JPH06507625A - アンギオテンシンｉｉアンタゴニストとしての酸官能基を有する置換ピリミジノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レニンーアンギオテンンン系（ＲＡＳ）は正常血圧の調節における中心的役割を 果たし、高血圧発生及び持続と欝血性心不全に臨床的に関与すると考えられてい る。オクタペプチドホルモンであるアンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）は、肺、腎 臓及び他の多くの器官の血管内皮に存在するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ ）によるアンギオテンシン■の分解中に血液中で主に産生され、ＲＡＳの最終産 物である。Ａｌｌは細胞膜上に存在する特定のレセプターと相互作用することに よりその作用を発揮する強力な動脈血管収縮物質である。ＲＡＳを制御する方法 として考えられるのはアンギオテンシンＩＩレセプター拮抗作用である。

Ａｌｌの数種のペプチド類似体はレセプターを競合的に遮断することによりこの ホルモンの作用を阻害することが知られているが、それらの実験及び臨床適用は それらの部分的なアゴニスト活性と経口吸収の欠如とにより制限されている［Ｍ 、Ａ　ｎ　ｔ　ｏ　ｎ　ａ　ｃ　ｃ　ｉ　ｏ　、Ｃ１１ｎ、ＥＸｐ　、旦ｙｐｅ ｒｔｅｎｓ、　Ａ４．　２７−４６　（１９８２）；　Ｄ、Ｈ，Ｐ、５ｔｒｅｅ ｎｔｅｎ及びＧ、　Ｈ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｊｒ、　−Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ 　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍ、ｐｐ、２４６ −２７１．　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、　Ａｍ ｓｔｅｒｄａｍ。

Ｔｈｅ　Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、　１９８４］　。

最近では数種の非ペプチド化合物がＡＩＩアンタゴニストとして記載されている 。このような化合物の例は、米国特許第４，２０７，３２４号、４，３４０，５ ９８号、４゜５７６．９５８号、４，５８２．８４７号及び４，８８０゜８０４ 号、ヨーロッパ特許出願筒０２８，８３４号、２４５．６３７号、２５３．３１ ０号、２９１，９６９号、３２３．８４１号、３２４，３７７号、４０３，１５ ８号、４０３．１．５９号、４０７，３４２号、４１１，５０７号、４１２．８ ４８号及び４１５，８８６号、並びにＡ、Ｔ。

文に開示されている。ヨーロッパ特許出願筒０２８，８３４号及び２５３，３１ ０号並びに上記３件の論文は、一般に低級アルキルブリッジを介して置換フェニ ルに結合した置換イミダゾール化合物を開示している。ヨーロッパ特許出願筒２ ４５，６３７号は抗高血圧剤として４，５．６゜７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミ ダゾ［４，５一旦］−ピリジンー６−カルボン酸の誘導体及びその類似体を開示 している。

発明の詳細な説明 本発明はアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、主に抗高血圧剤として有用な新 規置換融合ピリミジノン化合物に係る。本発明は一般式（Ｉ）： ［式中、Ａ−Ｂ−Ｃはピリミジノンと結合して基：から選択される１員を形成し 、 ＹはＯ，Ｓ又はＮＲ’であり、 （ｈ）　−旧５Ｏ２ＮＨ５Ｏ２Ｒ２３゜（ｂ）ＣＩ、ＢｒＳ　Ｉ又はＦ。

（Ｃ）Ｃｔ　Ｃｓ−アルキル、 （ｄ）ＣｔＣｓ−アルコキシ、又は （ｅ）ＣビーＣ０−アルコキノアルキルであり、（ｂ）ＣＩ、Ｂｒ、！又はＦｌ （ｈ）−Ｎ）（ＳＯ，Ｒ４、 （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ，−Ｃ４−アルキル）、（］）ＣＩ　Ｃ４−アルキルスル フィニル、（ｍ）ＣＩＣ４−アルキルスルホニル、（ｎ）ＮＨ□、 （０）ＣＩ　Ｃ４−アルキルアミノ、 （ｐ）ジ（ＣＩＣ４−アルキル）アミノ、（ｑ）フルオロ−〇ＩＣ４−アルキル ー１（ｒ）−３ｏ、−ＮＨＲ’、 （Ｖ）Ｃ２Ｃ６−アルケニル、又は （Ｗ）Ｃ２−Ｃ６−アルキニルであり、ここでアリールはフェニルもしくはナフ チル；又はＣＩ。

Ｂｒ、Ｉ、ＦＳＮ　（Ｒ’）　２．Ｃ０２Ｒ’、Ｃ，−Ｃ４−アルキル、Ｃ，− Ｃ４−アルコキシ、Ｎ　Ｏ２、ＣＦ、、Ｃ，−Ｃ４−アルキルチオ、ＯＨ，−３ ｏ□ＮＲ’Ｒ”ＳＣＭ　Ｃｔ−シクロアルキル、Ｃ３ＣＩＯアルケニル及び−Ｓ ｏ　（Ｃ，−Ｃ４〜アルキル）から構成される群から選択されるｌ又は２個の置 換基を有する置換フェニルもしくは置換ナフチルであり、Ｒ４はＨ１上記に定義 したようなアリール、ＣｔＣｓ−アルキル又はアリールもしくはヘテロアリール 置換基を有する置換ＣＴＣｓ−アルキルであり、ここでヘテロアリールはＮ、Ｏ 及びＳから構成される群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む未置換、モ ノ置換又はジ置換へテロ芳香族５又は６員環であり、置換基は一〇Ｈ，−ＳＨ， Ｃ。

−Ｃ，−アルキル、ＣＩＣ４−アルコキシ、−ＣＦ３、Ｃ１、Ｂｒ、■、Ｆ及び ＮＯ２から構成される群から選択され、Ｒ４−はアリール、ＣｔＣｓ−アルキル 又はアリール−ＣＩ−Ｃ６−アルキルであり、 Ｅは単結合、−ＮＨ＋４（ＣＨ２）　、−１−３（０）、（ＣＨ２）、−（式中 、Ｘは０〜２であり、Ｓは０〜５である）、−Ｃ）（（ＯＨ）−１−０−１−Ｃ Ｏ−であり、Ｒ６は （ａ）了り−ル、 （ｂ）Ｃ，−Ｃａ−アルキノペＣｚＣｓ−アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５−アル キニル、又はアリール、ＣａＣｔ−シクロアルキル、ＣＩ、Ｂｒ、■、Ｆ、ＣＦ ３、ＣＦ、ＣＦ３、−　Ｎ　Ｈ２、ＮＨ（ＣＩ　Ｃ４−アルキル）、−ＯＲ’− Ｎ（ＣＩ　Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ−３Ｏ２Ｒ’、−ＣＯＯＲ′、−３Ｏ２ ＮＨＲ’から構成される群から選択される置換基を有する置換ＣＴＣｓ−アルキ ル、Ｃ２−Ｃ、−アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５−アルキニル、（Ｃ）上記に定 義したようなヘテロアリール、（ｄ）Ｃｓ　Ｃｔ−シクロアルキル、 （ｅ）ベルフルオロ−Ｃ，−Ｃ４−アルキル、又は（ｆ）Ｈであり、 Ｒ７は （ａ）Ｈｌ （ｂ）ｃ、−ｃ、−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニルもしくはＣ２−Ｃ、−ア ルキニル；又はＣ３−Ｃ、−シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂ　ｒ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ，Ｎ Ｈｚ、−ＮＨ（Ｃｔ−０４−アルキル）　、−Ｎ　（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、 Ｎ　ＨＳ　Ｏ２Ｒ４、−ＣＯＯＲ４、Ｃ＋　−Ｃ４−アルコキシル、ＣＩＣ４− アルキルチオ、−ＣＯＮ　Ｈ２、−ＣＯＲ４、−８Ｏ□Ｒ４、−ＮＲ’ＣＯＲ２ ２、−ＮＲ’ＣＯ□Ｒ２２、−ＮＲ’Ｃ０ＮＲ’Ｒ”２又は−〇〇へテロアリー ルから構成される群から選択される置換基を有する置換ＣＴＣｓ−アルキル、Ｃ 、−ＣＳ−アルケニルもしくはＣ２−Ｃ、−アルキニル、（Ｃ）−ＣＯＲ４、 （ｄ）フェニルもしくはナフチル；又は■もしくはＷから構成される群から選択 された１又は２個の置換基を有する置換フェニルもしくはナフチル、 （ｅ）フェニル又はナフチル基が未置換であるか又はＶもしくＷでモノ置換もし くはジ置換されているフェニル−０ｌ−Ｃ６−アルキル又はナフチル−Ｃ，−Ｃ ，−アルキル、（ｆ）−ＯＲ’、 （ｇ）へテロアリール、又は （ｈ）　ＣＯＮ　（Ｒ’）２であり、 ■及びＷは独立して （ｉ　）　ＣＯＮ　（Ｒ’）　２、 （１）ＣＦ３、 （ｍ）ＣＩ、Ｂｒ１１又はＦｌ （ｎ）ヒドロキシ−Ｃ＋　Ｃｓ−アルキル、（０）Ｃ＋Ｃｓ−アルキルチオ、 （ｐ）−３Ｏ２ＮＲ’Ｒ１”。

（Ｑ）Ｃ３Ｃ？−シクロアルキル、又は（ｒ）Ｃ２Ｃ１゜−アルケニルであり、 Ｒ，ｇ　を及びＲ８ｂは独立して （ａ）Ｈｌ （ｂ）Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルケニル又はＣ２−Ｃ０−アルキ ニル、又は−０Ｈ１−グアニジノ、Ｃ３−〇、−アルコキシ、　Ｎ　ＣＲ’）　 ！、ＣＯＯＲ４、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−０−　ＣＯＲ４、−アリール、−へテ ロアリール、−３（０）　、−Ｒ２２、−テトラゾール−５−イル、−ＣＯＮＨ ８Ｏ２Ｒ”、−５Ｏ２ＮＨ−ヘテＯｙリール、−８Ｏｔ　Ｎ　ＨＣＯＲ”　”、 　Ｐ　Ｏ（ＯＲ’）　２、−ＰＯ（ＯＲ’）Ｒ９、−８Ｏ２ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ ”ＣＯＯＲ２！１−　（ＣＨ２）、４Ｒ４、Ｃ１、Ｂｒ、ＦもしくはＩから構成 される群から選択される置換基を有する置換Ｃ，−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ０ −アルケニルもしくは０２〜Ｃ０−アルキニル、（ｃ）−Ｃｏ−アリール、 ＲｏはＩ］、ＣＩＣ１１−アルキル、アリール又はアリールメチルであり、 ＲＩＧはＨＳＣＩＣ４−アルキルであり、Ｒ１１１まＩ］、ＣＴＣｓ−アルキル 、ＣＩ　Ｃａ−アルケニルＣＩＣ４−アルコキンアルキル、又は ＲＯ２はーＣＮ，　ＮＯ２、−　Ｃ　Ｆ　３又はーＣ　Ｏ　ｔ　Ｒ　’であり、 Ｒ”はＩ４、（ＣＩ　Ｃ４−アルキル）ｃｏ−、ＣＩＣ６−アルキル、アリル、 Ｃ３Ｃ６−シクロアルキルはアリールメチルであり、 Ｒ１４はＨＳＣ＋　Ｃ＋＋−アルキル、ＣＩ　Ｃｍ−ペルフルオロアルキル ールメチルであり、 Ｒ１５はＩ４、ＣＩ　Ｃｓ−アルキルであり、Ｒ”はＨ，ＣＩ　Ｃ６−アルキル 、ｃ，−Ｃｍ−シクロアルキル、アリール又はアリールメチルであり、Ｒ”は− ＮＲ’Ｒ”、　ＯＲ”、　ＮＨＣＯＮＨ！、−ＮＨＣ　Ｓ　ＮＨ２、 Ｒ１及びＲ目は独立してＣ　、−　Ｃ　４−アルキルであるか又は−緒になって −（ＣＨ２）、−（式中、ｑは２又は３である）を形成し、 Ｒ２０はＨ，−Ｎｏ，、−ＮＨ２、−ＯＨ又は−ＯＣＨ３であり、 （ｂ）ヘテロアリール、又は （ｃ）Ｃ，−Ｃ４−アルキル又は、アリール、ヘテロアリール、　ＯＨ，　ＮＨ ２、　ＮＨ（ＣＩ　Ｃ４−アルキル）、−Ｎ　（Ｃ，−Ｃ，−アルキル）２、− Ｃｏ２Ｒ’°、Ｃ１１Ｂｒ１Ｆ，Ｉもしくは一ＣＦ３から構成される群から選択 される置換基を有する置換ＣＩＣ４−アルキルであり、Ｒ”は （ｄ）ＣＩ　Ｃｏ−アルキル又は、アリール、ヘモロア１ノーＣＩＳＢｒＳＦＳ 　ｌ，　−ＮＯ２、　ＣＯ２ＨＳＣｏ２　（ＣＩＲ９、モルホリニルもしくはＮ 　（ＣＩ　Ｃ４アｌレキル）ピペラジニルから構成される群力λら選択される置 換基を有する置換ＣＩＣｓーアルキル、又（ま （ｄ）Ｃ３−ｃ，−シクロアルキル、 （ｅ）Ｃｌ　Ｃ６−アルキル又は、アリール、ヘテロアリール、　ＯＨ，　ＳＨ ｌＣＩ　Ｃ４−アルキル、−０　（Ｃ，−Ｃ４−アルキル）　、−Ｓ　（ＣＩ− Ｃ４−アルキル）　、−ＣＦ３、Ｃ　Ｉ　、Ｂ　ｒ，　ＦｌＴ　、　−ＮＯ２、 　ＣＯ２Ｈ１Ｃｏ２　（ＣＩ−０４−アルキル）　、−ＮＨ２、　ＮＨ（ＣＩ　 Ｃ４−アルキル）、　Ｎ（ＣＩ　Ｃ４−アルキル）２、　ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ　 （ＯＨ）（０−ＣＩ−Ｃ４−アルキル）　、−ＰＯ　（ＯＲ４）ＲＯ，モルホリ ニルもしくはＮ　（ＣＩ　Ｃ４アルキル）ピペラジニルから構成される群から選 択される置換基を有する置換Ｃ，ーＣ，−アルキル、又は （ｆ）ペルフルオロ−Ｃ，−Ｃ．−アルキルであり、（ｂ）へテロアリール、 （Ｃ）Ｃ３　Ｃ４−シクロアルキル、 （ｄ）Ｃ，−Ｃ４−アルキル又は、アリール、ヘテロアリール、　ＯＨ１　ＳＨ ，　−ＣＩ　Ｃ４−アルキル、　Ｃｓ　Ｃ７−シクロアルキル、　Ｏ（ＣＩＣ４ −アルキル）、−Ｓ（０）、（Ｃ，−Ｃ４−アルキル）、−ＣＦ３、ＣＩ，Ｂｒ 。

Ｆ，Ｉ、　ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ，−ｃｏ２−ｃ．−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ２、 −ＮＨ（ＣＩ　Ｃ４−アルキル’）　、　−ＮＨＸはＯ〜２である）から構成さ れる群から選択される置換基を有する置換Ｃ，−Ｃ４アルキル、又は（ｅ）ペル フルオロ−Ｃ、−Ｃ、−アルキルであり、Ｒ２１は （ａ）Ｈ。

（ｂ）上記に定義したようなアリール、又は２又はＣＦ３で任意に置換されたＣ 、−Ｃ，−アルキルでありＲ”は （ａ）上記に定義したようなアリール、２、ＣＦ３、−ＣＯＯＲ４又はＣＮで任 意に置換されたＣ１−０６−アルキル、 （ｃ）−０ＣＩ−ｆ　（Ｒ’）−０−Ｃｏ−Ｒ”、又は（ｄ）−ＯＨ，−０−Ｃ Ｉ−Ｃｍ−フルキｈ　Ｃ但しフルキルは上記（ｂ）に定義した意味を有する）で あり、Ｒ２６は （ａ）Ｈ。

