JPH03133974A - 新規なスルホンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野〕 本発明は、抗炎症・鎮痛作用、抗血栓作用及び抗腫瘍作
用を有する医薬品として有用な新規なスルホンアミド誘
導体に関するものである。

〔従来の技術〕

メタンスルホニルアミノ基と類似のアセチルアミノ基を
有するジベンゾ（ｂ、　ｅ　）オキセピンｍ４体がＪｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ　２Ｈ６）　５２９（１９７８）に示されている
。さらに類似構造を有するものとして特開昭６１−１０
５４９にメタンスルホニルアミノアントロンが開示され
ている。ジベンゾ（ｂ。

ｆ〕オキセピン誘導体に関しては消炎活性を有するもの
としてカルボキシル基をもつ化合物がＪｏｕｒ−ｎａｌ
　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２
５（９）　１０６５（１９Ｂ２）に示されているが、本
発明の如きメタンスルホニルアミノ基を有する化合物自
体は知られておらず、又、同一環上にニトロ基をも有す
る化合物についても当然知られていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

現在多くの非ステロイド系消炎剤が上申されているが、
これらは効果が比較的強い反面副作用も顕著であったり
、副作用が比較的弱い反面効果が充分とは言い難く、よ
り優れた消炎剤の供給が望まれている。

〔問題を解決するための手段〕

本発明は一般式（１） 〔式中、ＸはＯ又はＣＨｆｆｉを、ＹはＯ，Ｃ−Ｏ又は
Ｃ＝Ｎ−（ＣＨｚ）ｎ−Ｒ’　　（ｎは０〜３の整数、
Ｒｏは低級アルキル基、低級アルコキシ基又は環状アミ
ノ基を意味する）で表わされるイミノ基を、Ｒ１は水素
原子又はニトロ基を意味する〕で表わされる新規なスル
ホンアミド誘導体に関するものである。前記−数式（１
）について更に詳しく説明すると、Ｘが酸素原子、Ｙが
Ｃ，０又はＣ＝Ｎ−（ＣＨｚ）ｎ−Ｒ’　　（ｎ及びＲ
ｏは前記の通り）の場合にはジベンゾ（ｂ、　ｅ　）オ
キセピン系を、ＸがＣＨ，、Ｙが酸素原子の場合にはジ
ベンゾ（ｂ、　ｒ　）オキセピン系をとる。ＹがＣ＝Ｎ
−（ＣＨｚ）ｎ−Ｒ’　の場合ｎは０〜３の整数であり
、窒素原子がＲｏで直接置換されるか中間にメチレン、
エチレン、プロピレン基が介していることを表わす。Ｒ
”の低級アルキル基とはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、イソブチル、ターシャルブチル等の直鎖も
しくは分枝状アルキル基を、低級アルコキシ基も同様に
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イ
ソブトキシ、ターシャルブトキシ等の直鎖若しくは分枝
状アルコキシ基を意味する。環状アミノ基とは５〜６員
環のモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ
等の脂肪族複素環式アミノ基を意味する。Ｒ１は無置換
もしくはニトロ基がメタンスルホニルアミノ基と同じベ
ンゼン環上で置換していることを意味する。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

製造法１ （ｎ、Ｒ’は前記と同じ意味を表わす）Ｊｏｕｒｎａｌ
　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２
１（６）　５２９（１９７８）に準じて得ることができ
る化合物（■）（フリーでも塩酸塩でもかまわない）を
トリエチルアミン、ピリジン等のアミンの存在下−２０
〜５０℃にてメタンスルホニルクロリドと反応させるこ
とにより容易に化合物（２）を得ることができる。

さらにＨｚＮ−（ＣＨｚ）ｎ−Ｒ’　　（ｎ　、　Ｒ’
は既出）なるアミン類とベンゼン、トルエン、キシレン
等の不活性溶媒中、好ましくは四塩化チタン等の脱水剤
の存在下室温ないし２００℃の範囲で反応させ化合物（
３）に導くことができる。

製造法２ オルトヒドロキシフェニル酢酸とニトロブロムベンゼン
との旧１ｓａｎｎ反応、続くニトロ基の還元、アセチル
化によって得られる２−アセトアミノフェノキシフェニ
ル酢酸を閉環することにより化合物（４）を合成する。

