアルキル基又はアリール基を示し、
Ｒ４は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基又はアリール基を示し、Ｒ１は水素原子、１〜４岡の
炭素原子を有するアルキル基又は基−Ｃ−Ｒ１，を示し
、ここでＲ’ｉは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基又はアリール基を示す〕 を有する化合物、並びに式（Ｉ）を有する化合物の酸又
は塩基による付加塩。 （２）Ｘが８−位にある特許請求の範囲第１項記載の式
（Ｉ）を有する化合物、並びＫその酸又は塩基による付
加塩。 （３）Ｘがトリフルオロメチル基を示す特許請求の範囲
第１項又は第２項記載の式（Ｉ）を有する化合物、並び
Ｋその酸又は塩基による付加塩。 （４） Ｒ，が水素原子を示す特許請求の範囲第１項
乃至第３項のいずれかに記載の式（Ｉ）を有する化合物
、並びにその酸又は塩基による付加塩。 （５） Ｒ，がチアゾリル基を示す特許請求の範囲第
１項乃至第４項のいずれかに記載の式（Ｉ）を有する化
合物、並びにその酸又は塩基による付加塩。 （６） Ｒ，、Ｒ，及びＲ，が全て水素原子を示す特許
請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかに記載の式（Ｉ
）を有する化合物、並びにその酸又は塩基による付加塩
。 基である特許請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかに
記載の式（Ｉ）を有する化合物、並びにその酸又は塩基
による付加塩。 （８）Ｒ１が水素原子を示しかつＲ４がアルキル基を示
し、Ｒ，が水索原子若しくは基−Ｃ−Ｒ’、をガ 示す特許請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかに記載
の式（Ｉ）を有する化合物、並びにその酸又は塩基によ
る付加塩。 （９）２−（１−アセトキシエチル）−４−ヒドロキシ
−Ｎ−（２−チアゾリル）−８−髪トリフルオロメチル
ー３−キノリンカルボキシアミド並びにその酸又は塩基
による付加塩、 ４−ヒドロキシ−２−（１−とドロキシエチル）−Ｎ−
（２−チアゾリル）−８−〜トリフルオロメチルー３−
キノリンカルボキシアミド並びＫその酸又は塩基による
付加塩、 ４−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシプロピル）−Ｎ
−（２−チアゾリル） −ａ −Ｘ）リフルオロメチル
−３−キノリ／カルボキシアミド並びにその酸又は塩基
による付加塩、 である特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）を有する化
合物。 ＱＩ Ｘ 、 Ｒｔ 、 Ｒｔ 、Ｒｓ及びＲ４が特
許請求の範囲第１項記載の意味を有しかつＲ５が水素原
子又は基−Ｃ−Ｒ’、を示し、Ｒｔ、が上記に示した意
味を轄 有する式（Ｉ）の化合物を製造するに際し、式（ｌ′Ｔ
）：〔式中Ｘ、 Ｒ１、Ｒ１、Ｒａ及びＲ４は上記に示
した意味を有しかつＸｌは）・ロゲン原子を示す〕の化
合物を式： ％式％ 〔式中、Ｒ’ｌは１〜４蘭の炭素原子を有するアルキル
基又はアリール基を示す〕 を有する酸の塩の作用にかけてＲ，が基−Ｃ−Ｒ’。 謁 を示し、Ｒ−が上記に示した意味を有する式（Ｉ）の化
合物を得、これを必要に応じ酸加水分解剤で処理して、
Ｒ１が水素原子を示す式（Ｉ）の化合物を得、この式（
Ｉ）を有する化合物を必要に応じ酸又は塩基の作用によ
り塩に変換することを特徴とする式（Ｉ）を有する化合
物の製造方法。 Ｑｌ） Ｘ、 Ｒ１、損、 Ｒｓ及びＲ４が特許請求
の範囲第１項記載の意味を有しかつＲ１が１〜４ｖＡの
炭素原子を有するアルキル基を示す式（Ｉ）の化合物を
製造するに際し、式（ＩＩＩ） ： 〔式中、Ｘは上記の意味を有する〕 の化合物を、式（ＩＶ） ： Ｒ，−０”’ 〔式中、Ｒ１及びＲ４は上記の意味を有し、かつＲ１は
１〜４ｇＡの炭素原子を有するアルキル基を示す〕 を有する酸又は式（５）を有する酸の官能該導体の作用
にかけて式（Ｖ）： 〇−島 〔式中、Ｘ、 Ｒｓ 、Ｒａ及びＲ１は上記の意味を１
有する〕 の化合物を得、これを式（ＶＩ） ： 〔式中、Ｒ８及びＲ８は上記の意味を有する〕の化合物
の作用にかけて式（■）： ０−＆ 〔式中、Ｘ％Ｒ＋ 、 Ｒｔ 、Ｒｓ 、Ｒ４及びＲ１
は上記の意味を有する〕 の化合物を得、これをアルカリ剤の存在下で環化させて
Ｘ、 Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びＲ４が上記に示した意味を
有しかっＲ，が１〜４ ｆｔｍの炭素原子を有するアル
