CH659818A5 - Derives de 1,3-dihydro furo(3,4-b)quinoleine et leur preparation. - Google Patents

Derives de 1,3-dihydro furo(3,4-b)quinoleine et leur preparation. Download PDF

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CH659818A5
CH659818A5 CH731/86A CH73186A CH659818A5 CH 659818 A5 CH659818 A5 CH 659818A5 CH 731/86 A CH731/86 A CH 731/86A CH 73186 A CH73186 A CH 73186A CH 659818 A5 CH659818 A5 CH 659818A5
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radical
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xii
compounds
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Francois Clemence
Martret Odile Le
Francoise Delevallee
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Roussel Uclaf
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Description

40 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de
1,3-dihydro furo[3,4-b]quinoléine, leurs sels et leurs procédés de préparation.
L'invention a donc pour objet les composés de formule (XII):
45
50
CON-R,
(I)
0-Rc dans laquelle X en position 5, 6, 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle, linéaire ou 55 ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atome de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluoromêthylthio ou un radical trifluorométhoxy, R2 représente un radical choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, 60 imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle, éventuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par le radical hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux 65 alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle et R4 représente un atome d'hydro-
3
659 818
gène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec les acides et les bases.
Lorsque X représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore.
Lorsque X représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle, isopropyle ou isobutyle.
Lorsque X représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence du radical méthoxy, éthoxy ou n-propoxy.
Lorsque R2 représente un radical hétérocyclique substitué par un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical hétérocyclique substitué par un radical méthyle ou éthyle.
Lorsque R2 représente un radical phényle substitué, il s'agit de préférence d'un radical phényle substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, les radicaux méthyle et éthyle, les radicaux méthoxy et éthoxy, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et l'atome de chlore.
Lorsque R3 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.
Lorsque R3 représente un radical aryle, il s'agit de préférence d'un radical phényle ou naphtyle.
Lorsque R4 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isobutyle.
Lorsque R4 représente un radical aryle, il s'agit de préférence d'un radical phényle ou naphtyle.
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ainsi que ceux formés avec les acides sulfoniques tels que les acides alcoyles ou arylsulfoni-ques, par exemple l'acide méthanesulfonique ou paratoluène-sulfonique.
Parmi les sels d'addition avec les bases, on peut citer ceux formés avec les métaux alcalins comme le sodium et le potassium et les aminés, par exemple la triméthylamine ou la diméthylamine.
L'invention a notamment pour objet les composés de formule I pour lesquels X est en position 8 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases, et ceux pour lesquels X représente un radical trifluorométhyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule XII pour lesquels R2 représente le radical thiazolyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer notamment les composés pour lesquels R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases, et plus particulièrement ceux pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un radical alcoyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
Les composés de formule (XII) sont des produits intermédiaires précieux dans la synthèse de composés de formule (I):
OH
•CON-R,
C —
0-R,
dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont la signification donnée ci-dessus et R] représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Us présentent, en particulier, une très bonne activité analgésique ainsi qu'une activité antiinflammatoire non négligeable.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique, notamment dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des affections rhumatismales, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, ainsi que dans le traitement des maladies inflammatoires, notamment des arthroses, des lumbagos et aussi à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des composés de formule (XII), dans laquelle X. R,, R3 et R4 ont les significations données précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (VIII):
dans laquelle X, R3, R4 et X' ont les significations données précédemment, à l'action d'un composé de formule (IX):
CH3-CONH-R2 (IX)
dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un composé de formule X :
C0CHo-C0NHR
NH-CO-C
X
dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs significations, que l'on cyclise par action d'un agent alcalin, pour obtenir intermédiaire-ment un composé de formule (XI):
OH
CONHR,
X
dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs significations, composé de formule (XI) que l'on isole ou non. qui se transforme en le composé de formule (XII), dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations déjà données, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
La température à laquelle on fait agir l'agent alcalin sur le composé de formule (X) joue un rôle sensible: soit l'on traite le composé de formule (X) par un agent alcalin à température ambiante et l'on obtient en majeure partie le composé de formule (XI), soit l'on traite le composé de formule (X) par un agent alcalin à température plus élevée et l'on obtient en majeure partie le composé de formule (XII).