更にケトンをＣｌｅｍｍｅｎｓｅｎ還元、Ｗｏｌｆｆ−
Ｋｉｓｈｎｅｒ還元、アルキルシラン類による還元反応
等によりメチレンまで還元し、鉱酸類でアセトアミノ基
をアミノ基に変換後製造法ｌと同様にしてメタンスルホ
ニルアミノ体（６）を得る。更に当該業者に公知の手法
でニトロ化反応を行い化合物（７）へ導くことができる
。

〔寒施例〕

以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説明する。但
し、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１ ３−アミノ−６，１１−ジヒドロ（ｂ、　ｅ　）オキセ
ピン−１１−オン・塩酸塩２．５ｇを含むピリジン溶液
中にメタンスルホニルクロリド１．２ｇを０〜５℃でゆ
っくり滴下した。滴下後同温で３０分間攪拌した後、氷
水約８０ａ＋１を加え塩化メチレンで抽出した。

有機層は５％塩酸で洗浄さらに水洗し硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮した。粗結晶はＴＨＦを少量含むエタノー
ルで再結晶し２．２ｇの３−メタンスルホニルアミノ−
６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　ｅ　）オキセピン
−１１−オンを得た。

融点　　　２１８〜２２０℃ ＩＲ１６４０ｃｍ＋す（ケトン）＋　　３２０８ｃｍ＋
−’（Ｎ）Ｉ）Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　３０３（Ｍ”） 元素分析　Ｃ＋ｓＨ＋５ＮＯ４Ｓ ｆｏｕｎｄ　　Ｃ：５９．３６　　Ｈ：４．３９　　Ｎ
：４．５９ｃａｌｃ　　　Ｃ：５９．４０　　Ｂ：４．
３２　　Ｎ：４．６２’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）、　３
．１１（３Ｂ、　ｓ、　Ｃｌ１ｚＳＯｚ）、５．２１（
２Ｈ。

ｓ、　ＣＨｇ）、　６．６６（ＩＨ，ｂｓ、　ＮＨ）、
　６．８４〜６．９１（２Ｈ＋　ｍ、　ａｒｏｍ　Ｈ（
、）　ａｎｄ　ｌ１ｍ）＋７．３７（１８，ｄｄ、　Ｊ
＝７．３Ｈ２，１，５Ｈ２，ａｒｏｒａＨ（？））＋　
７．４６〜７−６０（２１Ｌ　ＩＩ、　ａｒｏｍ　Ｈ（
＠）ａｎｄ　Ｈ（９））１７．９１（ＩＨＩ　ｄｄ＋　
Ｊ＝１．８Ｈｚ。

１．５Ｈ２，ａｒｏｔｓ　Ｈ（１０））＋　　８．２６
（ＩＨＩ　　ｄ＋　　Ｊ＝８．８Ｈｚ、　　ａｒｏｔａ
　Ｈ（、））。

実施例２ ２−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　ｅ　
）オキセピン−１１−オン３．１ｇ、）リエチルアミン
７．７ｇを含む２０＋ｗ　１の無水ＴＨＦ溶液に１．７
ｇのメタンスルホニルクロリドを−１０〜−１５℃の範
囲でゆっくり滴下した。滴下後約８０ｍ　ｌの氷水で希
釈し酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１０％水酸化
ナトリウム水溶液で数回抽出し、アルカリ水溶液をクロ
ロホルムで洗浄後、濃塩酸で酸性（ｐｌ＋２〜３）にし
て再度クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、
濃縮して得られた結晶をエタノールから再結晶して無色
針状晶の２−メタンスルホニルアミノ−６、１１−ジヒ
ドロジベンゾ（ｂ、　ｅ　）オキセピン−１１−オンを
３．７ｇ得た。

融点　　　１５０〜１５２℃ ＩＲ１６３５ｃｍ−’（Ｃ＝０）、　３２７０ｃｍ−’
（ＮＨ）Ｍａｓｓ（ｎ＋／ｅ）　３０３（Ｍ”）元素分
析　Ｃ＋ｓＨ＋５ＮＯｔＳ ｆｏｕｎｄ　　　Ｃ：５９．４０　　Ｈ：４．３４　　
Ｎ：４．５８ｃａｌｃ　　　　Ｃ：５９．４０　　Ｈ：
４．３２　　Ｎ：４．６２重ＨＮＭＲ（ＤｌｌＳＯ−ｄ
ａ）　　　２．９７（３Ｈ，ｓ、　　　ＣＨＸＳＯｘ）
、　　　５．２９（２Ｈ＋　　Ｓｒ　　ＣＨｚ）、７．
１３（ＩＨ＋　　ｄ＋　　Ｊ＝６．８Ｈｚ。

