FR2551437A2 - Nouveaux derives de l'acide 4-oh 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, nouveau procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant et produits necessaires a leur preparation - Google Patents
Nouveaux derives de l'acide 4-oh 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, nouveau procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant et produits necessaires a leur preparation Download PDFInfo
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Abstract
LA PRESENTE DEMANDE DE CERTIFICAT D'ADDITION A POUR OBJET DE NOUVEAUX DERIVES DE L'ACIDE 4-HYDROXY 3-QUINOLEINE CARBOXYLIQUE SUBSTITUES EN 2 ILLUSTRANT LA FORMULE GENERALE DE LA DEMANDE DE BREVET PRINCIPAL. ELLE CONCERNE AUSSI UN NOUVEAU PROCEDE POUR PREPARER LES NOUVEAUX COMPOSES AINSI QUE CEUX DECRITS DANS LA DEMANDE DE BREVET PRINCIPAL. ELLE A AUSSI POUR OBJET DE NOUVEAUX INTERMEDIAIRES, L'APPLICATION DES NOUVEAUX PRODUITS COMME MEDICAMENTS ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT.
Description
2551437
Dans une demande de brevet principal déposée en France le 3 Juin 1982, sous le numéro 82 09 654, la Société demanderesse a décrit et revendiqué de nouveaux dérivés de l'acide 4-hydroxy3- quinoléine carboxylique substitués en 2,leurs procédés de préparation, leur application comme médicament et les compositions les renfermant.
Dans une demande de brevet principal déposée en France le 3 Juin 1982, sous le numéro 82 09 654, la Société demanderesse a décrit et revendiqué de nouveaux dérivés de l'acide 4-hydroxy3- quinoléine carboxylique substitués en 2,leurs procédés de préparation, leur application comme médicament et les compositions les renfermant.
L'invention, objet de la demande principale, concerne les produits de formule générale (I)
dans laquelle X en position 5, 6, 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1.à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio ou un radical trifluorométhoxy, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle, éventuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou R2 représente un radical phényle, éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro, et les atomes d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle,
RU représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical
dans laquelle X en position 5, 6, 7 ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1.à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio ou un radical trifluorométhoxy, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle, éventuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou R2 représente un radical phényle, éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro, et les atomes d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle,
RU représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical
R'5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4
atomes de carbone ou un radical aryle, ainsi que les sels
d'addition des produits de formule I avec les acides et les
bases.
atomes de carbone ou un radical aryle, ainsi que les sels
d'addition des produits de formule I avec les acides et les
bases.
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer
ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides
chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ainsi
que ceux formés avec les acides sulfoniques tels que les
acides alcoyl-ou arylsulfoniques, par exemple l'acide métha
nesulfonique ou paratoluènesulfonique.
ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides
chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ainsi
que ceux formés avec les acides sulfoniques tels que les
acides alcoyl-ou arylsulfoniques, par exemple l'acide métha
nesulfonique ou paratoluènesulfonique.
Parmi les sels d'addition avec les bases, on peut citer
ceux formés avec les métaux alcalins comme le sodium et le
potassium et les amines, par exemple, la triméthylamine ou la
diméthylamine.
ceux formés avec les métaux alcalins comme le sodium et le
potassium et les amines, par exemple, la triméthylamine ou la
diméthylamine.
La demande principale a également pour objet un premier
procédé de préparation des produits de formule (I) dans
laquelle X, R1, R, R3, et R4 ont la signification donnée
précédemment et dans laquelle R5 représente un atome d'hydro
gène, ou un radical -8-R'5 , R'5 ayant la signification donnée
précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de
formule Il
procédé de préparation des produits de formule (I) dans
laquelle X, R1, R, R3, et R4 ont la signification donnée
précédemment et dans laquelle R5 représente un atome d'hydro
gène, ou un radical -8-R'5 , R'5 ayant la signification donnée
précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de
formule Il
dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 ont la signification donnée
ci-dessus, et dans laquelle X' représente un atome d'halogène à à l'action d'un sel d'un acide de formule
ci-dessus, et dans laquelle X' représente un atome d'halogène à à l'action d'un sel d'un acide de formule
R'5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R5 représente le groupement -g-R'5 ,
R'5 ayant la signification précédemment indiquée, que Si désiré, l'on traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, produits de formule I que l'on transforme, si désiré en sels par action d'un acide ou d'une base.
R'5 ayant la signification précédemment indiquée, que Si désiré, l'on traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, produits de formule I que l'on transforme, si désiré en sels par action d'un acide ou d'une base.
La demande de brevet principal a également pour objet un deuxième procédé de préparation des produits de formule (I), dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 ont la signification donnée précédemment, et dans laquelle R5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule III
dans laquelle X conserve la signification donnée ci-dessus, à l'action d'un acide de formule IV
dans laquelle R3 et R conservent leurs significations précédentes, et R5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou d'un dérivé fonctionnel de l'acide de formule IV, pour obtenir un composé de formule V
dans laquelle X conserve sa signification précédente, que l'on soumet à l'action d'un composé de formule VI
dans laquelle R1 et R2 conservent leurs significations précédentes, pour obtenir le composé de formule VII
dans laquelle X, R1, R2, R31 R4 et R5 conservent leurs significations précédentes, que l'on cyclise en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 ont la signification précédemment indiquée et dans laquelle R5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, produits de formule I que l'on transforme en sels, si désiré, par action d'un acide ou d'une base.
dans laquelle X conserve la signification donnée ci-dessus, à l'action d'un acide de formule IV
dans laquelle R3 et R conservent leurs significations précédentes, et R5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou d'un dérivé fonctionnel de l'acide de formule IV, pour obtenir un composé de formule V
dans laquelle X conserve sa signification précédente, que l'on soumet à l'action d'un composé de formule VI
dans laquelle R1 et R2 conservent leurs significations précédentes, pour obtenir le composé de formule VII
dans laquelle X, R1, R2, R31 R4 et R5 conservent leurs significations précédentes, que l'on cyclise en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle X, R1, R2, R3 et R4 ont la signification précédemment indiquée et dans laquelle R5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, produits de formule I que l'on transforme en sels, si désiré, par action d'un acide ou d'une base.
La demande de brevet principal concerne aussi un troisième procédé de préparation des produits de formule (I) dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification précédente et dans laquelle R3, R4 et R5 représentent à la fois un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule I dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification précédente et dans laquelle R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R5 un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un trihalogénure de bore, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification précédente et dans laquelle R3, R4 et R5 représentent à la fois un atome d'hydrogène que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
La présente demande de premier certificat d'addition a d'abord pour objet d'illustrer par de nouveaux exemples la formule générale de la demande de brevet principal.