’　（ｂ）７’Ｊ−ル、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、−０Ｈ１−ＮＨ，、−ＮＨ（ＣＩ−Ｃ ４フルキル）　、−Ｎ　（ＣＩ　Ｃ４フルキル）２、ＣＦ８、−Ｃ００Ｒ’又は ＣＮｔ［、ｔｉ、：ｉｔｍ、ｌｌ’、＝ＣＩ−Ｘは （ａ）炭素−炭素単結合、 １、 （Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ２３ であり、 ＹＩがＯ又はＳであり、 Ｒ２ＡがＨであり、 ＲｌｋがＨ，ＦＳＣｌ、ＣＦ３、Ｃ＋　−Ｃａ−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケ ニル、Ｃ、−Ｃ、アルキニル又はアリールであり、 Ｒ３”がＨであり、 Ｒ３ｂがＨ，Ｆ、ＣＩ、ＣＦ３、Ｃ＋　−Ｃ４−アルキル、ＣＺ−Ｃ４−アルケ ニル、Ｃ、−Ｃ４アルキニル、Ｃ，−Ｃ，−シクロアルキル、　ＣＯＯＣＨｓ、 −ＣＯＯＣ２Ｈ，、−３Ｏ２−ＣＨ３、ＮＨ２、−Ｎ　（ＣＩ−Ｃ４−アルキル ）、又は−ＮＨ−３Ｏ２ＣＨ３であり、 Ｅが単結合、−〇−又は−Ｓ−であり、Ｒ６が （ａ）ＣＩ　Ｃ５アルキル又は、Ｃ，−Ｃ，−シクロアルキル、Ｃ１、ＣＦ３、 ＣＣｌ３、−〇　−ＣＨ３、ＯＣ２Ｈｓ、−８−ＣＨ３、Ｓ　Ｃ２Ｈ２、フェニ ルもしくはＦから構成される群から選択される置換基を有する置換Ｃ＋　−Ｃｓ アルキル、 （ｂ）Ｃ２Ｃｓ−アルケニル又はＣ２Ｃ５−アルキニル、又は （Ｃ）Ｃｓ　Ｃｓ−シクロアルキルであり、Ｒ７が −Ｎ　Ｒ’ＣＯＲ２２、−Ｎ　Ｒ４ＣＯ２Ｒ２２、−ＮＲ’Ｃ０ＮＲ４Ｒ２２ｉ 換基を有する置換ｃ、−Ｃｍ−アルキル基 を何する置換フェニルもしくはナフチルであり、Ｒ８−及びＲＢｂが独立して ＯＨ、アリールもしくは−（ＣＨ２）Ｉ〜Ｒ４置換基を有する置換Ｃｌ−Ｃｇ− アルキル、 （ｇ）−ＣＯＮＲ’Ｒ２２、 （ｈ）−Ｎ　（Ｒ”“）ｃｏｚＲ”、 （　ｉ）−ＮＲ’Ｒ２２、 （ｊ）ＣＩ、Ｆ又はＢｒ。

（ｏ）−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’。

（＋））　Ｎ（Ｒ２２°）ＳＯ２Ｒ２２、（Ｑ）アリール、 （ｒ）−Ｎ　（Ｒ”°）ＣＯＮＲ’Ｒ”、又は（ｓ）−Ｎ　（Ｒ”°）ＳＯ２Ｎ 　（Ｒ’）Ｒ”であり、Ｘが単結合であり、 ｒが１である化合物である。

この具体例の種類に該当する化合物は、Ａ−Ｂ−Ｃがピリミジノンと結合して基 ：から構成される群から選択される１員を形成し、ＹがＯ，Ｓ又ハｔぐＲ”であ り、 Ｅが単結合であり、 Ｒ２ｂ及びＲ３ｂが１］であり、 Ｒ６が０１−０４−アルキル、ｃ　２−　Ｃ５−アルケニルロプロビル、−ＣＨ ２ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ　Ｈ　２　Ｃ　Ｈ　２　Ｃ　Ｈ　２　Ｃ　Ｒ３又はンクロプ ロピルメチルであり、 Ｒ８゛及びＲ８′′が各々独立してＨ，−Ｃ．−Ｃ４−アルキル−ＮＯ２、Ｎ　 Ｒ　４　Ｒ　２　２、−０ＣＨ３、−　ＮＲ２２”Ｃ　Ｏ　ＯＲ”、Ｃ　Ｉ　、 Ｃ　Ｈ　２　Ｃ　Ｏ　Ｏ　Ｒ　’“、−Ｓ　（０）、−Ｒ”、−ＮＲ１１１”Ｃ ＯＮＲ’Ｒ２２、−ＣＨ２０ＣＯ　（Ｃ＋−Ｃ４−フルキル）、−　Ｎ　Ｒ　” Ｃ　Ｏ　Ｒ　２２、　Ｃ　Ｏ　２Ｒ．　４ａ１Ｆ　１Ｃ　Ｈ　ｚＰ　ｈ又は−Ｃ ＯＮＲ４Ｒ２２である式（１）の化合物である。

この亜種の化合物の例は、表Ａに示す式■Ｉの化合物である。

この亜種の化合物の別の例は、表Ｂに示す式ＩＩＩの化合物である。

」し」 Ｂ１　−５０２ＮＨＯＨＢｕ　ｋ／ｋａ　ｉＰｒ　ＳＢ２　−５ｏ２ＮＨ５Ｏ２ Ｐｈ　Ｂｕ　Ｍａ　ｉＰｒ　ＳＢ３　−５○２ＮＨｓＯ２ｈ　Ｐｒ　Ｍａ　冷Ｏ Ｂ４　−５ｏ２ＮＨＳｏ□（Ｐｒ　Ｃｏ２ＨＭＥ−！ＥＢＢ　−５Ｏ２ＮＨ５Ｏ ２（Ｐｒ　ｈ　Ｐｈ　０この亜種の化合物の更に別の例は表Ｃに示す式ＩＶの化 合物である。

］（二 ＣＩ　−９ｏ２ＮＨＯＨＢｕ　Ｍａ　ｉＰｒ　ＳＣ２−５ｏ２ＮＴ−：Ｓｏ、、 Ｐｈ　Ｂｕ　冷ｉＰｒ　５Ｃ３−５ｏ２Ｎ）！ｓ○、、崩Ｐｒ　ｈ　ｒ　ＯＣ４ −５ｏ２Ｎ）ＥＳ○２−（Ｐｒ　ｃｏ２）（＋　ｓＣ［３−５ｏ２Ｎｌ−１ｓｏ ２＜　ＰＬ−冷ｐｈ０−色一二エバ疫ユ Ｃ１６−９ｏ、Ｎ）Ｃｏ、１−Ｐｔ７　Ｂｕ　ＨｉＰｒ　Ｓ（ｊ　７　−３ｏ、 ＮＨＰｏＣＯＥヒ）、　Ｂｕ　ＨｉＰｒ　Ｓこの具体例の別の種類は、 Ａ−Ｂ−Ｃがピリミジノンと結合して基：から構成される群から選択される１員 を形成し、ＹがＯｌＳ又はＮＲ’であり、 Ｒ２°、Ｒ２ｂ、Ｒ３“、Ｒ３ｂが各々独立してＨ，Ｃ，−Ｃ，−ルキル、Ｃ２ Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ，−アルギニノ１−ＣＩ、−Ｆ、−Ｎｏ２又は−〇 Ｆ、であり、Ｒ６がＣＩ　Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、−ＣＨ２（２ＣＨ ２ＣＦ３、−　ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ　ｓ、ＣｚＣｓ−アルケ又は／クロプロピルメ チルであり、 Ｒ７がトＩ又はＣ，−Ｃ，アルキルであり、Ｒ”及ＵＲ”が独立し’Ｔ：Ｈ，Ｃ ，−Ｃ，−フルキル、−Ｉ７、　Ｎ　ＲＩ　Ｒ２２、−〇　ＣＨ３、−ＮＲ’Ｃ ０ＯＲ”、−Ｃ）（２ＣＯＯＲ４°、　−３（０）　、−Ｒ”、　ＮＲ４Ｃ０Ｎ Ｒ２２、Ｃ）ＩｚＯＣＯ（ＣＩ　Ｃ４−アルキル）　、−ＮＲ４Ｃ２２、Ｃ０２ Ｒ’”、−Ｆ、ＣＨ２Ｐｈ又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”ある式（１）の化合物である。

この亜種の化合物の例は表りに示す式Ｖの化合物で」１」 ＤＩ　−５ｏ、ＮＨＯＨＢｕ　Ｍａ　Ｓｎ２　−５ｏ□ＮＨ３０２Ｐｈ　Ｂｕ　 Ｍａ　ＯＤ３　−３ｏ、Ｎ′ＨｓＯ２！ｍ　ｌ）ｒ　Ｍａ　０Ｄ４　−９ｏ２Ｎ Ｈ９Ｏ２（Ｐｒ　ｃｏ２）（Ｓｎ２　−５Ｏ２ＮＨＥｉ０２”：　Ｐｒ　ｙＢ　 ５」！」巨」υユ ＤＩ５　−５ｏ２ＮＨＣＯ２Ｅヒ　Ｂｕ　冷ＳＤ１６　−９ｏ２ＮＨＣＯ２ｉ− １９ｒ　ＢｕｙＢ　ｓＤｌ　７−３ｏ２ＮＨＰＯ（ＯＥｔ）２Ｂｕ　冷３この亜 種の化合物の別の例は表Ｅに示す式Ｖｌの化合物−も−」 Ｅｌ　−’ＥＯ２ＮＨＯＨＢｕ　Ｍｅ　ＳＥ２　−９ｏ□ＮＨ３０２Ｐｈ　Ｂｕ 　Ｍｅ　ＳＥ３　−３ｏ２ＮＨ９Ｏ２Ｍｅ　Ｐｒ　Ｍｅ　ＳＥ４　−３ｏ２ＮＨ ５Ｏ２Ｐｒ　Ｍｅ　ＯＦ２　−５ｏ２ＮＨ３Ｏ２Ｐｒ　Ｈｇ　Ｂ二１」二’１ｋ ３ Ｅｌ　５　−３Ｏ２ＮＨＣＯ２Ｅし　Ｂｕ　ｉＰｒ　５Ｅ１６　−５ｏ２ＮＨＣ Ｏ２ｉ−Ｐｒ　Ｂｕ　土Ｐｒ　５Ｅ１７　−８Ｏ□ＮＨ］？０（ＯＥ亡）２Ｂｕ 　ｉＰｒ　５Ｅ１８　−３ＯＮＨ３Ｏ２ｉ−Ｐｒ　Ｐｒ　Ｐｒ　Ｎ−ＣＨ３Ｅｌ ９　−３○２ＮＨＣＯ２Ｅｔ：　Ｂｕ　Ｂｕ　Ｎ−ＣＨ３図式中で使用した略語 ＤＭＡＰ　ジメチルアミノピリジン −０Ｔｓ　ｐ−トルエンスルホネート −０Ｔｆ　トリフルオロメタンスルホネートＤＭＦ　ジメチルホルムアミド ＤＢＵ　１，８−ジアザビシクロ［５，４，０コウンデ力ンＦＡＢＭＳ　高速原 子衝撃質量スペクトロスコピーＴ）ＩＦ　テトラヒドロフラン ＤｉＩＳＯジメチルスルホキシド ＥｔＡｃ　酢酸エチル ＨＯＡｃ　酢酸 ＴＦ＾　トリフルオロ酢酸 図式中の引用文献 と出−一皿、　Ｐａｒｔ　１−Ｔｈｅ　Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅｓ、　Ｗ−Ｌ、 Ｆ−ＡｒｆｎａｒｅｇＯ，工ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、 　Ｎｅｗτｏｒｋ、　１９６７２　”Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅｇ”、、　Ｗ、Ｌ 、Ｆ、　Ａｒｍａｒｅｇｏ、　ＱΩ≦！ｌ　Ｖｏｌ　２４．　Ｐｇ　１．１９７ ９゜３ＦＯｒｐｙｒｒＱ１ｅＳ：Ｒ９Ｂｏｅｈｍ、Ｒ１Ｐｅｃｈ１皿那志註、２ ４５１１９９０゜ ４Ｆｏｒ　ｐｙｒａｚｏｌｅｓ：　Ｃ，Ｃ，Ｃｈｅｎｇ、　Ｒ，に、　Ｒｏｂｉ ｎｓ、　ム」邸。

コ国、、　１９１．１９５８゜ ５　Ｆｏｒ　ｆｕｒａｎ：Ｓ、Ｓ　Ｓａｎｇａｐｕｒｅ、　Ｙ、Ｓ、　Ａｇａｓ ｉｍｕｎｄｉｎ、　ｉシＬｌｌｘ鯉、　６２７．１９７８ ６　Ｆｏｒ　ｐｙｒａｚｏｌｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｓ：　Ｓｍ１ｔ ｈｋｌｉｎｅ　ＢｅｃｋｍａｎＣｏｒｐ　ＥＰ−３４９−２３９−Ａ。

７　Ｆｏｒ　ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｓ：　Ｃ，Ｊ、　５ｈｉｓｈｏｏ、　Ｍ、Ｂ、 　Ｄｅｙａｎｉ、　Ｋ、Ｓ。

Ｂｈａｄｔｉ、Ｓ、Ｍｏｈａｎ、Ｌ、Ｔ、Ｐａｔｅｌ、　’　、　、。

１０３９；　１９８９ 式（１）の化合物は以下に記載する反応及び方法を使用して合成することができ る。反応は使用する試薬及び原料に適切であると共に実施される変換に適切な溶 剤中で実施される。複素環及び構造の他の部分上に存在する官能価が提案される 化学的変換に合致すべきであることは有機合成業者に理解されよう。従って、使 用する反応及び方法に依存して合成段階の順序を変更したり、必要な保護基を使 用した後に脱保護してもよいし、形成される特定のピリミジノン融合複素環に依 存して、環化段階及び使用する特定の出発原料に関して種々の方法を使用するこ とができる。

キナゾリノンの合成に関する一般情報は数種の参考文献（１，２）中に認められ る。キナゾリノン構造類の化学的特性の多（は式（１）の化合物の調製及び修飾 に適用可能である。

Ｅが単結合である所望の複素環に融合したピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７） は数種の方法（Ｉ［１）により調製され得る。（３）のような隣位置換アミノニ トリルを酸塩化物、第３級塩基及び塩化アシルで処理してアミドを得る。ニトリ ルを塩基性過酸化水素で加水分解し、加熱後に所望のピリミジノン複素環（旦） を得る（３．４．５）。

あるいは、隣位置換アミジエステル又はカルボン酸（マ）を酸性又は塩基性条件 下にイミド酸エステルで処理すると、ピリミジノン（１）への変換が生じる（６ ，７，８．９）。

更に、（互）のような隣位置換アミノアミドをオルトアセＮ白ＯＨ 式（＋）の化合物は複素環（３）を適当な塩基性条件下でハロゲン化ベンジル（ ６）でアルキル化することにより調製され得る（図式２）。任意の特定の系で使 用される方法は、保護の有無に関係なく該当複素環及び複素環の官能性の状態に 依存する。アルキル化条件の選択は更に、複素環上のアルキル化の特定の位置化 学（ｒｅｇｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）に依存する。溶剤、塩基、温度及び全体の 反応方法を変えることにより、観察されるアルキル化位置化学を調節することが できる。図式２以下の図式に示すＲ”部分は、任意に保護基を含み得るＲ＋の前 駆基を表す。Ｒ１°部分上の保護基は適当な条件下で除去することができる。

