JPS5832861A - ２−置換アミノ−４−クロロ−チオフエノ−ル誘導体及びその製造方法 - Google Patents
２−置換アミノ−４−クロロ−チオフエノ−ル誘導体及びその製造方法Info
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- JPS5832861A JPS5832861A JP13025581A JP13025581A JPS5832861A JP S5832861 A JPS5832861 A JP S5832861A JP 13025581 A JP13025581 A JP 13025581A JP 13025581 A JP13025581 A JP 13025581A JP S5832861 A JPS5832861 A JP S5832861A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、消炎鎮痛剤として公知の４−〔（５−クロロ
−２−オキソ−３−ベンゾチアソリニル）アセチル）−
１−ピペラジンエタノール゛塩酸塩を製造すふために有
用な中間体、及びその製造方法に関する。
−２−オキソ−３−ベンゾチアソリニル）アセチル）−
１−ピペラジンエタノール゛塩酸塩を製造すふために有
用な中間体、及びその製造方法に関する。
４−（（５−クロロ−２−オキソ−３−ベンゾチアゾリ
ニル）アセチル〕−１−ピペラジンエタノール塩酸塩に
一般名を塩醗チアラミドと称し、その製造方法としてば
、従来より下記の方法が知られている。
ニル）アセチル〕−１−ピペラジンエタノール塩酸塩に
一般名を塩醗チアラミドと称し、その製造方法としてば
、従来より下記の方法が知られている。
（１）５−クロロ−２−ベンゾチアゾリノンにアルカリ
性縮合剤の存在下、１−（２−ヒドロキシエチル）−４
−クロロアセチルピペラジンを作用させる方法（特公昭
４／１−２１０２２号公報参照） （２）５−クロロ−２−ペンゾチ譬シリノン−５−酢酸
：ｒ−チｋ １ Ｘ チルに１−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジンを作用させる方法（特公昭４７−３６７
３’５号公報参照〕 （３）５−り四ロー３−（１−ピペラジニル）カルボニ
ルメチル−２−ベンゾチアゾリノンにエチレンオキサイ
ドを作用させる方法（特公昭４６−１５５０２号公報参
照〕 （４）５−クロロ−３−（１−ピペラジニル）カルボニ
ルメチル−２−ベンゾチアゾリノンに２−ブロモエタノ
ールを作用させる方法（特公昭４６−１８７５２号公報
参照） 従来の製造方法の特徴に、まず、２，５−ジクロロニト
ロベンゼン又ハヒス（２−二）ｏ−４−ｐｑロフエニタ
）ジスルフィドを原料とシテ、これらに硫化ナトリウム
次いでホスゲンを作用させることによって５−クロロ−
２−ベンゾチアゾリノンを製造した後、１〜３工程管要
して３位の窒素原子會カルバモイルアルキル化するとい
うものであった。これらの方法Ｆｉ５位の窒と 累原子の活性が乏しいため、１段階でカルバモイルアル
キル化を行う場合は収率が非常に低く、“複数の工程を
用いるとしても収率の低下に避けられないものであった
。また、５−クロロ−２−ベンゾチアゾリノン自体単純
な製法では収率が低く、収率を向上させるためには、複
数の工程を必要とするなど、必ずしも容易に得られるも
のではない。例えば、２，５−ジクロロニトロベンゼン
よ）５−り四ロー２−ベンゾチアゾリノンを合成する場
合、２，５−ジクロロニトロベンゼンに窒素気流下、硫
化ナトリウム全作用させ２−アミノ−４−クロロチオフ
ェノールとした後、ホスゲンを作用させて５−り＊ｔｘ
−２−ベンゾチアゾリノンとする。しかし、この中間体
である２−アミノ−４−クロロチオフェノールは容易に
空気醸化を受はビス（４−クロｏ−２−アミノフェニル
）ジスルフィドとなってしまうので、反応を窒素気流下
で行った後、速かにホスゲンを作用させたとしても、５
−クロロ−２−ベンゾチアゾリノンの収率Ｆ１５０％に
満たないものであつ九〇 本発明は、上記中間体である２−アミノ−４−クロロチ
オフェノールが容易に空気酸化管受はビス（４−クロロ
−２−アミノフェニル）ジスルフィドを形成するという
欠点を逆に利用して完成されたものである。事実、本発
明の参考例にもみられるように、ビス（４−クロロ−２
−アミノフェニル）ジスルフィドは、２−アミノ−４−