ａｒｏｎ＋　Ｈ（４））、　　７．４１−７．８１（５
Ｈ，ｔａ。

ａｒｏｍ　Ｈ）、　　７．９６（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝２
．１Ｈｚ。

Ｈ（１））、　　９．７３（ＩＨ，ｂｓ、　　ＮＨ）。

実施例３ ４−メタンスルホニルアミノ−６１１１−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ、　ｅ　］］オキセピンー１１−オン２ｇびｎ
−ブチルアミン３．９ｇを約４０ａ＋１の無水トルエン
中に加え、窒素気流下に四塩化チタン０．４ｍｌを室温
で滴下した。室温で２０時間反応させた後シリカゲルク
ロマトグラフィーで目的物を分取した。エタノールより
結晶化させ、１．６５ｇの４−メタンスルホニルアミノ
−１１−ノルマルブチルイミノ−６１１１−ジヒドロジ
ベンゾ（ｂ、　ｅ　）オキセピンを得た。

融点　　　１４５〜１４７℃ ＩＲ１６１０ｃｍ−’（Ｃ，Ｎ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）３５Ｂ（Ｍ”） 元素分析　ＣｌｗＨｇｔＮｚＯ１Ｓ ｆｏｕｎｄ　　　Ｃ：６３．６０　　Ｈ：６．０２　　
Ｎニア、７８ｃａｌｃ　　　　Ｃ：６３．６６　　Ｈ：
６．１９　　Ｎニア、８２実施例４ ４−メタンスルホニルアミノ−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ、　ｅ　）オキセピン−１１−オン２ｇ及び３
−イソプロポキシプロビルアミン６．２ｇを約４０１の
無水トルエン中に加え、窒素気流下に四塩化チタン０．
４ｍｌを室温で滴下した。緩やかに２０時間加熱還流さ
せた後シリカゲルクロマトグラフィーで目的物を分取し
た。エタノールより結晶化させ１．５６　ｇの４−メタ
ンスルホニルアミノ−１１−（３−イソプロポキシ）プ
ロピルイミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾＣｂ、　ｅ
　）オキセピンを得た。

融点　　　８０〜８２℃ ＩＲ１６１８ｃｍ＋−’　（Ｃ＝Ｎ） Ｍａｓｓ（ａ＋／ｅ）　４０２（Ｍ”）元素分析　Ｃｚ
＋ＨｚｂＮｚＯａＳ ｆｏｕｎｄ　　　Ｃ：６２．９４　　Ｈ：６．５５　　
Ｎ：６．９６ｃａｌｃ　　　　Ｃ：６２．６６　　Ｈ：
６．５１　　Ｎ：６．９６実施例５ ４−アセチルアミノ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ（
ｂ、ｒ）オキセピン−１１−オン１８ｇを含む５０＋ｗ
　１のトリフルオロ酢酸溶液中にトリニーチルシラン２
４ｍ１を加え室温で２日間攪拌した。反応液を約３倍量
の氷水中に性別し酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗
、１０％重曹水洗浄、更に水洗処理後硫酸マグネシウム
で脱水し濃縮した。残渣はイソプロピルエーテル／酢酸
エチル２：１の混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し融点８４〜８５℃のデオキシ体
（５）を５．６ｇ得た。

デオキシ体（５）５．５ｇを濃塩酸１０ｍ１エタノール
２０ｍ１混液中で３０分加熱還流させ溶媒を濃縮した。

氷水を加え１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後
クロロホルムで抽出しフリーのアミノ体５．４ｇを得た
。次いで、４−アミノ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
（ｂ、　ｆ　）オキセピン４．８ｇ、トリエチルアミン
２．８ｇを含むＴＨＦ溶液に２．８ｇのメタンスルホニ
ルクロリドを一１０〜０℃で滴下した。

滴下後θ〜ｌＯ℃で３０分攪拌し約３倍量の氷水中にあ
けクロロホルムで抽出した。有機層は水洗、１０％塩酸
洗浄、水洗と順次処理した後硫酸マグネシウムで脱水し
てから濃縮した。残渣はイソプロピルエーテルで結晶化
させ固液で再結晶し４．７ｇの４−メタンスルホニルア
ミノ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｒ）オキセ
ピンを得た。