La présente demande a pour objet les produits suivants - le 4-hydroxy-2-(hydroxy-phénylméthyl)-N(2-thiazolyl)-8trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide - le 4-hydroxy-2-(1-hydroxyéthyl)N-(2-pyridinyl)-8-trifluo- méthyl3quinoléine carboxamideî; - le 4-hydroxy-2-tWhydroxyéthyl)N-(2zthiazolyl)3-quinoléine carboxamide ; - le 4-hydroxy-2-(1-hydroxyéthyl)N-(2-thiazolyl)-8-fluoro 3-quinoléine carboxamide - le 4-hydroxy-2-(1-hydroxypentyl)N-(2-thiazolyl)-8-trifluométhyl Squinoléine carboxamide::; - le 4-hydroxy-2-(1-hydroxybutyl)N-(2-thiazolyl)-8-trifluo- méthyl-3-quinoléine carboxamide - le 4-hydroxy-2-(1-hydroxy2-méthylpropylDe(2-thiazolyl)-8- trifluorométhyl-3-quinoléine- carboxamide ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
La présente demande concerne plus spécialement - le 4-hydroxy-2-(1-hydroxypropyl)N-(2-thiazolyl)8-trifluo rométhyl)3-quinoléine-carboxamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides.
Les produits précédents peuvent être préparés selon le premier procédé rappelé précédemment, décrit et revendiqué dans le brevet principal.
La présente demande de premier certificat d'addition a aussi pour objet un nouveau procédé de préparation permettant d'aboutir aux produits précédents.
La présente demande de -premier certificat d'addition concerne donc un procédé préparation des composés de formule (I).
dans laquelle X en position 5, 6, 7, ou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio ou un radical trifluorométhoxy, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle, éventuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro, et les atomes d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle, et R5 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on soumet, en présence d'un agent basique, un composé de formule (VIII).
dans laquelle X, R3 et R4 ont les significations données
précédemment et dans laquelle X1 représente un atome dthalo-
gène,à l'action d'un composé de formule (IX)
CH3-CONH-R2 (IX) 5 dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, pour
obtenir un composé de formule (X)
précédemment et dans laquelle X1 représente un atome dthalo-
gène,à l'action d'un composé de formule (IX)
CH3-CONH-R2 (IX) 5 dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, pour
obtenir un composé de formule (X)
dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs signifi
cations, que l'on cyclise par action d'un agent alcalin pour obtenir un produit de formule (XI)
dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs significations,composés de formule (XI) isolés ou non, qui se transforment par cyclisation en composés de formule (XII).
cations, que l'on cyclise par action d'un agent alcalin pour obtenir un produit de formule (XI)
dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs significations,composés de formule (XI) isolés ou non, qui se transforment par cyclisation en composés de formule (XII).
dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations déjà données, que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé répondant à la formule (I), que l'on soumet si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel.
Le procédé décrit ci-dessus est encore caractérisé en ce que, lorsque le composé de formule X est traité par un agent alcalin en présence d'un solvant à une température comprise entre 150C et 250C, on obtient essentiellement le produit de formule XI1 et lorsque le composé de formule X est traité par un agent alcalin au reflux du solvant utilisé, on obtient essentiellement le composé de formule XII.
Ce procédé est aussi caractérisé en ce que l'on obtient un composé de formule XII en isolant le ccxoosé de formule XI puis en cyclisant celui-ci en milieu acide organique ou en présence d'une base.
Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre de 11 invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante - dans le composé de formule VIII, X' est de préférence un atome de chlore.
- la réaction entre le composé de formule VIII et le composé de formule IX a lieu en présence d'un organolithien ou d'un amidure de lithium, par exemple en présence de butyllithium ou de diisopropylamidure de lithium.
- la cyclisation du composé de formule X est effectuée par action d'un agent alcalin, tel qu'un hydrure ou un carbonate alcalin, ou une amine, par exemple en présence d'hydrure de sodium, de carbonate de sodium ou de potassium, de pipéridine, de 4-aminopyridine, de diméthyl aminopyridine, de triéthylamine de 1,5-diazabicyclo /4,3,0/non-5-ène, de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane ou de 1,5-diazabicyclo /5,4,0/ undec-5-ène.
- la cyclisation du composé de formule X, par action d'un agent alcalin, est réalisée en présence d'un solvant qui est de préférence le tétrahydrofuranne. D'autres solvants comme le diméthylformamide, le benzène ou le toluène peuvent aussi être utilisés. Pour obtenir de préférence le produit de formule XII, on opère au reflux du solvant utilise.
- l'hydrolyse acide du composé de formule XII est effectuée de préférence par l'acide chlorhydrique, mais d'autres acides peuvent être utilisés tel que l'acide sulfurique. Lorsque le produit de formule XII est obtenu par cyclisation à partir produit de formule XI isolé, en présence d'un acide organique, celui-ci est de préférence l'acide acétique. Quand la cyclisation est effectuée en milieu basique, la base utilisée est une de celles mentionnées précédemment pour la cyclisation du produit de formule X.
Les composés de formule (I) de l'addition tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent en particulier, une très bonne activité analgésique ainsi qu'une activité anti-inflammatoire non négligeable. Certains composés et notamment le 4-hydroxy 2-(1-hydroxypropyl)N-(2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide, présentent en outre un pouvoir anti-arthritique important.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique, et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I.
La présente invention a tout particulièrement pour objet à titre de médicament le 4-hydroxy-2-(1-hydroxypropyl) N- (2-thiazolyl) 8- (trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides.
Les médicaments, objet de l'invention, peuvent etre utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des affections rhumatismales, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, ainsi que dans le traitement des maladies inflammatoires, notamment des arthroses, des lumbagos, et aussi à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Ces compositions peuvent.être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale.
Les composés de formule VIII et X peuvent être obtenus en utilisant les procédés indiqués dans la demande de brevet européen nO 0040573. Certains de ceux-ci y sont explicitement nommés et préparés.
Les composés de formule XII sont des produits chimiques nouveaux, ainsi que les deux composés dont les noms suivent - le 2(chlorophénylméthyl)8-(trifluorométhyl)4H-3,1benzoxazine 4-one : - le 2-((2-chloro2-phénylacétyl)amino)B-oxo Nd2-thiazolyl) 3-(trifluorométhyl)benzène propanamide).
L'invention a donc pour objet les produits de formule XII ainsi que les deux produits précédents à titre de produits industriels nouveaux, notamment à titre de produits nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1 : 4-hydroxy-2-(hydroxyphénylméthyl) N - (2-thiazolyl)-8-trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide.
Stade A : 2-1 (2-chloro2-phénylacétyli amino)B-oxo N-(2-thiazolyl) 3- (trifluorométhyl) benzène propanamide.
