CH616659A5 - - Google Patents
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Description
La présente invention concerne un procédé pour la préparation de nouvelles l-hydrocarbyl-3,3-diphényl-4-hydroxy-20 méthyl-2-pyrrolidinones de formule générale I :
C6H5
C6H5"
0'
■CH20H
(I)
R
dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur en Ci-Cö, cyclo-35 alkyle inférieur en C4-C8 ou phénylalkyle inférieur.
L'invention concerne également la préparation des 1-hydro-carbyl-3,3-diphényl-4-halogénométhyl-2-pyrrolidones de formule générale VI :
C, Il b 5
C6H5
CH2X
(VI)
C6H5-
CH2X
(VI)
0
R
dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et X est un atome de chlore, de brome ou d'iode.
Les composés de formules I et VI sont des intermédiaires pour la préparation de 4-[(pipéridinyI-4,4-disubstitué)-alkyl]-3,3-diphényl-2-pyrrolidinones douées de propriétés analgésique et antidiarrhée.
Dans la présente description, le terme alkyle inférieur désigne les radicaux à chaîne droite et à chaîne ramifiée en Ci-Cß, par exemple méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle, isobutyle, tertiobutyle, amyle, hexyle et isohexyle.
Le terme phénylalkyle inférieur désigne des radicaux tels que benzyle, phénéthyle, phénylpropyle et a-méthylbenzyle.
Le terme cycloalkyle inférieur désigne des radicaux cycloalkyle en C4-C8, tels que cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclo-; heptyle et cyclooctyle, de préférence cyclopentyle et cyclohexyle.
On prépare les composés de formule I en faisant réagir un a,a-diphényl-a-(l-hydrocarbyl-3-azétidinyl)acétonitrile de formule III :
616 659
R.
ccc6h5)2cn (III)
et l'acide sulfurique dilué, pour provoquer la formation de la 4,5-dihydrofuranne-2-(3H)-one de formule II:
C,Hc 6 5
C6*V
CH2NHR
(II)
dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et en mélangeant ce composé avec une quantité catalytique d'un base forte pour provoquer la transposition intramoléculaire de la 4,5-dihydro-furanne-2-(3H)-one en 4-hydroxyméthyl-2-pyrrolidinone.
Selon le mode opératoire ci-dessus, on fait réagir un a,a-diphényl-a-(l-hydrocarbyl-3-azétidinyl)acétonitrile avec l'acide sulfurique dilué, ce qui conduit à la formation du noyau 4,5-dihydrofuranne-2-(3H)-one. On effectue ordinairement la réaction avec application de chaleur, à une température de 110
R-N
R- N
à 140° C, pendant une durée prolongée, d'environ 35 à 60 h, pour provoquer la formation de la 4,5-dihydro-3,3-diphényl-4-hydro-carbylaminométhylfuranne-2-(3H)-one de formule II, à partir de l'a,a-diphényl-a-(l-hydrocarbyl-3-azétidinyl)acétonitrile. On peut s obtenir le produit à partir du mélange de réaction par divers procédés, mais on isole de préférence en versant le mélange de réaction acide sur de la glace, puis par séparation des couches aqueuse et organique, extraction acide-base de la couche organique et recristallisation de la 4,5-dihydrofuranne-2-(3H)-one m dans un solvant convenable.
On mélange ensuite la 4,5-dihydro-3,3-diphényl-4-hydro-carbylaminométhylfuranne-2-(3H)-one de formule II avec une quantité catalytique d'une base forte, telle qu'un hydrare de métal alcalin, d'un amidure de métal alcalin, un tertiobutylate de métal 15 alcalin ou un hydroxyde de métal alcalin, de préférence un hydrure de métal alcalin, pour provoquer la transposition intramoléculaire en l-hydrocarbyl-3,3-diphényl-4-hydroxyméthyl-
2-pyrrolidinone I. La nouvelle transposition intramoléculaire est habituellement mise en œuvre avec application de chaleur, par
2o exemple dans l'isooctane, le benzène, le toluène, ou un solvant analogue, au reflux pendant une durée prolongée, par exemple d'environ 10 à 20 h. La pyrrolidone se sépare généralement dans le mélange de réaction produit sous forme d'un solide cristallisé, que l'on peut isoler par filtration et purifier ensuite par cristallins sation dans un solvant ou mélange solvant approprié.
