JPS6344579A - １−アザビシクロノナン類およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は１−アザビシクロ［３，３，１］ノナン類およ
びその製造法に関する。更に詳細には本発明は８−ハロ
ゲン置換メチル−１−アザビシクロ［３，３，０］オク
タン誘導体を求核試薬の存在下、転位反応せしめること
を特徴とする１−アザビシクロ［３，３，１］ノナン類
の製造法および新規化合物１−アザビシクロ［３，３，
１］ノナン類に関する。

本発明によって得られる化合物は医薬あるいは農薬ある
いはその中間体として利用される。

〈従来技術とその問題点〉 １−７ザビシクロ［３，３，１］ノナン類は、農薬等に
有用な化合物として知られている［ケミカル・ベリヒテ
（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、　）　、　７４巻、　１５１０　
（１９４１）；ケミカル・アンド・ファーマシューテイ
カル・ブレティン（ＣｈｅＩｌ、ｐｈａｒｍ、　３ｕ１
１．）　、　２４（３）　。

５１５　（１９７６）　］。

かかる１−アザビシクロ［３，３，１］ノナン類は、従
来、２，２−ビス（３−ブロモプロピル）エチルアミン
等の分子内アルキル化反応によって製造されていた［ヘ
テロサイクリック・コンパウンダ（）−１ｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃ　　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、３ｉ、　　３７
４（１９５２）　：ケミカル・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、Ｂ
ｅｒ、　）　。

７２巻、　　１３１９（１９３７）　］。

また、］１−アザビシクロ　　３，３．１］ノナンの５
位に置換基を導入する方法として本発明者らが見い出し
た転位反応によるハロゲン原子を導入する方法゛日本薬
学会１９８５年年会講演要旨集ｐ６４１”がある。本発
明者らがさらに５位に置換基を導入する方法について検
討した結果、８−ハロゲン置換メチル−１−アザビシク
ロ［３，３，０］オクタン誘導体を求核試薬の存在下桟
転位反応を行うことにより５位に求核性置換基そのもの
を導入することが可能であり、新規化合物である５位に
置換基を有する１−アザビシクロ［３，３，１］ノナン
類が得られることを見い出し本発明を完成した。

〈発明の開示〉 すなわち本発明は、下記式［Ｉ］ ［式中、Ｘはハロゲン原子、Ｘ′はハロゲン原子又は水
素原子、Ｙは求核性置換基、Ｒ１＋　Ｒ２＋Ｒ３、Ｒａ
と同一もしくは異なり水素原子又はアルキル基を表わす
。〕 で表わされる１−アザビシクロ［３，３，１］ノナン類
および式［ｎ］ Ｘ′ −Ｃ−Ｘ ［式中、Ｘ、Ｘ’　、Ｒ＋　、Ｒｚ　、Ｒ３、Ｒ４は前
記定義に同じ。１ で示される８−ハロゲン置換メチル−１−−アザビシク
ロ［３，３，Ｏｌオクタン類を求核試薬の存在下、転位
反応せしめることを特徴とする上記式ＣＩ］で表わされ
る１−アザビシクロ［３，３，１］ノナン類の製造法で
ある。

本発明の製造法の原料化合物である式［ＩＩ］の８−ハ
ロゲン置換メチル−１−アザビシクロ［３，３，０］オ
クタン類は後述する方法によって製造される。

式［Ｉ］において、Ｘは塩素、臭素、フッ素などのハロ
ゲン原子を表わし、Ｘ′は塩素、臭素。

フッ素などのハロゲン原子または水素原子を表わす。Ｒ
＋　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一もしくは異なり水素原子
またはメチル、エチル、プロピル、ブチルなどのアルキ
ル基を表わす。Ｒ＋　、Ｒ２。

Ｒ３、Ｒ４はアルキル基を表わすときＲ＋　、Ｒ２は式
［Ｉ］の化合物の２．３．４位のいずれかの位置に、Ｒ
３，Ｒａは５．６．７のいずれかの位置に置換している
のが好ましい。式［１］のＹは、アセトキシ、ブＯパノ
イルオキシ、ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシなど
のアシルオキシ基；チオフェノキシなどのアリールチオ
基等の求核性置換を表わす。

