JPS62123178A - ２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサリン−１，４−ジ−ｎ−オキシドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［技術の分野］ 本発明は、　２−メチル−３−カルボン酸アミトーキ／
キサリン−１，４−ジ−Ｎ−オキシドの改良された製造
方法に関する。

［従来の技術］ ２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサリン−１
，４−ジ−Ｎ−オキシド及びその製造法に関しては、既
に、特公昭４５−２４９８８号、スペイン特許第４７Ｇ
　、３７１３号等に開示されている。しかしながら、こ
れら公知方法により製造されたＬ記口的物中には、１ｒ
ｇ結晶により精製除去することが困難な不純物が含まれ
ており、また、その収率も十分に高いとは言えなかった
。

この２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサリン
−１，４−ジ−Ｎ−オキシドは、下式（３）の構造を有
する。

（上式中Ｒ２，Ｒ３はそれぞれヒドロキシ基、低級アル
コキシ基、アルコキシカルボニル基で置換されていても
よい直鎖若しくは分岐鎖アルキル基若しくは水素であり
、　Ｒａは水素、低級アルキル、又は、低級アルコキシ
基である。） 中でも上記式（３）の化合物において、Ｒ２，Ｒ４が水
素、Ｒ３が２−ヒドロキシエチルである。

↑ 式（３）′の化合物は、オラキンドックス（０１ａｑｕ
ｉｎｄＯり　（慣用名）という名称で知られている。後
述する本発明の方法は、この化合物の製造法として特に
優れている。

［発明の目的］ 本発明者等は、上述の公知方法の問題点（合成収率が低
いこと、精製が困難なこと）を解決すべく鋭意研究した
。その結果、意外にも後述式（１）のエナミンと後述式
（２）のベンゾフロキサンとを極性有機溶媒と非極性有
機の共存下で、かつ、アンモニア又は第一アミンの存在
下に１０〜８０℃（好ましくは３０〜６０℃）で反応さ
せることにより」二連の問題点を解決できることを知っ
て本発明を完成した。

以上の記述から明らかなように本発明の目的は、前述式
（３）の２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサ
リン−１，４−ジ−Ｎ−オキシドを収率よく、かつ、高
純度に精製可能なものとして収得する製造法を提供する
ことである。

［発明の構成・効果］ 本発明は下記（１）の主要構成を有する。

（１）極性有機溶媒と非極性有機溶媒の存在下で、かつ
、アンモニア又は第一アミンの存在下に、式のエナミン
Ｃ式中、Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれヒドロキ
シ基、低級アルコキシ基、カルバルコキシ基で置換され
ていてもよい直鎖もしくは分岐鎖アルキル基である）と
式 のベンゾフロキサン（式中Ｒ４は水素、低級アルギル、
又は低級アルコキシ基である）とを反応させることを特
徴とする、式 の２−メチル−３−カルボン酪アミドーキノキサリン１
．４−ジ−Ｎ−オキシドの製造方法。

本発明の方法に使用される前述式（１）のエナミンは、
各種のアセト酢酸アミド、例えば、アセト酢酸ジメチル
アミド、アセト酢酸エチルアミド。

アセト酢酸−β−ヒドロキシエチルアミド、アセト酢酸
−β−メトキシエチルアミド等とアミン類例えば、エチ
ルアミン、ｎ−ブチルアミン、モノエタノールアミン等
又はアンモニアを公知方法で反応させることにより製造
できる。

他方、本発明の方法に使用される前述式（２）のベンゾ
フロキサンとしては、例えば、ベンゾフロキサン、５−
メチル−９５−ブチル、５−メトキシ及び５−エトキシ
−ベンゾフロキサン等を挙げることができる。

本発明に係る反応は、例えば下記（４）のように表わす
ことができる。

十 上記式（４）で例示される本発明の反応において、主原
料であるベンゾフロキサンおよびエナミンの使用割合は
、前者の１モルに対し、後者を０．８〜２．０モル好ま
しくは１．０〜１．５モル使用する。