クロロチオフェノールの後処理中に形成されており、ジ
スルフィド体形成のための何らの操作も行われてはいな
い。
性縮合剤の存在下、１−（２−ヒドロキシエチル）−４
−クロロアセチルピペラジンを作用させる方法（特公昭
４／１−２１０２２号公報参照） （２）５−クロロ−２−ペンゾチ譬シリノン−５−酢酸
：ｒ−チｋ １ Ｘ チルに１−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジンを作用させる方法（特公昭４７−３６７
３’５号公報参照〕 （３）５−り四ロー３−（１−ピペラジニル）カルボニ
ルメチル−２−ベンゾチアゾリノンにエチレンオキサイ
ドを作用させる方法（特公昭４６−１５５０２号公報参
照〕 （４）５−クロロ−３−（１−ピペラジニル）カルボニ
ルメチル−２−ベンゾチアゾリノンに２−ブロモエタノ
ールを作用させる方法（特公昭４６−１８７５２号公報
参照） 従来の製造方法の特徴に、まず、２，５−ジクロロニト
ロベンゼン又ハヒス（２−二）ｏ−４−ｐｑロフエニタ
）ジスルフィドを原料とシテ、これらに硫化ナトリウム
次いでホスゲンを作用させることによって５−クロロ−
２−ベンゾチアゾリノンを製造した後、１〜３工程管要
して３位の窒素原子會カルバモイルアルキル化するとい
うものであった。これらの方法Ｆｉ５位の窒と 累原子の活性が乏しいため、１段階でカルバモイルアル
キル化を行う場合は収率が非常に低く、“複数の工程を
用いるとしても収率の低下に避けられないものであった
。また、５−クロロ−２−ベンゾチアゾリノン自体単純
な製法では収率が低く、収率を向上させるためには、複
数の工程を必要とするなど、必ずしも容易に得られるも
のではない。例えば、２，５−ジクロロニトロベンゼン
よ）５−り四ロー２−ベンゾチアゾリノンを合成する場
合、２，５−ジクロロニトロベンゼンに窒素気流下、硫
化ナトリウム全作用させ２−アミノ−４−クロロチオフ
ェノールとした後、ホスゲンを作用させて５−り＊ｔｘ
−２−ベンゾチアゾリノンとする。しかし、この中間体
である２−アミノ−４−クロロチオフェノールは容易に
空気醸化を受はビス（４−クロｏ−２−アミノフェニル
）ジスルフィドとなってしまうので、反応を窒素気流下
で行った後、速かにホスゲンを作用させたとしても、５
−クロロ−２−ベンゾチアゾリノンの収率Ｆ１５０％に
満たないものであつ九〇 本発明は、上記中間体である２−アミノ−４−クロロチ
オフェノールが容易に空気酸化管受はビス（４−クロロ
−２−アミノフェニル）ジスルフィドを形成するという
欠点を逆に利用して完成されたものである。事実、本発
明の参考例にもみられるように、ビス（４−クロロ−２
−アミノフェニル）ジスルフィドは、２−アミノ−４−
クロロチオフェノールの後処理中に形成されており、ジ
スルフィド体形成のための何らの操作も行われてはいな
い。
２−アミノ−４−クロロチオフェノールが醒化されてジ
スルフィド体全形成するというのは、５−クロロ−２−
ベンゾチアゾリノンを合成するということを考えると確
かに重大な欠点であるが、チアラミドの合成ということ
を考えると、従来法のように活性の乏しい第２級アミド
を先に合成した後、カルバモイルアルキル化するよりも
、活性な第１アミンのｔｔカルバモイルアルキル化した
後、閉環する方が、高収率でチアラミドの合成を可能に
することは当然着目されてしかるべきであった。
スルフィド体全形成するというのは、５−クロロ−２−
ベンゾチアゾリノンを合成するということを考えると確
かに重大な欠点であるが、チアラミドの合成ということ
を考えると、従来法のように活性の乏しい第２級アミド
を先に合成した後、カルバモイルアルキル化するよりも
、活性な第１アミンのｔｔカルバモイルアルキル化した
後、閉環する方が、高収率でチアラミドの合成を可能に
することは当然着目されてしかるべきであった。
本発明者らの目的は、前記中間体である２−アミノ−４
−クロロチオフェノールが容易に酸化されジスルフィド
体とはなるが、３位の窒素の活性は逆に高まるという性
質を利用して収率を向上させることにあった。
−クロロチオフェノールが容易に酸化されジスルフィド
体とはなるが、３位の窒素の活性は逆に高まるという性
質を利用して収率を向上させることにあった。
しかして、その過程で３種の新規化合物？創製し、その
いずれもが高純度、高収率で得られるため、反応途中で
