JPH03206068A - シクロブテン―１，２―ジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、十二指腸潰瘍、胃潰瘍ならびに胃の酸性によ
って生じ、悪化するその他の症状の治療に有用なある種
のヒスタミンＨ，一拮抗薬の製造中間体として有用な化
合物に関する。

［従来の技術］ 特公平１−４１１５０号には本発明の中間体の最終目的
物と製造法が、またＣｌｉｎ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
　Ｔｈｅｒ．，第４１巻．第２２６頁（１９８７年）に
は前記の最終目的物と類似した同じヒスタミンＨ２一受
容体拮抗薬が記載されている。

また、英国特許公報１．５Ｆ３，（１９０号には、次式
の化合物が記載されている。

（式中、Ａは低級アルキルでメチル基が好ましい。Ｒは
水素原子を含む。） ［発明が解決しようとする課題］ 従来のスクアリンｗＩ（３．４−ジヒドロキシー３−シ
クロブテン−１，２−ジ才ン）から製造される中間体低
級シアルキルスクアリン酸は、皮膚への刺激性を有して
おり、その製造時の取り扱いが問題となっていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記課題に鑑み、以下の従来の製造方法
を検討した。

第一工程 第二工程 第三工程 （式中、 Ｒ′は４−（４ （ １ ビペリシノメチ ル）ピ ノシル ２一才キシ） シス ２ ブテニ ル基を示す。

） 本製造吉法によれは、第一工程のシメチルスクアリン酸
は、スクアリン酸をジアゾメタンまたはヨウ化メチルー
硝酸銀でジメチルエステル化して得られるが、これらの
方法は操作上またはコストの面からも大量の製造方法と
して適当でなかった。そこで、スクアリン酸をアルコー
ル中酸触媒存在下に反応させ、ジアルキルスクアリン酸
を製造する方法を選択した。

しかし、ジアルキルスクアリン酸はすべて皮膚に対する
刺激性を有していた。そこで、ジアルキルスクアリン酸
を反応操作上で取り出すことなく第一工程と第二工程を
所謂１ポット反応で製造することを試みた。しかし、１
ポット反応を行なうとジアルキルスクアリン酸のアルキ
ルの種類によって、３−アミノ−４−アルキル才キシ−
３＝シクロブテン−１，２−ジ才ンの収率が著しく異な
ることが判明した。

これらの知見から、種々検討した結果、ジベンチルスク
アリン酸を経由して１ボット反応を行なえば、３−アミ
ノ−４−ベンチル才キシ−３−シクロブテン−１，２−
ジ才ンを高収率で安全な操作で得られることがわかった
。すなわち、刺激性に問題のある低級ジアルキルスクア
リン酸を反応操作上で取り出すことのない１ポット反応
が可能となり刺激性の問題を緩和でき、且つ最終目的物
を収率良く得ることができる中間体を提供できることを
見出し本発明を完成した。

本発明化合物は、３−アミノ−４−ペンチル才キシー３
−シクロブテン−１，２−ジ才ンである。

本発明化合物は、Ａ．　Ｈ．　Ｓｃｈｍｉｄｔの総説　
Ｓｙｎｔｈｅｓ１ｓ第８６９頁（１９７８年）に記載さ
れている一般法に従って合成し得るスクアリン酸より合
成され得るが、下に示す式の如く１ポット反応で行なう
のに適した化合物である。

本発明化合物を中間体とする製造方法を以下説明する。

まず、スクアリン酸をベンゼンまたはトルエン中にて、
硫酸，パラトルエンスルホン酸などの酸触媒の存在ある
いは不存在下に加熱還流して、３，４−ジペンチル才キ
シ−３−シクロブテン−１，２−ジ才ンとする。冷却後
、単離することなく溶媒を留去し、有機溶媒（エーテル
，イソプロピルエーテル，テトラヒド口フラン，ジ才キ
サン等のエーテル類、メタノール，エタノール，イソブ
ロパノール，ｎ−プロパノール，ｎ−ブタノール，ｔ−
ブタノール，ｎ−ペンチルアルコール等のアルコール類
、石油エーテル，ｎ−ヘキサン，ｎ−ペンタン，ベンゼ
ン，トルエン，キシレン等の炭化水素類、アセトン、酢
酸エチル等の溶媒を単独または数種を適度に混合して用
いることができる。）を加え、アンモニアまたはアンモ
ニア水と反応温度２０℃〜室温、好ましくは−１０〜５
℃において反応させることによって３−アミノ−４−ペ
ンチル才キシー３−シクロブテン−１，２−シオンを得
る。

次いで、　この化合物を原料とし、２−（４−アミノ−
シス−２−ブテニルオキシ）−４−（　１ビベリジノメ
チル）ピリジンを反応させ、最終目的物の３−アミノ−
４−（４−（４−（１−ピベリジノメチル）ピリジル−
２一才キシ）シスー２−ブテニルアミノ）−３−シクロ
ブテン−１．２−ジ才ンを得ることができる。この工程
においてはメタノール，エタノール，イソブロバノール
，ｎ−フロバノール，等のアルコール類、エーテル，イ
ソプロビルエーテル，テトラヒド口フラン，ジ才キサン
等のエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレン、クロ
ロホルム、ジクロロメタン等の溶媒を用い、Ｏ″Ｃ−溶
媒の沸点、好ましくは室温〜５０℃において反応させる
ことができる。

