JPH0399081A

JPH0399081A - チエノインドリジン誘導体

Info

Publication number: JPH0399081A
Application number: JP1236602A
Authority: JP
Inventors: Shoichi Kakehi; 筧　昭一; Suketaka Itou; 伊東　祐隆
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-09-12
Filing date: 1989-09-12
Publication date: 1991-04-24

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、抗アレルギー作用、消炎作用または鎮痛作用
などの薬理作用を有し、医薬品として有用な、一般式（式中のＲ１はアセチル基、置換基としてニトロ基を有
していてもよい７エニル基、置換基としてハロゲン原子
、低級アルキル基またはフェニル基を有していてもよい
ベンゾイル基またはナフトイル基であり　Ｒ２およびＲ
３は同じでも異なっていてもよく、それぞれ低級アルキ
ル基であり、ｎは０〜２の整数である）で表される３−
アミノチェノ（：３．　２−　ａ　）インドリジン誘導
体（式中のＲ’はアセチル基、置換基としてニトロ基を
有していてもよいフエニル基、置換基としてハロゲン原
子、低級アルキル基またはフェニル基を有していてもよ
いベンゾイル基またはナフトイル基であり、Ｒ２および
Ｒ３は同じでも異なっていてもよく、それぞれ低級アル
キル基であり、ｎは０〜２の整数である）で表される３
−アミノチェノ〔３，２−ａ〕インドリジン誘導体に関
するものである。

〔従来の技術〕

本発明の前記一般式（Ｉ＞で表される様な３−アミノチ
ェノ（３．　２−　ａ　〕インドリジン誘導体として、
本発明者らは先に、一般式して鋭意検討した結果、２位にアシル基あるいはアリー
ル基をもつ化合物が良好な薬理作用を示し、医薬品とし
て有用であることを見出した。すなわち、一般式（式中Ｒ４はメチル基であり、ｎは０〜２の整数である
）で表される３−アさノチェノ（３，　２−　ａ　〕イ
ンドリジン誘導体を報告している。〔ケミストリーレタ
ーズ（Ｃｌｌε旧ＳＴＲＹ　ＬＩＥＴＴＥＲＳ），　２
０４３〜２０４６ページ、１９８７年；ブレチン　オブ
　ヂ　ケミカルソサイアティー　オブ　ジャバン（Ｂｕ
ｌｌ，　Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，　　Ｊｐｎ，）、６２　　
巻，　　１１９　〜１２７ページ、１９８９年〕〔発明
の解決しようとする課題〕本発明の目的は医薬品として有用な新規な３−アミノチ
ェノ〔３，　２−　ａ　］インドリジン誘導体を提供す
るものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、チエノインドリジン誘導体に関（式中の
Ｒ１はアセチル基、置換基としてニトロ基を有していて
もよいフエニル基、置換基としてノ＼ロゲン原子、低級
アルキル基またはフエニル基を有していてもよいベンゾ
イル基またはナフｌ・イル基であり　Ｒ２およびＲ３は
同じでも異なっていてもよく、それぞれ低級アルキル基
であり、ｎは０〜２の整数である）で表される３−アミ
ノチェノ〔３，２−ａ〕インドリジン誘導体が抗アレル
ギー作用、消炎作用または鎮痛作用などの薬理作用を有
し、医薬品として有用であることを見出し、本発明をな
すに至った。

ここで、低級アルキル基とは、炭素数１〜６のアルキル
基であり、ハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、フ
γＳ原子等をいう。

本発明の一般式（１）の化合物は以下のようにして製造
することができる。すなわち、一般式ＣＮ（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記と同じ意味を
もつ）で表されるインドリジン誘導体を塩基の存在下、
加熱することにより容易に製造することができる。

前記一般式（１）で表される化合物を製造する上記の反
応は、一般に不活性溶媒中で行われる。

不活性溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール
、クロロホルム、テトラヒド口フラン、ベンゼン等を用
いることができる。

塩基としては、例えば、１．８−ジアザビシクロ（５．
　４，　Ｏ　］−４−ウンデセン、１，５−ジアザビシ
クロ（４．　３．　０　］　ノン−５−エン、ｔ−ブト
キシカリウム等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナト
リウム等の無機塩基を用いることができる。