L'invention a aussi pour objet une variante du procédé ci-dessus, caractérisée en ce que l'on isole le composé de formule (XI), puis le traite par un agent acide, pour obtenir le composé de formule (XII).
Dans un mode de réalisation préféré du procédé ci-dessus et de sa variante:
— X' est un atome de chlore;
— la réaction entre le composé de formule VIII et le composé de formule IX a lieu en présence d'un organolithien ou d'un amidure de lithium, par exemple en présence de butyllithium ou de diisopropyl-amidure de lithium;
— la cyclisation du composé de formule X est effectuée en présence d'un agent alcalin, tel qu'un hydrure ou d'un carbonate alcalin ou une amine, par exemple en présence d'hydrure de sodium, de carbonate de sodium ou de potassium, de pipéridine, de 4-aminopy-ridine, de diméthylaminopyridine, de triéthylamine de 1,5-diazabi-
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cyclo/4,3,0/non-5-ène, de l,4-diazabicyclo/2,2,2/octane ou de 1,5-diazabicyclo/5,4,0/undec-5-ène ;
— la cyclisation du composé de formule X est réalisée en présence d'un solvant qui est de préférence le tétrahydrofuranne, mais d'autres solvants comme le diméthylformamide, le benzène, ou le toluène peuvent aussi être utilisés.
Pour obtenir de préférence le produit de formule XII, on opère au reflux du solvant utilisé,
— l'hydrolyse acide du composé de formule XII est effectuée de préférence par l'acide chlorhydrique mais d'autres acides peuvent être utilisés, tels que l'acide sulfurique.
Lorsque le produit de formule XII est obtenu par cyclisation à l'aide d'un agent acide, à partir du produit de formule XI isolé, l'agent acide est de préférence l'acide acétique, mais d'autres acides tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique peuvent être utilisés.
Certains des composés de formules Vili, X et XI sont décrits et préparés par des méthodes indiquées dans la demande de brevet européen N° 0.040.573.
Les produits de formules Vili, X et XI non décrits dans cette demande européenne peuvent être obtenus en utilisant les procédés qui y sont indiqués.
Certains composés de formules VIII et X ne sont pas revendiqués dans la demande européenne N° 0.040.573, par exemple:
— la 2/(chloro)phénylméthyl/8-trifluorométhyl 4H-3,1-benzoxazine 4-one,
— le 2-/(2-chloro 2-phényl acétyl)amino/ß-oxo N-(2-thiazolyl) 3-trifluorométhyl benzène propanamide.
Les composés de formule XII sont des produits chimiques nouveaux.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1:
1,3-dihydro 3-phényl l-[(2-thiazolyl)imino] 5-(trifluorométhyl) furof3,4-bJquinoléine-9-ol
Stade A:
2-/(2-chloro 2-phênylacètyl)aminojß-oxo N-(2-thiazolyl)3-(trifluorométhyl) benzène propanamide.
On ajoute à 0° C 28,6 cm3 de n-butyllithium dans l'hexane titrant 1,4 mole par litre, dans une solution renfermant 2,84 g de N-(2-thia-zolyl)acétamide et 100 cm3 de tétrahydrofuranne.
On refroidit à — 70° C et ajoute 3,39 g de 2-/(chloro)phényl méthyl / 8-(trifluorométhyl) 4H-3,1 benzoxazine-4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 1). On verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique N, extrait à l'éther, lave successivement à l'acide chlorhydrique N puis à l'eau. On réunit les phases organiques, sèche, concentre sous pression réduite. On empâte le résidu dans 50 cm3 d'éther, essore, lave, sèche sous pression réduite à 50° C et obtient 3,2 g de produit attendu fondant à 185° C (décomposition).
Stade B:
1,3-dihydro 3-phényl l-/(2-thiazolyl)imino/5-(trifluorométhyl) furo /3,4-bj quinolêine-9-ol.
On introduit 1,82 g de diméthylamino pyridine dans une solution renfermant 6 g de produit obtenu au stade A précédent dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne, agite 16 heures à température ambiante, distille le tétrahydrofuranne sous pression réduite.
On reprend l'extrait sec par 100 cm3 d'eau et ajoute 3 cm3 d'acide chlorhydrique, agite 15 minutes à température ambiante, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 90° C et obtient 5,34 g de produit attendu fondant à 270° C (décomposition).
Préparation de la 2-/(chloro)phényl méthyl!8-(trifluorométhyl) 4H-3,l-benzoxazine-4-one.