あるいは、当業者に周知の方法を使用してＲｌｏからＲ１基を構築することもで きる。

図式２ ％式％ （ｄ）Ｒ１”がｔ−ブチル又はトリフェニルメチル保護基を含む場合には、トリ フルオロ酢酸又はＨＣＩ／ＭｅＯＨで処理する。

図式３ 工 ｒ＝ｌ又は２の場合、上記方法は脱離又は反応性の欠如により適切ではあり得な い。別の方法（３Ｋ　３　）として、隣位アミノカルボン酸（工）を第３級アミ ノ塩基の存在下に極性非プロトン性溶剤中で２当量のアシル化剤で処理すると、 加熱後にベンゾオキサジン（旦）が得られる（１２゜１３）。一般式（９）のア ミンを加え、塩基の存在下又は不在下で加熱し、適当な脱保護後に式（１）の生 成物を得る。更に、アミン（９）の代わりに反応混合物に固体炭酸アンモニウム を加えると、ピリミジノン（２）が得られる。

より好適なアルキル化剤（６ａ及び且、１ＩＫ４）を含むハロゲン化ベンジル（ ６）はヨーロッパ特許出願第２５３．３１０号及び２９１，９６９号並びにその 引用文献の記載に従って調製することができる。しかしながら、Ｎ１（０）又は Ｐｄ　（０）触媒架橋結合反応［Ｅ、Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｔ、Ｔａｋａｈａｓｈ＋ 及びＡ、Ｏ，Ｋｉｎｇ。

Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　６６、６７　（１９８７）］を使用してビフェ ニル前駆物質（１０ａ）、（１旦）及び（１０ｃ）を調製するための好適方法は 殴匹洟に要約される。図式（４）に示すように、４−ブロモトル溶液を加えると 、有機亜鉛化合物（上ス）が生成される。

次に化合物（１２）をＮ　ｉ　（ＰＰｈ３）　２ＣＩ□触媒の存在下で（１３ａ ）又は（１３ｂ）と結合し、所望のビフェニル化合物１０ａ又は１０ｂを生成す る（ＰＰｈ３＝トリフ−２ＡＩＨ（２当量）で処理することにより調製した］Ｐ ｄ（ＰＰｈ３）＋触媒の存在下で有機亜鉛化合物（１１）と結合し、ビフェニル 化合物（１０ｃ）を得る。これらの前屈物Ｍ　（１０ａ）、（１０ｂ）及び（Ｌ 旦工）を次にヨーロバ特許出願第２５３，３１０号及び２９１，９６９号に言証 載の手順に従ってハロメチルビフェニル誘導体（旦ノエ）、図式４ Ｑ 第２のフェニル環上に付加的な置換が存在する場合（Ｒ”、Ｒ２ｂは水素以外の ものである）にＰｄ　（０）触媒架橋結合反応［Ｊ、に、５ｔｉｌｌｅ、Ａｎｇ ｒｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎｇｌ。、　（２５）、　５０８（１９８ ６）］を使用してビフェニル前駆物１ｆ（１０ｄ）ン中で（１３ｄ）又は（１３ ｅ）と結合し、所望のビフェニル化合物１０ｄ及び１０ｅを生成する。表■はこ のプロトコルの合成適用例を示す。化合物１０　ｄ　（Ｒ２＝ＮＯｘ）及び１０ 　ｅ　（Ｒ”＝ＮＯ２）は、接触水素添加、ジアゾ化及び塩化銅（１）による処 理により夫々の塩化物に変換され得る。フルオロアリールプロミドとの直接結合 により得られなかった弗化ビフェニルは、還元、ノアゾニウムテトラフルオロホ ウ酸塩の形成及び熱分解を介して（１０ｄ）（Ｒ２＝　Ｎ　Ｏ２）及び（１０ｅ ）（Ｒ”＝ＮＯ２）から調製された。その後、これらの前駆物質（１０ｄ）（Ｒ １＝Ｎ０２又はＦ又はＣＩ）及び１０　ｅ　（Ｒ”＝ＮＯ，又はＦ又はＣＩ）を ヨーロッパ特許出願第２５３，３１０号及び２９２．９６９号に記載の手順に従 って夫々ハロメチルビフェニル誘導体（且）及び（１ヱ）に変換する。

１３ｅ：　Ｘ＝Ｃｌ Ｒ２：　Ｎｏ２　ヌ１ｚ　’ｆ’ から調製され得る。図式２及び３に記載するように得られたカルボン酸（１５） をカルボニルジイミダゾール、次いでアンモニアで処理することにより対応する アミドに変換することができる。次に形成されたアミドを一２０℃、ＴＨＦ中で 水素化ナトリウム又はｎ−ブチルリチウムで処理した後、適当に置換されたハロ ゲン化ホスホニル又はホスフィニルで処理し、所望の化合物（１５ａ）を形成す る。

アミド（２１）及び（２６）は、図式７及び旦に要約するようにバランラム（０ ）触媒架橋結合反応［Ｊ、に、５ｔｉｄｌｅ、　Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ、Ｃｈｅｍ 、、５ヱ。

１７７１　（１９８５）；　Ｔ、Ｒ，Ｂａ１ｅｌｙ、Ｔｅｔｒａ　Ｌｅｔｔ、、 ２７．　４４０７　（１９８６）；　Ｄ、Ａ、Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ及びＹ、Ｚ、 Ｚｈａｎｇ。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　４２．　２１１１　（１９８６）コを使用して適当 なアリール−有機錫前駆物質から調製することができる。芳香族前駆物質（Ｌ６ 又は上ユ）から得た有機錫化合物（１８）［Ｓ、Ｍ、Ｍｏｅｒｌｅｉ（ＰＰｈｓ ）＊又は（ＰＰｈｓ）ｚＰｄｃ　Ｉ、を使用してアリｄ（０）触媒架橋結合反応 を使用して適当な有機錫前駆物！（２５）からビフェニルメチルプロミド（２２ ）を調製することもできる。

ａ、１）ｔ−ＢｕＬｉ／エーテル、−７８℃、ｉｉ）Ｍｅ３ＳｎＣＩ ｂ、ｉ　）ＮａＮＯｚ／１４ＣＩ、 ｃ、Ｐ　ｄ　（Ｐ　Ｐ　ｈｓ）　４、トルエン又は（ＰＰｈｓ）２ＰｄＣ１２、 ＤＭＦ、加熱、 ｄ、ＮＢＳ／ＣＣｌ４、ＡｒＢＮ、還流。

図式８ ｄ、ＣＢ　ｒ＜／Ｐｂ５Ｐａ Ｒ１が−Ｓ　０２Ｎ　ＨＳ　ＯｚＲ”である式Ｉの化合物は、客Ｘ９に要約する ように主要スルホンアミド中間体Ｉユから調製され得る。中間体２ユは図式１に 要約するように適当な複素環をアルキル化剤２２でアルキル化することにより調 製され得る。２７をトリフルオロ酢酸で処理した後、形成されたスルホンアミド 主１を適当なスルホニルクロリドでアシル化すると、所望の化合物（２９）が生 成され得る。

図式９ Ｒ１が一３Ｏ２ＮＨＣＯ２Ｒ２３である式（１）の化合物は、図式１０に要約す るように、ピリジン中又は、ＴＨＦ中のＤＢＵの存在下で適当なりロロホルメー トをスルポンアミド（Ａｌ）と反応させ、所望の化合物（且）を得ることにより 調製され得る。

製するには、スルホンアミド（λ五）をＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムで処理し た後、形成されたアニオンを適当に１１１０すれたハロゲン化ホスホニル又はホ スフィニルで処理し、所望の化合物（１３）を形成する（図式１１）。

Ｒ１が５ｏ２ＮＨ３Ｏ２Ｎ　（Ｒ’）（Ｒ’）又はである式（１）の化合物は図 式１２に要約するようにスルホンアミド（２８）から調製することもできる。２ ８を一２５℃でＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムで処理した後、適当なハロゲン化 スルファモイルで処理すると、所望の生成物（３２）又は（３３）を生成するこ とができる。

ｂ、　Ｒ’　５ｏ２Ｃ１ Ｒ１が−Ｎ　ＨＳ　ＯｚＮ　ＨＳ　Ｏ！Ｒ”又はである式（１）の化合物は、図 式１３に要約するようにアリールアミド（３５）から調製され得る。対応するニ トロ化合物Ｕから得たアリールアミン（３５）をｔ−ブチルスルファモイルクロ リドで処理し、保護アミノスルホンアＤ　Ｍ　Ｆのような有機溶剤中のピリジン 又はＤＢＵのような塩基の存在下で適当なアンル化剤と反応させ、所望の生成物 （３８ａ）又は（３８ｂ）を形成する。

Ｒ１が−ＮＨ３Ｏ□Ｒ２３である式（１）の化合物１′！、適当なハロゲン化ス ルホニル（Ｒ”ＳＯ，ＣＩ）又はスルホニルイミダゾール誘導体をピリジン、ト リエチルアミン又（よりＢＵのような適当な塩基の存在下でアリールアミン３５ と反応させることにより調製され得る。

図式１３ Ｒ１が１．２，３．５−オキサチアジアゾール−２−オキシドである式（Ｉ）の 化合物及び式（４４）のハロゲン化ベンジルは、米国特許第４，９１０，０１９ 号に記載されている手順を使用して夫々図式１４及び１５に要約するな有機溶剤 中でヒドロキシルアミン塩酸塩及びナトリウムメトキッドで処理することにより 対応するアミドオキツム（４０）に変換することができる。アミドオキツム（４ ０）を次に非プロトン性溶剤中で塩基及び塩化チオニルで処理し、所望の１．２ ．３．５−オキサチアジアゾール−２−チアジアゾール−２，２−ジオキシド４ ２を調製すること形成する前にトリチル基で保護する。複素環（１）のアルキル 化後に保護基を除去し、所望の生成物（±↓）を得る。

図式１４ 図式１５ Ｃｌ４ Ｒ１が１．２，３．５−チアトリアゾール−１−オキシドである式（Ｉ）の化合 物及び式（３）の塩化ベンジルは、夫々図式１６及び１７に要約するように対応 する前駆物質４６又は５１から調製され得る。中間生成物旦ユは表示の図式に従 ってビフェニル１０ａから調製され得る（米国特許第４．８７０，１８６号の手 順を参照）。中間生成物ｐｐ　６３９参照）、中間生成物（４８）及び（５３） を得る。Ｎ−保護化合物（４９）及び（５３）を臭素化し、夫々中間生成物５０ 及び５４を得る。適当な複素環でアルキル化後、５０から誘導した中間生成物の トリチル基をブ式１８及び１９に示すように（５０）及び（５４）を調製しても よい。（５５）をＳ　ＯＣ＋　２で処理（Ｂｅｒ、Ｄｅｕｔｓｃｈ、Ｃｈｅｍ、 Ｇｅｓ、　１９７１．　１０４ｐｐ　６３９の手順参照）して（５６）を得、温 和な加水分解条件下で（４８）を得る。図式１６について記載したように（４８ ）を（５０）に変換する。ＮａＨのような塩基及びハロゲン化アルキルで処理す ること１こよりトＩＪチル保護類似体（５７）をアルキル化して（４９）を得た 後、上述のように（５４）に変換してもよ（１゜図式１６（続き） 図式１８ 図式１８（続き） 図式１９ ％式％ オキシド−４−イルである式（Ｉ）の化合物及び式（６）のハロゲン化ベンジル は、Ｍｏｎａｔｓｈ、Ｃｈｅｍ、。

１９８５、１１６．　ｐｐ　１３２１及び本明細書に記載の手順を使用して調製 され得る。（５１）又は（４””のような中間生成物をｎ−ＢｕＬｉ及びＳ　Ｏ ｔ　Ｆ　２で順次り理し、（４８）及び（５２）の１．２，３．５−チアトリア ゾール−１，１−ジオキシド類似体を得る。図式１６中の（４８）から（５ｏ） への変換について記載した方法及び図式１７中の（５２）から（５４）への変換 について記載した方法により上記類似体を更に処理し、Ｒ１が夫々２−１−リフ ェニルメチル−１，２，３，５−チアトリアゾール−１，１−ジオキシド−４− イル及び５−トリフェニルメチル−１，２，３，５−チアトリアゾール−１，１ −ジオキシド−４−イルである式（２）のハロゲン化ベンジルを得る。

Ｒ１が３−オキソ−１，２，４−チアジアゾリジン−１゜ナトリウム又はカリウ ムアルコキシドのような適当な塩基でアルキル化し、所望のアンタゴニストを得 る。

図式２０ １０Ｃ 図式２０（続き） Ｒ１が５−アミノスルホニル−１，２，４−オキサジアゾールである式（Ｉ）の 化合物は、ブロモメチルビフエニた後、適当なスルホニルクロリドで処理し、対 応する５図式２１ 図式２１（続き） Ｒ１が３−アミノスルボニル−１，２，４−オキサジアゾールである式（Ｉ）の 化合物は、図式２２に要約するようにカルボキシレート誘導体（１０ａ）を出発 原料としてコキシド塩基の存在下でＮ−ヒドロキシグアニジンスルフェートで処 理し、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール誘導体６９を形成し、適当な スルボニルクロリドと反応させ、３−アミノスルボニル−１，２，４−オキサジ アゾール化合物旦を得る。化合物７１は図式２２に要約するように７０から調製 され得る。

図式２２ Ｒ１が１．２．３−オキサチアジン−４（３Ｈ）−オン−２，２−ジオキシド− ６−イルである式（１）の化合物載の手順に従ってβ−ケトエステル（７２）を フルオロスルホニルイソシアネートで処理し、加熱してＣＯ２及びイソブチンを 放出させた後、Ｋ　ＯＨのような塩基で処理し、オキサチアゾリノンジオキシド 中間生成物（７３）を形成する。（７３）をＣＨ２Ｃｌ２中でトリフェニルメチ ルクロリド及びトリエチルアミンで処理して（７４）を得、還流下にＣＣｌ４中 でＮ−ブロモスクシンイミド、ＡＩＢＮで処理することによりハロゲン化ベンジ ル（７５）に変換する。

図式２３ １）ＮａＨ，ＴＨＦ 図式２３（続き） Ｒ１がオキサミド酸である式（１）の化合物はＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　１９ ８１．　２４．　ｐｐ　７４２−７４８に記載の手順を使用して図式２４に要約 するように調製することができる。アミン（３５）をピリジン又はトリエチルア ミンのような塩基及びＣＨ２Ｃｌ２のような溶剤の存在下にエチルオキサリルク ロリドと反応させて中間生成物オキサリルエステルを形成した後、水酸化物で鹸 化し、Ｒ１が−Ｓ　Ｏ２Ｎ　Ｒ”ＯＲ”である式（１）の化合物は図式２５に要 約するように調製され得る。好ましくはアルカリ金属塩としての適当な複素環化 合物（１）を（且から０−１−ブチルヒドロキシルアミンから調製した化合物足 １を次にＰｄ　（０）触媒の存在下で−Ｌ」−と反応させ、８２を得る。ｔ−ブ チル保護基を除去し、所望のＮ−ヒドロキ図式２５（続き） 図式２５（続き） 調製される複素環の種類及び出発原料の入手可能性により、適切に官能化された ピリミジノン環から本発明の化−Ｊ物を調製し、式（１）の化合物に閉環するこ とが有利な土台もある。例えば、酸、アミド、オルトエステル、酸塩イ物及びア ミジンと縮合することにより４，５−ジアミノビ４．１５．１６）、この変換は Ｔａｕｂｅ反応として知；２．８−ジ置換プリン−６（ＩＨ）−オンを調製する 別キル化し、式（Ｉ）の化合物を得る。

