JPH0399079A

JPH0399079A - インドリジン誘導体

Info

Publication number: JPH0399079A
Application number: JP1236600A
Authority: JP
Inventors: Shoichi Kakehi; 筧　昭一; Suketaka Itou; 伊東　祐隆
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-09-12
Filing date: 1989-09-12
Publication date: 1991-04-24

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、医薬品の製造中間体として有用な、一般式ＣＮ（式中のＲはアセチル基、低級アルコキシ力ノレボニル
メチル基、シアノメチル基、ナフトイル基または置換基
としてノ＼ロゲン原子、低級アノレキル基、フェニル基
、ニトロ基を有していてもよいベンゾイル基であり　Ｒ
ｌおよびＲ２は同じでも異なっていてもよく、それぞれ
低級アノレキノレ基であり、ｎは０〜２の整数である）
で表される１−シアノインドリジン誘導体（式中のＲはアセチル基、低級アルコキシカルボニルメ
チル基、シアノメチル基、ナフトイル基または置換基と
してハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、ニト
ロ基を有していてもよいベンゾイル基であり　Ｒ　ｌお
よびＲ２は同じでも異なっていてもよく、それぞれ低級
アルキル基であり、ｎは０〜２の整数である〉で表され
るｌ−シアノインドリジン誘導体に関するものである。

さらに詳しく言えば、本発明は抗アレルギー作用、消炎
作用または鎮痛作用などの薬理作用を有し、医薬品とし
て有用な、一般式（式中のＲＳＲ’ＳＲ２およびｎは前記と同じ意味をも
つ〉で、表される１−アミノチェノ　（３．　２−　ａ
　）インドリジン誘導体の製造中間体である一般式（１
）で表されるインドリジン誘導体に関するものである。

〔従来の技術〕

本発明の一般式（Ｉ）で表されるインドリジン誘導体と
して本発明者らは先に、一般式（式中のＲ３は低級アル
コキシカルボニルメチル基であり、Ｒ４は低級アルコキ
シカルボニル基であり、ＲＳおよびＲＢは水素原子また
は低級アルキル基である〉で表されるインドリジン誘導
体が抗アレルギー作用を有し、抗アレルギー剤として有
用であることを見出し報告している。〔特開昭６３−　
２３８０７７号〕〔発明の解決しようとする課題〕本発明の目的は医薬品として有用な前記一般式（ＩＩ）
で表される３−アミノチェノ　［３，　２−　ａ　）イ
ンドリジン誘導体の製造中間体として有用な前記一般式
（Ｉ）で表されるインドリジン誘導体を提供することで
ある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、インドリジン誘導体について鋭意研究を
重ねた結果、インドリジン環とチオフエン環とが縮合し
た前記一般式（ｎ）で表されるチェノ（３．　２−　ａ
　）インドリジン誘導体が良好な薬理活性を有し、医薬
品として有用であることを見出した。さらに本化合物が
、一般式一般式ＣＮ（式中のＲはアセチル基、低級アルコキシ力ルポニルメ
チル基、シアノメチル基、ナフトイル基または置換基と
してハロゲン原子、低級アルキル基、フエニル基、ニト
ロ基を有していてもよいベンゾイル基であり、Ｒ１およ
びＲ２は低級アルキル基であり、ｎはＯ〜２の整数であ
る〉で表されるｌ−シアノインドリジン誘導体を出発原
料として用いることにより、きわめて容易に製造できる
ことを見出し、本発明をなすに至った。

ここで、低級アルコキシカルボニルメチル基とは、炭素
数３〜８のアルコキシ力ルポニルメチル基をいい、低級
アルキル基とは炭素数１〜６のアルキル基をいう。また
、ハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子
等をいう。

本発明の一般式（１）で表される化合物のうち、前記と
同じ意味をもつ）で表されるイヒ合１勿｛ま、一脱水素
剤を加えて反応させること（こより製造することができ
る。

また、一般式（式中のＲ８はアセチル基、ナフトイル基または置換基
としてハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、ニ
トロ基を有していてもよいベンゾイル基であり、ＲＩＳ
Ｒ２およびｎは前記と同じ意味をもつ）で表される化合
物は、前記一般式（Ｉａ）で表される化金物を塩基の存
在下、一般式Ｒ８ＣＨ２Ｘ（Ｖ）（式中のＸはハロゲン原子であり　Ｒ８は前記と同じ意
味をもつ）で表される化合物と反応させることにより製
造することができる。

