JPS6169773A - イソインドリノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ン誘導体に関する。

背景技術 中枢神経系に作用する薬剤のうち抗不安薬の分野におい
ても、種々の新規化合物に関する研究が進められてきた
。

イソインドリノン誘導体に関しても、既に多数の報告が
なされている（例えば、特開昭４７−１２３２２、特開
昭４８−７６８９２．特開昭４９−９３３９２．特開昭
５８−１８９１６３など）。

発明が解決しようとする問題点 抗不安薬などの中枢神経に作用する薬剤は、経口投与が
可能でかつ筋弛緩作用など副作用を併わないことが求め
られるが、これらの観点から未だ満足すべき化合物は見
い出されていない。

問題を解決するための手段 本発明は、中枢神経系に作用しと）わけ抗不安薬として
有用な式 〔式中、Ｘは水素、ハロゲンまたはニトロを、Ａｒは置
換されていてもよいフエニ〃もしくはナフチリジニ〃を
　ｚｌおよびｚ２は一方が水素で他方が低級アルカノイ
〃オキシもしくはヒドロキシであるか、ともに低級アル
コキＶであるか、またはｚｌおよびｚ２の両者でヒドロ
キシイミノ、オキソもしくは式　くＹ″’Ａ（Ｙは酸素
または硫黄を、Ｙ） Ａは分枝していてもよい低級アルキレン鎖を示す）で表
わされる基を示す〕で表わされる化合物およびその塩を
提供するものである。

前記式（Ｉ）に関し、Ｘで表わされるハロゲンとしては
、フッ素、塩素、臭素、゛ヨウ素が挙げられるが、塩素
が好ましい。

Ａｒで示されるフエニＡ／またはナフチリジニμはｌも
しくは２個の置換基を有していてもよく、かかる置換基
としては、たとえばハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素
、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃニー４）アルキＡ／
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
〃）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ（例、メトキク、エ
トキク、プロポキン、イソプロポキシ、ブトキシ）、ニ
トロ、アミ　　′ノウメチレンジオキシ、フェノキシ、
ベンジルオキシ、低級（Ｃｘ−５）アルカノイμオキシ
（アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ）
、α又はω−ヒドロキシ低級（ｃｌ−４）アルキμ（例
、ヒドロキシメチル、ヒドロキＶエチＡ／）。

ペンシイ！、アミド、シアノ、トリフ〃オロメチμ、低
級（Ｃ１−４）アルキルチオ（例、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、ブチルチオ）。

低級（ｃｚ−ａ　）アルカノイ〃−低級（Ｃ１−３）ア
ルキｆｉ／（例、アセチμオキクメチ〃、アセチμオキ
シエチル、デマピオニルオキシメチ／Ｉ’）、低級（Ｃ
２−５）アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノ）、アμコキシカμボ二／Ｖ（例、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボ二μ、グトキシカル
ボニμ、イソデロボキシカ〜ポニｐ、プロポキンカルポ
ニＡ／）などが挙げられる。

前記した置換基はベンゼン環上、もしくはナフチリジン
環上のいかなる位置に置換していてもよいが、と９わけ
ベンゼン環上では４位に、ナフチリジン環、たとえば１
．８−ナフチリジン環上では５位または７位に置換基を
有する化合物が好ましい。また１、８−ナフチリジンは
その２位に結合手を有するものが好ましいう Ａｒ　としてはナフチリジニ／Ｌ’が好ましく、とシわ
け７位がハロゲンで置換された１、８−ナフチリジニ〜
が好ましい。

ＺｌおよびＺ２　に関し、低級（Ｃ１４）アルカノイル
オキシとしては、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピ
オニルオキシ、インプロピオニルオキシ、グチリ〃オキ
クなどが挙げられ、低級（ｃｌ−４）アルコキシとして
は、メチルオキシ、メチルオキシ、プワビルオキシ、イ
ソプロピμオキシなどが挙げられる。