再結晶などの操作が必要なく、特にその内の４−クロロ
−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニルカルボニルメチルアミノ〕−チオフェノールが、有
機溶媒中で閉環剤と反応させることによシチアラミドで
はなく塩酸チアラミド全直接与え、チアラミドを経由す
るよりも格段に収率が向上すると共に一工ｌａｋ省略で
きること７発見した。
いずれもが高純度、高収率で得られるため、反応途中で
再結晶などの操作が必要なく、特にその内の４−クロロ
−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニルカルボニルメチルアミノ〕−チオフェノールが、有
機溶媒中で閉環剤と反応させることによシチアラミドで
はなく塩酸チアラミド全直接与え、チアラミドを経由す
るよりも格段に収率が向上すると共に一工ｌａｋ省略で
きること７発見した。
そこで、本発明は、３種の新規化合物すなわちビス（４
−クロロ−２−エトキシカルボニルメチルアミノフェニ
ル）ジスルフィド、ビス（４−りμロー２− （４−（
２−１ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカルボニ
ルメチルコアミノフェニル）ジスルフィド、４−クロロ
−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニルカルボニルメチルアミノ〕−チオフェノール、及び
その製造方法に関する。
−クロロ−２−エトキシカルボニルメチルアミノフェニ
ル）ジスルフィド、ビス（４−りμロー２− （４−（
２−１ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカルボニ
ルメチルコアミノフェニル）ジスルフィド、４−クロロ
−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニルカルボニルメチルアミノ〕−チオフェノール、及び
その製造方法に関する。
本発明の製造方法は、ビス（４−クロロ−２−アミノ−
フェニル）ジスルフィドをブロモ酢険エチルと反応させ
てビス（４−クロロ−２−工ｌ・キシカルボニルメチル
アミノ−フェニル）ジスルフィドとし、これを１−ピペ
ラジンエタノールと反応させてビス（４−クロロ−２−
〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカ
ルボニルメチルコアミノ−フェニル）ジスルフィドとし
、これを還元剤と反応させて４−−クロ０−２−（４−
（２−ヒドロキシエチル９−１−ピペラジニルカルボニ
ルメチルアミノ）〕−チオフェノールとすることを特徴
とする。この物質は有機溶媒中閉環剤を作用させること
によって容易に高収率で塩酸チアラミドとすることが出
来る。 。
フェニル）ジスルフィドをブロモ酢険エチルと反応させ
てビス（４−クロロ−２−工ｌ・キシカルボニルメチル
アミノ−フェニル）ジスルフィドとし、これを１−ピペ
ラジンエタノールと反応させてビス（４−クロロ−２−
〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカ
ルボニルメチルコアミノ−フェニル）ジスルフィドとし
、これを還元剤と反応させて４−−クロ０−２−（４−
（２−ヒドロキシエチル９−１−ピペラジニルカルボニ
ルメチルアミノ）〕−チオフェノールとすることを特徴
とする。この物質は有機溶媒中閉環剤を作用させること
によって容易に高収率で塩酸チアラミドとすることが出
来る。 。
上記゛各反応過程を略載すると下記の通りである０
■ ■
■
上記記載の製造方法は従来法とは発想が異なるため、■
のビス（４−クロロ−２−エトキシカルボニルメチルア
ミノ−フェニル）ジスルフィド、■のビス（４−クロロ
−２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニルカルボニルメチル）７ミ／−フェニル）ジスルフィ
ド及び■の４−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジニルカルボニルメチルアミノ〕−
チオフェノールは、いずれも本発明による新規化合物で
ある。
のビス（４−クロロ−２−エトキシカルボニルメチルア
ミノ−フェニル）ジスルフィド、■のビス（４−クロロ