前記一般式（Ｉａ）および前記一般式（Ｉｂ）で表され
る化合物の上述した製造方法は、一般に不活性溶媒中行
われる。不活性溶媒としては、例えば、クロロホルム、
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を用いることが
できる。

塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナ｝ＩＪ
ウム等の無機塩基、１，８−ジアザビシクロ［：５，　
４．　０　）−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシク
０　〔４，３，Ｏ〕ノン−５−エン、ｔ−ブトキシカリ
ウム等の有機塩基を用いることができる。

脱水素剤としては、クロラニル、２，３−ジクロロ−５
．６−ジシアノ　ｐ−ペンゾキノン、四酢酸鉛、パラジ
ウムー炭素等を用いることができる。

反応温度は通常、−２０℃ないし室温で行うのが適当で
あるが、一般式（Ｉａ）の化合物を製造する方法におい
ては、特に０℃付近が最も適当である。

出発原料として用いられる一般式（ＩＶ）の化合物は、
公知化合物である一般式実施例　１（式中のＲＩＳＲ２、Ｒ７およびｎは前記と同じ意味を
もつ）で表されるピリジニウムイリド化合物とプロモア
セトニトリルとを反応させることにより容易に製造する
ことができる。

本発明により得られた一般式（Ｉ）で表される化合物は
、エタノール等の不活性溶媒中、１．８−ジアザビシク
ロ［５．　４，　０　］−７−ウンデセンなどの塩基の
存在下、加熱還流することにより容易に、一般式（ＩＩ
）で表される１−アミノチェノ（３．　２−　ａ　）イ
ンドリジン誘導体に導くことができる。

〔実施例〕

本発明を詳述するために以下に参考例および実施例を挙
げる。

ビリジニウム　ｌ一エトキシ力ルボニル−１−［２−（
シアノエチルチオ）チオカルボニル１　メチリド１．１
８ｇ　をクロロホルム１０艷に溶解し、これにブロムア
セトニトリル０．６ｇを加え、室温でこのまま３日間放
置した。こうして得られたビリジニウム塩の溶液にさら
にクロロホルム２０ｍｌを加えた後、水浴中で冷却した
。この反応液に、攪拌しながら１．８−ジアザビシクロ
（５，　４．　０　）−７−ウンデセン０．８ｇを滴下
した。このまま１０分間攪拌した後、クロラニル０．　
９８ｇを加え、さらに５時間この温度で攪拌を続けた。

この反応液をろ過し、不溶性の物質を除去し、ろ液を濃
縮した。残渣をアルミナ力ラムを用い、クロロホルムを
溶媒として分離後、溶媒を留去して、エチル　１−シア
ノ−２−（２−シアノエチルチオ〉　インドリジン−３
−カルボキシラー｝　０．　６ｇを得た。

融　　点　：　　１２９　〜　１３０℃ＩＲ　　（ＫＢ
ｒ）：　　　１６７３，２２１０．２２４０　　ｃｔｔ
Ｖ’’Ｈ　　ｌｉＭＲ　　（ＣＤＣＩ．） δ：　　１．４４（ｔ，　　３Ｈ）．　　２．７９（ｂ
ｒ−ｔ．　　２・Ｈ），　　３．５３（ｂｒ−ｔ，　　
２Ｈ），　　４．６０（ｑ，　　２ｔｌ），　　７．０
９（ｄｔ，ＩＨ），　　７．４４（ｂｒ−ｔ，　　ＩＨ
），　　７．７８（ｂｒ−ｄ，　　Ｉｌｌ），９．６０
（ｂｒ−ｄ，　　ＩＨ）元素分析値：　　（ＣＩ５｝１１３Ｎ３０２ｓ　として
〉Ｃ％　　　Ｈ％　　　Ｎ％計算値　　６０．１９　　　４．３８　　　１４．０４
実測値　　６０．３１　　　４．３３　　　１３．９７
実施例　２〜６相当する誘導体を用いて、実施例１と同様に操作して以
下の化合物を得た。

実施例　７エチル　１−シアノー２−（２−シアノエチルチオ）イ
ンドリジン−３−カルポキンラート０．３ｇ　をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド２−に溶解し、ｔ−ブトキシカ
リウム０．　１３ｇを加え、よく攪拌した。室温で１０
分間放置した後、フエナシルブロマイド０．２ｇヲサら
に加え、よく攪拌した。このまま約１時間放置した後、
希塩酸５−、ついで水２０ｍｌ！を加えた。析出した粗
結晶をろ別した後、これを再びクロロホルムに溶解し、
液相分離ろ紙を通して脱水した。