反応温度は室温ないし還流温度が好ましい。

出発原料として用いられる前記一般式（■〉で表される
化合物は、以下のようにして得ることができる。すなわ
ち、一般式〈式中のＲ５はシアノ基または低級アルコキシカルボニ
ル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記と同じ意味をも
つ〉で表されるピリジニウムイリド化合物とプロモアセ
トニトリルより得られる、一般式存在下、一般式（式中のＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎは前記と同じ意味を
もつ）で表されるビリジニウム塩をクロロホルム等の不
活性溶媒中、１，８−ジアヂビシクロ（５．．　４，　
Ｏ　］７−ウンデセン等の塩基の存在下、クロラニル等
の脱水素剤と加えて反応させることにより、一般式、ＣＮＲＩＣＨ２Ｘ（■〉（式中のＸはハロゲン原子であり　Ｒｌは前記と同じ意
味をもつ）で表される化合物と反応させることにより得
ることができる。

〔実施例〕

本発明を詳述するために以下に参考例および実施例をあ
げる。

参考例　１（式中のＲ２、Ｒ３、Ｒ５および右は前記と同じ意味を
もつ）で表されるインドリジン誘導体を得る。さらに、
この化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性
溶媒中、ｔ−ブトキシカリウム等の塩基のヒリシニウム
　ｌ一エトキシカルボニル−１−［２−（シアノエチル
チオ）チオカルボニル］　メチリド１．１８ｇ　をクロ
ロホルム１０ｍｆに溶解し、これにブロムアセトニトリ
ル０．６ｇを加え、室温でこのまま３日間放置した。こ
うして得られたピリジニウム塩の溶液にさらにクロロホ
ルム２０−を加えた後、水浴中で冷却した。この反応液
に、攪拌しながら１．８−ジアザビシクロ［５．　４．
　０　〕−７−ウンデセン０．８ｇを滴下した。このま
まＩＯ分間攪拌した後、クロラニル０．　９８ｇを加え
、さらに５時間この温度で攪拌を続けた。この反応液を
ろ過し、不溶性の物質を除去し、ろ液を濃縮した。残渣
をアルミナカラムを用い、クロロホルムを溶媒として分
離後、溶媒を留去して、エチル　■−シアノ−２−（２
−シアノエチルチオ）　インドリジン−３−カルボキシ
ラー｝０．６ｇを得た。

融　　点　：　　１２９　〜　１３０℃ＩＲ　（Ｋｅｒ
ｂ：　　１６７３，　２２１０，　２２４０　　Ｃｍ−
’ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ．） δ：　１．４４（ｔ，　３Ｈ），　２．７９（ｂｒ−ｔ
，　２Ｈ）．　３．５３（ｂｒ−ｔ，　２Ｈ）．　４．
６０（ｑ．　２Ｈ），　７．０９（ｄｔ．ｌｔｌ）．　
７．　４４（ｂｒ−ｔ，　　ｌＨ），　７．　７８（ｂ
ｒ−ｄ，　　ｌｉｔ），９．　６０　（ｂｒＪ，　ＩＨ
）元素分析値：計算値実測値（Ｃ＋ｓＨ＋ＪＪ２Ｓ　として）Ｃ％　　　　　Ｈ％　　　　　Ｎ％６０，１９　　　　　４，３８　　　　１４．０４６０
Ｊ１　　　　　４．３３　　　　１３．９７参考例　２
〜６相当する誘導体を用いて、参考例ｌと同様に操作して以
下の化合物を得た。

ＣＮ参考例　７エチル　１−シアノー２−（２−シアノエチルチオ）イ
ンドリジン−３−カルボキシラート０，３ｇをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２　ｍｌに溶解し、ｔ−ブトキシ
カリウム０．　１３ｇを加え、よく攪拌した。室温で１
０分間放置した後、フェナシルブロマイド０．２ｇをさ
らに加え、よく攪拌した。このまま約１時間放置した後
、希塩酸５ｄ、ついで水２０−を加えた。析出した粗結
晶をろ別した後、これを再びクロロホルムに溶解し、液
相分離ろ紙を通して脱水した。

集めたろ液を濃縮し、残渣をアルミナ力ラムを用い、ク
ロロホルムを溶媒として分離して、エチル１−シアノ−
２−（フェナシルチオ）インドリジン−３−カルボキシ
ラート０．　３３ｇ　を得た。

