JPH01242585A - ベンゾフロ〔3,2−c〕キノリン誘導体の製造方法 - Google Patents
ベンゾフロ〔3,2−c〕キノリン誘導体の製造方法Info
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- JPH01242585A JPH01242585A JP6846888A JP6846888A JPH01242585A JP H01242585 A JPH01242585 A JP H01242585A JP 6846888 A JP6846888 A JP 6846888A JP 6846888 A JP6846888 A JP 6846888A JP H01242585 A JPH01242585 A JP H01242585A
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Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業の利用分野〕
本発明は骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を有し、骨粗
髭症治療剤として有用な、式 (式中のR5は水素原子または水酸基である)で表され
るベンゾフロC3,2−c )キノリン誘導体の製造方
法に関するものである。
髭症治療剤として有用な、式 (式中のR5は水素原子または水酸基である)で表され
るベンゾフロC3,2−c )キノリン誘導体の製造方
法に関するものである。
さらに詳しく述べれば、式、
(式中のRは水素原子または低級アルキル基であり、R
2は水素原子または低級アルコキシ基である)で表され
る化合物を臭化水素酸で処理することを特徴とする上記
式(I)で表されるベンゾフロC3,2−C:]キノリ
ン誘導体の効率的な製造方法を提供するものである。
2は水素原子または低級アルコキシ基である)で表され
る化合物を臭化水素酸で処理することを特徴とする上記
式(I)で表されるベンゾフロC3,2−C:]キノリ
ン誘導体の効率的な製造方法を提供するものである。
本発明の式(1)で表される化合物のようなベンゾフロ
〔3,2−c )キノリン誘導体の製造方法としては以
下の方法が知られている。すなわち、プレチン オブ
ザ ケミカル ソサイアティーオブ ジャパン(Bul
l、Chem、 Soc、Jpn) 53巻、1057
〜1060ページ、1980年;ジャーナル オブヘテ
ロサイクリック ケミストリー (J、 Heter
o−cyclic Chem、) 16巻、487〜4
91 ページ、1979年および同21巻、737〜7
39 ページ、1984年には、式 〈式中のR2は水素原子、水酸基またはメチル基であり
、Yは水素原子またはメトキシ基である)で表される化
合物をピリジン・塩酸塩の存在下、1.5時間、激しく
加熱還流することにより得る方法が報告されている。
〔3,2−c )キノリン誘導体の製造方法としては以
下の方法が知られている。すなわち、プレチン オブ
ザ ケミカル ソサイアティーオブ ジャパン(Bul
l、Chem、 Soc、Jpn) 53巻、1057
〜1060ページ、1980年;ジャーナル オブヘテ
ロサイクリック ケミストリー (J、 Heter
o−cyclic Chem、) 16巻、487〜4
91 ページ、1979年および同21巻、737〜7
39 ページ、1984年には、式 〈式中のR2は水素原子、水酸基またはメチル基であり
、Yは水素原子またはメトキシ基である)で表される化
合物をピリジン・塩酸塩の存在下、1.5時間、激しく
加熱還流することにより得る方法が報告されている。
この反応は酸を用いてフェノールメチルエーテルのメチ
ル基の開裂および脱水環化を行うものである。
ル基の開裂および脱水環化を行うものである。
しかしながら、上述のような環化反応において、ピリジ
ン・塩酸塩以外の酸を使用した例は今まで全く報告され
ていない。
ン・塩酸塩以外の酸を使用した例は今まで全く報告され
ていない。
前記のプレチン オブ ザ ケミカル ソサイアティー
オブ ジャバフ (Bull、 Chem、Soc。
オブ ジャバフ (Bull、 Chem、Soc。
Jpn) 53巻、1057〜1060ページ、198