集めたろ液を濃縮し、残渣をアルミナカラムを用い、ク
ロロホルムを溶媒として分離して、エチル１−シアノー
２−（フエナシルチオ）　インドリジン−３カルボキシ
ラー｝　０．　３３ｇ　を得た。

融　　点　：　　１６３　〜　１６５℃ＩＲ　（ＫＢｒ
）：　　１６７２，　１６８６，　２２００　　ｃ＋ｒ
ｒ’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３） δ　：　　　１．３７（ｔ，　　　３Ｈ），　　　４．
３８（ｑ．　　　２Ｈ），　　　４．７９（ｓ，２ｆ｛
）．　　７．００（ｄｔ，　　１Ｎ），　　７．３　〜
８．３（ｍ，　　７Ｎ）．９．６０（ｂｒ−ｄ，　　Ｌ
Ｈ）元素分析値：　　（Ｃ２Ｊ＋ＪｔＯ３Ｓ　として）Ｃ％
　　　Ｈ％　　　Ｎ％計算値　　６５．９２　　　４．４３　　　７．６９実
測値　　６５．７１　　　４．５５　　　７．７７実施
例　８〜２３相当する誘導体を用いて、実施例７と同様に摸作して、
以下の化合物を得た。なお、表中のＢｚはベンソイル基
ヲ、ｐ−ＣＩＢｚはｐ−クロロベンゾイル基を、ｐ−Ｂ
ｒＢｚはプロモベンゾイル基を、ｐ　−　！Ｊ　ｅ　Ｂ
　ｚはｐ−メチルベンゾイル基’ｊ；−　、ｐ−ＰｈＢ
ｚはｐ−フエニルベンゾイル基をそれぞれ表す。

ＣＮ参考例　１エチル　２−アセトニルチオ−１−シアノインドリジン
〜３一カルボキシラー｝０．１５ｇのエタノール溶液２
０ｄに、１．８−ジアヂビシクＯ　ｒ５，４，Ｏ　Ｅ　
−７−ウンデセン０．４ｇを加え、水浴でｌ２時間加熱
還流した。反応後、この反応液を室温まで冷やした後、
冷凍庫内で一晩放置した。析出した結晶をろ別して、エ
チル　２−アセチルー３−アミノチェノ［：３．　２−
ａ〕インドリジン−９−カルボキシラー｝　０．１１ｇ
を得た。

融　　点　：　　２６２　〜　２６３℃Ｉｆ？　（Ｋｆ
３ｒ）：　　１６７３．　３３００．　３４００　　ｃ
ｍ−’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３） δ：　１．４４（ｔ．　：Ｅ），　２．３６（ｓ．　３
Ｈ），　４．４０（ｑ，２Ｈ）　．　６．　９０　（ｂ
ｒ−ｓ、２Ｈ）．　７．１０（ｄｔ，　ＩＨ），７．３
９（ｂｒ−ｃｌ，　１）ｌ），　７．８Ｈｂｒ−ｄ，　
１８）．　９．８６（ｂｒ−ｄ，　ＩＨ）元素分析値’　　（ＣＩ５８１４Ｎ２０３Ｓ　として）
Ｃ％　　　Ｈ％　　　Ｎ％計算値　　５９．５９　　　４．６７　　　９．２７実
測値　　５９．４９　　　４．７８　　　９．２６参考
例　２〜１７相当する化合物を用いて、参考例ｌと同様に操作して、
以下の化合物を得た。なお、表中のＢｚはベンゾイル基
ヲ、ｐ−ＣＩＢｚはｐ−クロロベンゾイル基を、ｐ−Ｂ
ｒＢｚはブ０％ベンゾイル基を、ｐ−ＭｅＢｚはｐーメ
チルベンゾイル基を、ｐ−ＰｈＢｚはｐ−フエニルベン
ゾイル基をそれぞれ表す。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲはアセチル基、低級アルコキシカルボニルメ
チル基、シアノメチル基、ナフトイル基または置換基と
してハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、ニト
ロ基を有していてもよいベンゾイル基であり、Ｒ＾１お
よびＲ＾２は同じでも異なっていてもよく、それぞれ低
級アルキル基であり、ｎは０〜２の整数である）で表さ
れる１−シアノインドリジン誘導体