本発明の原料化合物である［Ｉ］の８−八ロゲジ置換メ
チルー１−アザビシクｏ　［３，３，０］オクタン類は
、例えば下記する反応式によって製造することができる
。

［ｎ］−ａ ＨＸ２ ［Ｉ［］−す すなわち式［ＩＮの色−ハロゲン置換メチル−１−アザ
ビシクロ［３，３，０］オクタン類でＸ′がハロゲン原
子である式［Ｉ［］−ａの８−トリハロメチル−１−ア
ザビシクロ［３，３，０３オクタン類は、式［１［［］
のΔ１（８）−デヒドロピロリチジン類をトリハロ酢酸
で処理することによって得ることができる。式［１１１
］のΔ白８）−デヒドロピロリチジン類は、文献ジャー
ナル・オブ・ザ・オルガニック・ケミストリーＬＪ、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）　、　４６゜１７３７　（１９
７８）等に記載の方法によって得ることができる。す・
なりち、例えば式［ＶＢのΔ１（８）−デヒドロビロリ
チジニウムバークロレート類を、水酸化ナトリウムなど
の塩基で処理することによつ−て得られる。

上記は反応で用いるトリハロ酢酸としては、トリクロロ
酢酸、トリブロモ酢酸、トリフロロ酢酸などが挙げられ
る。トリハロ酢酸で処理するに際しては、式［１１１］
のΔ１（８）−デヒドロピロリチジン類に対して、トリ
ハロ酢酸を通常等モル−３倍モル使用し、メタノール、
エタノール、プロパツールなどのアルコール類；ジオキ
サン、テトラヒドロフランなどのエーテル類等の溶媒中
で、５０〜１００℃で１〜３時間加熱することによって
行なわれる。

式［ＩＩ］−ａの８−トリハロメチルー１−７ザビシク
ｏ　［３，３，０］オクタン類は、例えば式［ＶＩ］Δ
１（８）−デヒドＯビロリチジニウムパークロレート類
を、トリクロロ酢酸ナトリウムなどで処理することによ
っても製造することができる。

また式［ｎ］の８−ハロゲンち置換メチル−１＝アザビ
シクロ［３，３，Ｏｌオクタン類でＸ′が水素原子であ
る［ＩＮ−ｂの８−シバＯメチルー１−７ザビシクロ［
３，３，０］オクタン類は前記［ＩＩ］−ａの８−トリ
ハロメチル−１−アザビシクロ［３，３，０］オクタン
類を部分還元することによって得ることができる。

かかる還元反応は、例えば水素化アルミニウムリチウム
、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素リチウ
ムなどの金属水素錯化合物によって好まし〈実施される
。還元反応を行なうに際して、金属水素錯化合物は、式
［ＩＩ］−ａの８−トリへＯメチルー１−アザビシクロ
［３，３，Ｏｌオクタン類に対し通常等モル−２倍モル
使用され、溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンなどのエーテル系溶媒中で５〜１０時間遠
流することによって好まし〈実施される。

かくして１ｑられる原料化合物である式［ＩＩ］の８−
ハロゲン置換メチル−１−アザビシクロ［３，３，０］
オクタン類を求核試薬の存在下、転位反応せしめること
により式ＣＩ］で表わされる１−アザビシク０　［３，
３，１３ノナン類を得ることができる。

かか転位反応は溶媒中で加熱せしめることにより進行す
る。

ここで使用する溶媒としては例えばピリジン；メタノー
ル、エタノール、プロパツールなどのアルコール類：ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類等の溶媒が好
ましい。反応は、溶媒中、通常３０分〜３０時間還流す
ることによって行なわれる。加熱反応後、通常の後処理
をし、再結晶、カラムクロマドグラフイーなどの１１１
手段により目的とする式［Ｉ］の１−アザビシクロ［３
，３，１］ノナン類を得ることができる。

上記反応において用いられる求核試薬としては例えば酢
酸、プロピオン酸、ブチル酸等の脂肪族カルボキシレー
ト、安息香酸、ｐ−トリル酸などの芳香族カルボキシレ
ート、あるいはチオフエラート等のチオアルコラードな
どがあげられる。

以上に詳述した如く、本発明によれば、１−アザビシク
ロ［３，３，１］ノナン類の５位に前述した種々の求核
性置換基が導入された化合物を高収率で得ることができ
、これらは医薬あるいは農薬等の中間体として用いるこ
とができる。