0年の記載によると、式、 で表される化合物をピリジン・塩酸塩で処理すると、目
的とする前記式(I)で表されるベンゾフロ(3,2’
−C)キノリン誘導体の他に副生成物として、式、 で表されるベンゾフロ(3,2−b )キノリン誘導体
が得られることが報告されている。それぞれの単離収率
は47%、19%と記載されているが、両者の生成比は
ほぼl:1と考えられる。このように、ピリジン・塩酸
塩を用いた場合、その反応選択性が低いため、目的とす
る前記式(I)の化合物が50%以下の低収率で得られ
効率的でない。その上、純度が悪いため、生成物の単離
精製に多くの手間を要するものである。
0年の記載によると、式、 で表される化合物をピリジン・塩酸塩で処理すると、目
的とする前記式(I)で表されるベンゾフロ(3,2’
−C)キノリン誘導体の他に副生成物として、式、 で表されるベンゾフロ(3,2−b )キノリン誘導体
が得られることが報告されている。それぞれの単離収率
は47%、19%と記載されているが、両者の生成比は
ほぼl:1と考えられる。このように、ピリジン・塩酸
塩を用いた場合、その反応選択性が低いため、目的とす
る前記式(I)の化合物が50%以下の低収率で得られ
効率的でない。その上、純度が悪いため、生成物の単離
精製に多くの手間を要するものである。
このような状況から、化合物(I)の効率的な製造方法
の開発が強く望まれていた。
の開発が強く望まれていた。
本発明者らは先に述べた問題点を解決すべく、式
(式中のRは水素原子または低級アルキル基であり、R
2は水素原子または低級アルコキシ基である)で表され
る化合物の前記式(1)の化合物への閉環反応を鋭意検
討した結果、臭化水素酸を用いた場合、特異的に収率よ
く純度の高い前記式(I)の化合物が得られることを見
出し本発明を成すに至った。前述したように、前記式(
II)の閉環反応において、ピリジン・塩酸塩を用いた
場合、化合物(1)だけではなく、化合物(V)も与え
るのに対し、臭化水素酸を用いた場合は、化合物(1)
を選択的に生成させ、化合物(V)への閉環反応は極め
て起こりにくい。また、一般にフェノールメチルエーテ
ルのメチル基を開裂させ、脱水環化を引き起こす反応に
おいて用いられる他の酸、例えば、ヨウ化水素酸やメタ
ンスルホン酸を用いても、ピリジン・塩酸塩を用いた場
合と同様に収率および選択性が悪く、良好な結果は得ら
れなかった。
2は水素原子または低級アルコキシ基である)で表され
る化合物の前記式(1)の化合物への閉環反応を鋭意検
討した結果、臭化水素酸を用いた場合、特異的に収率よ
く純度の高い前記式(I)の化合物が得られることを見
出し本発明を成すに至った。前述したように、前記式(
II)の閉環反応において、ピリジン・塩酸塩を用いた
場合、化合物(1)だけではなく、化合物(V)も与え
るのに対し、臭化水素酸を用いた場合は、化合物(1)
を選択的に生成させ、化合物(V)への閉環反応は極め
て起こりにくい。また、一般にフェノールメチルエーテ
ルのメチル基を開裂させ、脱水環化を引き起こす反応に
おいて用いられる他の酸、例えば、ヨウ化水素酸やメタ
ンスルホン酸を用いても、ピリジン・塩酸塩を用いた場
合と同様に収率および選択性が悪く、良好な結果は得ら
れなかった。
このように、化合物(II)の閉環反応において臭化水
素酸を使用した場合、閉環反応が化合物(1)の形成に
向けて選択的に進行し、はとんど化合物(1)のみが生
成することは驚くべきことである。
素酸を使用した場合、閉環反応が化合物(1)の形成に
向けて選択的に進行し、はとんど化合物(1)のみが生
成することは驚くべきことである。
本発明の化合物(1)の製造方法を好適に実施するには
、前記式(II)で表される化合物に前記式(ff)に
対して約200〜1000当量の臭化水素酸を加え、5
〜6日間加熱還流し、放冷後、析出した結晶をろ取し、
水、エタノールで洗浄し、乾燥して目的物を得る。本発
明の製造方法に用いられる臭化水素酸の濃度は高い方が
好ましい。反応時間は、反応条件の違いにより、多少の
変動があるが、5〜6日でほぼ完結する。
、前記式(II)で表される化合物に前記式(ff)に
対して約200〜1000当量の臭化水素酸を加え、5
〜6日間加熱還流し、放冷後、析出した結晶をろ取し、