ｚｌおよびｚ２の両者が式　サヘで表わされＹノ る基の場合、Ｙは酸素であることが好ましく、Ａで示さ
れる低級アルキレン鎖はＣ２−４のものが好ましく該ア
ルキレン鎖は工ないし２の低級（ｃｌ−４）アルキル側
鎖（例、メチル、エチ〃、プロピμ、イソプロピ／Ｉ／
、グチｌｖ）を有していてもよい。とりわけｚｌおよび
ｚ２でエチレンジオキシであることが好ましい。

本発明の化合物（Ｉ）が塩基性である場合には、酸付加
塩、とシわけ生理学的に許容される酸付加塩を形成して
いてもよく、たとえば、無機酸（例、塩酸、硝酸、リン
酸、臭化水素酸）、あるいは有機酸（例、酢酸、プロピ
オン酸、ツマμ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、リ
ンゴ酸、修酸、安息香酸、メタンヌμホン酸、ベンゼン
スルホン酸）との塩が挙げられる。

化合物（１）は、例えば式 〔式中、Ｘ　、　Ａｒは前記と同意義で、ではとドロキ
シまたはその反応性誘導体を示す〕で表わされる化合物
と式 〔式中、ｚｌ、ｚ２は前記と同意義〕で表わされる化合
物とを縮合反応に付すことによシ製造することができる
。

化合物（Ｉ［）に関し、Ｙとしての反応性誘導体として
は、ハシグン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
どで塩素または臭素が好ましい）。

４１、級（Ｃ１−４）アルコキシ（例、メトキン、エト
キＶＩプロポキシ、イソプロポキン、ブトキシ）、Ｎ−
ヒドロキシジアジ〃イミドエステμ類（例、Ｎ−ζドロ
キシコハク酸イミドエステｆｉ／、Ｍ−ヒドロキシフタ
ｙ酸イミドエステＡ／、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボネ
ン−２，３−シカ〃ボキＶイミドエステＮ）などが挙げ
られる。

でがハロゲンである化合物、すなわち酸ハフイドは、τ
がヒドロキシである化合物、すなわちカルボン酸を自体
会知の方法、九とえばハフイド化剤（例、オキシ塩化リ
ン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、三塩化
リン、三臭化リン。

チオ二μクロリド、チオニルプロミド、スルフリルクロ
リド、オキザリ〃り冒リド、Ｖアヌ〃酸クロリド、三臭
化ホウ素、ヨウ化水素）でハロゲン化することによル製
造することができる。

ハロゲン化に使用する溶媒は、一般的に使用される溶媒
ならいずれでもよく、たとえば、クロロホルム。ジクロ
ルメタン、ジクロルエタン、ベンゼン、トルエンなどの
不活性溶媒が好ましい。

化合物（ＩＩ）と化合物（ｌ［）の反応は自体会知の方
法で行われる。たとえば、化合物（Ｉ［：Ｙ’−ヒドロ
キＶ）を自体公知の方法で化合物（π二Ｙ′−ハロゲン
）Ｋ導き、化合物（］［）と反応させるか、化合物（Ｉ
［：　Ｙ’−ヒドロキシ）をそのままカルポニμジイミ
ダゾー／＆／ｌジＶクロヘキＶＡ／力！ポジイミド、シ
アノリン酸ジエチｙ、ジフェニルホスホリルアジドなど
の酸活性化剤存在下に、化合物（ｍ）と反応させるか、
化合物（Ｉｔ　：　Ｙ’−低級アｙコキＶ）を化合物（
Ｉ［）と直接反応させることによって製造することがで
きる。これらの反応は、通常、炭化水素系溶媒（例、ペ
ンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、ハロゲン化
炭化水素系溶媒（例、ジクロルメタン、クロロホルム、
ジクロルエタン、四塩化炭素）、エーテル系溶媒（例、
エチμエーテ〃、テトフヒドロ７フン。