On peut préparer les a,a-diphényl-a-(l-hydrocarbyl-3-azéti-dinyl)acétonitriles de formule III à partir des 1-hydrocarbyl-
3-azétidinols selon la réaction suivante:
CN
b ©
<C6H5>2C M
c(c6h5)2cn dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, Z est un radical (alkyl inférieur)sulfonyloxy, arylsulfonyloxy ou halogéno, de préférence chloro, et M+ est un cation de métal alcalin, de préférence sodium ou potassium.
Selon le mode opératoire ci-dessus, on peut préparer un alkyl-sulfonate ou arylsulfonate ou un halogénure d'azétidinyle IV et on peut préparer le sel de métal alcalin du diphénylacétonitrile dans un solvant semblable, par réaction du diphénylacétonitrile avec un hydrure de métal alcalin ou un amidure de métal alcalin. On préfère les hydrures et amidures de sodium et de potassium. On peut ensuite fair réagir la solution de l'alkyl- ou arylsulfonate ou halogénure d'azétidinyle, avec le sel de métal alcalin du diphénylacétonitrile à une température élevée, de préférence à la température de reflux du solvant organique utilisé. On peut isoler ra,a-diphényl-a-(l-hydrocarbyl-3-azétidinyl)acétonitrile de formule III, du mélange de réaction et le purifier par recristallisation dans un solvant ou mélange solvant convenable.
Les l-hydrocarbyl-3-azétidinols sont des composés connus, ou bien on peut les préparer comme décrit par V.R. Gaertner dans «Tetrahedron Letters» N° 39, pp. 4691-4694 (1966), par Okutani et autres, dans «Chem. Pharm. Bull.» 22 (7), pp. 1490-1497 (1974)
ou par les modes opératoires décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3668196.
On prépare les l-hydrocarbyl-3,3-diphényl-4-halogénométhyl-50 2-pyrrolidinones de formule:
C6U5
C6H5"
ch2x
(VI)
r
60
dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et X est un atome de chlore, de brome ou d'iode, en halogénant les précurseurs hydroxylés de formule I. Ainsi, on peut préparer une 4-bromo-méthyl-3,3-diphényl-l-isopropyl-2-pyrrolidinone selon le mode 65 opératoire de l'exemple 5 ci-dessous, en remplaçant le chlorure de thionyle par le bromure de thionyle. On peut préparer le composé 4-iodométhylé par réaction d'un composé 4-chlorométhylé avec l'iodure de sodium dans l'acétone.
616 659
4
Préparation 1 :
a.,a-Diphényl-OL-( l-isopropyl-3-azétidinyl)acétonitrile.
On agite au reflux pendant 3 h un mélange de 168 g (0,87 mole) de diphénylacétonitrile et 40,42 g (0,96 mole) d'hydrure de sodium à 57% dans 11 de toluène anhydre.
On traite goutte à goutte avec 100 g (0,87 mole) de chlorure de méthanesulfonyle une solution agitée de 100 g (0,87 mole) de l-isopropyl-3-azétidinol et 101 g (1,0 mole) de triéthylamine dans 300 ml de benzène anhydre et, après agitation pendant 2 h à la température ambiante, on filtre le mélange et on lave le gâteau de filtration au benzène anhydre.
On ajoute goutte à goutte la solution benzénique de méthane-sulfonate de l-isopropyl-3-azétidinyle à un mélange toluénique agité au reflux contenant le sel de sodium du diphénylacétonitrile et on continue à chauffer au reflux pendant 1 lA h après l'addition. On traite par l'eau le mélange de réaction refroidi, on sépare les couches et on extrait la couche organique par l'acide chlor-hydrique dilué et par l'eau. On alcalinise les extraits réunis par l'hydroxyde de sodium dilué et on extrait par le chloroforme la matière insoluble dans le milieu basique. On concentre l'extrait séché et on recristallise le résidu dans l'isooctane. On obtient 142 g (56%) d'a,a-diphényl-a-(l-isopropyl-3-azétidinyl)-acétonitrile, PF. 93-95° C.