〈実施例〉 以下本発明を実施例により詳述する。

参考例１ ８−トリクロロメチルピロリチジンの合成エーテル５０
ｍと２０％水酸化ナトリ「ラム５０ｇとの混合物に、Δ
１（８）−デヒドロビロリチジニウムパークロＬ／−ト
１０．４７７ｇ（０，０５ｍｏｌｅ）を撹拌下に加えた
後、室温で３０分間撹拌した。反応生成物をエーテル（
１００７）で抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られる残渣をジ
オキサン４０＃１１２に溶解し、次いでトリクロル酢酸
９．８０　ｇ（０，０６ｍｏｌｅ＞のジオキサン２０ｄ
溶液を、水冷下、撹拌しながら滴下した。３０分後、１
りられた反応混合物を３０°Ｃに加温し、３時間放置し
た。次いで減圧下に溶媒を留去し、得られる残漬をエー
テル１００ｄに溶解した。

得られる混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去し、残渣をシリガゲル力ラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：エーテル）に付し、８−トリクロロメチ
ルピロリチジン８．６９　ｇ（収率ニア６％）を無色結
晶として得た。

融点：　７７．５〜７８．５℃（アセトンで再結晶）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ　）Ｃｍ−’　：　　７４５．　７７０．　
７８６Ｍ５　　（ｍ／Ｚ）　　：　　２２７，００５１
　　（Ｍ”　　。

ＣｓＨ＋２ＮＣｊ３ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｊ　３　）δｐｐｍ　：
　　１，６〜３．１（ｍ　、ＯＨ，アリファテイツクプ
ロトン）３．１３　〜　３．６　（ｍ、２　　ト１．　
　　　　　Ｎ−ＣＨ２）元素分析二計算値（Ｃａ　ＨＩ
２ＮＣｆ３）：Ｃ，４２，０４：Ｈ，５，２９：Ｎ、　
　６．１３訓定値 Ｃ，４１，８１；　Ｈ，５，４９：Ｎ、　　５．８３参
考例２ ８−ジクロロメチルピロリチジンの合成水素化アルミニ
ウムリチウム０．４６　ｇ（０，０１２ｍｏｌ　）の無
水エーテル懸濁液１００ａｉ！に、８−トリフ００メチ
ルピロＩＪ　チジン２，２９　ｇ（０，０１ｍｏｌｅ）
を、水冷下に撹拌しながら加えた。得られる混合物を室
温で５時間撹拌した。反応後、リチウムアルミニウムハ
イドライドを、２０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて
抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥侵、溶媒を留去し、油状の残漬を得た。この残漬
をシリガゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液：エー
テル）に付し、８−ジクロロメチルピロリチジンの無色
油状物１．５９　ｇ　（収率：８２％）を得た。

ＩＲ（フィルム）　ｃｒｙ−’　：　　７３０．　７［
）４ＭＳ　（ｍ／Ｚ）　：　　１９３．０３３２（Ｍ＋
。

Ｃ８Ｈ１３Ｎ（Ｊ３ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣｌ２）δｌ）ｌ）ｍ　：　　１．５−
３．４（ｍ　、　１２Ｈ，アリファティックプロトン）
５．５７　　（Ｓ、　１Ｈ，ＣＣＨＣｊ２）実施例１ 酢酸ナトリウム［５，９６ｇ　　４３．８ｎ＋ａｏｌ］
にエタトール１３０ｄを加えた溶液に撹拌下８−トリク
ロロメチルビロリチジン１．００　ｇを加える。１６．
５時間撹拌還流後放冷、不溶の結晶を濾過したのち溶媒
を留去する。ローバカラムを用い分離精製を行い［１−
ｏｂａｒ　　Ｆｅｒｔｉｇｓａｕｌｅ　Ｇｒｏｂｅ　３
　（３１０〜２５）Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ　　５ｉ６０
（４０〜６３μｍ）使用、展開溶媒クロロホルム］、エ
タノールから再結晶して融点１３６〜１３６．５℃の結
晶０．７９を得た。