On ajoute à OOC, 28,6 cm3 de n-butyl lithium dans l'hexane titrant à 1,4 mole par litre, dans une solution renfermant 2,84 g de N-(2-thiazolyl) acétamide et 100 cn de tétrahydrofuranne.
On refroidit à -700C et ajoute 3,39 g de 2-I (chloro) phénylméthyl 8-(trifluorométhyl) 4 H-3,1 benzoxazin 4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 1). On verse sur un mélange de glace et d'HClN-,extrait à l'éther, lave successivement à l'HClNpuis à l'eau. On réunit les phases organiques, sèche, concentre sous pression réduite. On empâte le résidu dans 50 cm' d'éther, essore, lave, sèche sous pression réduite à 500C et obtient 3,2 g de produit attendu fondant à 1850C (décomposition).
Stade B : 1 ,3-dihydro3-phénylî-j(2-thiazolyl) iminoj5-(trifluo- rométhyl)furo(3,4b)quinoléine9-ol.
On introduit 1,82 g de diméthylaminopyridine dans une solution renfermant 6 g de produit obtenu au stade A précédent dans 150 cm' de tétrahydrofuranne, agite 16 heures à température ambiante, distille le tétrahydrofuranne sous pression réduite. On reprend l'extrait sec par 100 cm3 d'eau et ajoute 3 cm' d'HClN,agite 15 minutes à température ambiante, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 900C et obtient 5,34 g de produit attendu fondant à 27O0C (décomposition).
Stade C : C: 4-hydroxy-2(hydroxyphénylméthyl)N-(2-thiazolyl)- 8-trifluorométhyl3-quinoléine carboxamide.
On introduit sous agitation 4,2 g de produit obtenu au stade B précédent dans 150 cm3 d'eau et 75 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On porte le mélange au reflux pendant 45 minutes, le refroidit ensuite à température ambiante puis le glace. On essore, lave à l'eau, sèche à 1000C et obtient 4,2 g de produit attendu fondant à 2100C (partiellement salifié).
Pour obtenir le produit attendu non salifié, on introduit les 4,2 g du produit obtenu précédemment dans 200 cri? d'eau.
On agite 1 heure à température ambiante, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 1000C. On dissout au reflux le produit brut obtenu dans 400 cn d'acétonitrile, filtre sur charbon actif, concentre sous pression réduite à 300 cri?. On glace 1 nuit, essore, lave, sèche sous pression réduite à 800C et obtient 3,05 g de produit attendu fondant à 2400C.
analyse calculé C% 56,63 H% 3,17 N% 9,43 F% 12,80 S% 7,20
trouvé 56,4 3,1 9,4 12,8 7,3
Préparation de la 2H(chloro)phénylméthyli 8-(trifluorométhyl) 4H-3,1benzoxazin-4-one.
trouvé 56,4 3,1 9,4 12,8 7,3
Préparation de la 2H(chloro)phénylméthyli 8-(trifluorométhyl) 4H-3,1benzoxazin-4-one.
On ajoute, sous agitation, à température ambiante, par petites portions 12,3 g d'acide 2-amino 3-trifluorométhyl benzoïque préparé selon le procédé indiqué dans J. Med. Chem.
16 (2) 101 - 6 (1973)dans 30,25 g de chlorure de l'acide DLn chlorophénylacétique.
On chauffe progressivement, observe un dégagement gazeux vers 70-800C ainsi qu'unie prise en masse, le mélange se fluidifie ensuite puis se dissout vers 1000C et on obtient une solution vers 1400C, le dégagement gazeux ayant cessé.
On élimine par distillation l'excès de chlorure d'acide puis purifie 2 fois successivement par chromatographie sur silice le résidu obtenu en éluant avec du chlorure de méthylène.
On empâte le produit ainsi obtenu dans l'éther de pétrole., (éb : 60-800C), essore, lave à l'éther de pétrole, sèche sous pression réduite à température ambiante et obtient 15,2 g de produit attendu fondant vers 85-88 C.
EXEMPLE 2 : 4-hydroxy-2-(1-hydroxyéthyl) N-(2-pyridinyl) -8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide.
Stade A : 2-1(2chloropropionyl)amino ss-oxo N-(2-pyridinyl) 3-trifluorométhyl) benzène propanamide.
On introduit en 30 minutes, sous argon, 14 cm' (2Ont'oles) d' une solution de butyllithium dans l'hexane, dans une solution refroidie à -50/00C renfermant 1,36 g de N-(2-pyridinyl acétamide dans 27,2 c:'? de tétrahydrofuranne.
On agite 15 minutes à -50 C, sous argon, puis refroidit
à -70 C. On introduit ensuite en 30 minutes, sous argon,
1,38 g de 2-(1-chloroéthyl) 8-(trifluorométhyl) 4H-3,1
benzoxazin 4-one (la préparation est donnée au stade A de
l'exemple 14 du brevet européen publié sous le n 0040573)
en solution dans 13,8 cm' de tétrahydrofuranne. On agite
1 heure à -700C puis verse dans un mélange de 200 cm' d'eau
glacée et de 10 cm' d'HCl concentré, agite 30 minutes à
température ambiante puis extrait à l'acétate d'éthyle. On i réunit les phases organiques, lave à l'eau, sèche et concentre
à sec sous pression réduite.Le résidu est purifié par chroma
tographie sur silice en éluant avec un mélange acétate
d'éthyle-cyclohexane (8-2). Le produit brut est repris à
l'éther ; on filtre, sèche et obtient 1,2 g de produit
attendu fondant à 150 C.
à -70 C. On introduit ensuite en 30 minutes, sous argon,
1,38 g de 2-(1-chloroéthyl) 8-(trifluorométhyl) 4H-3,1
benzoxazin 4-one (la préparation est donnée au stade A de
l'exemple 14 du brevet européen publié sous le n 0040573)
en solution dans 13,8 cm' de tétrahydrofuranne. On agite
1 heure à -700C puis verse dans un mélange de 200 cm' d'eau
glacée et de 10 cm' d'HCl concentré, agite 30 minutes à
température ambiante puis extrait à l'acétate d'éthyle. On i réunit les phases organiques, lave à l'eau, sèche et concentre
à sec sous pression réduite.Le résidu est purifié par chroma
tographie sur silice en éluant avec un mélange acétate
d'éthyle-cyclohexane (8-2). Le produit brut est repris à
l'éther ; on filtre, sèche et obtient 1,2 g de produit
attendu fondant à 150 C.
Stade B : 1 , 3-dihydro 3-méthyl 1[(2-pyridinyl) imino
5 - trifluorométhyl furo (3,4-b) quinoléine-9-ol.
5 - trifluorométhyl furo (3,4-b) quinoléine-9-ol.