水、エタノールで洗浄し、乾燥して目的物を得る。本発
明の製造方法に用いられる臭化水素酸の濃度は高い方が
好ましい。反応時間は、反応条件の違いにより、多少の
変動があるが、5〜6日でほぼ完結する。
このように、本製造方法に従うと、目的物質(I)が約
90%と非常に高い収率で得られ、しかも不純物が微量
のため、簡単な後処理により容易に精製できる。
90%と非常に高い収率で得られ、しかも不純物が微量
のため、簡単な後処理により容易に精製できる。
本製造方法において出発原料として用いられる前記式(
■)で表される化合物は、公知物質であり、前出のプレ
チン オン ザ ケミカル ソサイアティー オン ジ
ャバ:/ (BLIIl、Chem、 Sac。
■)で表される化合物は、公知物質であり、前出のプレ
チン オン ザ ケミカル ソサイアティー オン ジ
ャバ:/ (BLIIl、Chem、 Sac。
Jpn) 53巻、1057〜1060ページ、198
0年; ジャーナル オン ヘテロサイクリック ケミ
ストリー(J、Heterocyclic Chem、
) 16巻、487〜491ページ、1979年および
同21巻、737〜739 ページ、1984年に記載
の方法またはそれらの類似方法により容易に合成できる
。
0年; ジャーナル オン ヘテロサイクリック ケミ
ストリー(J、Heterocyclic Chem、
) 16巻、487〜491ページ、1979年および
同21巻、737〜739 ページ、1984年に記載
の方法またはそれらの類似方法により容易に合成できる
。
本発明の製造方法は、骨粗粘症治療剤として有用な前記
式(1)で表される化合物を約90%の非常に高い収率
で得ることができる。また、本発明の製造方法で得られ
る式(I)の化合物は、含有する不純物が微量であり、
簡単な洗浄操作によりほとんど純品のものが得られる。
式(1)で表される化合物を約90%の非常に高い収率
で得ることができる。また、本発明の製造方法で得られ
る式(I)の化合物は、含有する不純物が微量であり、
簡単な洗浄操作によりほとんど純品のものが得られる。
また、反応温度もあまり高温を要することがない。
このように、本発明の製造方法は生成物の収率や純度が
良好で煩雑な工程がないなど、従来の製造方法に比べ、
工業的な式(I)の化合物の製造方法として有用なもの
である。
良好で煩雑な工程がないなど、従来の製造方法に比べ、
工業的な式(I)の化合物の製造方法として有用なもの
である。
本発明をさらに詳述するために以下に実施例をあげる。
なお、実施例中の化合物の融点は未補車である。また、
化合物のNMRスペクトルは日本電子JNM−GX27
0型高分解能核磁気共鳴装置を用いて測定した。Mas
sスペクトルは日本電子JMN−DX300型マススペ
クトロメーターを用いてFAB法により測定した。
化合物のNMRスペクトルは日本電子JNM−GX27
0型高分解能核磁気共鳴装置を用いて測定した。Mas
sスペクトルは日本電子JMN−DX300型マススペ
クトロメーターを用いてFAB法により測定した。
実施例 1
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−ヒドロキシ
−7−メドキシー1)1−キノリン−2−オン2.9g
に、47%臭化水素酸200 rnlを加え、外温約1
40℃で6日間加熱還流した。反応液を放冷し、析出結
晶をろ取した。この結晶を水でpHが7になるまで洗浄
し、続いてエタノールで洗浄し、2.1gの3.9−ジ
ヒドロキシ−5H−ベンゾフロC3,2−C]キノリン
−6−オンを得た。
−7−メドキシー1)1−キノリン−2−オン2.9g
に、47%臭化水素酸200 rnlを加え、外温約1
40℃で6日間加熱還流した。反応液を放冷し、析出結
晶をろ取した。この結晶を水でpHが7になるまで洗浄
し、続いてエタノールで洗浄し、2.1gの3.9−ジ
ヒドロキシ−5H−ベンゾフロC3,2−C]キノリン
−6−オンを得た。
融 点:300℃以上
MS (FAB): 268 (Ml”)NMR(D
MSO−d、) δ: 6.90(dd、 1)1. J=2.2.8.
2Hz)、 6.95〜?、05(m、 2N>、 7
.23(d、 1)1. J=2.2Hz)。
MSO−d、) δ: 6.90(dd、 1)1. J=2.2.8.