Ｈ’　ＮＭＲ（ｉｎ　　ＣＤＣｊ３１００ＭＨ７）６１
５．５〜１．８　（ｂｒｏａｄ　　２　）−１）６１．
９　　　　（Ｓ　　　　３Ｈ） ６１．９〜２．４　（ｂｒｏａｄ　　４　Ｈ）５２．５
〜３．３　（ｂｒｏａｄ　　４　Ｈ）δ　３．５〜４．
２　（ｂｒｏａｄ　　２　Ｈ）１３ＮＭＲ ６２２，２９（ＣＨ３＞ δ　２２，９６　　（Ｃ３、Ｃｙ　） ６３１．８０　　（Ｃ４、Ｃｓ　） δ　５０，６２　　（Ｃ２、Ｃｓ　） ６８２．００　　（Ｃｓ　） ６１１４．０９　　（Ｃｓ　） ６１６９．５８　　（Ｃ＝　Ｏ） 実施ｒ！Ａ２ ８−シリクロロメチルピロリチジン（１゜００ｇ）をピ
リジン１０ｄ　１．：溶解し、安息香酸ナトリウム３、
Ｏｇｒ加え撹拌下２４時間還流せしめる。

冷却後溶媒を留去し、残漬にクロロホルム２００−加え
て抽出し、クロロホルム層を２ｏ％Ｎａ　ｏ＋−＋水で
１回、飽和食塩水で１回洗浄後無水硫酸マグネシウムで
乾燥、溶媒留去後シリカゲルクロマトで分離精製し約２
０％収率で目的物を得る。

ＨＩ　ＮＭＲスペクトル ６１．３〜３．４　（ｂｒｏａｄ　　ｍｕｌｔｉｐｌｅ
ｔ　　１０　Ｈ）δ　３，５〜４．３　（ｂｒｏａｄ　
　　　　　　　　２　Ｈ）δ　７．２〜７．７　（ＩＩ
Ｉ　、　３　Ｈ）６７．８〜８．２（ｎ＋、２Ｈ） Ｉ３ＮＭＲ ６２２，９６（Ｃ３、Ｃｙ　） ６　３２．０４　　（Ｃａ　　、Ｃａ　　）６　５．０
６８（Ｃ２、Ｃａ　　） δ　　８２．２９　　（Ｃｓ　　） ６１１４．５２　　（Ｃｓ　　） ６１２８．３４，１２９，８０，１３０，９０，１３２
．９７　　（１）ｈ）δ　１６４，６４　　（Ｃｏ） 実施例３ ８−トリクＯロメチルビロリチジン１．００９をピリジ
ン１（７に溶解しチエフェノール１ｄ、ｔ−ブトキシカ
リ　０．９８９を加え撹拌下１４時間還流する。室温ま
で冷却後溶媒を留去し残漬にクロロホルム２００ｍを加
える。クロロホルム層を２０％Ｎａ　ＯＨで１回、飽和
食塩水で３回洗浄後無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶
媒留去後シリカゲルカラム［展開溶媒：酢酸エチル／ｎ
−ヘキサン〕により分離し、さらにエタノールから再結
晶してｍ、ｐ、１００〜１０５℃の結晶９２５Ｉｎｇ（
７１％収率）を（ｑる。

Ｈ’　ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３　　４００Ｍｃ　）６１．２
〜２．８　（ｍ　、　８．Ｈ）６３．０５　　　　（＋
ｊ＋ｄ　　２Ｈ）６４．０　　　　（ｔ＋ｄ　　２Ｈ） ６７．２〜７．４（１，３１−１＞ δ　３，５〜３．７　（ｍ　、　２　Ｈ）Ｉ３ＮＭＲ ６２３，６６（Ｃ３、Ｃｙ　） δ　３２，０４　　（Ｃａ　、　Ｃｅ　）δ　５０．６
Ｂ　　（Ｃ２、Ｃｇ　） δ　８２．２９（Ｃ５） δ　１０６．５３　　（Ｃ９）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ ［式中、Ｘはハロゲン原子、Ｘ′はハロゲン原子又は水
   素原子、Ｙは求核性置換基、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４と同一もしくは異なり
   水素原子又はアルキル基を表わす。］ で表わされる１−アザビシクロ［３，３，１］ノナン類
   。 ２、式［ I ］の求核性置換基Ｙが、アシルオキシ基ま
   たはアリールチオ基である特許請求の範囲第１項記載の
   １−アザビシクロ［３，３，１］ノナン類。 ３、下記式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［II］ ［式中、Ｘ、Ｘ′、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４は
   前記定義に同じ。］ で示される８−ハロゲン置換メチル−１−アザビシクロ
   ［３，３，０］オクタン類を求核試薬の存在下、転位反
   応せしめることを特徴とする下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ 〔式中、Ｘ、Ｘ′、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４は
   前記定義に同じ。］ で表わされる１−アザビシクロ［３，３，１］ノナン類
   の製造法。