Analyse pour C20H22N2:
Calculé: C 82,72 H 7,64 N9,65%
Trouvé: C 82,72 H 7,73 N9,55%
Préparation 2:
a,a.-Diphényl-a-(l-méthyl-3-azétidinyl)acétonitrile.
On agite au reflux pendant 4 h en atmosphère d'azote, un mélange de 4 g (0,11 mole) d'amidure de sodium, 21 g (0,11 mole) de diphénylacétonitrile et 300 ml de toluène. On évacue les calories et on ajoute une quantité équimoléculaire de 3-chloro-1-méthylazétidine dans le toluène à un débit permettant de maintenir le reflux. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant encore 4 h, on laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante, on lave à l'eau et on extrait par l'acide chlor-hydrique dilué. On alcalinise l'extrait aqueux acide par l'hydroxyde de sodium dilué, on extrait l'huile insoluble en milieu basique par l'éther isopropylique, on sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium et on le concentre. On recristallise le solide résiduel dans la ligroïne pour obtenir 6,7 g (27%) du produit, PF 113-115° C.
Analyse pour C18H18N2:
Calculé: C 82,41 H 6,92 N 10,68%
Trouvé: C 82,31 H 6,98 N 10,51%
Préparation 3:
De la même manière que précédemment et conformément aux préparations 1 et 2, en partant du l-hydrocarbyl-3-azétidinol approprié et du diphénylacétonitrile, on prépare les a,a-diphényl-a-(l-hydrocarbyl-3-azétidinyl)acétonitriles suivants :
a,a-diphényl-a-(l-éthyl-3-azétidinyl)acétonitrile, à partir de l-éthyl-3-azétidinol et de diphénylacétonitrile;
a,a-diphényl-a-(l-propyl-3-azétidinyl)acétonitrile, à partir de l-propyl-3-azétidinol et de diphénylacétonitrile;
a,a-diphényl-a-(l-butyl-3-azétidinyl)acétonitrile, à partir de l-butyl-3-azétidinol et de diphénylacétonitrile;
oc,a-diphényl-a-(l-isobutyl-3-azétidinyl)acétonitrile, à partir de l-isobutyl-3-azétidinol et de diphénylacétonitrile;
a,a-diphényl-a-(l-benzyl-3-azétidinyl)acétonitrile, à partir de l-benzyl-3-azétidinol et de diphénylacétonitrile, et a,a-diphényl-a-(l-phénéthyl-3-azétidinyl)acétonitrile, à partir de l-phénéthyl-3-azétidinol et de diphénylacétonitrile.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Exemple 1 :
4,5-Dihydro-3,3-diphényl-4-isopropylaminométhylfuranne-2-(3H)-one.
On ajoute 142 g (0,49 mole) d'a,a-diphényl-a-(l-isopropyl-
3-azétidinyl)acétonitrile à 500 g d'acide sulfurique à 70%
à 90-100° C. La température est élevée à 130°C pendant 48 h. On verse le mélange refroidi sur de la glace et on alcalinise le mélange froid par addition d'hydroxyde de sodium solide. On extrait le mélange basique par le chloroforme et on sèche les extraits chloroformiques réunis sur du sulfate de sodium et on les concentre. On cristallise le résidu dans un mélange isooctane/éther isopropylique 80/20. On obtient 105 g (69,3%) de 4,5-dihydro-3,3-diphényl-4-isopropylaminométhylfuranne-2-(3H)-one, PF 78-80° C.