On ajoute sous agitation à température ambiante, par petites ' portions, 12,3 g d'acide 2-amino 3-trifluorométhyl benzoïque préparé selon le procédé indiqué par J. Med. Chem. 16 (2)101-6 (1973) dans 30,25 g de chlorure de l'acide DLa-chlorophényl-• acétique.
On chauffe progressivement pendant deux heures, observe un dé-5 gagement gazeux vers 70-80° C ainsi qu'une prise en masse, le mélange se fluidifie; ensuite on obtient une solution vers 140° C, le dégagement gazeux ayant cessé.
On élimine par distillation l'excès de chlorure d'acide puis purifie
2 fois successivement par Chromatographie sur silice l'huile brune io otenue en éluant avec du chlorure de méthylène. On empâte le produit ainsi obtenu dans l'éther de pétrole, essore, lave à l'éther de pétrole, sèche sous pression réduite à température ambiante et obtient 15,2 g de produit attendu fondant vers 85-88° C.
15 Exemple 2:
1,3-dihydro 3-méthyl l-[(2-pyridinyl)imino] 5-trifluorométhyl furo[3,4-bJquinoléine 9-ol
Stade A:
20 _2-j(2-chloro 1-oxopropyl)amino ß-oxo N-(2-pyridinyl)3-trifluorométhyl benzène propanamide.
On introduit en trente minutes, sous argon, 14 cm3 d'un mélange butyllithium-hexane, dans une solution refroidie à — 5°/0° C renfermant 1,36 g de N-(2-pyridinyl)acêtamide dans 27,2 cm3 de tétra-25 hydrofuranne.
On mélange 15 minutes à — 5e C, sous argon, puis refroidit à —70° C. On introduit ensuite en 30 minutes sous argon 1,38 g de 2-(l-chloroéthyl) 8-trifluorométhyl 4H-3,l-benzoxazine-4-one (préparation donnée au stade A de l'exemple 14 du brevet européen 30 publié sous le N° 0.040.573) en solution dans 13,8 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite une heure à — 70° C puis verse dans un mélange de 200 cm3 d'eau glacée et de 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, agite trente minutes à température ambiante puis extrait
3 fois par 100 cm3 d'acétate d'éthyle.
35 On réunit les phases organiques, lave deux fois par 75 cm3 d'eau, sèche et concentre sous pression réduite. Le résidu est purifié par Chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthy-le-cyclohexane (8-2). On reprend le produit brut à l'éther éthylique, filtre, sèche et obtient 1,2 g de produit attendu fondant vers 150° C.
40
Stade B:
1,3-dihydro 3-méthyl 1-j (2-pyridinyl) imino/5-trifluorométhyl furoß ,4-b/quinoléine-9-ol.
On met en suspension, dans 90 cm3 de tétrahydrofuranne, 4,5 g de produit obtenu au stade A prédédent, ajoute 1,60 g de diméthyl-aminopyridine, porte 4 heures au reflux. On élimine le tétrahydrofuranne sous pression réduite et reprend le résidu par 90 cm3 d'eau, agite trente minutes, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 70° C et obtient 4,50 g de produit attendu que l'on recristallise 0 dans l'éthanol 100.
Analyse".
Calculé; C 60,17 H 3,37 Trouvé: C 60,2 H 3,4
N 11,69 F 15,86 N 11,5 F 15,6
Exemple 3:
1,3-dihydro 3-méthyl l-(2-thiazolyl imino)furo [3,4-bJquinoléine-9-ol
60
Stade A:
2-j(2-chloro 1-oxo propyl)amino/ß-oxo N-(2-thiazolyl) benzène propanamide.
On introduit, à 0° C et sous argon, 191 cm3 de n-butyllithium dans l'hexane titrant à 1,4 mole par litre dans une solution de 65 19,05 g de N-(2-thiazolyl)acétamide dans 580 cm3 de tétrahydrofuranne. On refroit à —70° C/—75° C et ajoute 14,04 g de 2-(l-chlo-roéthyl) 4H-3,1 benzoxazine 4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 3), dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, verse le mélange
5
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eau-acide chlorhydrique 2N. L'insoluble obtenu est essoré, lavé à l'eau, puis séché sous pression réduite à 80° C. On obtient ainsi 16,6 g de produit attendu. F = 204° C.