融　　点　：　　１６３　〜　１６５℃ＩＲ　（ＫＢｒ
）：　　１６７２，　　１６８６．　２２００　　ａｍ
ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ．） δ：　１．３７＜ｔ，　３８），　４．３８（ｑ，　２
Ｈ），　４．７９（ｓ，２Ｈ），　　７．００（ｄｔ，
　　ＩＨ），　　７．３　〜８．３（ｍ，　　７１］）
，９．　６０　（ｂｒ−ｄ，　　１Ｎ）元素分析値’　　（１，ａｏｔ｛＋ｓＮ２０３Ｓ　とし
て）Ｃ％　　　Ｈ％　　　Ｎ％計算値　　６５．９２　　　４．４３　　　７．６９実
測値　　６５．７１　　　４．５５　　　７．７７？考
例　８〜２９相当する化合物を用いて、参考例７と同様に操作して、
以下の化合物を得た。なお、表中のＢｚはベンソイルＭ
ヲ、！）−ＣＩＢＺはｐ−クロロベンゾイル基を、ｐ−
ＢｒＢｚはｐ−ブ０％ベンゾイル基を、ｐ　−　！Ａ　
ｅ　Ｂ　ｚはρ−メチルベンソイル基ヲ、ｐ−ＰｈＢｚ
はｐ−フエニルベンゾイル基を、ｏ−ＮＯ２Ｐｈ　は０
−ニトロフェニル基を、ｐ−ＮＯ■ｐｈ　はｐ−ニトロ
フェニル基をそれぞれ表す。

ＣＮ実施例　１エチル　２−アセトニルチオ−１−シアノインドリジン
−３−カルポキシラート０．　１５ｇ　のエタノーノレ
溶液２０ｍｉ！に、１，８−ジアザビシクＤ　Ｃ５．４
．０］−７−ウンデセン０．４ｇを加え、水浴で１２時
間加熱還流した。

反応後、この反応溶液を室温まで冷やした後、冷凍庫に
入れ一晩放置した。析出した結晶をろ別して、エチル　
２−アセチルー３−アミノチェノ　〔３，　２ａ〕イン
ドリジン−９−カルボキシラート０．１１ｇを得た。

融　　点　：　　２６２　〜　２６３℃ＩＲ　　（ＫＢ
ｒ）：　　　１６７３．　　３３００．　　３４００　
　ｃｍ　−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ，） δ：　　１．４４（ｔ，　　３Ｈ），　　２．３６（ｓ
，　　３Ｈ），　　４．４０（ｑ，２Ｈ）．　　６．９
０（ｂｒ−ｓ，　　２Ｈ）．　　７．１０（ｄｔ，　　
ＬＨ），７．３９（ｂｒ−ｔ，　　ＩＨ），　　７．８
１（ｂｒ−ｄ，　　ＬＨ），　　９．８６（ｂｒ−ｄ，
　　ＩＨ）元素分析値’　　（ＣＩＳＨ１４Ｎ２０３Ｓ　として〉
Ｃ％　　　Ｈ％　　　Ｘ％計算値　　５９．５９　　　４．６７　　　９．２７実
測値　　５９。４９　　　４．７８　　　９．２６実施
例　２〜２３相当する誘導体を用いて、実施例１と同様に操作して以
下の化合物を得た。なお、表中のＢｚはベンゾイル基を
、ｐ−ＣＩＢｚはｐ−クロロベンゾイル基を、１１−Ｂ
ｒＢｚはｐ−プロモベンゾイル基を、ｐ　−　Ｍ　ｅ　
Ｂ　ｚはｐ−メチルベンゾイル基を、ｐ−ＰｈＢｚはｐ
−フェニルベンゾイル基ヲ、ｏ−ＮＯ２Ｐｈ　は０−ニ
トロフエニル基を、ｐ一ＮＯ２Ｐｆｉ　はｐ−ニトロフ
ェニル基をそれぞれ表す。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１はアセチル基、置換基としてニトロ基を
有していてもよいフェニル基、置換基としてハロゲン原
子、低級アルキル基またはフェニル基を有していてもよ
いベンゾイル基またはナフトイル基であり、Ｒ＾２およ
びＲ＾３は同じでも異なっていてもよく、それぞれ低級
アルキル基であり、ｎは０〜２の整数である）で表され
る３−アミノチエノ〔３，２−ａ〕インドリジン誘導体