On met en suspension dans 90 cm' de tétrahydrofuranne,
4,5gde produit obtenu au stade A précédent, ajoute 1,60 g i de diméthylaminopyridine, porte 4 heures au reflux. On
élimine le tétrahydrofuranne par distillation sous pression
réduite et reprend le résidu par 90 cm' d'eau, agite 30 minu
tes, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à
70 C et obtient 3,2 g de produit attendu.
4,5gde produit obtenu au stade A précédent, ajoute 1,60 g i de diméthylaminopyridine, porte 4 heures au reflux. On
élimine le tétrahydrofuranne par distillation sous pression
réduite et reprend le résidu par 90 cm' d'eau, agite 30 minu
tes, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à
70 C et obtient 3,2 g de produit attendu.
Analyse
calculé C% 60,17 H% 3,37 N% 11,69 F% 15,86
trouvé 60,2 3,4 11,5 15,6
Stade C : 4-hydroxy-2-(1-hydroxy éthyl) N-(2-pyridinyl)
-8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide.
calculé C% 60,17 H% 3,37 N% 11,69 F% 15,86
trouvé 60,2 3,4 11,5 15,6
Stade C : 4-hydroxy-2-(1-hydroxy éthyl) N-(2-pyridinyl)
-8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide.
On On dissout 3,2 g du produit obtenu au stade B précédent
dans 3,2 cm3 d'acide chlorydrique 6N, agite 5 minutes à température ambiante,
un précipité se forme. On maintient 1 heure à température
ambiante, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite
à 80 C. On empâte à chaud dans 50 volumes d'méthanol 100 le produit brut ainsi obtenu, essore, concentre à 20 volumes,
refroidit à 0 C. On effectue ensuite une recristallisation
du produit dans 25 volumes d'éthanol 100, filtre, concentre
à 5 volumes, refroidit à 0 C. Le produit obtenu est enfin purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange chloroforme méthanol (9-1). On obtient ainsi 1 g de produit attendu.
dans 3,2 cm3 d'acide chlorydrique 6N, agite 5 minutes à température ambiante,
un précipité se forme. On maintient 1 heure à température
ambiante, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite
à 80 C. On empâte à chaud dans 50 volumes d'méthanol 100 le produit brut ainsi obtenu, essore, concentre à 20 volumes,
refroidit à 0 C. On effectue ensuite une recristallisation
du produit dans 25 volumes d'éthanol 100, filtre, concentre
à 5 volumes, refroidit à 0 C. Le produit obtenu est enfin purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange chloroforme méthanol (9-1). On obtient ainsi 1 g de produit attendu.
Analyse calculé : C% 57,30 H% 3,74 Nt 11,14 Fi 15,10 trouvé : 57,0 3,8 10,9 14,9
EXEMPLE 3 : 4-hydroxy 2-(1-hydroxy éthyl) N-(2-thiazolyl) 3-quinoléine carboxamide.
EXEMPLE 3 : 4-hydroxy 2-(1-hydroxy éthyl) N-(2-thiazolyl) 3-quinoléine carboxamide.
Stade A : (2-chloro propionyl) aminol ss-oxo N-(2-thiazolyl) benzène propanamide.
On introduit à 0 C et sous argon 191 ces de butyllithium dans l'hexane titrant à 1,4 mole par litre dans une solution de 19,05 g de N-(2-thiazolyl) acétamide dans 580 chez de tétrahydrofuranne. -On refroidit à -700C -750C et ajoute 14,4 g de 2-(1-choroéthyl) 4 H-3,1 benzoxazin - 4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 3) dans 100 crS de tétrahydrofuranne, verse sur un mélange eau-HCl 2N. L'insoluble obtenu est essoré, lavé à l'eau, puis séché sous pression réduite à 80 C. On obtient ainsi 16,6 g de produit attendu auquel on ajoute 0,8 g de produit obtenu à partir des liqueurs mères (F = 2040C).
Stade B : 1,3-dihydro 3-méthyl 1-(2-thiazolyl imino) furo (3,4-b) quinoléine-9-ol.
On porte au reflux pendant 24 heures un mélange de 7 g de produit obtenu au stade A précédent, de 50 cm3 de tétrahydrofuranne et de 2,92 g de 4-diméthylaminopyridine. On refroidit ensuite le mélange à température ambiante puis glace, essore, lave au tétrahydrofuranne et sèche sous pression réduite à 900C. Le produit brut est agité vigoureusement dans 100 crS d'eau à température ambiante. On essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite a' 90"C et obtient 3,5 g de produit attendu F > 2700C
Stade C : 4-hydroxy 2-(1-hydroxyéthyl) N-(2-thiazolyl) 3-quinoléine carboxamide.
Stade C : 4-hydroxy 2-(1-hydroxyéthyl) N-(2-thiazolyl) 3-quinoléine carboxamide.
On chauffe à 500C pendant 7 heures un mélange de 3,5 g de produit obtenu au stade précédent dans 70 cnX d'acide chlorhydrique 6N, refroidit ensuite à température ambiante, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 900C. On obtient 3,2 g de produit attendu partiellement salifié . On ajoute 60 cm' d'eau, agite 1 heure à température ambiante, essore, lave à l'eau, sèche sous pression reduite à 1000C.
On obtient 2,75 g de produit attendu sous forme de base se décomposant sans fondre vers 2700C.
Analyse calculé C% 57,13 H% 4,16 Ni 13,32 S% 10,17 trouvé 57,1 4,2 13,1 9,9
Préparation de la 2-(1-chloroéthyl) 4H - 3,1-benzoxazine 4-one.
Préparation de la 2-(1-chloroéthyl) 4H - 3,1-benzoxazine 4-one.
On ajoute, sous agitation, à température ambiante 17,47 cm3 de chlorure de l'acide 2-chloropropionique dans une solution de 10,3 g d'acide benzolque dans 20 cm3 de toluène.
On chauffe progressivement, vers 650C, on observe une prise en masse et un dégagement gazeux,puis le mélange se fluidifie, on maintient ensuite 1 h 30 le reflux.
On concentre sous pression réduite, puis empâte le résidu obtenu dans l'éther de pétrole (éb. 60-800C), glace, essore, lave et sèche sous pression réduite à 500C.
On obtient 14,45 g de produit attendu fondant à 900C.
EXEMPLE 4: 4-hydroxy -2-(1-hydroxyéthyl) N-22-thiazolyl) 8-fluoro 3-quinoléine carboxamide.
Stade A :21(2-chloro propionyl) aminol B-oxo N-(2-thiazolyl) 3-fluoro benzène propanamide.
On procède comme indiqué au stade A de l'exemple 2 à partir de 17 g de N-(2-thiazolyl) acétamide en solution dans 340 cm' de tétrahydrofuranne, de 160 cm3 de solution de butyl lithium dans l'hexane titrant 1-,5mM et de 0,06 mole de 2-(chloréthyl) 8-fluoro 4H - 3,1 - benzoxazine 4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 4) en solution dans 130 cm3 de tétrahydrofuranne.