ジオキサン、ジメトキシエタン）、エステル系溶媒（例
、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル）、ア
ミド系溶媒（例、ジメチ〃ホ〃ムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルホスホノトリアミド）、ジメチ
ルスルホキシト、ナトの有機溶媒中、冷却下（−１０℃
〜１０℃）、室温下（１１℃〜４０℃）または加熱下（
４１Ｃ〜１２０℃）で行うことができ、反応時間は、通
常、１０分〜１２時間である。また化合物（Ｉ［）は化
合物（Ｉ［）に対して１．０〜３．０当量使用するのが
好ましい。さらに本反応は必要に応じて、たとえば、ピ
リジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、トリエチレンジアミン、テ
トラメチルエチレンジアミンなどの有機塩基や、九とえ
ば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどの無機塩基の存在下に行われる。

上記化合物（Ｉ［：Ｙ’−ヒドロキシ）の反応性誘導体
がＮ−ヒドロキシジアジ！イミドエ、ＬＴＮＩＢである
場合は、これらの反応性誘導体と化合物（Ｉ［）との反
応は、通常、九とえばジクロルメタン、テトラヒドロフ
フン。クロロホルム、ジメチ〃ホｙムアミド、アセトニ
トリＡ／あるいは水などの溶媒中で行なわれるが、本反
応を阻害しない限シあらゆる溶媒が使用できる。反応は
必要に応じて前記した有機アミン系塩基あるいは無４１
！塩基の存在下に行われる。反応温度は通常−１０℃〜
１００℃、好ましくは０℃〜３０℃である。

化合物（亘）Ｋ関し、Ｙがヒドロキシである化合物はτ
が低級アルコキシである化合物、すなわちエステ〃体を
、自体公知の方法、たとえばアルカリ金属水酸化物（例
、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム
）、アルカリ土属炭酸化合物（例、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム。

炭酸リチウム）、あるいは鉱酸（例、塩酸、硫酸、硝酸
、リン酸、ヨウ化水素酸）、有機酸（例、酢酸、プロピ
オン酸、トリフμオロ酢酸、モノクロル酢酸、トリクロ
ル酢酸、メタンス〃ホン酸。

）ルエンスルホン酸）で加水分解することによシ容易に
得ることができる。加水分解に使用する溶媒は、一般的
に使用できる溶媒ならなんでもよく、たとえば水、低級
（Ｃ１４）アルカノ−〃類（例、メタノ−／Ｌ／ｌエタ
ノー／Ｌ／、プロパツール）ブタノ−／Ｉ／）　、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミドなどが好ましい。また有
機酸を使用する場合は、特に溶媒を使用しなくてもよい
。反応は、通常、−５′ｃ〜１２０℃程度、好−ａ　し
くｕｏ℃〜８０℃ノ温度で行われる。

化合物（ｘ：１−低級アルコキシ）は次の反応によって
製造できる。

（Ｖ）　　　　　　　　　　　　　（Ｖｌ）〔式中、Ｘ
、ムｒ　、Ｙ′は前記と同意義〕出発原料となる一般式
（ＶＩ）の化合物は、Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅ＆、２６．２２７３（１９６１）あるい
はＣｈｅａＣｏｍｍｕｎ、、　２４５（１９６８）に記
載されている方法に準じて製造できるが、たとえば、Ｃ
ｈｅｗＢｅｒ、、　４０，４８５Ｇ（１９０７）、　Ｂ
ｕｌＬｆ９ｏｃ、ＣｈｉｕＦ’ｒａｎｃｅ、　２６　、
７４９　（１９５９）　、　ＩＩ　Ｆａｒｍａｃ。

Ｅｔｌ、　Ｓｃ、、　２Ｌ４４８（１９６ｇ）　、　Ａ
ｒｚｎｅｉｍ、Ｆｏｒｓｃ編１２．１２０７（１９６２
）、に記載された方法、ｔたはこれらに準じて化合物（
ｆｆ）Ｋ式 ％式％（） 〔式中、Ａｒは前記と同意義〕 で表わされるアミンを反応させて化合物（Ｖ）を製造し
た後１．Ｔ、ＯｒｇＣｈａｍ、２６．２２７３（１９６
１）あるいはＣｈｅｗ　Ｃｏｍｍｕｎ、、　２４５　（
１９６８）に記載されている方法に従って化合物（ＶＩ
）を容易く製造することができる。