−２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニルカルボニルメチル）７ミ／−フェニル）ジスルフィ
ド及び■の４−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジニルカルボニルメチルアミノ〕−
チオフェノールは、いずれも本発明による新規化合物で
ある。
更に詳述すると、５−クロロ−２−ベンゾチアゾリノン
のＷｌ、２級アミドの置換反応は、従来加熱還流など副
生成物を生じ易い方法が用いられておシ、しかも目的物
の収率が不充分であったのに対し、ビス（４−クロロ−
２−アミノ−フェニル）ジスルフィドの第一アミンは室
温で充分の収率が得られ、しかも高純度物質が得られる
という様に格段に活性の差が存したので、従来の塩酸チ
アラミドの合成過程の最大の欠点であった窒素原子の置
換反応をジスルフィド体の第１７きンに着目することに
よって容易に克服することができた。
のＷｌ、２級アミドの置換反応は、従来加熱還流など副
生成物を生じ易い方法が用いられておシ、しかも目的物
の収率が不充分であったのに対し、ビス（４−クロロ−
２−アミノ−フェニル）ジスルフィドの第一アミンは室
温で充分の収率が得られ、しかも高純度物質が得られる
という様に格段に活性の差が存したので、従来の塩酸チ
アラミドの合成過程の最大の欠点であった窒素原子の置
換反応をジスルフィド体の第１７きンに着目することに
よって容易に克服することができた。
従来、ベンゾチアゾールを与える閉環反応は、ジスルフ
ィドを還元後、カルボニル試薬で閉環させて、Ｎ−未置
換ベンゾチアゾールを収率良く得る方法が知られている
が、Ｎ−置換体についての閉環反応は未知である。
ィドを還元後、カルボニル試薬で閉環させて、Ｎ−未置
換ベンゾチアゾールを収率良く得る方法が知られている
が、Ｎ−置換体についての閉環反応は未知である。
本発明においては、閉環前に９素置換反応を先に行い、
効率の良い閉環反応を最終工程で利用することによシ、
高収率で副反応の少ない塩酸チア２ミドの合成が可能と
なったものである。
効率の良い閉環反応を最終工程で利用することによシ、
高収率で副反応の少ない塩酸チア２ミドの合成が可能と
なったものである。
本発明の新規化合物の１つである４−クロロ−２−（４
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカルボ
ニルメチルアミノ〕−チオフェノールは、水溶液中で閉
環反応を行うこともできるが、その場合には得られる物
質がチアラミドなので、塩酸塩にする工程が必要となる
。
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカルボ
ニルメチルアミノ〕−チオフェノールは、水溶液中で閉
環反応を行うこともできるが、その場合には得られる物
質がチアラミドなので、塩酸塩にする工程が必要となる
。
他方、有機溶媒中で閉環反応を行う時には非常に反応性
が高く、したがって収率が向上し、直接高純度の塩酸チ
ア２ミドを与えるなどの長所を有することが、この新規
化合物の特徴である。
が高く、したがって収率が向上し、直接高純度の塩酸チ
ア２ミドを与えるなどの長所を有することが、この新規
化合物の特徴である。
なお、この物質を得るための還元剤としては硫化ナトリ
ウム、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素ナトリウ
ム等を用いることが望ましく、閉環反応に用いる試薬と
しては、通常カルボニル試薬として知られている種々の
化合物を用いることができるが、ホスゲン、トリクロロ
メチルクーロホーメート又はカルボニルジイミダゾール
などを使用することが最も好ましい。
ウム、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素ナトリウ
ム等を用いることが望ましく、閉環反応に用いる試薬と
しては、通常カルボニル試薬として知られている種々の
化合物を用いることができるが、ホスゲン、トリクロロ
メチルクーロホーメート又はカルボニルジイミダゾール
などを使用することが最も好ましい。
また、本発明による５種の新規化合物はいずれも高純度
の結晶として得られるので、精製などの操作は一切必要
なく、製造工程上では非常に利点となるものである。