２−置換−フロ（２，３−ｄ）ピリミジン−４（３Ｈ）アルキル化し、必要に応 じて脱保護し、式（１）の化合物を得る。

図式２８ ２．３．６−トリ置換チェノ　＋２．３−ｄｌ　ピリミジン−４（３Ｈ）−オン （１）は、２−アシルアミノチオフェン−３−カルボキシレート（９０）を五酸 化リン、Ｎ、Ｎｏ　−ジメチルシクロベキシルアミン及びアミン塩酸塩と共に１ ８０℃で加熱することにより調製される（図式２９）（１９）。（８９）を脱保 護すると、式■の化合物が得られる。

図式２９ Ｅ＝Ｏ，Ｓの場合には、隣位置換アミノカルボン酸アミド複素環（９１）をホス ゲン、カルボニルジイミダゾール、炭酸エチル、尿素、チオ尿素、二硫化炭素、 チオホスゲン並びに池のカルボニル及びチオカルボニル等個物と反応させ、構造 （且）の複素環を得る（図式３０）。これらの複素環を適当な条件下で酸素又は 硫黄上でアルキル化し、（９３）型の化合物を得る。これらの化合物を図式２に 示すように（６）でアルキル化し、式（１）の化合物を得る。

あるいは、（９２）を脱保護し、ホスホリルクロリドのような塩素化剤の作用に より新たに形成されたカルボニルをイミノイルクロリドに変換させる。イミノイ ルクロリドをアミンと反応させ、Ｅ＝Ｎである構造（９４）の化合物を得る。適 当な保護及び図式２に示すように（６）でアルキル化することにより、これらの 化合物を次に式（１）の化合物に変換する。

図式３０ ％式％ 塩基で処理することによりエナミン（９５）から２−置換ビロロ＋３．２−ｄ） 　ピリミジン−４（３Ｈ）−オンをオキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン−７（ ６Ｈ）−オンは、オキサゾール環の不安定性により、アシル化及び塩基性過酸化 水素による加水分解／環化を介して２−アミノ−３−シアノ−オキサゾールから 合成できないことが報告式３２）（２１）。これを次いで図式２に示すように（ ６）でアルキル化し、式（１）の構造を得る。

オキサゾロ＋４．５−ｄ）ピリミジン−７（６Ｈ）−オンは、２−アンルアミノ −２−シアノアセトアミドから中間生成物カルボキサミド塩酸塩を介して調製さ れ得る。即し、５−未置換オキサゾロ＋４．５−ｄｉ　ピリミジン−７（６Ｈ） −オン（１，０２）を得る（図式３３）（２２）。

アルキルオルトホルメートと縮合し、５−置換系列を得る。

四人４に示すように（１０２）をアルキル化し、式（１）の化合物を得る。

図式３３ Ｒ１又はＲＯがニトロである式（Ｉ）の化合物の別の官能化は次の経路（図式３ ４）を介して得られる。炭素に担持したパラジウム上で水素で還元することによ り（１０３）のニトロ基をアミン（１０４）に還元する。次にアミンを酸塩化物 でアシル化し、塩基性条件下でアミドを得る。水素化ナトリウムの存在下でアミ ンをクロロホルメートでアシル化し、アニリニウムアニオンを形成するのが最良 である。このアニオンは迅速にクロロホルメートと反応し、カルバメート（１０ ５）を生成する。カルバメートを単離した後、リチウムへキサメチルジシラジド で脱プロトン化し、アルキル化し、Ｎ、Ｎ−ジアルキル化カルバメート（旦６） を得る。あるいは、まず最初にアニリニウムアニオンを予め形成し、アシル化し た後、ｉｎ　５ｉｔｕで脱プロトン化し、Ｒ４ヨウ化物基でアルキル化し、（１ ０６）を得ることによりこの工程をワンポットで実施してもよい。

２級アミンのマグネ／ラム塩で処理することによりベンジルカルバメート（１０ ５）（Ｒ”＝ベンジル）から調製され得る。トリ置換尿素をリチウムへキサメチ ルジシラジドで脱プロトン化及びＲ４ヨウ化物でアルキル化することによりＮ− アルキル化し、（１０９）を得る。当業者に周知の化学的手法によりアミンを更 に誘導体化又は他の基に変換してもよい。

図式３・４ ａ、　Ｒ９，１０’ＸＰｄ／Ｃ，Ｅｔ：　Ａｃ○ 希望する類似体を提供するために、官能基変換をアリール及び複素環に導入する ことができるということは、当業者により理解されるところであろう。例えば、 エステルを、アミンと共に加熱することによりアミドに変換することができ、更 に、複素環内に存在する場合にはアミド窒素を、適切なハロゲン化アルキルと共 に、ＤＭＦ中に含まれる水素化ナトリウムのような塩基を使用してアルキル化す ることができる。これらの合成全体にわたる官能基保護は、後続する反応の条件 に適合するように選択する。最終的には、このような保護基は除去されて、処方 ■の、希望する最適な活性化合物を生じる。例えば、カルボキシルであるＲ１は 、しばしば、そのｔ−ブチルエステルとして保護され、これは、最終段階におい ては、トリフルオロ酢酸での処理により除去される。

本発明の化合物は、様々な無機酸及び有機酸、及び、やはり本発明の範囲内に含 まれる塩基と共に塩を形成する。このような塩には、アンモニウム塩、ナトリウ ム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩のよ うなアルカリ土類金属塩、例えば、ジシクワヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ −グルカミンのような有機性塩基との塩、アルギニ〉、す〉ノ、及び、その類の もののようなアミノ酸との塩がある。叉、有機酸及び無機酸との塩も調製するこ とができ、それらは例えば、ＨＣｌ、ＨＢ　ｒ、ＨＳＯ２、Ｈ３ＰＯ４、メタノ ースルフォン酸、トルエン−スルフォン酸、マレイン酸、フマル酸、カンホロス ルフォン酸である。非毒性の生理学的に容認される塩が好まＩ、いが、他の塩類 もやはり、例えば、産物を単離すること、もしくは、精製することにおいて有用 である。

こわらの塩類は、産物の遊離の酸もしくは遊離の塩基形態を、その塩が不溶性で ある溶媒もしくは培地、もしくは、その後吸引下て除去される水のような溶媒中 に存在する適切な塩基もしくは酸の、１つもしくは複数の等傷物と反応させるこ と、あるい（Ｊ５凍結乾燥すること、あるいは、適切なイオン交換樹脂上で、現 存する塩のカチオンを他のカチオンに交換することによるような従来の方法によ り形成することができる。

アンジオテンシンＩＩ（Ａｌｌ）は、強力な動脈血管収縮剤てあり、細胞膜上に 存在する特異的レセプターと相互作用することによりそのｆＬ用を及ぼす。Ａｌ ｌ拮抗剤を同定し、かつ、インビトロにおけるそれらの効果を決定するために、 以下に示ず２つのりガント−レセプター結合アｙセイを確立した。

ウサギ大動脈膜調製物を使用するレセプター結合アッセイ：３本の凍結させたウ サギ大動脈（Ｐｅｔ−ＦｒｅｅｚｅＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ社より入手した）を 、５ｍＭのトリス、０．２５Ｍ　ショ糖、ｐＨ７，４緩衝液（５０ｍ　ｌ）中に 懸濁させ、均一化し、更にその後、遠心する。この混合物を、寒冷紗を通して濾 過し、その濾液を３０分間、２０，０００ｒｐｍて、４℃において遠心する。そ の後、ペレットを、０２％のラン血清アルブミン、及び、０．２ｍ　ｇ　／　ｍ 　ｌのパンドラシンを含む、３０ｍ１の５０ｍＭ　トリス−５ｍＭＭｇＣ１２緩 衝液中に再懸濁させ、その懸濁液を１００本のアッセイ用試験官のために使用す る。試料をスクリーニングのためにテストする試料は、二重にしてテストする。

膜調製物（０，２５ｍ１）に対して、　１２５１−３ａｒ　１ｉｅ８−アンジオ テンシンＩＩ［Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ社から入手した］　（ １０，ｃ＋Ｉ　；２０，０００ｃｐｍ）を、テスト試料と共に、あるいは、テス ト試料抜きで添加し、その混合物を、３７℃で９０分間インキュベートする。そ の後、この混合物を、水冷した５０ｍＭのトリス−０，９％　ＮａＣｌ。

ｐＨ７，４（４ｍｌ）で希釈し、ガラス繊維製フィルター（ＧＦ／Ｂ　Ｗｈａｔ ｍａｎ　２．４’直径）を通して濾過する。このフィルターをシンチレーンラン 用混合溶液（１０ｍ　ｌ　）中に浸し、Ｐａｃｋａｒｄ社の２６６０　Ｔｒｉｃ ａｒｂ液体ンンチレーンシン計数計を使用して放射活性１こ一フも）で君ｆ数す る。

特異的に結合１７ている総１２５１−　Ｓａ　ｒ’　Ｉ　ｌ　Ｃ８−アンジオテ ンシンＩＩの５０％置換を生じる、可能性を有するＡｌｌ拮抗剤の阻害濃度（Ｉ Ｃ５ｏ）が、Ａｌｌ拮抗剤１のような化合物の効力の測定値として与えられる。

乞α」」盈ｉｇｕｅ＋＋ｉｍ工Ｌ１げ７二Ｌ±ウンの副腎皮質を、Ａｌｌレセプ ターのキオ料源として選択する。重量測定をした組織（１００本のア・ソセイ用 試験官のためには０，１ｇが必要である）を、ト９スーＨＣｌ　（５０ｍＭ）、 ｐＨ７，７緩衝液中に墾濁させ、均一化させる。この均−物を、２０．００Ｏｒ ｐｍにお％＋て１５分間遠（Ｃ，１する。上清を棄却し、ペレットを緩衝液［） ・ソ化フエニＪレメタンスルフオニル（ＰＭＳＦ）（０，１，ｍＭ）を含むＮ　 ａ　２　ＨＰ　Ｏ４（１０ｍ　Ｍ　）、ＮａＣ１（１２０ｍＭ）　、ＥＤＴＡニ ナト１ノウム（５ｍＭ）］中に再懸濁させる。（化合物のスクＩＪ−ニングのた めに＋ｉ、一般的には、二重の試験官を使用する）。膜調製物（０，５ｍ　ｌ） に対して、３［１−アンジオテンシンＩＩ　（５０ｍＭ）（１０μｌ）を、テス ト試料と共に、あるいは、テスト試料抜きで添加し、この混合物を３７℃で１時 間インキュベートする。その後、この混合物をトリス緩衝液（４ｍｌ）で希釈し 、ガラス繊維製ノフィルター（ＧＦ／Ｂ　Ｗｈａ　ｔｍａｎ　２．４’直径）を 通して濾過する。このフィルターをシンチレーション用混合溶ｆｉｌ　（１０ｒ ｎ　Ｉ　）中に浸し、Ｐａｃｋａｒｄ社の２６６０Ｔｒｉｃａｒｂ液体シンチレ ーション計数計を使用して放射活性について計数する。特異的に結合している総 ３■］づンジオテンシン１１の５０％置換を生じる、可能性を有するＡｌｌ拮抗 剤の阻害濃度（Ｉ　Ｃ５Ｇ）が、Ａｌｌ拮抗剤のような化合物の効力の測定値と して与えられる。

ラットの脳膜調製物を使用するレセプターアッセイラットの脳（視床、視床下部 、及び、中脳）由来の膜を、５０ｍＭ　トリス−ＨＣｌ　ＣｐＨ７，４）中にお ける均一化、及び、５０．ＯＯＯＸｇにおける遠心により調製する。結果として 生じるペレットを、１００ｍＭ　ＮａＣｌ、５ｍＭＮａ　ψＥＤＴＡ１１０ｍＭ 　Ｎａ　ＨＰＯ４（ｐｉ（７，４）、及び、０．１ｍＭ　ＰＭＳＦ中における再 懸濁及び遠心により２回洗浄する。結合アッセイのためには、このペレットを、 １６０容量の結合アッセイ緩衝液（１００ｍＭ　ＮａＣ１゜１０　ｍ　Ｍ　Ｎ　 ａ　２　ＨＰ　Ｏ４，５ｍＭ　Ｎａ　２　・ＥＤＴＡ、ｐＨ７，４，０，１ｍＭ 　ＰＭＳＦ、０．２ｍｇ／ｍｌ　ダイズトリプシンインヒビター、０．０１８ｍ ｇ／ｍｌ　ｏ−フェナントロリン、７７ｍｇ／ｍｌ　ジチオスレイトール、及び 、０．１４ｍｇ／ｍ−１パンドラシン）中に再懸濁させる。

１２５、、　、　Ｃ８−アンジオテンシンＩ＋結合ア・ソセイのｔこめには、１ ０μｍの溶媒（総結合のため）、Ｓａｒ　、ＴｉＣ８アンジオテンシンＩ＋（１ ｇＭ）（非特異的結合のため）、もしくは、テスト化合物（Ｉ換のため）、及び 、１０μｍの［ＩコＳａｒ　、１ｉｅ８−アンジオテンシンＩＩ（２３４６ｐＭ ）を、二重の試験管に添加する。レセプター膜調製物（５００μｌ）を各試験管 に添加して結合反応を開始させる。

この反応混合物を、３７℃で９０分間インキュベートする。その後、この反応を 、減圧下におけるガラス繊維製のＧＦ／Ｂフィルターを通しての濾過により停止 させ、直ちに、０．１．５ＭのＮａＣｌを含む５ｍＭ　氷冷トリス−ＨＣｌ　（ ｐＨ７，６）の４ｍｌで４回洗浄する。フィルター上に捉えられる放射活性を、 ガンマ−計数機を使用して計数する。

先に記載した方法を使用して、本発明の代表的な化合物を評定し、Ｉ　Ｃ５Ｇ　 ＜　５０ｇＭを決定し、これにより、有効なＡ口拮抗剤としての、本発明の化合 物の有用性が証明及び確証された。

本発明において記載されている化合物の抗高血圧効果は、以下に示す方法を使用 して評価することができる。

メスのＣｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ社のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄ　ａ　ｗ　ｌ　ｅ　 ７種ラット（３００−３７５ｇｍ）をメトヘキシタール（Ｂｒｅｖｉｔａｌ；５ ０ｍｇ／ｋｇ−腹腔内投与）で麻酔し、ＰＥ２０５チユーブを使用して気管にカ ニユーレを挿入する。ステンレススチール製の脳を髄穿刺用桿（厚さ１．５ｍｍ 、長さ１５０ｍｍ）を右目の眼窩に挿入して、を柱まで通す。このラットを直ぢ にＨａｒｖａｒｄ社のＲｏｄｅｎｔＶｅｎｔｉｌａｔｏｒ　（速度−１分当たり ６０搏、容量−１００グラムの体重当たり１．１ＣＣ）上に置（。右頚動脈を結 紮し、左右両方の迷走神経を切断し、薬物投与のために、左頚動脈に、ＰＥ５０ チユーブを使用してカニユーレを挿入し、体温を、肛門温度深針からの入力値を 受信するサーモスタットで調節されている加熱用パッドにより、３７℃に保持す る。その後、アトロピン（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）を、更に１５分後に、プ ロプラノロール（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）を投与する。・３０分後に、処方 ■の拮抗剤を、静脈内にもしくは経口的に投与する。その後、アンジオテンシン ＩＩを、典Ｗ的には、５．１０，１．５．３０．４５、及び、６０分間の間隔で 、更に、試験化合物が活性を示す限りは、その後、半時間毎に投与する。平均動 脈血圧における変化を、各アンジオテンシンＩ＋を試す毎に記録し、アンジオテ ンシンＴＩレセプターのパーセント阻害率を計算する。