On obtient 8,7 g de produit attendu fondant vers 1700C.
Stade B : 1,3-dihydro 3-éthyl 1-j(2-thiazolyl) iminol 5-fluoro furo(3,4-b) quinoléin -9-ol.
On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 2 à partir de 8,5 g de produit obtenu au stade A précédent dans 85 cmç de tétrahydrofuranne, et de 3,37 g de diméthylamino pyridine.
On obtient 6,5 g de produit attendu fondant vers 2100C.
Stade C : 4-hydroxy -2-(1-hydroxyéthy\)
N-(2-thiazolyl) 8-fluoro 3-quinoléine carboxamide.
N-(2-thiazolyl) 8-fluoro 3-quinoléine carboxamide.
On chauffe à 500C, 5g de produit obtenu au stade B précédent dans 50 cS d'HCl 6N, maintient 5 heures cette température, ajoute 50 cd d'eau, refroidit à 0/+50C pendant 30 minutes, essore, lave à l'eau et sèche sous pression réduite à 800C.
Après 2 chromatographies sur silice successives en éluant par un mélange chloroforme méthanol (9-1), on obtient 1,15 g de produit attendu.
Analyse : calculé : Ct 54,05 H% 3,63 Ft 5,70 Ni 12,65 S% 9,62 trouvé 53,7 3,7 5,7 12,4 9,4
Préparation de la 2-(1-chloroéthyl) 8-fluoro 4H - 3,1benzoxazine 4-one.
Préparation de la 2-(1-chloroéthyl) 8-fluoro 4H - 3,1benzoxazine 4-one.
1) Préparation de l'acide 2-amino 3-fluorobenzoque
Stade A : N-(2-fluorophényl) 2-hydroxy-imino acétamide.
Stade A : N-(2-fluorophényl) 2-hydroxy-imino acétamide.
On mélange 886 g de sulfate de sodium hydraté à 10 molécules d'eau, et 64,55 g d'hydrate de chloral dans 850 cS d'eau.
On ajoute 39,4 g de 2-fluoroaniline dans 32,4 cS d'HCl concentré et 215 cS d'eau, puis 77,6 g de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 355 cS d'eau. On chauffe sous agitation jusqu'au reflux en 41 minutes, maintient le reflux 5 minutes, refroidit à 250C, maintient 45 minutes cette température, lave à l'eau, sèche à température ambiante puis à 700C sous pression réduite et recueille 56,8 g de produit attendu fondant à 1200C.
Stade B : 7-fluoro IH-indole 2,3-dione.
On introduit à 75/770C, en 1 h 5 minutes 31,3 g de produit préparé précédemment dans 155 cS d'H2S04 concentré, puis chauffe à 900C en 10 minutes, maintient cette température 10 minutes puis refroidit à 200C. On verse le mélange réactionnel sur 750 g de glace, agite jusqu'à la fonte de la glace, filtre, sature avec du chlorure de sodium, extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle, lave les extraits avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, sèche, filtre, élimine les solvants par distillation sous pression réduite.Le résidu obtenu est dissous dans 350 cS de xylène au reflux, on filtre à chaud, lave le filtre avec 20 cS de xylène bouillant, glace, essore, lave au xylène, sèche à 800C sous pression réduite et obtient 12,85 g de produit attendu fondant à 1980C.
Stade C : Acide 2-amino 3-fluorobenzolque
On agite à 700C, 19,27 g de produit obtenu précédemment et 197 cm3 de lessive de soude 10 N. On stoppe le chauffage pour introduire en 20 minutes 36,5 cm' d'eau oxygénée à 30%, la température monte jusqu'à 800C puis redescend à 700C. En fin d'introduction, on réchauffe à 800C, on maintient 10 minutes cette température. Après refroidissement, on observe une prise en masse, on ajoute alors 200 cm3 d'eau, agite puis acidifie jusqu'à pHî avec de l'HCl concentré à une température inférieure à 200C.
On agite à 700C, 19,27 g de produit obtenu précédemment et 197 cm3 de lessive de soude 10 N. On stoppe le chauffage pour introduire en 20 minutes 36,5 cm' d'eau oxygénée à 30%, la température monte jusqu'à 800C puis redescend à 700C. En fin d'introduction, on réchauffe à 800C, on maintient 10 minutes cette température. Après refroidissement, on observe une prise en masse, on ajoute alors 200 cm3 d'eau, agite puis acidifie jusqu'à pHî avec de l'HCl concentré à une température inférieure à 200C.
On agite à nouveau 1h 30 minutes, essore, empâte 2 fois à l'eau glacée, sèche à 700C sous pression réduite. Le produit est recristallisé dans 100 cri? de mélange éthanol-eau (1/1) et 3 cH d'acide acétique. On glace 1heure, essore,~empâte avec un mélange (1/1) éthanol-eau, sèche à 700C sous pression réduite et obtient 14,8 g de produit attendu fondant à 1880C.
2) 2-(1-chloroéthyl) 8-fluoro 4H - 3,1 -benzoxazin -4-one.
On porte au reflux 1 heure, 9,3 g d'acide 2-amino 3-fluorobenzoïque en suspension dans 18,6 cm' de chlorure d' 0 < chloropropionyle. On maintient ainsi 3 heures. On élimine l'excès de chlorure d'acide par distillation sous pression réduite à 700C. On utilise le produit tel que pour le stade A de l'exemple 4.
EXEMPLE 5 : 4-hydroxy -2-(Whydroxypentyl)- N-(2-thiazolyl) -8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide.
Stade A : 2|(2-chloro 1-oxo pentyl) aminci B-oxo N-(2-thiazolyl) 3-(trifluorométhyl) benzène propanamide.
On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 1 à partir de 6,94 g de N-(2-thiazolyl) acétamide en solution dans 280 cS de tétrahydrofuranne, de 70 cm3 de mélange de butyllithium-hexane titrant 1,4M . et de 7,8 g de 2-(1-chlorobutyl) 8-(trifluorométhyl) 4H - 3,1- benzoxazin-4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 5) dans 40 cm' de tétrahydrofuranne
On obtient 8,3 g de produit attendu fondant vers 184-1860C.
On obtient 8,3 g de produit attendu fondant vers 184-1860C.
Stade B : 3-butyl 1,3-dihydro 1-|(2-thiazolyl) iminol 5-trifluoromé-thyl fur (3,4-b) quinoléin -9-ol.
On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 2 à partir de 7 g de produit obtenu au stade A précédent dans 70 cm' de.
tétrahydrofuranne et de 2,2 g de 4-diméthylaminopyridine.
On obtient 6,1 g de produit attendu fondant à 2280C (avec décomposition).
Stade C : 4-hydroxy -2-(1-hydroxypentyl) N-(2-thiazolyl) -8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide.