の結晶として得られるので、精製などの操作は一切必要
なく、製造工程上では非常に利点となるものである。
以下、実施例を挙げて本発明を例示するが本発明はこれ
らに限定されるものではない。
らに限定されるものではない。
参考例１
２．５−ジクロロニトロベンゼン７７ｆｆＢ０−の水に
懸濁し、９素気流下に８５℃付近に加熱し、これに硫化
ナトリウム（９水和物〕２４０Ｆ’！ｉ５００ｄの水に
溶かした溶液ｔ−３時間かけて滴下し九〇更に３時間、
同温度で加熱・かくはんをした後、水蒸気蒸留で副生じ
たジクロロアニリンを留去した。今後、米酢Ｍ１２０ｄ
ｉ徐々に加え、水層全食塩で飽和し、褐色油状物をエー
テル抽出し、エーテル層を飽和食塩水とかくはんしなが
ら中性になるまで水散化ナトリウム水溶液を加え、エー
テル層は更に飽和食塩水で洗浄してから砧酸ナトリウム
で乾燥後、溶゛媒留去、残渣に１０−のメタノールを加
えかくはん、ｒ過し、少量のメタノールで洗浄後、乾燥
して、ビス（４−クロロ−２−アミノ−フェニル）ジス
ルフィド４７．５ ｆ ’ｌｉ−得７’ｊ。
懸濁し、９素気流下に８５℃付近に加熱し、これに硫化
ナトリウム（９水和物〕２４０Ｆ’！ｉ５００ｄの水に
溶かした溶液ｔ−３時間かけて滴下し九〇更に３時間、
同温度で加熱・かくはんをした後、水蒸気蒸留で副生じ
たジクロロアニリンを留去した。今後、米酢Ｍ１２０ｄ
ｉ徐々に加え、水層全食塩で飽和し、褐色油状物をエー
テル抽出し、エーテル層を飽和食塩水とかくはんしなが
ら中性になるまで水散化ナトリウム水溶液を加え、エー
テル層は更に飽和食塩水で洗浄してから砧酸ナトリウム
で乾燥後、溶゛媒留去、残渣に１０−のメタノールを加
えかくはん、ｒ過し、少量のメタノールで洗浄後、乾燥
して、ビス（４−クロロ−２−アミノ−フェニル）ジス
ルフィド４７．５ ｆ ’ｌｉ−得７’ｊ。
実施例１
ビス（４−クロロ−２−アミノ−フェニル）ジスルフィ
ド＆７５Ｆに、ブロモ酢醗エチル１１０ｄ、ヘキサメチ
ルホスホリックトリアミド１２．０ｓｄｉ−加え溶解し
、室温で７２時間かくはんした。反応終了後、反応溶液
にメタノール２４−を加え、希釈し、水冷下２時間かく
はん後、冷蔵庫内に７時間放置した。析出した結晶ｔ−
Ｆ集し、メタノールで洗浄後、乾燥して、ビス（４−ク
ロｏ−２−エトキシカルボニルメチルアミノ−フェニル
）ジスルフィドの黄色鱗片状結晶７．２３ ｆを得た。
ド＆７５Ｆに、ブロモ酢醗エチル１１０ｄ、ヘキサメチ
ルホスホリックトリアミド１２．０ｓｄｉ−加え溶解し
、室温で７２時間かくはんした。反応終了後、反応溶液
にメタノール２４−を加え、希釈し、水冷下２時間かく
はん後、冷蔵庫内に７時間放置した。析出した結晶ｔ−
Ｆ集し、メタノールで洗浄後、乾燥して、ビス（４−ク
ロｏ−２−エトキシカルボニルメチルアミノ−フェニル
）ジスルフィドの黄色鱗片状結晶７．２３ ｆを得た。
ビス（４−クロロ−２−エトキシカルボニルメチルアミ
ノ−フェニル）ジスルフィドｍ、ｐ、１０７．５ 〜１
０ ８ ℃ＩＲ（ＫＢｒ法） シー３３６０．１７３８．１５８０゜ １５４２．１４９Ｂ、１４１７゜ １２６５．１２０２ｃＩＲ−１ ＮＭＲ（核磁気共鳴） ｐｐｍ （δ）（ＣＤＣｌ２）
ｌ ロ ３ （２Ｈ） ４４７ （２Ｈ） ／Ｌ４１（２Ｈ） ５ｉ７（２Ｈ） −Ｎ旦− ４、２４（４Ｈ） −ＯＨ，ＯＨ。
ノ−フェニル）ジスルフィドｍ、ｐ、１０７．５ 〜１
０ ８ ℃ＩＲ（ＫＢｒ法） シー３３６０．１７３８．１５８０゜ １５４２．１４９Ｂ、１４１７゜ １２６５．１２０２ｃＩＲ−１ ＮＭＲ（核磁気共鳴） ｐｐｍ （δ）（ＣＤＣｌ２）
ｌ ロ ３ （２Ｈ） ４４７ （２Ｈ） ／Ｌ４１（２Ｈ） ５ｉ７（２Ｈ） −Ｎ旦− ４、２４（４Ｈ） −ＯＨ，ＯＨ。
Ｋ８１（４Ｈ） −哨一
１、３１ （６Ｈ） −ＯＨ宜男護
元素分析値 （Ｃ討Ｈス鵞０．Ｎ、８含０２．として）
Ｃ（チ） Ｈ（チ） Ｎ（チ） ＢＣチ） ０１
（係）理論値４９．０Ｂ ４．５５ ５．７２ １
五１０ １４．４９実測値４９．１２ ４．７０ ５
．６８１五１８ １４３７実施例２ ビス（４−クロロ−２−エトヤシカルボニルメチルアミ
ノ−フェニル）ジスルフ４ トｔ ５ ｆに１−ピペラ
ジンエタノール６、ｏｔｙ加え、１００℃に加熱し溶解
させ、同温度で１時間かくはん後、副生ずるエタノール
全減圧留去し、次いで同温度で再度１時間かくはんしブ
Ｃ６冷後、反応溶液にメタノール２０−：加えて希釈し