本発明の化合物は、高血圧を治療するのに有用である。これらは叉、急性及び慢 性の欝血性心臓機能不全の管理においても価値あるものである。これらの化合物 は叉、続発性アルドステロン過多症、原発性及び後発性肺アルドステロン過多症 、原発性及び続発性肺高血圧症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、硬皮症、糸球体硬 化症、原発性腎疾患の蛋白尿、終期腎疾患、腎臓移植９法、及び、その類のもの のような、腎不全、腎臓血管性高血圧症、左脳室機能不全、糖尿病性網膜症の治 療において、及び、偏頭痛、レイノー病、ルミナール崩壊症、のような血管性疾 患の管理において、更に、アテローム性動脈硬化症の進行を最小隈にするのに有 用であることも予期されている。これらの、及び、類似する疾患に対する、本発 明の化合物の適用法は当業者には明らかであると思われる。

本発明の化合物は叉、上昇した眼内圧を治療したり、眼の血流を亢進させるのに ａ用であり、更に、錠剤、カプセル、注入可能剤、及び、その類のもの、並びに 、溶液、軟膏、挿入剤、ゲル、及び、その類のもののような、局所的な薬剤学的 処方調製物を使用する治療の必要がある患者に対して投与することができる。眼 内圧を治療するために調製される、薬剤学的処方調製物は、典型的には、重量で 約０．１％から１５％の、好ましくは、重量で０．５％から２％の、本発明の化 合物を含む。

高血圧症、及び、先に記載し５た臨床状況の管理において、本発明の化合物を、 経口投与のためには、錠剤、カプセル、もしくは、エレキシル、肛門投与のため には、座薬、非経口的もしくは筋肉内投与のためには、滅菌溶液もしくは懸濁液 、及び、その類のもののような組成物において利用することができる。

本発明の化合物は、眼科的薬剤学的効果を提供すると思われる用量でこのような 治療が必要な患者（動物及びヒト）に対して投与することができる。疾患の性質 及び重さ、患者の体重、その際咀者がｌ、たがっている特別な患者食、現行の薬 物、及び、当業者が認識すると思われる他の因子に依存して患者毎に用量は変化 するものの、用量範囲は、一般的には、−口当たり患者−・人に一つき、約１か ら１０００ｍｇであると思われ、これを、単一・用量もしくは複数回用量で投与 することができる。好ましくは、この用量範囲が、−日当たり患者−人につき、 約２．５から２５０ｍｇであり、より好ましくは、−日当たり患者−人につき、 約５から１５０　ｍ　ｇであると思われる。

本発明の化合物は叉、他の抗高血圧剤、及び／叉は、利尿剤、及び／′又は、ア ンジオテンシン変換酵素阻害剤、及び／叉は、カルシウムチヤンネル遮断剤と組 み合わせて投与することもできる。例えば、本発明の化合物を、アミロロリド、 アテノロール、ペンドロフルメチアジド、クロロサリドン、クロロチアジド、ク ロニジン、クリブテンアミンアセテート類、及び、クリブテンアミンアセテート 類、デセルビジン、ジアゾキシド、硫酸グアネチデン、塩酸ヒドララジン、ヒド ロクロロチアジド、メトラゾン、酒石酸メトプロロール、メチクロチアジド、メ チルドーパ、塩酸メチルドーベート、ミノキシジル、塩酸バルギリン、ポリチア ジド、プラゾシン、プロプラノロール、ルーウォルフィアセルペンティナ（ｒａ ｕｗｏｌｆｉａｓｅｒｐｅｎｔｉ−リ）、レシナミン、レセルピン、ニトロブル ンドナトリウム、スピロノラクトン、マレイン酸チモロール、トリクロロメチア ジド、トリメトファンカムシレート、ベンズチアジド、キネサゾン、チクリナフ ァン、トリアムテレン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジド、エ タクリン酸、フロセミド、メレトキンリンブロ力イン、エタクリン酸ナトリウム 、カプトプリル、塩酸テラブリル、エナラプリル、エナラプリラツト、フォシノ プリルナトリウム、リンノプリル、ベントプリル、塩酸キナプリル、ラマブリル 、テブロチド、ゾフエノプリルカルシウム、ジフルシナール、ジルチアゼン、フ エロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジ ピン、ニトレンジピン、及び、その類のもののような化合物、並びに、それらの 混合物及び配合物と、組み合わせて投与することができる。

本発明の化合物の、有用な中枢神経系（ＣＮＳ）活性が、次のアッセイにより証 明及び例示される。

認識機能アッセイ 認識機能を亢進するこれらの化合物の効果を、フィソスチグミンのようなコリン 刺激剤及びノオトロビン性試薬が活性であることが知られている、ラットの受動 的回避アッセイにおいて証明することができる。このアッセイにおいては、ラッ トを、暗所に入り込むという生来の傾向を阻害するように調教する。

使用する試験用器具は２つの小室からできており、その一つは明るく、照明が灯 してあり、もう一つのものは暗くしである。ラットを照明を灯しである小室内に 入れ、ラットが暗くしである小室内に入るのに要する経過時間を記録する。暗い 小室に入った時点で、ラットは足に軽い電気刺激を受ける。テスト用動物は、学 習を中断させる、ムスカリン用拮抗剤スコポラミンの０．２ｍｇ／ｋｇで前処理 するか、あるいは、スコポラミン、及び、スコポラミン効果の逆転の可能性につ いてテストするべき化合物とで処理する。２４時間後に、ラットを照明を灯しで ある小室に戻す。照明を灯しである小室に戻す時点で、この訓練に既に供されて いたラット、及び、対照賦形剤のみで処理してあった若い正常なラットは、予め 装置にさらされていたが刺激は受けていない試験動物に比較して、暗い小室に再 入室するのに、より長い時間を要する。訓練以前にスコポラミンで処理しである ラットは、２４時間後にテストした際には、この躊躇動作を示さない。有効なテ スト化合物は、スコポラミンが生じる、学習における中断効果に打ち勝つことが できる。典゛型的には、本発明の化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍ ｇ／ｋｇの用量範囲において、この受動的回避アッセイにおいて有効であるはず である。

不安軽減アッセイ 本発明の化合物の不安軽減作用は、条件付き情緒反応（ＣＥＲ）アッセイにおい て証明することができる。ジアゼバンは臨床的に有用な不安軽減剤であり、この アッセイにおいて活性を示す。ＣＥＲ計画においては、メスのＳｐｒａｇｕｅ− Ｄ　ａ　ｗ　ｌ　ｅ　７種ラット（２５０−３５０ｇ）を、毎週（−週間５日） の調教期間、標準的なオペランド小室内において、食餌スケシシーｌしＩリメｌ ｔ− 補給のための可変間隔（Ｖｌ）６０秒修番赫基ｉ者、レバーを押すように調教す る。その後、全ての動物に、毎日２０分の条件付は期間を与えるが、各期間は、 交互に現われる５分間の明期間（Ｌ）及び２分間の晴朗間（Ｄ）に分けられ、そ れらの期間の配列はＬＬＤＩＬ２Ｄ２Ｌ３に固定されている。両方の期間中とも （ＬもしくはＤ）、レバーを押すことにより、■１６０秒スケジュールで食餌ベ レットが供給され、晴朗間（Ｄ）においては、レバーを押すことにより、ＶＩ２ ０秒の独立した刺激供与スケジュールで緩和な足刺激（０，８ｍＡ、０．５秒） が誘発される。晴朗間中にはレバーを押す行為が抑制され、これにより、条件付 き情緒反応（ＣＥ　Ｒ）の形成がもたらされる。

テスト施行中、この範例を、消去条件下で実行する。消去期間中は、動物は、暗 所において食餌へ反応しても、もはや刺激によって折檻されることがないことを 学習する。従って、反応率が晴朗間において徐々に増大し、更に、不安軽減剤で 処理した動物は、賦形剤で処理した動物に比較して、反応率におけるより迅速な 増加を示す。本発明の化合物は、約０．１ｍｇ／ＩＢから約１００ｍｇ／ｋｇの 範囲において、このテスト法において有効であるはずである。

憂−症アッセイ 本化合物の抗憂−活性は、マウスを使用する尾部懸垂テストにおいて証明するこ とができる。臨床的に有効な抗憂奮剤であり、このアッセイにおいて陽性対照と して働くものは、デシブラミンである。この方法は、尾部によりつるされたマウ スが興奮と不動状態とが交互に表れる期間を示し抗憂書剤がこれらの２つの形態 の行動の間の平衡を興奮の方に変更させる、という観察事項に基づいている。５ 分間のテスト期間における不動状態の期間を、微小コンピューターに接続しであ る電鍵パッドを使用して測定し、これにより、実験者が、各動物に同定用コード を割り当て、更に、不動期間の潜伏期、期間、及び、頻度を測定することが可能 になる。本発明の化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００　ｍ　ｇ　／　ｋ 　ｇの範囲において、このテスト法において有効であるはずである。

精神分裂病アッセイ 本発明の化合物の抗精神分裂病活性は、アポモルフイン誘導性常同症モデルにお いて証明することができる。臨床的に有用な抗精神分裂病薬であり、このアッセ イにおける陽性対照として使用するものはハロペリドールである。このアッセイ 法は、ラットにおけるドーパミン作動性系の刺激が常開症型の運動性行動を産生 ずるという観察事項に基づいている。アポモルフイン誘導性常同症を遮断するた めの歴史的な神経弛緩剤の有効性と、精神分裂病の症状を予防するためものとの 間には強い相関関係が存在する。テスト化合物で前処理を行った、及び、行って いない場合の、アポモルフインにより誘導される常開症的行為を、微小コンピュ ーターに接続しである電鍵パッドを使用して測定する。本発明の化合物は、約０ ．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲において、このテスト法において 有効であるはずである。

先に記載した臨床状況の治療において、本発明の化合物を、経口投与のための錠 剤、カプセル、もしくは、エレキシル、肛門投与のための座薬、非経口的もしく は筋肉内投与のための滅菌溶液もしくは懸濁液のような組成物において利用する ことができる。本発明の化合物を、至適薬剤学的効果を提供すると思われる用量 において、そのような治療を必要とする患者（動物及びヒト）に対して投与する ことができる。疾患の性質及び感受性、患者の体重、その際に患者が従っている 特別な患者食、現行の藁物、及び、当業者が認識すると思われる他の因子に依存 して虫者毎に用量は変化するものの、用量範囲は、一般的には、−日当たり虫者 −人につき、約５から６０００ｍｇであると思われ、これを、単一用量もしくは 複数用量で投与することができる。好ましくは、この用量範囲が、−日当たり患 者〒人にっき、約１０から４０００ｍｇであり、より好ましくは、−日当たり患 者−人につき、約２０から２０００ｍｇであると思われる。

認識機能を最高の状態に亢進させるために、本発明の化合物を、他の認識亢進用 試薬と組合せることができる。これらには、ヘプチルフィソスチグミン、及び、 テトラヒドロアクリジン（ＴＨＡ　；タフリン）のようなアセチルコリンエステ ラーゼ阻害剤、オキソ上１ノモリンのようなムスカリン様拮抗剤、オクチルラミ プリル、カプトプリル、セラナプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノ ブリル、及び、ゾフェノプリルのようなアンジオテンシン変換酵素の阻害剤、ニ モジピンのような中枢作用性カルシウムチャンネル遮断薬、及び、ピラセタンの ようなノオトロピン性試薬がある。

最適不安軽減効果を達成するために、本発明の化合物を、アルブラシラン、ロラ ゼパン、ジアゼバン、及び、ブシビロンのような他の不安軽減試薬と組み合わせ ることができる。

最適抗抑替活性を達成するために、本発明の化合物の、他の抗抑禦剤との配合化 が有用である。これには、ノルトリブチリン、アミトリブチリン、及び、トラゾ ドンのような三環性抗抑−剤、及び、トラニルシブロミンのようなモノアミンオ キシダーゼ阻害剤がある。

最大抗精神病活性を得るために、本発明の化合物を、プロメサジン、フルフェナ ジン、及び、ハロペリドールのような他の抗精神病試薬と組み合わせることがで きる。

典型的には、これらの配合物のための個々の日用量は、最低限のものとして推薦 される臨床用量の約１１５から、それらを１回で投与する場合は全量について最 大限のものとして推薦さｔするレベル、までの範囲であることができる。

これらの配合物を説明するために、−日当たり２．５−２５０ミリグラムの範囲 にある、臨床的に有効な、本発明のアンジオヂシンンＩ！拮抗剤の内の一つを、 −日当たり０．５−２５０ミリグラムの範囲のレベルにおいて、以下に示される 化合物と、明示される一日当たりの用量範囲において、有効に配合させることが できる。ヒドロクロロチアジド（１５−２００ｍｇ）、クロロチアジド（１２５ −２０００ｍｇ）　、エタクリン酸（１５−２００ｍｇ）、アミロリド（５−２ ０ｍｇ）　、フロセミド（５−８０ｍｇ）　、プロプラノロール（２０−４８０ ｍ　ｇ　）　、マレイン酸チモロール（５−６０ｍｇ）、メチルドーパ（６５− ２０００ｍｇ）　、フェロジビン（５−６０ｍｇ）、ニフェジピン（５−６０ｍ ｇ）、及び、ニトレンジピン（５−６０ｍｇ）。更に、ヒドロクロロチアジド（ １５−２００ｍｇ）＋アミロリド（５−２０ｍｇ）千木発明のアンジオテンシン ＩＴ拮抗剤（３−２００ｍｇ）、あるいは、ヒドロクロロチアジド（’１５−１ ５−２Ｏ０＋マレイン酸チモロール（５−６０ｍｇ）千木発明のアンジオテンシ ンＩＩ拮抗剤（０，５−２５−２５Ｏ、あるいは、ヒドロクロロチアジド（１５ −２００ｍｇ）及びニフェジピン（５−６０ｍｇ）→一本発明のアンジオテンシ ンＩ［拮抗剤（０，５−２５−２５Ｏの、三重試薬配合物は、高血圧患者におけ る血圧を抑制するのに有効な配合物である。当然、これらの用量範囲は、先に記 載したように、分割された日用量を可能にするための必要性に応じて、単位毎に 調節することができ、更に、この用量は、疾患の性質及び重度、患者の体重、特 別な患者食、及び、他の因子に依存して変化するものと思われる。

典型的には、これらの配合物を、以下に記載するような、薬剤学的組成物に処方 調製することができる。

処方■の化合物もしくは混合物、あるいは、生理学的に容認される塩の、約１か ら１００ｍｇを、生理学的に容認される賦形剤、担体、補形剤、結合剤、保存剤 、安定化剤、香料、等と、容認される薬剤学的実施により要求されるような単位 用量形態で混合する。これらの混合物もしくは調製物における活性物質の量は、 明示されている範囲内の適切な用量が取得されるような量である。

錠剤、カプセル、及び、その類のものに導入することができる補助剤の説明は、 以下に示すようなものである。トラガカントガム、アカシア、トウモロコシの澱 粉、もしくは、ゼラチンのような結合剤、微小結晶性セルロースのような補形剤 、トウモロコンの澱粉、予めゼラチン化しである澱粉、アルギン酸、及び、その 類のもののような膨化剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、シダ等、 乳糖、もしくは、サッカリンのような甘味料、ペパーミント、冬緑油もしくはチ ェリー油のような香味料。単位用量用量形態がカプセルである場合には、その用 量形態は、上記の種類の物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含むことがで きる。様々な他の物質が剤皮として、あるいは、用量単位の物理学的形態を改変 させるために存在することができる。例えば、錠剤は、シェラツク、砂糖、もし くは、その両方でコートすることができる。シロップもしくはエレキシルは、活 性化合物、甘味料としてのシａ糖、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン 、染料、及び、チェリーもしくはオレンジ香味のような香味料を含むことができ る。