化合物（ＶＩ）Ｋ式 ％式％（） 〔式中、τ−低級アｙコキシ〕 で表わされる化合物を反応せしめて、化合物（π：Ｙ′
−低級ア〃コキシ）が製造できる。化合物（ＶＩ）と化
合物（■）との反応は、たとえば、トルエン、ベンゼン
、キシレン、酢酸エチル、ジメトキシエタン、ジクロル
メタン等の有機溶媒中で行われるが、本反応を阻害しな
い限シ、他のいずれの有機溶媒も使用し得る。反応温度
は通常、１０Ｃ〜１６０Ｃ程度、好ましくは２５ｔ〜１
２０℃である。反応時間は、通常１０分〜１２時間程度
、好ましくは３０分〜２時間である。

化合物（Ｉ［）は自体公知（Ｔｓｔｒａｈ＠ｄｒｏｎ　
、　２７　。

４１１（１９７１）、Ｊ、ＣｈｅｚＳｏｃ、（Ｂ）、１
０８７（１９７１）、Ｊ、ＣｈｅｚＳｏａ、（Ｂ）、１
２７（１９７０））であるか、あるいはそれらに記載さ
れている方法に準じて容易に製造することができろう本
発明の化合物（Ｉ）Ｋは光学異性体が存在するが、これ
らの異性体およびラセミ体のいずれもが当然、本発明の
範囲に包含されるものである。

本発明化合物（１）は、通常、ラセミ体として得られる
が、必要に応じて自体公知の方法によって光学活性体に
分割して、それぞれの光学活性体を得ることもできる。

たとえば、化合物（Ｉ［：Ｙ’−ヒドロキシ）を自体公
知の方法で光学分割し、光学活性な（Ｉ［）とした後、
前記した方法で化合物（Ｉ［）と反応して、本発明の光
学活性な化合物（Ｉ）を製造することができる。化合物
（ＩＩ：Ｙ’−ヒドロキＶ）の光学分割剤としては、た
とえば、Ｖンコ二ン、ブ／％／　Ｖ：／、キニーネ、ア
ミノ酸類などの光学活性アミン類が挙げられる。

本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物の中枢神経系に作用
しベンゾジアゼピン受容体く強い特異的結合能を有し、
フッＦにおけるアンチコンフリクト試験において強い抗
不安作用を示す。本発明の化合物はフッ）において最小
致死量（ＭＬＤ）は１０００１１１／に９ｃ　ｐ、ｏ、
）以上であ夛、最小有効量（ＭＥＤ）に比較し非常に大
きく薬剤安全域が極めて広い。例えば、化合物（工：但
しＡｒは７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イＪ
ｖ）のラットにおける上記抗不安作用のＭＩＤは２０１
’ｆ／／ｋｇ（ｐ、ｏ、）またはそれ以下である。

本発明の化合物（Ｉ）は、前記した公知のイソインドリ
ノン誘導体や現在抗不安薬として市販されているベンゾ
ジアゼピン系薬剤と比較して、薬剤安全域が広く、さら
に副作用としての催眠作用あるいは筋弛緩作用等との分
離が極めてよく、いわゆるねむけ、ふらつき等の副作用
が極めて軽微で、また経口投与により著効を奏するので
、人を含む哺乳動物の抗不安剤として有用である。

本発明の化合物の有用な対象疾病基としては、たとえば
自律神経失調症、神経性嘔吐症、神経性皮膚炎１円形脱
毛症、神経性狭心症、神経性呼吸困難症などの種々の心
身症、不安神経症が挙げられ、これらの疾病の予防また
は治療に用いることができる。また本発明の化合物には
抗痙れん作用も認められる。したがって、たと先ば、て
んかん、外傷性痙れんなどの治療に用いることもできる
。

本発明の化合物はたとえば、錠剤、顆粒剤、カブ七〃剤
、注射剤、坐剤など種々の剤型で人を含む哺乳動物に経
口的、もしくは非経口的に投与される。投与量は対象疾
患の種類、症状などによシ差異はあるが、一般的に成人
においては、経口投与の場合、−日につきα０１ダ〜２
００デダ、好ましくは０．１ｑ〜２０りである。