Analyse pour C20H23NO2:
Calculé: C 77,64 H 7,49 N4,53%
Trouvé: C 77,68 H 7,36 N4,23%
Exemple 2:
De la même manière que précédemment et en répétant le mode opératoire de l'exemple 1, à partir de l'a,a-diphényl-a-(l-hydrocarbyl-3-azétidinyl)acétonitrile approprié et d'acide sulfurique dilué, on prépare les 4,5-dihydro-3,3-diphényl-
4-hydrocarbylaminométhylfuranne-2-(3H)-ones suivantes : 4,5-dihydro-3,3-diphényl-4-méthylaminométhylfuranne-2-
(3H)-one, à partir d'a,a-diphényl-a-(l-méthyl-3-azétidinyl)acéto-nitrile et d'acide sulfurique dilué;
4,5-dihydro-3,3-diphényl-4-éthylaminométhylfuranne-2-(3H)-one, à partir d'oc,a-diphényl-a-(l-méthyl-3-azétidinyl) acétonitrile et d'acide sulfurique dilué;
4,5-dihydro-3,3-diphényl-4-propylaminométhylfuranne-2-(3H)-one, à partir d'a,a-diphényl-a-propyl-3-azétidinyl-acéto-nitrile et d'acide sulfurique dilué;
4,5-dihydro-3,3-diphényl-4-isobutylaminométhylfuranne-2-(3H)-one, à partir d'a,a-diphényl-a-(l-isobutyl-3-azétidinyl)-acétonitrile et d'acide sulfurique dilué;
4,5-dihydro-3,3-diphényl-4-benzylaminométhylfuranne-2-(3H)-one, à partir d'a,a-diphényl-a-(l-benzyl-3-azétidinyl)-acétonitrile et d'acide sulfurique dilué et
4,5-dihydro-3,3-diphényl-4-phénéthylaminométhylfuranne-2-(3H)-one, à partir d'a,a-diphényl-a-(l-phénéthyl-3-azétidinyl)-acétonitrile et d'acide sulfurique dilué.
Exemple 3:
On dissout 53 g (0,17 mole) de 4,5-dihydro-3,3-diphényl-4-isopropylaminométhylfuranne-2-(3H)-one dans 300 ml d'iso-octane bouillant et on ajoute 0,25 g d'hydrure de sodium à 57%. Après chauffage au reflux pendant 6V2 h, on ajoute encore 0,25 g d'hydrure de sodium à 57% et on chauffe au reflux pendant une nuit. On filtre le mélange refroidi et on recristallise le solide dans le toluène. On obtient 42 g (80%) de 3,3-diphényl-4-hydroxyméthyl-l-isopropyl-2-pyrrolidinone, PF 159-161°C.
Analyse pour C20H23NO2 :
Calculé: C 77,64 H 7,49 N4,53%
Trouvé: C 77,71 H 7,52 N4,37%
Exemple 4:
En répétant le mode opératoire de l'exemple 3, à partir de la 4,5-dihydro-3,3-diphényl-4-hydrocarbylaminométhylfuranne-2-(3H)-one appropriée et d'hydrure de sodium, on obtient les 3,3-diphényl-4-hydroxyméthyl-l-hydrocarbyl-2-pyrrolidinones suivantes :
3,3-diphényl-4-hydroxyméthyl-l -méthyl-2-pyrrolidinone, à partir de 4,5-dihydro-3,3-diphényl-4-méthylaminométhylfuranne-2-(3H)-one et d'hydrure de sodium;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
3,3-diphényl-4-hydroxyméthyl-l-éthyl-2-pyrrolidinone, à partir de 4,5-dihydro-3,3-diphényl-4-éthylaminométhylfuranne-2-(3H)-one et d'hydrure de sodium ;
3,3-diphényl-4-hydroxyméthyl-l-propyl-2-pyrrolidinone, à partir de 4,5-dihydro-3,3-diphényl-4-propylaminométhylfuranne- s 2-(3H)-one et d'hydrure de sodium;
3,3-diphényl-4-hydroxyméthyl-l-butyl-2-pyrrolidinone, à partir de 4,5-dihydro-3,3-diphényl-4-butylaminométhylfuranne-2-(3H)-one et d'hydrure de sodium;
3,3-diphényl-4-hydroxyméhyl-l-isobutyl-2-pyrrolidinone, à 10 partir de 4,5-dihydro-3,3-diphényl-4-isobutylaminométhyl-furanne-2-(3H)-one et d'hydrure de sodium;
3,3-diphényl-4-hydroxyméthyl-l-benzyI-2-pyrrolidinone, à partir de 4,5-dihydro-3,3-diphényl-4-benzylaminométhyIfuranne-2-(3H)-one et d'hydrure de sodium et 15
3,3-diphényl-4-hydroxyméthyl-l-phénéthyl-2-pyrrolidinone, à partir de 4,5-dihydro-3,3-diphényl-4-phénéthylaminométhyl-furanne-2-(3H)-one et d'hydrure de sodium.