注入のための滅菌組成物は、従来の薬剤学的実施法に従い、活性物質を、注入の ためには水、ゴマ油、ココナツツ油、ビーナツツ油、綿実油、等のような、天然 に存在する食物油のような賦形剤、あるいは、オレイン酸エチル、もしくは、そ の類のもののような、合成脂肪性賦形剤中に、溶解もしくは懸濁することにより 処方調製することができる。緩？ＩＭ、保存剤、抗酸化剤、及び、その類ものも 、必要に応じて取り込むことができる。

以下に示す実施例は、処方Ｉの化合物の調製法及び薬剤学的組成物内へのそれら の取り込み法を更に詳しく説明するが、及び、そのようなものは、添付されてい る特許請求の範囲内に列挙されている発明を制限するものとして考慮もしくは解 釈されるものではない。

全ての’Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、特別な記載がないかぎり、Ｖａｒｉａｎ社の ＸＬ−４００フ一リエ変換分光計において記いて記録した。化学シフトは、テト ラメチルシランからのダウンフィールドとして報告する（百万分の１等量）。質 量スペクトルは、Ｒａｈｗａｙ、Ｎ、Ｊ、におけるＭ　ｅ　ｒ　ｃ　ｋａｎｄ　 Ｃｏ、社の質量スペクトル用施設から取得した。分析的ＴＬＣは、Ｅ、Ｍ、Ｍｅ ｒｃｋ社の予めコートしであるシリカプレート（ガラス部分　０．２５ｍｍ、ｋ ｉｅｓｅ１ｇｅ１６０　Ｆ２５４）上で、ＵＶ可視化法を使用して遂行した。全 てのクロマトグラフィーは、乾燥窒素気圧下で、当業者にとって標準的な条件下 で実行した。

３０ｍ１の脱水したジオキサン中に含まれる３、７ｇ（０，２モル）の２−アミ ノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシル酸エチルの溶液に対して、１．８ ２ｇ　（０，０２２モル）のバレロニトリルを添加した。この溶液を、脱水した ＭＣＩガスで、５時間の期間にわたり処理した。この混合物を２００ｍ１の氷水 中に注ぎ入れ、１０％のＮＨ４ＯＨで塩基性にした。結果として生じた固体を濾 過により回収した。

Ｍｅ　ＯＨ中に含まれる残存物の溶液を３日間放置し、結晶の固まりを生じさせ 、それが出発勧賞であることが示された。濾液を吸引下で濃縮し、残存物を２０ ％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕した。白色沈殿物が形成され、これを濾過によ り除去し、希望スル複素環ヲ生シタ。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　−２００ＭＨｚ ）：　０．９７　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）　、１．４９（ｍ、２Ｈ）　、 １．　７０−１．　９１　（ｍ、３Ｈ）　、２．５８（ｓ、３Ｈ）　、２．７６ 　（３本のｍ　ｓ　２　Ｈ１Ｊ　χ８　、　２　Ｈｚ　）、３０ｍ１のジオキサ ン中に含まれる３、１４ｇ　（０，０２モル）の３−アミノ−チオフェン−２− カルボキシル酸メチルに対して、１．８３ｇ　（０，０２２モル）のバレロニト リルを添加した。脱水したＨＣＩを５時間の期間にわたり添加し、その後、この 反応混合物を３時間、７０℃に加熱した。この混合物を、室温で一晩放置した。

この反応混合物を、２００ｍ１の氷水で希釈し、ＮＨ４ＯＨの添加により塩基性 にし、３０分開放置させた後に濾過し、濾液を吸引下で濃縮した。残存物を、フ ランシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中に含まれる産物の懸濁液を カラムに載せた後に、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）＋０．９６　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）　、１ ．４４　（ｍ、２Ｈ）　、１．６２　（ｂｓ。

１．８）　、１．８２　（ｍ、２Ｈ）　、２．７９　（３本のｍ、２Ｈ。

Ｊ＝７．８Ｈｚ）　、７．３３　（ｄ、ＩＨ１Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７、　８１　 （ｄ、　Ｌ　Ｈ１Ｊ＝５．３Ｈｚ）。

７５ｍ１の脱水したジオキサン中に含まれる５ｇ（０，０２２モル）の２−アミ ノ−４，５，６，７−チトラヒドロペンゾチオフエンー３−カルボキシル酸エチ ル及び２．６ｍｌ　（０，０２４モル）のバレロニトリルの溶液に対して、ガス 散布管を通してＨＣＩガスを添加した。沈殿が形成されたが、それは徐々に再溶 解した。ガス添加の５．５時間後、その溶液を、７０℃に３時間加熱した。この 反応混合物を室温にまで冷却させ、−晩攪拌した。この混合物を３００ｍ１の氷 水中に注ぎ入れ、固体を濾過により除去した。残存物をＭｅＯＨから再結晶させ 、希望する産物の無色な結晶を生じた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：Ｑ、９３　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１． ４１　（ｍ、２Ｈ）、１．８３　（ｍ、６Ｈ）、２．７５　（ｍ、、４Ｈ）　、 ２．９８　（３本のｍ、２Ｈ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ）　、１２．３８　（ｂｓ、Ｉ Ｈ）。

０℃における、１ｍｌの脱水したＤＭＦ中に含まれる１ｍモルのＮａＨの懸濁液 に対して、窒素ガス下で、固体としてのピリミジノン（１ｍモル）を添加する。

この溶液を３０分間攪拌するが、この際に、１．７５ｍ１の脱水したＤＭＦ中に 含まれる、１．１ｍモルの適切な４′　−ブロモメチルビフェニルアルキル化用 試薬を添加する。この反応混合物を室温において一晩攪拌し、２５ｍ１のＥｔＯ Ａｃで希釈し、水（３Ｘ５ｍｌ）及び食塩水（Ｉ　Ｘ　１．　Ｏｍ　ｌ　）で洗 浄し、更に、ＭｇＳＯ４を通して脱水させる。この混合物を濾過し、濾液を吸引 下で濃縮する。

その後、残存物を、シリカゲルを通すフラッシュクロマトグラフィーにより、Ｅ 　ｔ　ＯＡ　ｃ／ヘキサンの適切な混合物で溶出させて精製し、産物を生じる。

窒素下で室温下におけるクロロフォルム（４０ｍ　ｌ）中に含まれる塩化２−ブ ロモベンゼン−スルフォニル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ社）（ ２，２１ｇ。

８．６５ｍモル）の攪拌溶液に対して、第３−ブチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ社 ）（２，３０ｍ１．２１．９ｍモル）を添加した。この橙色の溶液を室温で１２ 時間攪拌し、その後、この混合物を乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマ トグラフィー（シリカゲル、１０．１５％のエチルアセテート−ヘキサン）によ り、白色固体としての、２−ブロモベンゼン（第３−ブチル）スルフォンアミド を生じた。　’Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ　Ｉ（ｚ　−ＣＤ　ＣＩ　３　）６８．１ ８　（ｄＳ　Ｊ＝８．５Ｈｚ。

１８）　、７．　７３　（ｄ、Ｊ＝８．　５Ｈｚ、ＩＨ）　、７．　５０　−７ 、　３５　（ｍ、２Ｈ）、５．　１１　（ｓ、ＩＨ）、１．　２０　（ｓ。

臭化ｐｌｌリフグネシウム溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ社）（ジエチルエーテル中に含 まれる１、０Ｍ溶液）　（５３ｍ　ｌ。

０．０５３０モル）を、窒素下で、−１０℃において、テトラヒドロフラン（５ ０ｍｌ）中に含まれる塩化トリメチルチン（６，９２ｇ、　０．　０３４７モル ）に対して滴下して添加した。

この懸濁液を３時間掛けてゆっくりと室温に暖め、その後、飽和した塩化アンモ ニウム溶液（１０ｍｌ）を添加し、その後、充分量の水を添加して沈殿を溶解さ せた。この溶液を、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：　１）で３回抽出した。

混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、脱水させ（硫酸マグネシウム）、更に、 溶媒を吸引下で除去した。残存物の吸引分留により、無色の液体を生じ（３９− ４０℃、０．１ｍｍＨｇ）　、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル、ヘキサン）により更に精製して、無色の液体としてのｐ−トリルトリメチ ルチンを生じた。　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　−ＣＤ　ＣＩ　３　）　 δ７．４０　（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）　、７．１９　（ｄ、Ｊ−７，７Ｈ ｚ、２Ｈ）　、２．３４　（ｓ、３Ｈ）　、０．３０　（ｓ。

９Ｈ）　。

２−ブロモベンゼン（第３−ブチル）スルフォンアミド（１，ＯＯｇ、３．９２ ｍモル）、ｐ−トリル−トリメチルチン（１，９５ｇ、６．６７ｍモル）、塩化 ビス（トリフェニルフォスフイン）パラジウム（１１）（Ａｌｄｒｉｃｈ社）（ １６５ｍｇ、０．２３５ｍモル）、及び、ジメチルフォルムアミド（２５ｍｌ） を、窒素下で、９０℃において５時間攪拌しながら加熱した。その黒色の懸濁液 を室温にまで冷却させ、その後、セライトのパッドを通して濾過し、このパッド をテトラヒドロフランで洗浄した。無色の濾液を乾燥するまで蒸発させ、その後 、クロマトグラフィー（シリカゲル、８．１０％のエチルアセテート−ヘキサン ）にかけて、白色固体としての４′　−メチルビフェニル−２−第３−ブチルス ルフォンアミドを生じた。　’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　ＳＣＤ　Ｃ Ｉ　３　）　６８．１６　（Ｄ、、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＩＨ）　、７．６０−７． ７３（ｍ、４Ｈ）　、７．３６−７．２４　（ｍ、３Ｈ）　、３．５７（ｓ、Ｉ Ｈ）　、２．４２　（ｓ、３Ｈ）　、０．９９　（ｓ、９Ｈ）。

段階４：　４′　−ブロモメチルビフェニル−２−第３−ブチルＮ−ブロモスク シンイミド（０，３８７ｇ、　２．　１７ｍモル）、ａ、ａ’　−アゾイソブチ ロニトリル（触媒量）、４′−メチル−ビフェニル−２−第３−ブチルスルフォ ンアミド（０，５５ｇ、１．８１ｍモル）、及び、四塩化炭素（５０ｍｌ）を、 攪拌しながら３時間、還流温度にまで加熱した。室温にまで冷却させた後、その 混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、た。フラッシュクロマトグラフ ィー（シリカゲル、１０．２０％エチルアセテート−ヘキサン）により、白色固 体としての、４′　−ブロモ−メチルビフェニル−２−第３−ブチルスルフォン アミド（純度７７％（この物質の残存物は、４′−ジブロモ−メチルビフェニル −２−第３−ブチルスルフォンアミドテアツタ。））ヲ生シタ。　’Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　６８．１７　（ｄｄＳＪ＝７．５．１．６Ｈｚ 。

ＩＨ）　、７．　６８−７．４５　（ｍ、６Ｈ）　、７．３１　（ｄｄ１Ｊ＝７ ．　５、１．　６Ｈ２，ＩＨ）　、４．　５５　（ｓｌ　２Ｈ）　、３、　５２ 　（ｓ、ＩＨ）　、１゜　００　（ｓ、９Ｈ）　。

実施例６ 実施例２から取得した２−ブチル−チェノ　（３，２−ｄ）ピリミジン−４−オ ンを、ジメチルフォルムアミド中に含まれる水素化ナトリウムの攪拌懸濁液に対 して、室温において窒素下で添加する。室温において４５分間攪拌した後、ジメ チルフォルムアミド中に含まれる４′　−（ブロモメチル）−ビフェニル−２− 第３−ブチルスルフォンアミドの溶液を添加し、結果として生じる混合物を、室 温で一晩攪拌する。溶媒を吸引下で除去した後、取得された未精製の産物を、フ ラシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、標題化合物を生じる 。

トリフルオロ酢酸中に含まれる２−ブチル−３−（２’−（第３−ブチル−アミ ノスルフオニルビフェン−４−イル）−メチル）−チェノ　（３，２−ｄ）　− ピリミジン−４−オン及びアニソールの溶液を、窒素下、室温において８時間攪 拌し、その後、溶媒を吸引下で除去する。この未精製産物をフラッシュクロマト グラフィー（シリカゲル）により精製し、標題化合物窒素下、室温における、脱 水したＤＭＦ中に含まれるＮａＨの攪拌懸濁液に対して、２−ブチル−３−（２ ’−（アミノスルフオニルビフェン−４−イル）メチル）−チェノ　（３，２− ｄ）　ピミジンー４−オンを添加する。室温で３０分間攪拌した後、塩化イソプ ロピルスルフォニルを添加し、攪拌を室温において一晩継続する。この反応混合 物を氷水中に注ぎ入れ、５％のクエン酸溶液で酸性化させ、クロロフォルムで抽 出する。

有機相を水及び食塩水で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で脱水する。取得された未 精製産物を、精密に検査した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル） により精製して、希望する産物を生じる。

脱水したＴ　ＨＦ中に含まれる２−ブチル−３−（２’−（アミノスルフォニル ービフエン−４−イル）メチル）−チェノ（３，２−ｄ）　ピリミジン−４−オ ンの攪拌溶液に対して、０℃においてｎ　−Ｂ　ｕ　Ｌ　ｉを添加する。その温 度において１５分間攪拌した後、ＴＨＦ中に含まれる塩化ジベンジルフォスフォ リルの溶液を添加し、室温において一晩攪拌を継続する。この反応混合物を減圧 下で濃縮し、残存物を５％のクエン酸水溶液で処理し、塩化メチレンで抽出する 。有機相を水及び食塩水で洗浄し、その後、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で脱水させる。溶 媒の除去後に取得される未精製産物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラ フィーにより精製して、標題化合物を生じる。

実施例９ ４′　−ブロモメチルビ □ 窒素下、０℃における、クロロフォルム（１０ｍｌ）中に含まれる塩化２−ブロ モベンゼン−スルフォニルの攪拌溶液に対して、塩酸〇−第３−プチルヒドロキ シルアミン（Ｆｌｕｋａ社）（０，６ｇ、４．７７ｍモル）を３回に分けて添加 した。

この溶液を室温で１８時間攪拌し、その後、塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し た。有機相を、５％のクエン酸と水とで連続的に洗浄し、その後、Ｍｇ５Ｏを通 して脱水させた。吸引下における溶媒の除去により、白色固体としての未精製産 物を生じ、これを、その後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ ％エチレンアセテート−ヘキサン）により精製して、２−ブロモベンゼン（〇− 第３−ブチル）Ｎ−ヒドロキシスルフォンアミド（１，１２ｇ、８９％）を生じ た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ３　）　６　８．１５（ｄｄ、Ｊ＝７ ．５．２．１Ｈｚ、ＬＨ）　、７．７５　（ｄ、Ｊ＝７．６、１．　８Ｈｚ　１ １Ｈ）、７．　５５　−　７．　３５　（ｍ、３Ｈ）、　５．　１１　（ｓ　１ １Ｈ）、　１．　２１　（ｓ、９Ｈ）、　ＦＡＢ−ＭＳ　：　３０９　（Ｍ＋Ｈ ）　。