作用 〔生化学的試験例〕 本発明の化合物（Ｉ）のベンゾジアゼピン受容体に対す
る親和性を放射性（Ｈ）ジアゼパムを使用して検討した
。

ベンゾジアゼピン受容体への特異的結合能は文献記載（
Ｎａｔｕｒｅ、２６６．７３２（１９７７）；］ｉ：ｕ
ｒｏｐｅａｎ　Ｉ−ｐｈａｒｍａｃｏＬ、土８，２６３
（１９７８））の方法に準じて行った。すなわち９〜１
０週令のＳＤ系雌雄性フット大脳皮質から得られた祖ミ
トコンドリア画分を５０　ｍＭ　Ｔｒｉｓ−１１１Ｃ１
緩衝液（ｐＨ７４）で懸渇し、数種類の濃度の被検薬物
と３Ｈ−ジアゼパム（最終濃度２ｎＭ）を４℃で２０分
間インキュベートした。その後この懸濁液をワットマン
Ｇ　Ｆ’／Ｂガフス線維フィルターで濾過Ｌ、フィルタ
ー上の３Ｈ−ジアゼパムの放射活性を液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定シタ。３Ｈ−ジアゼパムの結合を
５０％抑制する場合の被検薬の濃度を工Ｃ５ｏ値とした
。

結果を第１表に示すつ 第１表 ５−Ｃ１−Ｑ−ｏｃＢ３　　吐○Ｈ３，４７５−Ｃ１ｔ
ｐ　　　　　−０１４０ ５−Ｃ１−０−ＯＣＨ３０８，７１ ５−ＮＯ２＊　　　　　　−０６，１６５−Ｎｏ２＃　
　　　　−Ｎｏｎ　　　　　７．９４Ｈ＄。、　−００
，５３７ Ｈ夕　　○　　α３８０ Ｈ＃　　　Ｃ七　　１．２９ ＩＩ　　　　　　　　ターＮＯＩ　　　　　Ｏ，６４５
Ｈ夕　　Ω　　４．９゜ Ｈ〃　　［相］　　０．５６２ Ｈ”　　　（］　　　１．２３ Ｈ孕　　　　　　く５ｃｏＣＨ３ｏ、５０１Ｈ〃〈３°
０ｃ２Ｈ５０，ｏ。

〔薬理学的試験例〕

本発明の化合物（Ｉ）の抗不安作用、筋弛緩作用および
催眠誘発作用を検討した。

（１）　　抗不安作用 ポーゲルらの方法（Ｐ５ｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｉａ、２１゜１（１９７０））に準じ、下記のようにし
て抗不安作用を測定した。ステンレス製格子床のある透
明な大箱と、不透明で暗く摂水口を装着した小箱よシな
る装置内において、動物が２０回摂水するごとに格子床
を通して足に１回の電気刺激がかかるように設定した。

４８時間絶水した雄性ラット（Ｓ’Ｄ／、ＴＣＬ）に被
検化合物を経口投与し、３０分後止記装置内に入れ、３
分間の摂水頻度を計測し、生理食塩水投与群の摂水頻度
に対する増加率を求め、これを抗不安作用の強さとし、
最小有効量を決定した。

（２）筋弛緩作用 １群６匹のラットを用いて、毎分８回の速度で回転する
直径３．５５１の回転棒上にラットを置き、動物が１分
以内に回転棒から落下するか否かを測定した。ラットの
半数が落下するに要する被検化合物量をＥＤ５Ｑとして
算出した（　、Ｔ、　Ａｍ　Ｐｈａｒｍａ−ｏｅｕｔｉ
ａａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ、　４６　＊　２０８
　（１９５７）　）。

（３）　　催眠誘発作用 １群８匹のマウスを用いて、被検薬物を経口投与後３０
分にベンドパルビター！２５ＨＩ／に’ｉを腹腔内投与
し、その後３０分間のうちに正向反射消失時間が２分間
以上続いた場合に睡′眠増強とした。