Stade B:
1,3-dihydro 3-méthyl l-(2-thiazolyl imino)furo/3,4-b/-quinoléine-9-ol.
On porte au reflux pendant 24 heures un mélange de 7 g de produit obtenu au stade A précédent, 50 cm3 de tétrahydrofuranne et de 2,92 g de 4-diméthylaminopyridine.
On refroidit ensuite le mélange à température ambiante puis glace, essore, lave au tétrahydrofuranne et sèche sous pression réduite à 90° C. Le produit brut est agité dans 100 cm3 d'eau à température ambiante. On essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 90° C et obtient 3,5 g de produit attendu. F > 270° C.
Préparation de la 2-(l-chloroéthyl)4H3,1 benzoxazine-4-one.
On ajoute sous agitation à température ambiante 17,47 cm3 de chlorure de l'acide 2-chloropropionique dans une solution de 10,3 g d'acide 2-amino benzoïque dans 20 cm3 de toluène.
On chauffe progressivement; vers 65° C, on observe une prise en masse et un dégagement gazeux puis le mélange se fluidifie; on maintient ensuite une heure trente minutes le reflux.
On concentre sous pression réduite, puis empâte le résidu obtenu dans l'éther de pétrole (Eb. 60°-80° C), glace, essore, lave et sèche sous pression réduite à 50° C.
On obtient 14,45 g de produit attendu fondant à 90° C.
Exemple 4:
1,3-dihydro 3-éthyl l-[ (2-thiazoly l) imino]5-fluoro furo [3,4-b] quinolèine-9-ol
Stade A :
2-/(2-chloro 1-oxopropyl)amino/ß-oxo N-(2-thiazolyl) 3-fluoro benzène propanamide.
On procède comme indiqué au stade A de l'exemple 2 à partir de 17 g de N-(2-thiazolyl)acétamide en solution dns 340 cm3 de tétrahydrofuranne, de 160 cm3 de méange butyllithium-hexane et de 0,06 mole de 2-(l-chloroéthyl) 8-fluoro 4H-3,l-benzoxazine 4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 4) en solution dans 130 cm3 de tétrahydrofuranne.
On obtient 8,7 g de produit attendu fondant vers 170° C.
Stade B:
1,3-dihydro 3-éthyl 1-/(2-thiazolyl)imino/5-fluoro furo/3,4-b/ quinoléine-9-ol.
On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 2 à partir de 8,5 g de produit obtenu au stade A précédent dans 85 cm3 de tétrahydrofuranne, et de 3,37 g de diméthylaminopyridine.
On obtient 6,5 g de produit attendu fondant vers 210° C.
Préparation de la 2-( 1-chloroéthyl) 8-fluoro 4H-3,1-benz-oxazine-4-one.
1) Préparation de l'acide 2-amino 3-fluorobenzoïque Stade A :
N-(2-fiuorophényl) 2-hydroxyimino acétamide.
On mélange 886 g de sulfate de sodium hydraté 10 molécules d'eau, et 64,55 g d'hydrate de chloral dans 850 cm3 d'eau.
On ajoute 39,4 g de 2-fluoroaniline dans 32,4 cm3 d'HCl concentré et 215 cm3 d'eau, puis 77,6 g de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 355 cm3 d'eau. On chauffe sous agitation jusqu'au reflux en 45 minutes, maintient le reflux 5 minutes, refroidit à 25° C et maintient 45 minutes cette température, lave à l'eau, sèche à température ambiante puis à 70° C sous pression réduite et recueille 56,8 g de produit attendu, fondant à 120° C.
Stade B:
7-fluoro IH-indole 2,3-dione.
On introduit à 75-77" C. en une heure cinq minutes, 31,3 g de produit préparé précédemment dans 155 cm3 d'H2S04 concentré,
puis chauffe à 90° C en 10 minutes, maintient cette température dix minutes puis refroidit à 20° C. On verse le mélange réactionnel sur 750 g de glace, agite jusqu'à la fonte de la glace, filtre, sature avec du chlorure de sodium, extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle, lave les extraits avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, sèche, filtre, élimine les solvants par distillation sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 350 cm3 de xylène au reflux; on filtre à chaud, lave le filtre avec 20 cm3 de xylène bouillant, glace, essore, lave au xylène, sèche à 80: C sous pression réduite et obtient 12,85 g de produit attendu, fondant à 198 C.