2Hz)、 6.95〜?、05(m、 2N>、 7
.23(d、 1)1. J=2.2Hz)。
7.91(d、 1)1. J=8.2Hz) 、 7
.93 (d、 LH。
.93 (d、 LH。
J=8.2Hz)、 10.0(s、 LH)、 10
.4(s、 IH)。
.4(s、 IH)。
11.8(s、 IH)
実施例 2
3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−4,7−シヒ
ドロキシーIH−キノリン−2−オン2.5gを出発原
料とし、実施例1と同様に処理して、2.1gの3.9
−ジヒドロキシ−5日−ベンゾフロ[:3.2−CFキ
ノリン−6〜オンを得た。
ドロキシーIH−キノリン−2−オン2.5gを出発原
料とし、実施例1と同様に処理して、2.1gの3.9
−ジヒドロキシ−5日−ベンゾフロ[:3.2−CFキ
ノリン−6〜オンを得た。
なお、融点、分子量およびN M R値は実施例1で得
られた化合物と同様であった。
られた化合物と同様であった。
実施例 3
対応する原料を用い、実施例1と同様の方法により下記
の化合物を合成した。
の化合物を合成した。
(1)3−ヒドロキシ−5H−ベンゾフロ(3,2−c
)キノリン−6−オン 融 点:300℃以上 IR(KBr): νco 1640
(m−11JI[(口MS[1−d6) δ: 6.92〜7.04(m、 2H)、 7.52
〜7.60(m。
)キノリン−6−オン 融 点:300℃以上 IR(KBr): νco 1640
(m−11JI[(口MS[1−d6) δ: 6.92〜7.04(m、 2H)、 7.52
〜7.60(m。
2H)、 7.8!J〜8.17(m、 3H)、 1
0.49(s。
0.49(s。
IH)、 11.88(s、 IH)
元素分析値’ (C+’st1gNO3として)0%
8% N% 計算値 ?1.71 3.61 5.58実
測値 71J7 3.61 5.44融 点
:300℃以上 IR(KBr) : νCo 1630 Cm
−’NMR(D閘5o−da) δ: 6.77〜6.90(m、 3H)、 7.39
〜7.85(m。
8% N% 計算値 ?1.71 3.61 5.58実
測値 71J7 3.61 5.44融 点
:300℃以上 IR(KBr) : νCo 1630 Cm
−’NMR(D閘5o−da) δ: 6.77〜6.90(m、 3H)、 7.39
〜7.85(m。
3)1)、 9.46(s、 IH)、 10.31(
s、 IH)。
s、 IH)。
11.64(s、 IH)
元素分析値: (C,5H9NO4として)0%
8% N%
8% N%
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のRは水素原子または低級アルキル基であり、R
_2は水素原子または低級アルコキシ基である)で表さ
れる化合物を臭化水素酸で処理することを特徴とする、
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中のR_3は水素原子または水酸基である)で表さ
れるベンゾフロ〔3,2−c〕キノリン誘導体の製造方
法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6846888A JPH01242585A (ja) | 1988-03-23 | 1988-03-23 | ベンゾフロ〔3,2−c〕キノリン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6846888A JPH01242585A (ja) | 1988-03-23 | 1988-03-23 | ベンゾフロ〔3,2−c〕キノリン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01242585A true JPH01242585A (ja) | 1989-09-27 |
Family
ID=13374549
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6846888A Pending JPH01242585A (ja) | 1988-03-23 | 1988-03-23 | ベンゾフロ〔3,2−c〕キノリン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01242585A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5348962A (en) * | 1990-10-19 | 1994-09-20 | Merck Sharpe & Dohme Ltd. | Hydroxyquinolone derivatives compounds which have pharmaceutical utility |
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1988
- 1988-03-23 JP JP6846888A patent/JPH01242585A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5348962A (en) * | 1990-10-19 | 1994-09-20 | Merck Sharpe & Dohme Ltd. | Hydroxyquinolone derivatives compounds which have pharmaceutical utility |
US5559125A (en) * | 1990-10-19 | 1996-09-24 | Merck, Sharp & Dohme Limited | Hydroxyquinolone derivatives |
EP0481676B1 (en) * | 1990-10-19 | 1997-01-29 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Hydroxyquinolone derivatives |
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