On chauffe à 500C, 6,1 g de produit obtenu au stade B précédent, dans 60 cS d'HCl 6N, maintient pendant 5 heures cette température, puis refroidit à température ambiante et glace.
On essore, lave à l'eau, place le produit obtenu dans 100 cri? d'eau, extrait par l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques réunies à l'eau, sèche, filtre, concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 6,4 g d'un produit que l'on introduit dans 50 cS d'éther. On glace, essore, lave à l'éther, sèche sous pression réduite à 60"C et obtient 3,9 g de produit attendu fondant à 1900C.
Préparation de la 2-(1-chloropentyl) 8-(trifluorométhyl) 4H - 3,1- benzoxazin-4-one.
On porte au reflux pendant 1 heure 10,25 g d'acide 2-amino 3-trifluorométhyl benzoïque, 20 c:'? de toluène et 20,3 g de chlorure de l'acide 2-chlorohexanolque (préparé selon
J. Org. Chem. 40, .3420 (1975). On élimine le toluène et le chlorure d'acide en excès sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène puis par chromatographie sur colonne sous pression en éluant avec un mélange acétate d'éthyle, éther de pétrole (éb. 60-800C) (5/95).
J. Org. Chem. 40, .3420 (1975). On élimine le toluène et le chlorure d'acide en excès sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène puis par chromatographie sur colonne sous pression en éluant avec un mélange acétate d'éthyle, éther de pétrole (éb. 60-800C) (5/95).
On obtient 8,4 g de produit attendu sous forme d'une huile qui sera utilisée telle quelle au stade A de l'exemple 5.
EXEMPLE 6 : 4-hydroxy 2-(1-hydroxy butyl) N-(2-thiazolyl) 8- (trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide.
Stade A : (2-chloro 1-oxo pentyl) aminol B-oxo
N-(2-thiazolyl) 3-(trifluorométhyl) benzène propanamide.
N-(2-thiazolyl) 3-(trifluorométhyl) benzène propanamide.
On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 2 à partir de 10,6 g de N-(2-thiazolyl) acétamide, de 325 cH de tétrahydrofuranne, de 106 cm' de n-butyllithium dans l'hexane et de 11,4 g de 2-(1-chlorobutyl) 8-(trifluorométhyl) 4H - 3,1 benzoxazin - 4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 6), en solution dans 80 c:'? de tétrahydrofuranne.
On obtient 13,45 g de produit attendu fondant à 1900C.
Stade B : 3-propyl 1,3-dihydro 1 (2-thiazolyl) imino.
5-trifluorométhyl furo (3,4 -b) quinoléin-9-ol.
On porte au reflux 12,2 g de produit obtenu au stade A précédent dans 120 cm' de tétrahydrofuranne et 4 g de 4-diméthyl amino pyridine, observe une prise en masse. et ajoute alors 120 cm' de tétrahydrofuranne. On maintient 2 heures le reflux, élimine le tétrahydrofuranne sous pression réduite, ajoute 200 cm' d'eau, agite, essore, sèche sous pression réduite à 1000C et obtient 10,7 g de produit attendu fondant à 2382400C.
Stade B : 4-hydroxy 2-(1-hydroxy butyl) N-(2-thiazolyl) 8- (trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide.
On mélange 10,7 g de produit obtenu au stade B précédent, 100 cH d'eau et 100 cS d'HCl concentré, maintient 7 heures à 700C, puis refroidit, essore, lave à l'eau, ajoute 200 cH d'eau au précipité. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique obtenue et concentre sous pression réduite.
On obtient 8,5 g de produit brut quel'on recristallise successivement dans l'isopropanol et dans méthanol. On sèche sous pression réduite à 80"C et obtient 3,9 g de produit attendu fondant à 1800C.
Analyse calculé C% 52,55 H% 3,92 N% 10,21 F% 13,85 S% 7,79 trouvé 52,8 3,9 10,2 13,7 7,9
Préparation de la 2(1-chlorobutyl) 8-(trifluorométhyl) 4H - 3,1 - benzoxazin - 4-one.
On mélange 10,25 g d'acide 2-amino 3-trifluorométhyl benzoïque, 20 cm' de toluène et 18,6 g du chlorure de l'acide 2-chloro valérique (préparé selon J. Org. Chem.
Préparation de la 2(1-chlorobutyl) 8-(trifluorométhyl) 4H - 3,1 - benzoxazin - 4-one.
On mélange 10,25 g d'acide 2-amino 3-trifluorométhyl benzoïque, 20 cm' de toluène et 18,6 g du chlorure de l'acide 2-chloro valérique (préparé selon J. Org. Chem.
40, 23, 3420 (1975), porte progressivement au reflux, le maintient pendant 1 heure.
On élimine sous pression réduite le toluène et le chlorure d'acide en excès, obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène.
On concentre le produit obtenu sous pression réduite, empâte à l'éther de pétrole (éb. 60-800), glace, essore, lave et sèche sous pression réduite.
On obtient 11,9g de produit attendu fondant à 760C.
EXEMPLE 7 : 4-hydroxy 2-(1-hydroxy 2-méthyl propyl)
N-(2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide.
N-(2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide.
stade A : 2-!(2-chloro 1-oxo 3-méthylbutyl) aminol 8-oxo N- (2-thiazolyl) 3- (trifluorométhyl) benzène propanamide.
On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 2 à partir de 10,6 g de N-(2-thiazolyl) acétamide, de 325 cH de tétrahydrofuranne et de 106 cS de nbutyl lithium dans l'hexane titrant 1,4M et de 11,4 g de 2-(1-chloro 2-méthyl propyl) 8-(trifluorométhyl) 4H -3,1 benzoxazin 4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 7)en solution dans 80 cH de tétrahydrofuranne.
On obtient 13,8 g de produit attendu fondant à 1860C.
Stade B : 3-(1-méthyl éthyl) 1,3-dihydro 1-|(2-thiazolyl) imino i 5-trifluorométhyl furo (3,4-b) quinoléin-9-ol.
On porte au reflux pendant 16 heures 11,65 g de produit obtenu au stade A précédent dans 200 cS de tétrahydrofuranne et 3,8gode 4-diméthylaminopyridine. On élimine le tétrahydrofuranne sous pression réduite, ajoute 200 cS d'eau au résidu, amène le pH à 1-2 avec de l'HClN. On essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 100C et obtient 10,2 g de produit attendu fondant à 246 C-248 C.
Stade C : 4-hydroxy 2-(1-hydroxy 2-méthyl propyl) N- (2-thiazolyl) 8- (trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide.
On mélange 10,2 g de produit obtenu au stade B précédent, 100 cH d'eau, 100 cm' d'HCl concentré, porte la température à 100 C, agite pendant 1 heure et demie, refroidit à température ambiante et glace.