マウスの半数で睡眠増張を示す被検化合物量をＥＤ５Ｑ
として算出した。

化合物（１）のうちの代表的な３化合物の抗不安作用、
筋弛緩作用および催眠誘発作用を示すと第２表の如くで
ある。

ＨＩｐ−ｏ　　　　　２０　　　　＞８０　　　　２４
．８Ｈ〃　　　■ｇ七　　＜２０　　　　＞４０　　　
　　中５０実施例 以下において実施例、製剤例および参考例により本発明
をよシ具体的に説明するが、本発明はこれらに限定され
るものでは危い。

実施例１ ５−クロロ−３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
（４，５）デカン−８−イル）カルボニルメチ／Ｉ／−
２−（４−メトキシフエニ）Ｖ）イソインドリン−１−
オン ６−クロロ−２−（４−メトキンフエニ／ｌ／）　−３
−オキソイソインドリン−１−酢酸３．３２９のジメチ
ルホルムアミド３０ゴの溶液に、水冷下、攪拌しながら
、１．４−ジオキサ−８−アザスピロＣ４，５）デカ７
１．５７ｇ、）リエチｙアミンＺ　３　ｙｘｌ　、シア
ノリン酸ジエチ／’Ｚｌ　２　ｆを順次加えた。反応液
は、水冷下さらに１時間攪拌した。

反応液に氷水１５０ｇ／′ｆ！：加えて放置すると結晶
が析出した。本結晶を枦取し、水洗後、乾燥した。

これをエーテルから再結晶して融点１５６−１５７℃の
無色結晶４．１３９を得た。

元素分析ｌＩＣ２４Ｈ２５ＣＩＮ２０５として計算値：
　　Ｃ６３，ｏｓｉ　Ｅｌ　ｓ、　５２；　Ｎ　６．１
３実験値：　Ｃ６λ２６ｉ　Ｅ［５，５４纂Ｎ５．９２
実施例２ 実施例１と同様にして第３表に示す化合物が得られた。

第３表 実施例３ ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ／Ｌ
’）−３−（１、４−ジオキサ−８−アザスピロＣ４，
５）デカン−８−イｌｖ）カルボニルメチルイソインド
リン−１−オン ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ／Ｌ
’）−３−オキソイソインドリン−１−酢酸２０．４ｇ
、ジメチルホルムアミド２５０ｇ／の混合物にトリエチ
ルアミン１６ｇ／、１．４−ジオキサ−８−アザスピロ
（４、５）デカン１α４９．Ｖアノリン酸ジェチＡ／　
１６　ｗｅを加え、２０分間かき混ぜた。水を加え、結
晶を沖取、水洗、乾燥して２６．４９の粗結晶を得た。

メチレンクロリド−酢酸エチルから再結晶して融点２３
８−２３９℃の無色結晶２７１ｇを得た。

元素分析値　Ｃ２５Ｈ２３ＣＩＮ４０４として計算＠Ｉ
：　　Ｃ６２，７０ｉ　Ｈ４−８４；　Ｎ　１１．７０
実験値：　　Ｃ６２，８４ｉ　Ｅ［４，９０ｉ　Ｎ　１
１．６７実施例４ 実施例３と同様にして第４表に示す化合物が得られた。

第４表 実施例５ ２−（７−クロロ−５−メチ／ｌ’−１，８−ナフチリ
ジン−２−イＡ／）−３−（１、４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ（４，５）デカン−８−イＮ）ｔｙｔｖホニ〃
メチルイソインドリン−１−オン２−（７−クロロ−５
−メチ／Ｌ’−１，８−ナフチリジン−２−イ／ｌ／）
−３−オキソイソインドリン−１−酢酸　３．５９のジ
メチルホルムアミド３０ｇ１の溶液に、水冷下、攪拌し
ながら、１．４−ジオキサ−８−アザスピロ（４，５）
デカンＬ６１Ｆ、）リエ千ｙアミン２ｍｌ、シアノリン
酸ジエチ／ｌ’Ｚ２　ｆを順次加えた。反応液は、水冷
下さらに２時間攪拌した。反応液に氷水２００ｍ１を加
えて放置し、析出した結晶を炉取し、水洗後、乾燥した
。ジクロロメタンーエーテ／Ｌ’（１：４）＞ｋら再結
晶して融点２５９−２６２℃の無色結晶４．２３９を得
た。