［発明の効果コ 本発明の化合物を用いることにより、皮膚への刺激性の
有る化合物を取り出すことなく安全に反応を操作でき、
高収率且つ高品質で本発明中間体の最終目的物の製造を
行なうことができる。

［実施例］ 以下、実施例および参考例を挙げ本発明を具体的に示す
。

実施例１ ３，４−ジヒドロキシ−３−シクロプテンー１．２−ジ
才ンｌ１、４ｇをｎ−ベンチルアルコール３３ｍｌ　ト
ルエン９９ｍｌの混合溶媒に懸濁し、濃硫酸ｏ．　Ｉｇ
を加えて、加熱下に脱水しつつ、４時間還流した。反応
終了後、溶媒を減圧留去し、残渣にｎ−ヘキサン１２０
ｍｌおよびエタノール２５ｍｌを加え、水冷攪拌下、ア
ンモニアガスを１０分間通し、同温にて１．５時間反応
せしめた。反応終了後、析出した結晶を濾取し、ｎ−ヘ
キサンーエタノール（１３：５）の混合溶媒にて洗浄し
、１６．７ｇの粗結晶を得た。これをアセトンーｎ−ヘ
キサンより再結晶して３−アミノ−４−ｎ−ペンチルオ
キシ−３−シクロブテン−１，２−シ才ン１６、２ｇ（
収率８Ｂ．５％）を得た。

無色鱗片状結晶 ｍ．ｐ．　１　５　１〜１５２℃ Ｉ　　Ｒ二”，：Ｖｃｍ−’　：　　３３１９，３１１
３．１８０７．１７０３Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　ＣＤＣＩＩｍ
　）　８　：５，　ｔｓ〜ｓ．　６０（ｂｒｓ，　２Ｈ
）４．　７２（ｔ．　２Ｈ．Ｊ＝７｝１ｚ）．　１．　
９０〜１．　７５（ｍ．　２Ｈ）．１．　５３〜１．　
２３（ｍ．　４８），　０．　９９〜０．　８５（ｍ，
　３｝１）．参考例１ ３−アミノ−４（４−（４−（１−ビベリジノメチル）
ビリシル−２一才キシ）一シスー２−ブテニルアミノ−
３−シクロブテン−１，２−ジ才ンの製造（本発明中間
体を使用した。）２−（４−アミノ−シス−２−ブテニ
ル才キシ）−４−（　１−ビペリジノメチル）ピリジン
７．５ｇのエタノール３０ｍｌ溶液に３−アミノ−４　
−ｎ〜ペンチル才キシー３−シクロブテン−１，２ージ
才ン５．２５ｇのエタノール１５０ｔｎｌｌ溶液を加え
、室温にて１４時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、
９０％エタノールより再結晶し、標記化合物９．０６ｇ
を得た。

参考例２ ３−アミノ−４−（４−（４−（　１−ビペリジノメチ
ル）ビリジル−２一才キシ）一シスー２ブテニルアミノ
）−３−シクロプテン−１．２−ジ才ンの製造（特公平
１−４１１５０号の類似製造法による） ３，４−シーｎ−ベンチル才キシ−３−シクロブデン−
１．２−シオン２４２ｇをエタノール５００ｍｌに溶解
した。水冷攪拌下に、２−（４−アミノ−シスー２−ブ
テニル才キシ）−４−（　１−ピペノシノメチル）ビリ
ジン２３．８ｇのエタノール（５０ｍｌ）溶液を滴下し
た。３０分攪拌した後、ＴＬＣにて原料の３，４−ジー
ｎ−ペンチルオキシ−３＝シクロブテン−１，２−シオ
ンが消失するまで２（４−アミノ−シスー２−ブテニル
才キシ）一４−（１−ビペリジノメチル）ビリジンをｌ
ｇずつ２回加えた。次にアンモニアの１０ｙ．エタノー
ル溶液５０ｍｌを加え室温下、８時間攪拌した。析出し
た結晶を濾取し、９０％エタノールから再結晶し、２４
６ｇの標記化合物を得た。

試験例１ 参考例１及び参考例２にて得た３−アミノ−４−（４−
（４−（１−ビペリジノメチル）ビリシル−２一才キシ
）シスー２−ブテニルアミン）−３−シクロブテンー１
，２−ジ才ンの純度測定を高速液体クロマトグラフにて
行なった。

（測定条件） 検出器，ＵＶ検出器，２８０ｎｍ 移動相；メタノール：水：ラウリル硫酸ナトウム：リン
酸（　　６（Ｃ４０：０．１：０．１）カラム；ＴＳＫ
Ｇｅ　Ｉ　　ＬＳ４　１　０　４ｘｌ５０ａｎカラム温
度；５０℃ 流量；毎分１ｍｌ （結果） 結果を表１に示す。

表１ ノ Ａ．３−アミノ−４−（　４−（　４−（　１ノジノメ
チル）ビリシル−２一才キシ）ビベ シス ２−ブテニルアミノ）−３−ンクロブテンー１．２−シ
オン（最終目的化合物） Ｂ；３，４−ビス（４−（４−（．１−ビペリジノメチ
ル）ビリジル−２一才キシ）一シスー２プテニルアミノ
）−３−シクロブテン−１，２シ才ン（反応副生成物；
ビス体）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １）３−アミノ−４−ペンチルオキシ−３−シクロブテ
   ン−１，２−ジオン