20
616 659
Exemple 5:
4-Chlorométhyl-3,3-diphènyl-l-isopropyl-2-pyrrolidinone.
On traite une solution de 43 g (0,14 mole) de 3,3-diphényl-4-hydroxyméthyl-l-isopropyl-2-pyrrolidinone dans 250 ml de chloroforme avec 33 g (0,28 mole) de chlorure de thionyle en 1 mn, puis on ajoute goutte à goutte 22 g (0,23 mole) de Pyridine en 30 mn. On chauffe le mélange au reflux pendant 18 h, puis on le verse dans la glace. On alcalinise le mélange froid par addition d'hydroxyde de sodium. On sépare la couche chloro-formique, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre. On cristallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/éther isopropylique 25/75 en utilisant du charbon de bois. On recristallise le solide cristallisé dans un mélange éthanol/eau 75/25 et ensuite dans l'éther isopropylique. On obtient 23 g de 4-chloro-méthyl-3,3-diphényl-l-isopropyl-2-pyrrolidinone sèche, PF114-116°C.
Analyse pour C20H22NOCI :
Calculé: C 73,27 H 6,76 N4,27%
Trouvé: C 73,30 H 6,82 N4,22%
R
Claims (6)
1. Procédé pour la préparation d'une nouvelle 4-hydroxy-méthyl-2-pyrrolidinone de formule I :
C6H5
C,H_.
6 5
•ch2oh
(I)
I
R
dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur en Ci-Cß, cyclo-alkyle inférieur en C4-C8 ou phénylalkyle inférieur, caractérisé en ce que l'on fait réagir un a,a-diphényl-a-(l-hydrocarbyl-3-azétidinyl)acétonitrile de formule III :
dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur en Ci-Cg, cyclo-alkyle inférieur en C4-C8 ou phénylalkyle inférieur, et X est un atome de chlore, de brome ou d'iode, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I correspondant, selon le procédé de la revendication 1 et en ce que l'on traite le composé hydroxylé obtenu avec un thionyle d'halogène correspondant.
7. Procédé selon la revendication 6, pour la préparation de la 4-chlorométhyl-3,3-diphényl-l-isopropyl-2-pyrrolidinone.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on transforme le composé 4-chlorométhylé obtenu en composé iodométhylé correspondant par réaction avec l'iodure de sodium dans l'acétone.
R —N
ccc6h5)2cn an)
et l'acide sulfurique dilué, pour provoquer la formation de la 4,5-dihydrofuranne-2-(3H)-one de formule II :
C6»5
W
CH,NHR
(II)
dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et en ce que l'on mélange ce composé avec une quantité catalytique d'un base forte pour provoquer la transposition intramoléculaire de la 4,5-di-hydrofuranne-2-(3H)-one en 4-hydroxyméthyl-2-pyrrolidinone.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe benzyle, phénéthyle, phénylpropyle ou a-méthyl-benzyle.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on emploie de l'acide sulfurique à 70% pour provoquer la formation du composé de formule II.
4. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que la base forte est choisie parmi les hydrures, amidures, tertio-butylates et hydroxydes de métaux alcalins.
5. Procédé selon une des revendications 1 à 4, pour la préparation de la l-isopropyl-3,3-diphényl-4-hydroxyméthyl-2-pyrro-lidinone.
6. Procédé pour la préparation d'une nouvelle 1-hydrocarbyl-3,3-diphényl-4-halogénométhyl-2-pyrrolidinone de la formule générale VI :
C6H5
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