元素分析ｆＸＣ２６Ｈ２５ＣＩＮ４０４として　　　゛
計算［：　　Ｃ６３，３４ｉ　Ｈ５，１１ｉ　Ｎ　１１
．３７夾験値：　　Ｃ６３，３９；　Ｈ５，１０；　Ｎ
　１１．４１実施例６ ２−（７−クロロ−５−メチＡ／−１，８−ナフチリジ
ン−２−イ／ｌ／）−３−（４−ピペリドン−１−イ／
Ｌ／）力μボニルメチルイソインドリン−１−オン ２−（７−クロロ−５−メチｆｉ／−１，８−ナフチリ
ジン−２−イ／ｌ／）−３−オキソイソインドリン−１
−酢酸２．１９のジメチルホルムアミド溶液３５ｔＩｔ
に、氷冷下、攪拌しなから４−ピペリドン１．２１Ｆ、
）リエチμアミン１．５ｇ１４−ジメチμアミノピリジ
ンＯ，Ｓｇ、シアノリン酸ジエチル１．６ｇを順次加え
た。反応液は、水冷下、さらに３時間攪拌した後、氷水
２００ｍ／を加え、析出した結晶ｔ−ｐ取し、水洗後、
乾燥した。ジクロロメタンから再結晶して融点３１２−
３１４℃の無色結晶２−１３Ｆを得た。

元素分析［Ｃ２４ＨａｘｃＩＮ４０３として計算値：　
　Ｃ６４，２１ｉ　Ｈ４，７２ｉ　Ｎ　１２．４８実験
ｆｆｉ：　　Ｃ６４，３３ｉ　Ｈ４，６９ｉ　Ｎ　１２
．６０実施例７ ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イＡ’
）−３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ（４，５
）デカン−８−イ／Ｌ／）力ρボニルメチルイソインド
リン−１−オン （１）２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−
イ／Ｌ／）−３−オキソイソインドリン−１−酢酸Ｚ６
ｆにチオニルクロリド６ｘｌを加えた。反応液は、室温
で３０分間攪拌した後、１５分間。

６０℃に加熱した。過剰のチオ二μクロリドを留去する
と　２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ
／Ｌ／）−３−オキソイソインドリン−１−酢酸クロリ
ド２．６６９が得られた。氷晶は精製することなく次の
工程に使用した。

（２）上記（１）で得られた酢酸クロリド誘導体Ｚ６６
９のジクロロメタン溶液２０ｇ／を氷冷下、Ｗｌ拌しす
ｉ）”う、１　、４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４，
５〕デカンＺｌｌとトリエチルアミン３ｔｓｌのジクロ
ロメタン３０Ｍどの溶液に加えた。水冷下で３０分間攪
拌した後、水３００ｒ／を加え、ジクロロメタン層を分
離し、ジクロロメタン居は水洗し、無水硫酸マグネクラ
ムで乾燥後、溶媒を留去すると、粗結晶２．７１１Ｆが
得られた。氷晶をメチレンクロリドーエーテ／Ｌ’（１
：２）から再結晶して融点２３８−２３９℃の実施例３
と同一の化合物を得た。

製剤例１ （１１２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−
イ／ｌ／）−３−（１、４−ジオキサ−８−アザスピロ
（４，５）デカン−８−イ／Ｌ／）力ｙポ二μメチμイ
ツインドリンー１−オン　　〜＋＋＋＋＋−＋＋＋＋＋
−−−−＋　　　１９（２）乳糖　−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−、８９９（３）トウモロコシ
澱粉　−−−−−−−−−−−−−２９９（４）ステア
リン酸マグネシウｊ、、−−１９（１）　、　（２）オ
よび１５すのトウモロコＶ敞扮を混和し、８ｇのトウモ
ロフシ澱粉から作ったペーストとともに顆粒化し、これ
に６ｇのトウモロコシ澱粉と（４）を加え、混合物を圧
縮錠剤機で圧縮して、錠剤１錠当坦１）　１ｑを含有す
る直径５１１１１１の錠剤１０００個を製造した。