、水冷下２時間か（Ｈん後、冷蔵庫内に１０時間放置し
た。析出した結晶ｔＰ集して、ビス（４−クロロ−２−
（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカ
ルボニルメチルコアミノ−フェニル）ジスルフィドｔ４
ｓｒｅ１８たｏ更に母液ｔ−ｍ縮後、７２時間放置して
、α３４ｆの目的物を得た。
Ｃ（チ） Ｈ（チ） Ｎ（チ） ＢＣチ） ０１
（係）理論値４９．０Ｂ ４．５５ ５．７２ １
五１０ １４．４９実測値４９．１２ ４．７０ ５
．６８１五１８ １４３７実施例２ ビス（４−クロロ−２−エトヤシカルボニルメチルアミ
ノ−フェニル）ジスルフ４ トｔ ５ ｆに１−ピペラ
ジンエタノール６、ｏｔｙ加え、１００℃に加熱し溶解
させ、同温度で１時間かくはん後、副生ずるエタノール
全減圧留去し、次いで同温度で再度１時間かくはんしブ
Ｃ６冷後、反応溶液にメタノール２０−：加えて希釈し
、水冷下２時間か（Ｈん後、冷蔵庫内に１０時間放置し
た。析出した結晶ｔＰ集して、ビス（４−クロロ−２−
（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカ
ルボニルメチルコアミノ−フェニル）ジスルフィドｔ４
ｓｒｅ１８たｏ更に母液ｔ−ｍ縮後、７２時間放置して
、α３４ｆの目的物を得た。
ビス（４−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエチル
）−１−ピペラジニルカルボニルメチルコアミノ−フェ
ニル）ジスルフィドｙｎ、 ｐ、 ２０６〜２０７℃（
分解）工Ｒ（ＫＢｒ法） ν ＝−５５５０，１６４２，１５８０゜１５４０、
１４９６． １４ ５６゜１ ２ ６ ５ａｎ−’ ＮＭＲ（核磁気共鳴） ｐｐｍ （δ）（Ｄ５−ピリジ
ン）７、２５ （２Ｈ） ・ ６、９５ （２１（） ＆９Ｄ（２Ｂ） １、．６５（２Ｈ） ４、９６ （２Ｈ） ４．１〜＆？（８ｉり 五７８（４）り ｘ４７（４ｎ） ２．８〜２．４（１２Ｈ） 実施例３ 硫化ナトリウム（９水和物）１．０１ｆｉ水６ｄに溶解
し、これにビス（４−クロロ−２−（４−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−ピペラジ、□″ 二ルカルボニルメデに“〕−〕アミノーフェニルジスル
フィド１１１水和物１．５５９及びジオキサン２−を加
え、室温で２０分間かくはんした。−次に反応溶液に水
１０ゴと酢酸エチル５ゴを加え振とうした後、水層な分
離、有機層に水４−を加え再度抽出した後、水層全台わ
せ、ＩＮＨＯｔでｐＴ１７．０とし、水冷下２０分間か
くけん後、析出した結晶’ｔＰ集し、水洗、アセトン洗
浄、ヘキサン洗浄後、乾燥して、４−クロロ−２−（４
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカルボ
ニルメチルアミノ〕−チオフェノールの白色結晶１．３
０ｆｔ−得た。
）−１−ピペラジニルカルボニルメチルコアミノ−フェ
ニル）ジスルフィドｙｎ、 ｐ、 ２０６〜２０７℃（
分解）工Ｒ（ＫＢｒ法） ν ＝−５５５０，１６４２，１５８０゜１５４０、
１４９６． １４ ５６゜１ ２ ６ ５ａｎ−’ ＮＭＲ（核磁気共鳴） ｐｐｍ （δ）（Ｄ５−ピリジ
ン）７、２５ （２Ｈ） ・ ６、９５ （２１（） ＆９Ｄ（２Ｂ） １、．６５（２Ｈ） ４、９６ （２Ｈ） ４．１〜＆？（８ｉり 五７８（４）り ｘ４７（４ｎ） ２．８〜２．４（１２Ｈ） 実施例３ 硫化ナトリウム（９水和物）１．０１ｆｉ水６ｄに溶解
し、これにビス（４−クロロ−２−（４−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−ピペラジ、□″ 二ルカルボニルメデに“〕−〕アミノーフェニルジスル
フィド１１１水和物１．５５９及びジオキサン２−を加
え、室温で２０分間かくはんした。−次に反応溶液に水
１０ゴと酢酸エチル５ゴを加え振とうした後、水層な分
離、有機層に水４−を加え再度抽出した後、水層全台わ
せ、ＩＮＨＯｔでｐＴ１７．０とし、水冷下２０分間か
くけん後、析出した結晶’ｔＰ集し、水洗、アセトン洗
浄、ヘキサン洗浄後、乾燥して、４−クロロ−２−（４
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルカルボ
ニルメチルアミノ〕−チオフェノールの白色結晶１．３