On essore, lave à l'eau, ajoute 200 cS d'eau au précité obtenu, extrait à l'acétate d'éthyle puis sèche la phase organique et concentre sous pression réduite.
On empâte le résidu dans 100 cS d'éther, essore, lave et sèche sous pression réduite à 600C.
On obtient 7,3 g de produit brut que l'on recristallise dans méthanol. On essore, lave, sèche sous pression réduite à 100C et obtient 6,6g de produit attendu fondant à 22O0C.
Analyse: calculé C% 52,55% H% 3,92 N% 10,21 F% 13,85 S% 7,79 trouvé 52,6 3,8 10,1 13,8 7,9
Préparation de la 2-(1-chloro 2-méthyl propyl) 8-trifluorométhyl) 4H - 3,1 benzoxazin - 4-one.
Préparation de la 2-(1-chloro 2-méthyl propyl) 8-trifluorométhyl) 4H - 3,1 benzoxazin - 4-one.
On mélange 10,25 g d'acide 2-amino 3-trifluorométhyl benzolque dans 20 cm' de toluène et 18,6 g de chlorure de 2-chloro 3-méthyl butanoyle (préparé selon J. Org. Chem.
40, 3420 (1975) et opère comme indiqué pour la préparation de la 2-(1-chlorobutyl) 8-(trifluorométhyl) 4H - 3,1-benzoxazin -4-one (voir fin de l'exemple 6).
On obtient 11,9 g de produit attendu fondant à 78-8O0C.
EXEMPLE 8 : 4-hydroxy -2-(1-hydroxy propyl) N-(2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide.
Stade A : 21(2-chloro 1-oxo butyl) aminolss-oxo N-(2-thiazolyl) 3-trifluorométhyl benzène propanamide.
On opère comme indiqué au stade A de l'exemple 2 à partir de 16,58 g de N-(2-thiazolyl) acétamide en solution dans 340 cm3 de tétrahydrofuranne, de 155 cm3 de mélange butyllithiumhexane à 1,4 M et de 17 g de 2-(1-chloropropyl) 8-trifluorométhyl 4H - 3,1-benzoxazin 4-one (préparation donnée à la fin de l'exemple 8) en solution dans 170 cm3 de tétrahydrofuranne.
On obtient 5,5 g de produit attendu fondant à 17O0C.
Stade B : 1,3 dihydro 3-éthyl 1- 1(2-thiazolyl) iminol 5-(trifluorométhyl) furo (3,4 b) quinoléin-9-ol.
On porte au reflux pendant 1 h 30, une solution renfermant 1 g de produit obtenu au stade A précédent dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne à laquelle on a ajouté 0,340 g de diméthylaminopyridine. On élimine le tétrahydrofuranne par distillation sous pression réduite, ajoute 10 cm3 d'eau, essore le produit obtenu, sèche sous pression réduite à 7O0C et récupère 0,800 g de produit attendu fondant vers 250-2600C.
Stade C : 4-hydroxy -2-(1-hydroxypropyl) N-(2-thiazolyl) 8- (trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide.
On chauffe 4 heures à 500C, 4g de produit obtenu au stade B précédent dans 40 cm3 d'HCl 6N. On refroidit, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 100C et obtient 4,15 g de produit obtenu sous forme de chlorhydrate.
On agite 2 heures à température ambiante, 1,8 g de chlorhydrate dans 36 cm3 d'éthanol 100 avec 4,1 cm3 du mélange potasse-éthanol 1N, filtre et concentre à sec le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu par 10 cm3 de tétrahydrofuranne, sèche, concentre sous pression réduite, reprend le résidu par 5 cm3 d'éther isopropylique, essore, sèche sous pression réduite à 70"C. On obtient 0,810 g de produit attendu sous forme de base auquel on ajoute 0,530 g de produit récupéré des liqueurs mères.
Analyse calculé Ci 51,38 H% 3,55 F% 14,34 N% 10,57 S% 8,07 trouvé 51,2 3,6 13,9 10,4 8,0
Préparation de la 2-(1-chloropropyl) 8-trifluorométhyl 4H - 3,1- benzoxazin - 4-one.
Préparation de la 2-(1-chloropropyl) 8-trifluorométhyl 4H - 3,1- benzoxazin - 4-one.
On introduit 20,3 g de chlorure de 2 chlorobutyle dans 12,3 g d'acide 2-amino 3-trifluorométhyl benzoïque dans 25 cm' de toluène, porte en 45 minutes au reflux et pendant 1 heure sous surpression d'azote. On concentre sous pression réduite, verse l'huile résiduelle sur 100 cS d'eau glacée, agite 1 heure, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 500C.
On obtient 17 g de produit attendu fondant vers 65-700C.
EXEMPLE 9 : 4-hydroxy 2-(1-hydroxyéthyl) N- (2-thiazolyl) 8- (trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide.
Stade A : 1,3-dihydro 3-méthyl 1-|(2-thiazolyl) iminol 5-trifluorométhyl furo (3,4-b) quinoléin -9-ol.
6 g de 2-(1 chloro éthyl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyl) 3-quinoléine carboxamide décrit aux exemples 5 et 14 du brevet européen nO 0040573, sont introduits dans:50.c:'?d'acide acétique, on porte le mélange dans un bain d'huile chauffé à 1400C et on maintient cette température 9 minutes. On refroidit à température ambiante puis à 160C pendant 1 heure, essore, lave à l'acide acétique, puis à l'éther, sèche sous pression réduite à 800C.
On obtient 5,4 g de produit obtenu sous forme d'acétate.
On met ces 5,4 g dans 100 cS d'eau additionnée d'une solution de carbonate acide de sodium saturée dans l'eau jusqu'à obtention d'un pH6. On essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 70"C et obtient 4,2 g de produit attendu fondant à 2600C (décomposition).
Stade B : 4-hydroxy 2-(1-hydroxyéthyl) N-(2-thiazolyl) 8-(trifluorométhyli 3-quinoléine carboxamide.
On opère comme indiqué au stade C de l'exemple 6 à partir de 3 g du produit obtenu au stade A précédent. On obtient 1,5 g de produit attendu fondant à 2050C puis à 2350C.
EXEMPLE 10 : Compositions pharmaceutiques.
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante
Produit de l'exemple 8......................... 30 mg Excipient q.s pour un comprimé terminé à....... 350 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Produit de l'exemple 8......................... 30 mg Excipient q.s pour un comprimé terminé à....... 350 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Etude pharmacologique du produit de l'exemple 8 10) Etude de l'activité analgésique
Le test employé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et
Coll., (Fed. Proc., 1959, 1B 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirement et de torsion pouvant persister pendant plus de six heures. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution d'acide acétique à 1% dans l'eau. La dose déclenchant le syndrome est dans ces conditions de 0,01 cm3/g , soit 100 mg/kg d'acide acétique.