キル基を示す式（Ｉ）の化合物を得、この式（Ｉ）を有
する化合物を必要に応じ酸又は塩基の作用により塩に変
換することを特徴とする式（Ｉ）を有する化合物の製造
方法。 Ｑ２） Ｘ、 Ｒ１１ｊＩびＲ３が特許請求の範囲第
１項記載の意味を有しかつＲ，、Ｒ，及びＲｓが全て水
、ｉ素原子を示す式（Ｉ）の化合物を製造する
に際し、Ｘ、Ｒ１及びＲ１が上記の意味を有しがつＲｓ
及びＲ４が水素原子を示しさらにＲ１が１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基を示す式（Ｉ）の化合物を、三
ハロゲン化硼素で処理してＸ、Ｒ１及びＲ１が上記の意
味を有しかつＲｍ、Ｒ＋及′びＲ１が全て水素原子を示
す式（Ｉ）の化合物を得、これを必要に応じ酸又は塩基
の作用にかけてその塩を生成させることを特徴とする式
（Ｉ）を有する化合物の製造方法。 ０３ Ｘ、 Ｒｔ 、Ｒｓ及びＲ４が特許請求の範囲
第１項記載の意味を有しかつＲ１及びＲ，が水素原子を
示す式（Ｉ）の化合物を製造するに際し、式（［） ：
１ 〔式中Ｘ、 Ｒｓ 、Ｒ４及びＸｌは上記の意味を有す
る〕 の化合物を、式（ＩＸ） ： ＣＨｓ −ＣＯＮＨ−Ｒｔ （ＩＸ）〔式
中、Ｒ３は上記の意味を有する〕 を有する化合物の作用にかけて式（Ｘ）：Ｘ。 〔式中、Ｘ、 Ｘ’、 Ｒ２、Ｒｓ及びＲ４は上記の意
味を有する〕 の化合物を得、これをアルカリ剤の作用により環化させ
て中間的に式（ＸＤ ： Ｈ １ 〔式中、ｘ、ｘ’、Ｒｚ 、ｋｔｓ及びＲ４は上記の意
味を有する〕 の化合物を得、この式へ１）を有する化合物を単離して
又は単離せずに式備）： ＯＨＮ−Ｒｚ 〔式中、Ｘ、 Ｒ，、Ｒ，及びＲ４は上記の意味を有す
る〕 の化合物に変換し、これを酸加水分解剤で処理してＲ１
及びＲ，が水素原子を示す式（Ｉ）の化合物を得、これ
を必要に応じ酸又は塩基の作用にかけてその塩を生成さ
せることを特徴とする式（Ｉ）を有する化合物の製造方
法。 ＋１４１ 式（Ｘ）を有する化合物をアルカリ剤によ
って室温で処理する際は式（至）を有する化合物を優先
的に得、又は式（Ｘ）を有する化合物をアルカリ剤によ
ってより高温度で処理する際は弐（Ｘ’ｆｆ）を有する
化合物を優先的に得ることを特徴とする特許請求の範囲
第１３項記載の製造方法。 （１〜 式（ＸＤを有する化合物を単離し、次いで酸試
薬により処理して式（Ｘ「）を有する化合物を得るこ法
。 Ｏｅ 特許請求の範囲第１項乃至第８項のいずれかに
記載の式（Ｉ）を有する化合物及びその医薬上貯容しう
る酸又は塩基による付加塩よりなる薬剤。 ａη 特許請求の範囲第９項記載の式（Ｉ）を有する化
合物よりなる特許請求の範囲第１６項記載の薬剤。 ０８ 活性成分として特許請求の範囲第１６項又は第
１７項記載の薬剤の少なくとも１ ｆｍを含有する医薬
組成物。 翰 特許請求の範囲第１１項記載の式（Ｖ）及び（ＶＩ
ｌ′）を有する化合物よりなる新規な中間化合物。 （イ） ２−（（クロル）−フェニルメチル）−ａ−ト
リフルオロメチル−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４
−オン、 ２−ＣＣ２−クロル−３−フェニルアセチル）−アミノ
コ−β−オキソ−Ｎ−（２−チアゾリル）−５−ト’）
フルオロメテルベ／ゼンプロノ（ンアミド、 特許請求の範囲第１３項記載の弐（Ｘｌｌ）を有する化
合物よりなる新規な中間化合物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| FR8209654A FR2530633A1 (fr) | 1982-06-03 | 1982-06-03 | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, et les compositions les renfermant |
| FR8209654 | 1982-06-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58225066A true JPS58225066A (ja) | 1983-12-27 |
| JPH0354658B2 JPH0354658B2 (ja) | 1991-08-20 |
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Family Applications (1)
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Country Status (13)
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