０ｆｔ−得た。
４−りｑロー２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジニルカルボニルメチルアミノ〕−チオフェノ
ール エＲ（Ｋ Ｂｒ法） シ＝５５００．３２４０，２３００゜ １６４４．１５６２，１４７５゜ １４！ｌｉｅ、１５？４譚−１ ＮＭＲ（核磁気共鳴）ｐｐｍ（δ） （０Ｄ１０Ｄ＋
Ｄ２０ 中１０ ％ １１ａＯＤ ） ７．３ｉ ４ （Ｉ Ｈ） ６．４３（ＩＨ） １、．４１（ＩＩ（） 、ＬＯ５（２Ｈ） 五８〜五５（６Ｈ） ２．７〜２．４（６Ｈ） 実施例４ ビス（４−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエチル
）−１−ピペラジニルカルボニルメチルコアミノ−フェ
ニル）ジスルフィド・１水和物１．５５ ｆを、ジオキ
サン４−１及び１０％ＮａＯＨ４−の混合溶媒中に懸濁
し、トリフェニルホスフィン５５１ｍｆ”を加え、室温
で２０分間かくにんした。その後、実施例５に示したと
同じ後処理をして、実施例３に示したと同じ物性を持つ
、４−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−
１−ピペラジニルカルボエルメチルアミノ〕−チオフェ
ノールの白色結晶ｔ５０ ｔ”ｆ得た。
−ピペラジニルカルボニルメチルアミノ〕−チオフェノ
ール エＲ（Ｋ Ｂｒ法） シ＝５５００．３２４０，２３００゜ １６４４．１５６２，１４７５゜ １４！ｌｉｅ、１５？４譚−１ ＮＭＲ（核磁気共鳴）ｐｐｍ（δ） （０Ｄ１０Ｄ＋
Ｄ２０ 中１０ ％ １１ａＯＤ ） ７．３ｉ ４ （Ｉ Ｈ） ６．４３（ＩＨ） １、．４１（ＩＩ（） 、ＬＯ５（２Ｈ） 五８〜五５（６Ｈ） ２．７〜２．４（６Ｈ） 実施例４ ビス（４−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエチル
）−１−ピペラジニルカルボニルメチルコアミノ−フェ
ニル）ジスルフィド・１水和物１．５５ ｆを、ジオキ
サン４−１及び１０％ＮａＯＨ４−の混合溶媒中に懸濁
し、トリフェニルホスフィン５５１ｍｆ”を加え、室温
で２０分間かくにんした。その後、実施例５に示したと
同じ後処理をして、実施例３に示したと同じ物性を持つ
、４−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−
１−ピペラジニルカルボエルメチルアミノ〕−チオフェ
ノールの白色結晶ｔ５０ ｔ”ｆ得た。
診考例２
４−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ビペラジニルカルボニルメチルアミノ）〕−チオフェ
ノール１．３Ｏｆ’ｉ酢酸エチル２０ｄにスラリー化さ
せ、これにホスゲン５００ ｍＷ／ ）ルエン５−の溶
液音訓えた。窒素気流下、室温で１．５時間かくはんし
、析出している結晶ｔＦ集し、酢酸エチルで洗浄後、エ
タノールで再結晶し、塩酸チアラミド１，４４ｆｉ得九
。水晶は、塩酸チアラミドの標品と、ＩＲスペクトル値
が一致した。
−ビペラジニルカルボニルメチルアミノ）〕−チオフェ
ノール１．３Ｏｆ’ｉ酢酸エチル２０ｄにスラリー化さ
せ、これにホスゲン５００ ｍＷ／ ）ルエン５−の溶
液音訓えた。窒素気流下、室温で１．５時間かくはんし
、析出している結晶ｔＦ集し、酢酸エチルで洗浄後、エ
タノールで再結晶し、塩酸チアラミド１，４４ｆｉ得九
。水晶は、塩酸チアラミドの標品と、ＩＲスペクトル値
が一致した。
参考例３
上記参考例２の方法において、ホスゲンの代〕に、トリ
フルロメチルクロロホーメート５００ｍｆ／ ）ルエン
５−を用いた場合、塩酸チアラミドの収量は１４４ｆで
あった。
フルロメチルクロロホーメート５００ｍｆ／ ）ルエン
５−を用いた場合、塩酸チアラミドの収量は１４４ｆで
あった。
以上の実施例及び参考例の記載から明らかなように、本
発明は、新規な化合物を経由する、塩酸チアラミドの新
規な製造ルートを開発したものである。しかも本発明は
、従来法よシも総合収率、目的化合物の純度にシいて優
れ、工程も簡略化することができた点で、顕著な効果を
奏し得たものである。
発明は、新規な化合物を経由する、塩酸チアラミドの新
規な製造ルートを開発したものである。しかも本発明は
、従来法よシも総合収率、目的化合物の純度にシいて優