Le test employé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et
Coll., (Fed. Proc., 1959, 1B 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirement et de torsion pouvant persister pendant plus de six heures. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution d'acide acétique à 1% dans l'eau. La dose déclenchant le syndrome est dans ces conditions de 0,01 cm3/g , soit 100 mg/kg d'acide acétique.
Le produit étudié est administré par voie buccale une demiheure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience.
Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris pendant une période d'observation de quinze minutes commen çant aussitôt après l'injection d'acide acétique.
Les résultats sont exprimés au moyen de la DA50, c'est-àdire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50% du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins.
La DA50 trouvée a été de 0,3 mg/kg.
20) Etude de l'activité anti-inflammatoire
L'activité anti-inflammatoire a été déterminée sur le test de l'oédème plantaire provoqué par la carraghénine chez le rat.
L'activité anti-inflammatoire a été déterminée sur le test de l'oédème plantaire provoqué par la carraghénine chez le rat.
On administre, à des rats mâles pesant de 130 à 150 g, 0,05 cm3 d'une suspension stérile à 1% de carraghénine dans l'articulation tibio-tarsienne d'une patte postérieure.
Simultanément, on administre le produit à étudier dans une suspension de carboxyméthylcellulose à 0,25 % et de Tween à 0,02,96,par voie orale.
Le volume de la patte est mesuré avant l'administration, puis deux heures, quatre heures, six heures, huit heures et vingt-quatre heures après.
L'intensité de l'inflammation est maxima quatre à six heures après l'injection de carraghénine La différence du volume des pattes des animaux traités et des témoins met en évidence l'action anti-inflammatoire du médicament.
On détermine la DA50, c'est-à-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de l'oedème de 50 %.
La DA50 a été trouvée égale à 12 mg/kg
Claims (2)
- 3-quinoléine carboxamide - le 4-hydroxy-2- ( 1-hydroxypentyl) N-(2-thiazolyl-8-trifluorométhyl-3-quinoléine carboxamide ;; - le 4-hydroxy-2-(1-hydroxybutyl) N-(2-thiazolyl)-8-trifluorométhyl-3-quinoléine carboxamide - le 4-hydroxy-2-( 1-hydroxy 2-méthylpropyl) N- (2-thiazolyl) -
- 8-trifluorométhyl-3-quinoléine carboxamide ainsi que leurssels d'addition avec les acides.2. Le composé répondant à la formule (I) de la revendication 1 de la demande de brevet principal dont le nom suit - le 4-hydroxy-2-(1-hydroxypropyl) N-(2-thiazolyl)-8-trifluoro-méthyl-3-quinoléine carboxamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides.3. Procédé de préparation des composés de formule (I)
dans laquelle X en position 5, 6, Êou 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio ou un radical trifluorométhoxy, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représenté un radical choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4, 5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle, éventuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R2 représente un radical phényle, éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par 1 radical hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermantde 1 à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, leradical nitro, et les atomes d'halogène, R3 représente unatome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4atomes de carbone ou un radical aryle, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes decarbone ou un radical aryle, et R5 représente un atomed'hydrogène caractérisé en ce que l'on soumet,en présenced'un agent basique, un composé de formule (VIII).
dans laquelle X, R3 et R4 ont les significations donnéesprécédemment et dans laquelle X' représente un atome d'halogène,à l'action d'un composé de formule (IX)CH3-CONH-R, (IX)dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée pour obtenir un composé de formule X
dans laquelle X, X', R2, R3 et R4 conservent leurs significations, que l'on cyclise par action d'un agent alcalin pour obtenir un produit de formule (XI)
dans laquelle X, X', R2, R3 ét R4 conservent leurs significations, composés de formule (XI) isolés ou non qui se transforment par cyclisation en composés de formule (XII)
dans laquelle X, R2, R3 et R4 ont les significations déjà données, que lton traite par un agent d'hydrolyse acide pour obtenir un composé répondant à la formule (I),que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel.4. - Procédé de préparation selon la revendication 3 caractérisé en ce que, lorsque le composé de formule X est traité par un agent alcalin en présence d'un solvant à une température comprise entre 15"C et 250C, on obtient essentiellement le produit de formule XI, et lorsque le composé de formule X est traité par un agent alcalin au reflux du solvant utilisé, on obtient essentiellement le composé de formule XII.5. - Procédé de préparation selon la revendication 3, caractérisé en.ce que l'on obtient un composé de formule XII en isolant le composé de formule XI puis en cyclisant celuici en milieu acide organique ou en présence d'une base.6. - A titre de médicaments, les composés tels que définis à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.7. - A titre de médicaments, le composé tel que défini à la revendication 2, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.8. - Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un. médicament défini à la revendication 6.9. - Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif le médicament défini à la revendication 7.10. - A titre de produits nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de la revendication 3, les produits de formule XII et les produits dont les noms suivent - le 2dchlorophénylméthyl) 8- (trifluorométhyl) 4H-3, 1 -.benze xazin -4-one.- le 2-l(chloro 2-phénylacétyl) aminol8-oxo N-(2-thiazolyl) 3- (trifluorométhyl) benzène propanamide.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8313994A FR2551437B2 (fr) | 1982-06-03 | 1983-08-31 | Nouveaux derives de l'acide 4-oh 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, nouveau procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant et produits necessaires a leur preparation |
Applications Claiming Priority (2)
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| FR8209654A FR2530633A1 (fr) | 1982-06-03 | 1982-06-03 | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, et les compositions les renfermant |
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ID=26222937
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4845105A (en) * | 1984-10-30 | 1989-07-04 | Roussel Uclaf | 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity |
| CN114989180A (zh) * | 2022-05-26 | 2022-09-02 | 广东海洋大学 | 杨叶肖槿内生真菌来源的化合物及其制备方法与应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2340735A1 (fr) * | 1976-02-11 | 1977-09-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
-
1983
- 1983-08-31 FR FR8313994A patent/FR2551437B2/fr not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2340735A1 (fr) * | 1976-02-11 | 1977-09-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4845105A (en) * | 1984-10-30 | 1989-07-04 | Roussel Uclaf | 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity |
| US4988708A (en) * | 1984-10-30 | 1991-01-29 | Roussel Uclaf | Analgesic and anti-inflammatory 4-OH quinoline carboxylic acid derivatives |
| CN114989180A (zh) * | 2022-05-26 | 2022-09-02 | 广东海洋大学 | 杨叶肖槿内生真菌来源的化合物及其制备方法与应用 |
| CN114989180B (zh) * | 2022-05-26 | 2024-06-04 | 广东海洋大学 | 杨叶肖槿内生真菌来源的化合物及其制备方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2551437B2 (fr) | 1985-10-25 |
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