本発明の方法の特徴的構成は、公知方法のアセト酢酸ア
ミドに換えて対応するエナミンを使用することの他、二
種の出発原料に対し、極性と非極性有機溶媒の共存下好
ましくは、夫々極性の反する溶剤を使用する点にあり、
この点本願と同日出願、同一発明者による同一化合物の
製造法では、エナミンのみ溶剤溶液として使用する点で
異なっている。

すなわち、前述式（１）のエナミンは、極性溶媒例えば
、アルコール（好ましくはメタノール）、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢
酸エチル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンに溶
解して使用する。また、前記式（１）のエナミン極性有
機溶媒溶液は、その出発原ネ１であるｎη述のアミド類
とアミン類の反応を」−述の溶媒中で反応させたものを
そのまま使用してもよい。

該エナミンの該溶媒中における濃度は限定されないが、
通常０．１〜２０モル／見、好ましくは０．５〜ｌＯモ
ル／見である。

他方、前述式（２）のベンゾフロキサンは、非極性溶媒
例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンに溶解して使用
する。該ベンゾフロキサンの該溶媒中における濃度は限
定されないが１通常０．１〜２０モル／交、好ましくは
０．５〜ｌθモル／交である。因に、従来技術（４１Ｆ
公昭４５−２４９８８）では、ベンゾフロキサンと（ア
ンモニア又は第一アミンの存在下）アセト酢酸アミドと
の反応を有機溶媒中で行う旨説明しているが、該溶媒を
原料別に極性溶媒と非極性溶媒に区別して使用する方法
は開示していない。また、アセト酢酸アミドに代えてエ
ナミンを使用する方法も開示していない。

好ましい反応方法としては、前記式（１）のエナミンの
極性有機溶媒溶液を反応本に入れ、前記式（２）のベン
ゾフロキサンの非極性溶媒溶液を滴々に添加する。添加
時間は限定されず、一括投入でもよいが、好ましくは、
１〜３時間で、添加後も１〜３０時間好ましくは２〜２
０時間好ましくは撹拌下に反応を継続する０反応は、発
熱反応であるが、必要ならば、冷却により温度を３０〜
６０℃に保つ、発熱が終った後は、必要に応じて加熱し
て前記反応温度を維持する。終了後、目的物は、淡黄色
の結晶として析出しているので、溶媒と分離し、少量の
溶媒で洗詐乾繰して収得する。

本発明の方法の特徴的効果は、下記のとおりである。

すなわち、本発明の方法により得られた２−メチル−３
−カルボン酸アミド−キノキサリン−Ｎ−オキシドは、
公知方法で合成された同一物と比較して＋Ｉｒ結晶によ
り除去困難な不純物を殆んど全く含まないことである。

例えば、粗オラキンドック［註、前述式（３）　′］に
ついての具体例について云えば、純度　　　　不純物■
　不純物■ 公知方法　　９７．０８％　　１．３６％　　０．７８
％本発明方法　９９．５１％　　０．３３％　　　０％
註０％は重量％を意味する 上表において、不純物■は、再結晶により除去可能なも
のであり、不純物■は、再結晶による精製困難なもので
ある。この差異は、この物質の用途（例えば動物用医薬
）的効果に甚大な影響を及ぼすことがあると推察される
。

第二に、本発明方法による目的物（２−メチル−３−カ
ルボン酸アミド−キノキサリン−１，４−ジ−Ｎ−オキ
シド）の収率（対ベンゾフロキサン）は、公知方法より
飛躍的に良好であることである。すなわち、公知方法に
よる該収率が、理論値の７３〜７４重量％程度であるの
に対して、本発明の方法では８４〜８６％となった。

その他、本発明の反応時には、第一アミン若しくはアン
モニアの添加は、エナミン溶液に対して予め行うことが
できるから、反応の遂行又は調整が容易である。

また、本発明の方法においてベンゾフロキサンを非極性
有機溶剤に溶解せず、エナミンを極性有機溶媒に溶解し
て使用する他の発明の方法（本願と同一出願人による同
日出願の発明）と比較して、目的物の純度が若干向」；
シならびに不純物■の含量が若干減少するという利点が
ある。