Stade C:
Acide 2-amino 3-fluorobenzoïque
On agite à 70 C 19,27 g de produit obtenu précédemment et 197 cm3 de lessive de soude 10N. On stoppe le chauffage pour introduire en 20 minutes 36,5 cm3 d'eau oxygénée à 30%, la température monte jusqu'à 80; C puis redescend à 70 C. En fin d'introduction, on réchauffe à 80 C, on maintient dix minutes cette température.
Après refroidissement, on observe une prise en masse, on ajoute alors 200 cm3 d'eau, agite puis acidifie jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré à une température inférieure à 20" C.
On agite à nouveau une heure trente minutes, essore, empâte 2 fois à l'eau glacée, sèche à 70° C sous pression réduite. Le produit est recristallisé dans 100 cm3 de mélange éthanol-eau (1 1) et 3 cm3 d'acide acétique. On glace une heure, essore, empâte avec un mélange (1/1) éthanol-eau, sèche à 70: C sous pression réduite et obtient 14,8 g de produit attendu, fondant à 188 C.
2) La 2-( 1-chloroéthyl)8-fluoro 4H-3,1 -benzoxazìne-4-one.
On porte au reflux 3 heures 9,3 g d'acide 2-amino 3-fluorobenzoïque en suspension dans 18,6 cm3 de chlorure d'a-chloropro-pionyle.
On élimine l'excès de chlorure d'acide par distillation et concentre le résidu sous pression réduite à 70 C pendant deux heures. On utilise le produit tel quel au stade A de l'exemple 4.
Exemple 5:
3-butyl 1,3-dihydro l-[(2-thia:olyllimino]5-trifluorométhyl furo[ 3,4-b ]quinoléine-9-ol
Stade A :
2-j(2-chloro l-oxo pentyl)aminojß-oxo N-(2-thiazolyl)3-f trifluorométhyl) benzène propanamide.
On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 2 à partir de 6,94 g de N-(2-thiazolyl)acétamide en solution dans 280 cm3 de tétrahydrofuranne, de 70 cm3 de mélange butyllithium-hexane et de 7,8 g de 2-(l-chlorobutyl)8-(trifluorométhyl) 4H-3,l-benzoxazine 4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 5) dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne.
On obtient 8,3 g de produit attendu fondant vers 184-186 C.
Stade B:
3-butyl, 1,3-dihydro l-/(2-thiazolyl)imino '5-trifluorométhyl furo/3,4-b/quinoléine-9-ol.
On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 2 à partir de 7 g de produit obtenu au stade A précédent dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne et de 2,2 g de diméthylamino pyridine.
On obtient 6,1 g de produit attendu fondant à 228: C (avec décomposition).
Préparation de la 2-(l-chlorobutyl)8-(lrifluoromëthyl)4H-3,1-benzoxazine-4-one.
On porte au reflux pendant une heure 10,25 g d'acide 2-amino 3-trifluorométhyl benzoïque, 20 cm3 de toluène et 20,3 g de chlorure
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
659 818
6
de l'acide 2-chlorohexanoïque (préparé selon J. Org. Chem. 40, 23420 (1975).
On élimine le toluène et le chlorure d'acide en excès sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par Chromatographie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène puis par Chromatographie 5 sur colonne sous pression en éluant avec un mélange acétate d'éthy-le-éther de pétrole (Eb. 60780° C.)
On obtient 8,4 g de produit attendu sous la forme d'une huile qui sera utilisée telle quelle au stade A de l'exemple 5.
10
Exemple 6:
1,3-dihydro 3-éthyl l-[(2-thiazolyl)imino]5-(trifluorométhyljfuro [3,4-b Jquinoléine-9-ol
Stade A: ]5
2-/(2-chloro 1-oxobutyl)amino ß-oxo N-(2-thiazolyl) 3-trifluorométhyl benzène propanamide.
On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 2, à partir de 16,58 g de N-(2-thiazolyl)acétamide en solution dans 340 cm3 de tétrahydrofuranne, de 155 cm3 de mélange butyllithium-hexane et de 20 17 g de 2-(l-chloropropyl) 8-trifluorométhyl 4H-3,l-benzoxazine-4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 6) en solution dans 170 cm3 de tétrahydrofuranne.