参考例１ ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ／Ｌ
／）−３−オキソイソインドリン−１−酢酸（１）２−
（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ１ｖ）−
３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン　４６．Ｏｆ
、ｔ−プチロキシカρポニ〃メチレントリフエニ〃ホス
ホフン７８９　、）〜エフ８００ｇ／の混合物を５時間
加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲ
ルカフムクロマトグラフイー（ジクロロメタン−酢酸エ
チｆｉ−／）で稍製し、２−（７−クロロ−１，８−ナ
フチリジン−２−イ／Ｌ／）−３−オキソイソインドリ
ン−１−酢酸　ｔ−ブチルエステｌＬ’５４．５９を得
た。トルエンーエーテμから再結晶して融点２１０−２
１１℃の無色結晶を得た。

元素分析値Ｃ２２Ｈ２ＱＣＩＮ３０３として計算ｆｉｇ
：　　Ｃ６４，４７ｉ　Ｈ４，９２ｉ　Ｎ　１０．２５
実験値：　　Ｃ６４，６６ｉ　Ｈ４，８７−Ｎ１０．２
７（２）上記で得たｔ−ブチルエステル５４．５９をト
リフロロ酢酸２７０　ｍｌに溶かし、２時間放置後、反
応混合物を濃縮し、エーテルを加えて析出する結晶をｐ
取した。融点２２５−２２６℃の結晶４７、　Ｏｆを得
た。

参考例２ ６−クロロ−２−（４−メトキシフエニＡ／）−３−オ
キソイソインドリン−１−酢酸 （１）５−クロロ−２−（４−メトキシフエニ／Ｌ／）
−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン２０ｑとエ
トキシカルポニ〃メチＶントリフエールホヌホフン２７
ｇの乾燥トμ二ン２００　ｄ溶液を３時間、１１０℃に
加熱した。放冷後、生成したトリフエニ〃ホスフィンオ
キシトを除去し、得うれた粗結晶をエーテルから再結晶
すると、融点１２９−１３１℃の無色結晶として６−ク
ロロ−２−（４−メトキシツエニ／Ｖ）−３−オキソイ
ソインドリン−１−酢酸　エチルエステ／’１９．６９
を得た。

元素分析値　Ｃ１９１１１８ＣＩＮＯ４として計算値：
　　Ｃ６３，４２ｉ　Ｈ５，０４；　Ｎ　３．８９実験
値：　　Ｃ６３−４７ｉ　ｎ　ｓ、ｏｓ＋　Ｎ　３−８
７（２）上記（１）で得られたエステμ体１６Ｆのメタ
ノ−μ溶液２００ｇ１に水５０ｙｘ１．決酸カリウム２
７ｔを加えた。反応液は８０℃で３時間、攪拌した。

放冷後、過剰のメタノ−〃を留去し、残査に３Ｎ塩酸１
５０ｖ／を加えた。析出した結晶を炉取、水洗、乾燥後
、メタノ−μから再結晶して、融点２５０−２５１℃の
標記化合物１４．２９を得た。

元素分析［Ｃ１７■、４ＣＩＮＯ，として計算［１：　
　Ｃ６１，５４ｉ　Ｆｌ　４．２５ｉ　Ｎ　４．２２実
験［：　　Ｃ６１，５３；　Ｈ４，２６Ｉ　Ｎ　４．３
０発明の効果 本発明の化合物（Ｉ）は、中枢神経系に作用し、催眠作
用や筋弛緩作用等の副作用が少ないため、とシわけ抗不
安薬として有利に使用できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素、ハロゲンまたはニトロを、Ａｒは置
   換されていてもよいフェニルもしくはナフチリジニルを
   、Ｚ＾１およびＺ＾２は一方が水素で他方が低級アルカ
   ノイルオキシもしくはヒドロキシであるか、ともに低級
   アルコキシであるか、またはＺ＾１およびＺ＾２の両者
   でヒドロキシイミノ、オキソもしくは式▲数式、化学式
   、表等があります▼（Ｙは酸素または硫黄を、Ａは分枝
   していてもよい低級アルキレン鎖を示す）で表わされる
   基を示す〕で表わされる化合物またはその塩。