融点　　　１１０〜１１２℃ ＩＲ３２３０ｃｍ−’　（ＮＨ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　２８９（Ｍ”） 元素分析　Ｃ＋ｓｌｌ＋５ＮＯ３Ｓ ｆｏｕｎｄ　　Ｃ：６２．３４　　Ｈ：５．１９　　Ｎ
：４．８２ｃａｆｅ　　　Ｃ：６２．２７　　Ｈ：５．
２３　　Ｎ：４．８４実施例６ ４−メタンスルホニルアミノ−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ（ｂ、　ｆ　）オキセピン２．５ｇを酢酸２０ｍ
　１にとかし濃硝酸０．９ｇを６０〜７０℃で徐々に滴
下した。滴下後９０℃で２０分間反応させ、冷却後氷水
を加えてクロロホルムにて抽出した。有機層は水洗、５
％水酸化ナトリウム水溶液洗浄、水洗と順次処理し硫酸
マグネシウムで脱水して濃縮した。残渣は極く少量のベ
ンゼンを加えて加熱し、放冷後ろ過し冷メタノールで洗
浄した。更にベンゼンから再結晶して２．１ｇの４−メ
タンスルホニルアミノ１−ニトロ−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ、　ｒ　）オキセピンを得た。

融点　　　１８２〜１８４℃ ＩＲ１３５０ｃｍ−’−１５２０ｃｍ−’（ＮＯｘ）３
２７５ｃｍ　−鵞（ＮＨ） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）　３３４（Ｍつ 元素分析　Ｃ＋ｓＨ＋ＪｔＯｓＳ ｆｏｕｎｄ　　Ｃ：５３．９８　　Ｈ：４．１５　　Ｎ
：８．３７ｃａｌｃ　　　Ｃ：５３．８９　　Ｈ：４．
２２　　Ｎ：８．３８’ＩＩＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　
３．０９（３８，ｓ、　　Ｃ旦３ＳＯり、　　３．２６
（２Ｈ。

ｄｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　５．７Ｈｚ、　１０位又は
１１位ＧＨｚ）、３．４６（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６．４
１１ｚ、　５．９１１２１１位又はｌＯ位ＧＨｚ）＋　
７．１２〜７．２６（４Ｈ。

ｍ、　　ａｒｏｔｓ　Ｈ＜ｂ＞〜Ｈ＜９．＞＋　　７．
５０（ＩＨ，ｂｓ＋ＮＨ）＋　　７．５６　（１８，ｄ
、　　Ｊ＝９．２Ｈ２，ａｒｏｒｎＨ（ｚ＞　（又はＨ
（３＋））　、　７．７４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊｇ９．Ｏ
Ｈｚ、　ａｒｏｍ　Ｈ（３）　（又はＨｕｅ））　・上
記実施例１〜６に準じて以下の化合物を合成した。

４−メタンスルホニルアミノ−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ、　ｅ　）オキセピン−１１−オン融点　　１
４５〜１４８℃ ４−メタンスルホニルアミノ−１１−（３−モルホリノ
プロピル）イミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、
　ｅ　）オキセピン　　　融点１５０．５−１５２．５
℃２−メタンスルホニルアミノ−１０，１１−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ、　ｒ　）オキセピン 融点　１２９〜１３２．５℃ ４−メタンスルホニルアミノ−２−メチル−１０゜１１
−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　ｆ　）オキセピン融点　　
　７５〜７７℃ ２−メタンスルホニルアミノ−３−ニトロ−１０゜１１
−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　ｆ　）オキセピン融点　　
１５７〜１５９℃ 〔発明の効果〕 種々の薬理実験より、本発明化合物は優れた抗炎症・鎮
痛作用を有し、副作用が少なく安全であることが判明し
た。従って、本発明化合物は優れた抗炎症・鎮痛作用を
有する医薬品として有用な化合物である。

８５１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ 〔式中、ＸはＯ又はＣＨ＿２を、ＹはＯ、Ｃ＝Ｏ又はＣ
   ＝Ｎ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ′（ｎは０〜３の整数、Ｒ
   ′は低級アルキル基、低級アルコキシ基又は環状アミノ
   基を意味する）で表わされるイミノ基を、Ｒ＿１は水素
   原子又はニトロ基を意味する〕で表わされるスルホンア
   ミド誘導体。