脱水したジメチルフォルムアミド（６ｍｌ）中に含まれる２−ブロモベンゼン（ 〇−第３−ブチル）〜Ｎ−ヒドロキシスルフォンアミド（０，３１ｇ、１．０ｍ モル）、ｐ−１−リルトリメチルチン（０，３ｇ、１．１８ｍモル）、及び、塩 化ビス（トリフェニル−フォスフイン）パラジウム（ＴＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ社 ）（０，０３６ｇ）の溶液を、窒素下、９０℃において６時間攪拌した。この黒 色の懸濁液を室温にまで冷却し、その後、セライトのパッドを通して濾過し、こ のパッドをテトラヒドロフランで洗浄した。無色の濾液を乾燥するまで蒸発させ 、その後、フラッシュクロマトグラフィ−（シリカゲル、８％エチルアセテート −ヘキサン）により精製して、半固体状の固まりとしての標題化合物を生じた。

　’Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ　Ｈｚ　１ＣＤ　ＣＩ　３　）　δ　８．１５　（ｄ ＳＪ＝７　８、１．　６Ｈｚ、ＬＨ）　、　７．　６７　−　７．　５０　（ｍ 。

２Ｈ）　、７．３６−７．２４　（ｍ１５Ｈ）　、５．７８　（ｓ、ＩＨ）、２ ．４２　（ｓ、３Ｈ）、１．０８　（ｓ、９Ｈ）、ＦＡＢ−ＭＳ　：　３２０　 （Ｍ＋Ｈ）。

四塩化炭素（１０ｍｌ）中に含まれるＮ−ブロモスクシンイミド（０，１４ｇ５ ０．７８ｍモル）、ａｓａ’　−アゾイソブチロニトリル（１０ｍｌ）、及び、 ４′　−メチルビフェニル−２−（０−第３−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスルフ ォンアミド（０，２５ｇ、０．７８ｍモル）の混合物を７時間還流した。

室温にまで冷却させた後、この混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた 。フラッシュクロマトグラフィ−（シリカゲル、１０％エチルアセテート−ヘキ サン）により、白色固体としての４′　−メチルビフェニル−２−（ｏ−第３− ブチル）−Ｎ−ヒドロキシスルフォンアミドを生じた。　’Ｈ−ＮＭＲ（３００ Ｍ　Ｈｚ　−ＣＤ　ＣＩ　３）　６８．１５　（ｄ、Ｊ＝７、８Ｈｚ１１旧、７ ．７０−７．３０　（ｍ、　７Ｈ）、５．７２　（ｓ、ＩＨ）　、４．５５　（ ｓ、２Ｈ）　、１゜０８（ｓ。

９Ｈ）　。ＦＡＢ−ＭＳ　：　３９８．４００（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０ Ｌ二４上二ｌ二ぢＬ二」」１ニリ堕２上二二ム２」１□杼ユ旦り山二土二鰻工Ｌ １■二±Ｌ乙（３，２−ｄ上とコぽヱ上乙」５ヱＬ三虹ひ正土二１トユニ土二籐 ±メチル）−チェ／　（３，２−ｄ）　ｌ：”ＪＥ９：ｚ二Ａ二！２２−ブチル −チェノ　（３，２・ｄ）　ビ１ノミジンー４−オンを、室温において窒素下で 、ジメチルフォルムアミド中：こ含まれる水素化ナトリウムの攪拌溶液に対して 添加する。室温１こお（ｆる４５分間の攪拌後、ジメチルフォルレムアミド中書 こ含まれる４′−ブロモメチルビフェニル−２−（０−第３−ブチル）−Ｎ−ヒ ドロキシ−スル７オンアミドの溶液を滴下して添加し、結果として生じる溶液を 室温において一晩攪拌する。溶媒を吸弓１下において除去し、取得される未精製 の産物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、標題イ し合物を生ムしＬ吏ムム玉乞二旦スムＺ二±二不互＞ｉ±上エニ１玉ヱ［３，２ −ｄ）　−ピリミジン−４−オントリフルオロ酢酸中に含まれる２−ブチル−３ −（２’−（（〇−第３−ブチルーＮ−ヒドロキシ−アミノ）スルフォニル−ビ ワエン−４−イル）メチル）〜チェノ　［３，２−ｄ）　ピリミジン−４−オン 及びアニソールの溶液を、窒素下、室温で２４時間攪拌し、その後、溶媒を吸引 下で除去する。残存物を脱水したエーテルで粉砕し、結果として生じる固体を濾 過により回収する。この固体を、最終的には適切な溶媒から結晶化させて、標題 化合物を生じる。

実施例１１から２０ 表Ｆにおいて例示しである処方（Ｖｌｌ）の化合物は、適切に置換しである出発 物質から、本明細書中の先の部分の実施例に概要を記載しである一般法及び明示 されている図式を利用して調製する。

コ（」 １１　−Ｓｏ２ＮＨ３Ｏ２Ｍａ　Ｂｕ　８１２　−９ｏ２ＮＨＳ０２ｉＰｒ　ｐ ｒ　８Ａｊ＝己シュ 処方調製実施例 本発明の化合物を含む典型的な薬剤学的組成物２−ブチル−３−５０ （２’−（（イソプロピル 一スルフォニルアミノ） スルフオニルービフエン −４−イル）メチル） −チェノ　（３，２−ｄ） ピリミジン−４−オン 乳糖　１４９ ステアリン酸マグネシウム　１ カプセル（サイズＮｏ、１）　２００ ２−ブチル−３−（２’　−（（イソプロピル−スルフォニルアミノ）−スルフ ォニル−ビワエン−４−イル）メチル）−チェノ　（３，２−ｄ）　ピリミジン −４−オンを砕いてＮｏ、６０の粉末にすることができ、その後、乳糖及びステ アリン酸マグネシウムをＮｏ、６０の吸い取り布を通してその粉末に被せること ができる。その後、この配合型成分を約１０分間混合させ、Ｎｏ、１の乾燥ゼラ チンカプセル内に充填させることができる。

Ｂ・錠剤 典型的な錠剤は、２−ブチル−３−（２’　−（（イソプロピル−スルフォニル アミノ）−スルフォニル−ビワエン−４−イル）メチル）−チェノ　（３，２− ｄｌ　ピリミジン−４−オン（２５ｍｇ）、予めゼラチン化しである澱粉ＵＳＰ 　（アメリカ薬局方）（８２ｍｇ）、微細結晶セルロース（８２ｍｇ）、及び、 ステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を含む。

Ｃ：配合錠剤 典型的な配合錠剤は、例えば、ヒドロクロロチアジドのような利尿剤を含み、更 に、２−ブチル−３−（２’　−（（イソプロピル−スルフォニル−アミノ）〜 スルフォニル−ビワエン−４−イル）メチル）−チェノ　（３，２−ｄ）　−ピ リミジン−４−オン（７，５ｍｇ）　、ヒドロクロロ−チアジド（５０ｍｇ）、 予めゼラチン化しである澱粉ＵＳＰ　（アメリカ薬局方）（８２ｍｇ）、微細結 晶セルロール（８２ｍｇ）、及び、ステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）からな る。

Ｄ：座薬 肛門投与のための典型的な座薬は、２−ブチル−３−（２’−（（イソプロピル −スルフォニルアミノ）−スルフォニル−ビワエン−４−イル）メチル）−チェ ノ　（３，２−ｄ）　ピリミジン−４−オン（１−２５ｍｇ）　、ブチル化した ヒドロキシアニソール（０，０８−１，０ｍｇ）、二ナトリウムーカルシウムエ デテート（０，２５−０，５ｍｇ）、及び、ポリエチレングリコール（７７５− １６００ｍｇ）を含むことができる。他の座薬処方調製物は、例えば、二ナトリ ウムーカルシウムエデテートの代わりにブチル化したヒドロキシトルエン（０， ０４−０，０８ｍｇ）、及び、ポリエチレングリコールの代わりに、５ｕｐｐｏ ｃｉｒｅ　ＬＳＷｅｃｏｂｅｅ　ＦＳＳＷｅｃｏｂｅｅ　ＭＳＷｉｔｅｐｓｏｌ ｓ、及びその類のもののような、水素添加した植物油（６７５−１４００ｍｇ） を代用することにより作成することができる。更に、これらの座薬処方は叉、他 の抗高血圧剤、及び／叉は、利尿剤、及び／叉は、アンジオテンシン変換酵素阻 害剤、及び／叉は、カルシウムチャンネル遮断剤のような他の活性成分を、例え ば、先のＣにおいて記載されているような、薬剤学的に有効な量で含むこともで きる。

典型的な注入可能な処方調製物は、２−ブチル−３−（２’−（（イソプロピル −スルフォニルアミノ）−スルフォニル−ビワエン−４−イル）メチル）−チェ ノ　（３，２−ｄｌ　ピリミジン−４−オン（５，４２ｍｇ）、二塩基性の無水 リン酸ナトリウム（１１，４ｍｇ）　、ベンジルアルコール（０，０１ｍ　ｇ　 ）、及び、注入のための水（１，０ｍｇ）を含む。このような注入可能な処方調 製物も叉、他の抗高血圧剤、及び／叉は、利尿剤、及び／叉は、アンジオテンシ ン変換酵素阻害剤、及び／叉は、カルシウムチャンネル遮断剤のような他の活性 成分の、薬剤学的有効量を含むことができる。

国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４０　 ７４３１−４Ｃ３１／４１　７４３１−４Ｃ ３１／４１５　７４３１−４Ｃ ３１１５０５Ａ　Ｂ　Ｎ ＡＢＵ　７４３１−４Ｃ ３１１５２７４３１−４Ｃ ３１１５３５７４３１−４Ｃ ３１／６４　ＡＥＱ　７４３１−４Ｃ ３１／６７５　８３１４−４Ｃ ＣＯ７Ｄ４８７１０４　１４０　７０１９−４Ｃ１４２７０１９−４Ｃ ４９１１０４８７０１９−４Ｃ ４９５１０４１０５Ｚ　９１６５−４Ｃ４９８１０４１０５８４１５−４Ｃ ５１３１０４３５１８４１５−４Ｃ ＣＯ７Ｆ　９／６５６１　Ａ　９１５５−４Ｈ（７２）発明者　グリーンリー、 ウィリアム・ジエイアメリカ合衆国、ニュー・ジャーシイ・０７６６６、ティー ネック、バーリック・アベニュー・１１５ Ｉ （７２）発明者　キム、ドーズツブ アメリカ合衆国、ニュー・ジャーシイ・０７０７６、スコッチ・プレインズ、カ ントリー・クラブ・レーン・２４ （７２）発明者　マンドロ、ナザン・ビーアメリカ合衆国、ニュー・ジャーシイ ・０７０９０、ウェストフィールド、マウンテン・アベニュー・４０２ （７２）発明者　バチエツト、アーサー・エイアメリカ合衆国、ニュー・ジャー シイ・０７０９０、ウェストフィールド、ミニシンク・ウェ付０９０