れ、工程も簡略化することができた点で、顕著な効果を
奏し得たものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 下記一般式： （Ｒ１ｔｌ！後記と同じ）で表される基、又は水素原子
を示し、Ｒ，は、−０（３，Ｈ，又はで表される、２−
置換アミノ−４−クロロ−チオフェノール誘導体。 ｚ ビス（４−クロロ−２−アミノ−フェニル）ジスル
フィド金、ブロモ酢酸エチルと反応させること全特徴と
する、ビス（４−クロロ−２−エトキシカルボニルメチ
ルアミノ−フェニル）ジスルフィドの製造方法。 ＆ ビス（４−クロロ−２−エトキシカルボニルメチル
アミノ−フェニルクジスルフィドを、１−ピペラジンエ
タノールと反応させることを特徴とする、ビス（４−ク
ロロ−２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジニルカルボニルメチルコアミノ−フェニル）ジスル
フィドの製造方法。 東 ビス（４−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジニルカルボニルメチルコアミノ−
フェニル）ジスルフィドに還元剤全作用させることを特
徴とする、４−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ｈ’ベラジニルカルボニルメチルアミノ〕
−チオフェノールの製造方法。 ５ 還元剤が、硫化ナトリウム、トリフェニルホスフィ
ン又は水床化ホウ素ナトリウムである、特許請求の範囲
第４項に記載の製造方法〇
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13025581A JPS5832861A (ja) | 1981-08-21 | 1981-08-21 | ２−置換アミノ−４−クロロ−チオフエノ−ル誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13025581A JPS5832861A (ja) | 1981-08-21 | 1981-08-21 | ２−置換アミノ−４−クロロ−チオフエノ−ル誘導体及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5832861A true JPS5832861A (ja) | 1983-02-25 |
Family
ID=15029875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13025581A Pending JPS5832861A (ja) | 1981-08-21 | 1981-08-21 | ２−置換アミノ−４−クロロ−チオフエノ−ル誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5832861A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5953462A (ja) * | 1982-09-18 | 1984-03-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ２−メルカプトアニリン誘導体 |
| JP2013528159A (ja) * | 2010-05-14 | 2013-07-08 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 合成方法 |
-
1981
- 1981-08-21 JP JP13025581A patent/JPS5832861A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5953462A (ja) * | 1982-09-18 | 1984-03-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ２−メルカプトアニリン誘導体 |
| JP2013528159A (ja) * | 2010-05-14 | 2013-07-08 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 合成方法 |
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