On obtient 5,5 g de produit attendu fondant à 170° C.
25
Stade B:
1,3-dihydro 3-éthyl I-/(2-thiazolyl)imino/5-(trifluorométhyl)furo /3,4-bjquinoléine-9-ol.
On porte au reflux pendant une heure trente minutes, une solution renfermant 1 g de produit obtenu au stade A précédent, dans 30 20 cm3 de tétrahydrofuranne à laquelle on a ajouté 0,34 g de dimé-
thylamino pyridine. On élimine le tétrahydrofuranne sous pression réduite, ajoute 10 cm3 d'eau, essore, sèche sous pression réduite à 70° C et récupère 0,8 g de produit attendu fondant vers 250-260° C.
Préparation de la 2-( 1-chloropropyl) 8-trifluorométhyl 4H-3,1 ben-zoxazine 4-one.
On introduit 20,3 g de chlorure de 2-chlorobutyryle dans une suspension de 12,3 g d'acide 2-amino 3-trifluorométhyl benzoïque dans le toluène et porte au reflux pendant une heure sous pression réduite. On concentre sous presion réduite, verse l'huile résiduelle sur 100 cm3 d'eau glacée, agite une heure, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 50° C.
On obtient 17 g de produit attendu fondant à 65-70° C.
Exemple 7:
1,3-dihydro 3-méthyl l-l(2-triazolyl)iminoj5-trifluorométhyl furol3,4-b/quinoléine-9-ol.
On introduit 50 cm3 d'acide acétique dans 6 g de 2-(l-chloro-éthyl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyl)3-quinoléine carboxamide décrit aux exemples 5 et 14 du brevet européen N° 0.040.573.
On introduit le mélange dans un bain d'huile, chauffe à 140° C et on maintient cette température 9 minutes. On refroidit à température ambiante puis à 16° C pendant une heure, essore, lave à l'acide acétique, 'puis à l'éther, sèche sous pression réduite à 80° C.
On obtient 5,4 g de produit sous forme d'acétate auquel on ajoute 100 cm3 d'eau additionnés d'une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium jusqu'à obtention de pH 6. On essore,
lave à l'eau, sèche sous pression à 70° C et obtient 4,2 g de produit attendu, fondant à 260° C (décomposition).
R

Claims (10)

  1. 659 818
    2
    REVENDICATIONS 1. Composés de formule (XII):
    N-R„
    -CONHR,
  2. .^.COCH,,
    /^C^XNH-CO-Ç^ 3
    l ^
    (X)
    (XII)
    dans laquelle X en position 5, 6, 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluoromêthylthio ou un radical trifluorométhoxy, R2 représente un radical choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle, éventuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par le radical hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, ainsi que les sels d'addition desdits composés avec les acides et les bases.
  3. 2. Composés de formule (XII) selon la revendication 1, pour lesquels X est en position 8 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
  4. 3. Composés de formule (XII) selon la revendication 1 ou 2, pour lesquels X représente un radical trifluorométhyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
  5. 4. Composés de formule (XII) selon l'une des revendications 1 à 3, pour lesquels R2 représente le radical thiazolyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
  6. 5. Composés de formule (XII) selon l'une des revendications 1 à 4, pour lesquels R3 et R4 représentent l'un et l'autre un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
  7. 6. Composés de formule (XII) selon l'une des revendications 1 à 5, pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un radical alcoyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
  8. 7. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:
    (VIII)
    dans laquelle X, R3, R4 et X' ont les significations données précédemment, à l'action d'un composé de formule:
    CH3-CONH-R2 (IX)
    dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un composé de formule:
    dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs significations, que l'on cyclise par action d'un agent alcalin à une température supé-io rieure à la température ambiante, pour obtenir le composé de formule (XII), que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
  9. 8. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule 15 (VIII), cette formule et les suivantes ainsi que la définition des symboles étant celles de la revendication 7, à l'action d'un composé de formule (IX) pour obtenir un composé de formule (X), que l'on cyclise par action d'un agent alcalin à température ambiante, pour obtenir intermédiairement un composé de formule:
    (XI)
    25
    dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs significations, composé de formule (XI), que l'on isole ou non, qui se transforme 30 en le composé de formule (XII), que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
  10. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on isole le composé de formule (XI), puis le traite par un agent acide, pour obtenir le composé de formule (XII).
    35
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