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ａ−Ｂ−Ｃはピリミジノンと 結合して基：（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｂ）▲数式、化学式 、表等があります▼，（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｄ）▲数式 、化学式、表等があります▼，（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｆ ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｇ）▲数式、化学式、表等があります ▼，（ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼，又は（ｉ）▲数式、化学式、表 等があります▼，から選択される１員を形成し、 ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、 Ｒ１は （ａ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）−ＯＲ２４，（ｂ）−ＳＯ２ＮＨＳＯ２Ｒ２３， （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｄ）▲数式、化学式、表等があり ます▼，（ｅ）−ＳＯ２ＮＨＣＮ， （ｆ）−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ２３， （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｈ）−ＮＨＳＯ２ＮＨＳＯ２Ｒ２ ３，（ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｊ）▲数式、化学式、表等が あります▼，（ｋ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｌ）▲数式、化学式 、表等があります▼，（ｍ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｎ）▲数式 、化学式、表等があります▼，（ｏ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｐ） ▲数式、化学式、表等があります▼，（ｑ）▲数式、化学式、表等があります▼ ，（ｒ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｓ）▲数式、化学式、表等があ ります▼，（ｔ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｕ）▲数式、化学式、 表等があります▼，又は（ｖ）−ＮＨＳＯ２Ｒ２３ であり、ここでＹ１はＯ又はＳであり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは各々独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ、 （ｃ）ＮＯ２、 （ｄ）ＮＨ２、 （ｅ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、 （ｆ）ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、（ｇ）ＳＯ２ＮＨＲ９、 （ｈ）ＣＦ３、 （ｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、 （ｊ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、 （ｋ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ−、 （ｌ）Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、 （ｍ）Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、 （ｎ）アリール、 （ｏ）アリール（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、又は（ｐ）Ｃ３−Ｃ７−シクロアル キルであり、Ｒ３ａは （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、又は （ｅ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシアルキルであり、Ｒ３ｂは （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ、 （ｃ）ＮＯ２、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、 （ｅ）Ｃ１−Ｃ６−アシルオキシ （ｆ）Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、 （ｇ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、 （ｈ）−ＮＨＳＯ２Ｒ４、 （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、（ｊ）アリール（Ｃ１−Ｃ４−ア ルキル）、（ｋ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、 （ｌ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル、（ｍ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホ ニル、（ｎ）ＮＨ２、 （ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、 （ｐ）ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、（ｑ）フルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アル キル−、（ｒ）−ＳＯ２−ＮＨＲ９、 （ｓ）アリール、 （ｔ）フリル、 （ｕ）ＣＦ３、 （ｖ）Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、又は （ｗ）Ｃ２−Ｃ６−アルキニルであり、ここでアリールはフェニルもしくはナフ チル：又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、Ｎ（Ｒ４）２，ＣＯ２Ｒ４，Ｃ１−Ｃ４−アル キル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、 −ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル 及びＯＨから構成される群から選択される１又は２個の置換基を有する置換フェ ニルもしくは置換ナフチルであり、 Ｒ４はＨ、上記に定義したようなアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又は、アリー ルもしくはヘテロアリール置換基を有する置換Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、こ こでヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１〜３個の ヘテロ原子を含む未置換、モノ置換又はジ置換ヘテロ芳香族５又は６員環であり 、置換基は−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、 −ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ及びＮＯ２から構成される群から選択され、 Ｒ４ａはアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル であり、 Ｒ５はＨ、▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｅは単結合、−ＮＲ１３ （ＣＨ２）ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｒ（ＣＨ２）ｓ−（式中、Ｘは０〜２であり、ｓは ０〜５である）、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、ＣＯ−であり、Ｒ６は （ａ）アリール、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ５−アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５−ア ルキニル；又はアリール、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、 ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＯＲ４ −Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＯＲ４、及び− ＳＯ２ＮＨＲ９から構成される群から選択される置換基を有する置換Ｃ１−Ｃ６ −アルキル、Ｃ２−Ｃ５−アルケニルもしくはＣ２−Ｃ５−アルキニル、（ｃ） 上記に定義したようなヘテロアリール、（ｄ）Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、 （ｅ）ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、又は（ｆ）Ｈであり、 Ｒ７は （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６−ア ルキニル；又はＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＯＨ、− ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｎ ＨＳＯ２Ｒ４、−ＣＯＯＲ４、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキ ルチオ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯＲ２２、−Ｎ Ｒ４ＣＯ２Ｒ２２、−ＮＲ４ＣＯＮＲ４Ｒ２２及び−ＣＯヘテロアリールから構 成される群から選択される置換基を有する置換Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ ６−アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６−アルキニル、（ｃ）−ＣＯＲ４、 （ｄ）フェニルもしくはナフチル；又は置換基がＶもしくはＷである１又は２個 の置換基を有する置換フェニルもしくはナフチル、 （ｅ）フェニル又はナフチル基が未置換であるか又はＶもしくＷでモノ置換もし くはジ置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はナフチル−Ｃ１−Ｃ ６−アルキル、（ｆ）−ＯＲ４、 （ｇ）ヘテロアリール、又は （ｈ）−ＣＯＮ（Ｒ４）２であり、 Ｖ及びＷは独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ５−アルキル、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）Ｃ１−Ｃ５−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−、（ｆ）ＣＮ、 （ｇ）ＮＯ２、 （ｈ）Ｎ（Ｒ４）２、 （ｉ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、 （ｊ）ＣＯ２Ｒ４、 （ｋ）ＣＯＲ４、 （ｌ）ＣＦ３、 （ｍ）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦ、 （ｎ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ５−アルキルチオ、 （ｐ）−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、 （ｑ）Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、又は（ｒ）Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルであ り、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル又はＣ２−Ｃ６−アルキ ニル、又は−ＯＨ、−グアニジノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）２、 ＣＯＯＲ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｏ−ＣＯＲ４、−アリール、−ヘテロアリ ール、−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ２２、−テトラゾール−５−イル、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ ２２、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２２、−ＰＯ（ＯＲ ４）２、−ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ９、−ＳＯ２ＮＨ−ＣＮ、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ２２ 、−（ＣＨ２）１−４Ｒ４、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＩから構成される群から選択さ れる置換基を有する置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル又はＣ ２−Ｃ６−アルキニル、（ｃ）−ＣＯ−アリール、 （ｄ）−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＦ （ｆ）−ＯＨ、 （ｇ）−ＯＲ２２、 （ｈ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ２２、 （ｊ）−ＣＯＯＲ４、 （ｋ）−ＳＯ３Ｈ、 （ｌ）−ＮＲ２２ａＲ２２、 （ｍ）−ＮＲ４ＣＯＲ２２、 （ｎ）−ＮＲ４ＣＯＯＲ２２、 （ｏ）−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ９、 （ｐ）−ＮＯ２、 （ｑ）−Ｎ（Ｒ２２ａ）ＳＯ２Ｒ２２、（ｒ）ＮＲ２２ａＣＯＮＲ４Ｒ２２、 （ｓ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｔ）−アリール又は−ヘテロアリー ル、（ｕ）−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、（ｖ）−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２２、 （ｗ）−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２２、 （ｘ）−ＰＯ（ＯＲ４）２、 （ｙ）−ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ４、 （ｚ）−テトラゾール−５−イル、 （ａａ）−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）、（ｂｂ）−ＣＯＲ４、 （ｃｃ）−ＳＯ２ＮＨＣＮ、 （ｄｄ）−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ４Ｒ２２、（ｅｅ）−ＮＲ４ＳＯ２ＯＲ２２、 （ｆｆ）−ＣＯＮＲ４Ｒ２２、 （ｇｇ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ＝０又は１である）、又は （ｈｈ）▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、アリール又はアリールメチルであり、 Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル 、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシアルキル、又は▲数式、化 学式、表等があります▼ であり、 Ｒ１２は−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３又は−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ１３はＨ、（ Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ＣＯ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリル、Ｃ３−Ｃ６− シクロアルキル、アリール又はアリールメチルであり、 Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ペルフルオロアルキル、Ｃ３ −Ｃ６−シクロアルキル、アリール又はアリールメチルであり、 Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ１６はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル 、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール又はアリールメチルであり、Ｒ１７は −ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ１０、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼であ り、 Ｒ１８及びＲ１９は独立してＣ１−Ｃ４−アルキルであるか又は一緒になって− （ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは２又は３である）を形成し、 Ｒ２０はＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ又は−ＯＣＨ３であり、 Ｒ２１は （ａ）アリール、 （ｂ）ヘテロアリール、又は （ｃ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は、アリール、上記定義のヘテロアリール、−Ｏ Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル ）２、−ＣＯ２Ｒ４ａ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ及び−ＣＦ３から構成される群から 選択される置換基を有する置換Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒ２２は （ａ）アリール、 （ｂ）ヘテロアリール、 （ｃ）Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル又は、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ 、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４− アルキル）、−ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２− （Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ （Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ４ −アルキル）、−ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ９、モルホリニル及びＮ−（Ｃ１−Ｃ４アル キル）ピペラジニルから構成される群から選択される置換基を有する置換Ｃ１− Ｃ６−アルキル、又は （ｅ）ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒ２２ａは （ａ）水素、 （ｂ）アリール、 （ｃ）ヘテロアリール、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、 （ｅ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル又は、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ 、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４− アルキル）、−ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２− （Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ （Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ４ −アルキル）、−ＰＯ（ＯＲ４）Ｒ９、モルホリニル及びＮ−（Ｃ１−Ｃ４アル キル）ピペラジニルから構成される群から選択される置換基を有する置換Ｃ１− Ｃ６−アルキル、又は （ｆ）ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒ２３は （ａ）アリール、 （ｂ）ヘテロアリール、 （ｃ）Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−ＳＨ 、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４ −アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｘ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ 、Ｆ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ２ 、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＨＣＯＲ４ａ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−ア ルキル）２、−ＰＯ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＰＯ（ＯＨ）（アリ ール）及び−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（式中、ｘは０〜２で ある）から構成される群から選択される置換基を有する置換Ｃ１−Ｃ４アルキル 、又は（ｅ）ベルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒ２４は （ａ）Ｈ、 （ｂ）上記に定義したようなアリール、又は（ｃ）アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、 −ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アル キル）２又はＣＦ３で任意に置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２５は （ａ）上記に定義したようなアリール、（ｂ）アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｏ Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル ）２、ＣＦ３、−ＣＯＯＲ４又はＣＮで任意に置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル 、 （ｃ）−ＯＣＨ（Ｒ４）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ４ａ、又は（ｄ）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１− Ｃ６−アルキル（但しアルキルは上記（ｂ）に定義した意味を有する）であり、 Ｒ２６は （ａ）Ｈ、 （ｂ）アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−ア ルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＣＦ３、−ＣＯＯＲ４又はＣＮで 任意に置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル、又は （ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒであり、 Ｘは （ａ）炭素−炭素単結合、 （ｂ）−ＣＯ−， （ｃ）−Ｏ−， （ｄ）−Ｓ−， （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ）−ＯＣＨ２−， （ｉ）−ＣＨ２Ｏ−， （ｊ）−ＳＣＨ２−， （ｋ）−ＣＨ２Ｓ−， （ｌ）−ＮＨＣ（Ｒ９）（Ｒ１０）， （ｍ）−ＮＲ９ＳＯ２−， （ｎ）−ＳＯ２ＮＲ９−， （ｏ）−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＨ−，（ｐ）−ＣＨ＝ＣＨ−， （ｑ）−ＣＦ＝ＣＦ−， （ｒ）−ＣＨ＝ＣＦ−， （ｓ）−ＣＦ＝ＣＨ−， （ｔ）−ＣＨ２ＣＨ２−， （ｕ）−ＣＦ２ＣＦ２−， （ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります ▼（ｗ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｘ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（ｙ）▲数式、化学式、表等があります▼，又は（ｚ）▲数式、化学式、 表等があります▼であり、 ｒは１又は２である］を有する化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
2. ２．Ｒ１が （ａ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２４）−ＯＲ２４，（ｂ）−ＳＯ２ＮＨＳＯ２Ｒ２３， （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｄ）−ＳＯ２ＮＨＣＮ， （ｅ）−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ２３， （ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｇ）▲数式、化学式、表等があり ます▼，（ｈ）−ＮＨＳＯ２ＮＨＳＯ２Ｒ２３，（ｉ）▲数式、化学式、表等が あります▼，（ｊ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｋ）▲数式、化学式 、表等があります▼，（ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｍ）▲数式 、化学式、表等があります▼，（ｎ）▲数式、化学式、表等があります▼，又は （ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｒ２３ であり、 Ｒ２ａがＨであり、 Ｒ２ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニ ル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル又はアリールであり、 Ｒ３ａがＨであり、 Ｒ３ｂがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニ ル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル、−ＣＯＯＣＨ３、− ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＳＯ２−ＣＨ３、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２ 又は−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３であり、 Ｅが単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ６が （ａ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、又はＣ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｃｌ、ＣＦ３、 ＣＣｌ３、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ２Ｈ２、フェ ニル及びＦから構成される群から選択される置換基を有する置換Ｃ１−Ｃ５アル キル、（ｂ）Ｃ２−Ｃ５−アルケニル又はＣ２−Ｃ５−アルキニル、又は （ｃ）Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルであり、Ｒ７が （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又は−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯＲ２ ２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ２２及び−ＮＲ４ＣＯＮＲ４Ｒ２２置換基を有する置換Ｃ １−Ｃ６−アルキル、又は（ｃ）フェニルもしくはナフチル；又はＣｌ、−Ｆ、 −Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＣＯ２Ｒ４もしくは−ＳＯ２Ｒ４置換基を有 する置換フェニルもしくはナフチルであり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが独立して （ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ８−アルキル又は、ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ４ａ、ＯＨ、アリールも しくは−（ＣＨ２）１−４Ｒ４置換基を有する置換Ｃ１−Ｃ８−アルキル、 （ｃ）ＯＲ２２、 （ｄ）−ＯＨ、 （ｅ）−ＮＯ２、 （ｆ）−Ｎ（Ｒ２２ａ）ＣＯＲ２２、 （ｇ）−ＣＯＮＲ４Ｒ２２、 （ｈ）−Ｎ（Ｒ２２ａ）ＣＯ２Ｒ２２、（ｉ）−ＮＲ４Ｒ２２、 （ｊ）Ｃｌ、Ｆ又はＢｒ、 （ｋ）−ＣＦ３、 （ｌ）−ＣＯ２Ｒ４ａ、 （ｍ）−ＣＯ−アリール、 （ｎ）−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ２２、 （ｏ）−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ９、 （ｐ）−Ｎ（Ｒ２２ａ）ＳＯ２Ｒ２２、（ｑ）アリール、 （ｒ）−Ｎ（Ｒ２２ａ）ＣＯＮＲ４Ｒ２２、又は（ｓ）−Ｎ（Ｒ２２ａ）ＳＯ２ Ｎ（Ｒ４）Ｒ２２であり、Ｘが単結合であり、 ｒが１であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ａ−Ｂ−Ｃがピリミジノンと結合して基：（ａ）▲数式、化学式、表等があ ります▼，（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼，又は（ｃ）▲数式、化学 式、表等があります▼から構成される群から選択される１員を形成し、ＹがＯ、 Ｓ又はＮＲ７であり、 Ｅが単結合であり、 Ｒ２ｂ及びＲ３ｂがＨであり、 Ｒ６がＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ５−アルケニル、シクロプロピル、−Ｃ Ｈ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３又はシクロプロピルメチルであ り、 Ｒ８ａ及びＲ８ｂが各々独立してＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ Ｒ４Ｒ２２、−ＯＣＨ３、−ＮＲ２２ａＣＯＯＲ２２、−Ｃｌ、ＣＨ２ＣＯＯＲ ４ａ、−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ２２、−ＮＲ２２ａＣＯＮＲ４Ｒ２２、−ＣＨ２ＯＣＯ （Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＲ２２ａＣＯＲ２２、−ＣＯ２Ｒ４ａ、−Ｆ、 −ＣＨ２Ｐｈ又は−ＣＯＮＲ４Ｒ２２であることを特徴とする請求項２に記載の 化合物。
4. ４．Ａ−Ｂ−Ｃがピリミジノンと結合して基：（ａ）▲数式、化学式、表等があ ります▼，（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｃ）▲数式、化学式、 表等があります▼，（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼，（ｅ）▲数式、 化学式、表等があります▼，又は（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼から 構成される群から選択される１員を形成し、ＹがＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、 Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂが独立して（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、 （ｃ）Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、 （ｄ）Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、 （ｅ）Ｃｌ、 （ｆ）Ｆ、 （ｇ）ＮＯ２、又は （ｈ）ＣＦ３であり、 Ｒ６がＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、シクロプロピル、−Ｃ Ｈ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３又はシクロプロピルメチルであ り、 Ｒ７がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが独立してＨ、Ｃ１ −Ｃ４−アルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ２２、−ＯＣＨ３、−ＮＲ４ＣＯＯＲ ２２、−Ｃｌ、ＣＨ２ＣＯＯＲ４ａ、−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｒ２２、ＮＲ４ＣＯＮＲ４ Ｒ２２、−ＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＲ４ＣＯＲ２２、−Ｃ Ｏ２Ｒ４ａ、−Ｆ、−ＣＨ２Ｐｈ又は−ＣＯＮＲ４Ｒ２２であることを特徴とす る請求項２に記載の化合物。
5. ５．医薬的に許容可能なキャリヤーと抗高血圧剤として有効な量の請求項１に記 載の化合物とを含有する高血圧及び鬱血性心不全の治療用医薬組成物。
6. ６．アミロリド、アテノロール、ベンドロフルメチアジド、クロロタリドン、ク ロロチアジド、クロニジン、酢酸クリブテナミン及びタンニン酸クリブテナミン 、デセルピジン、ジアゾキシド、硫酸グアネチデン、塩酸ヒドララジン、ヒドロ クロロチアジド、メトラゾン、酒石酸メトプロロール、メチルクロチアジド、メ チルドーパ、塩酸メチルドーペート、ミノキシジル、塩酸パルギリン、ポリチア ジド、プラゾシン、プロプラノロール、ｒａｕｗｏｌｆｉａ　ｓｅｒｐｅｎｔｉ ｎａ、レシナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプルシド、スピロノラクトン 、チモロール・マレイン酸、トリクロロメチアジド、トリメトファン・カンシレ ート、ベンズチアジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテレン、アセタ ゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、メレ トキシリンプロカイン、エタクリン酸ナトリウム、カプトリル、塩酸デラプリル 、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、 ペントプリル、塩酸キナプリル、ラマプリル、テプロチド、ゾフェノプリルカル シウム、ジフルシナル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジ ピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル並 びにその混合物及び組み合わせから構成される群から選択される抗高血圧剤、利 尿剤、アンギオテンシン変換酵素又はカルシウムチャンネル遮断薬を含有するこ とを特徴とする請求項５に記載の組成物。
7. ７．医薬的に許容可能なキャリヤーと、医薬的に許容可能な量の抗高血圧剤、利 尿剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤又はカルシウムチャンネル遮断薬と、医 薬的に許容可能な量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と を含有する医薬組成物であって、前記抗高血圧剤、前記アンギオテンシン変換酵 素阻害剤及び前記チャンネル遮断薬がアミロリド、アテノロール、ベンドロフル メチアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロニジン、酢酸クリブテナミ ン及びタンニン酸クリブテナミン、デセルピジン、ジアゾキシド、硫酸グアネチ デン、塩酸ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、酒石酸メトプロ ロール、メチルクロチアジド、メチルドーパ、塩酸メチルドーペート、ミノキシ ジル、塩酸パルギリン、ポリチアジド、プラゾシン、プロプラノロール、ｒａｕ ｗｏｌｆｉａ　ｓｅｒｐｅｎｔｉｎａ、レシナミン、レセルピン、ナトリウムニ トロプルシド、スピロノラクトン、チモロール・マレイン酸、トリクロロメチア ジド、トリメトファン・カンシレート、ベンズチアジド、キネタゾン、チクリナ ファン、トリアムテレン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジド、 エタクリン酸、フロセミド、メレトキシリンプロカイン、エタクリン酸ナトリウ ム、カプトリル、塩酸デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプ リルナトリウム、リシノプリル、ベントプリル、塩酸キナプリル、ラマプリル、 テプロチド、ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナル、ジルチアゼム、フェロ ジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン 、ニトレンジピン、ベラパミル並びにその混合物及び組み合わせから構成される 群から選択されることを特徴とする医薬組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼発明の詳細な説明