以下実施例によって本発明を説明する。

実施例１ ドライアイス−ア七トン浴で−ｌθ〜０℃に冷却したメ
タノール２０ｈＪｌ中にモノエタノールアミン７３．０
ｇ　（１，２モル）を投入し、撹拌しながらジケテン８
４．０ｇ（１，０モル）を滴々に添加する。この間、反
応混合物の温度は−１０−０’Ｏに保つ。ジケテンの滴
下が終ったならば、反応混合物を室温までに戻し、更に
加熱して３５℃で２時間撹拌を続ける。

以上のように調製した反応混合物［Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−アセト酢酸アミド溶液１を水浴によって冷
却しながら該混合物中にアンモニアガス５１．０ｇ（３
，０モル）を５０分間で吹込む。この間、反応混合物の
温度は３５℃に保つ。

アンモニアガス吹込み後、反応混合物の温度を４５℃に
し、トルエン４００層見に溶解したベンゾフロキサン１
３Ｅ１．Ｏｇ（１，０モル）を添加する。

冷却又は加温にて反応混合物の温度を４５℃に保ち、１
４時間撹拌を続ける。読了後、反応混合物は、淡黄色の
結晶として分離する０反応混合物を冷却し、吸引濾過し
、メタノールで洗浄し、乾燥シテ、Ｎ−（２−とドロキ
シエチル）−２−メチル−３−カルボン酎アミドーキノ
キサリン−１，４−ジ−Ｎ−オキシドを得る。

収量；　２２Ｂ、２ｇ　（収率、　８５．３％）、純度
；　９９．５１％比較例１ ドライアイス−アセトン浴で一１Ｏ〜Ｏ℃に冷却したメ
タノール２００ｍＪｌ中に、モノエタノールアミン？３
．０ｇ　（１，２モル）を投入し１次いで撹拌しながら
ジケテン８４．Ｏｇ　（１，０モル）を滴々に添加する
。

この後反応混合物の温度を室温までにし、更に３５°Ｃ
で２時間撹拌を続ける。調製したＮ−（２−ヒドロキシ
エチル）−アセト酢酸アミド溶液中にペンゾフロギサン
１３１３．０ｇ（１，０モル）を滴々に添加し、次いで
アンモニア約３．０モルを導入し、反応混合物の温度を
時に冷却することによって４５℃以下に保つ。

反応熱がとまった後、４０〜４５℃まで加熱し、次いで
６〜８時間撹拌を続ける。

この結果、反ｌε混合物は、ｇ、Ｈ色の結晶として分離
する。更にこれを冷却し、次いで吸引濾過し、メタノー
ルで洗浄し、乾燥して、ト（２−ヒドロキシエチル）−
２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサリン−１
，４−ジ−Ｎ−オキシドを得る。

収量；　１９３．８ｇ　（収率、７３．１％）、純度；
８７．０６％以　　−１− 特１作出願人　　チッソ株式会社 代理人　弁理士　　佐々井　彌太部 同　　　　　　　　上　　　野　　中　　克　　彦ＬＰ
糸売ネ市正書 昭和６１年３月７日 ＃＋ｊ訂庁長官宇賀道部殿 ■、・バ件の表示 昭和６０年特許願第２６３５４９号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 戸バ件との関係　　特許出願人 大阪府大阪市北区中之島三丁目６番３２号（〒５３０）
（２０７）　　チッソ株式会社 代表者　　野　木　貞　雄 （電話　０３−５４５−０８３０） ５、補正命令の日刊 自発補正 ６、補正により増加する発明の数 なし ７、補正の対象 明細書の特許請求の範囲ならびに 発明の詳細な説明の各欄。

８、補正の内容 明細書をつぎのように訂正します。

Ａ、特許請求の範囲の全文を別紙のよう拳こ訂正する。

Ｂ８発明の詳細な説明をつぎのように訂正する。

（１）第７頁５行１］の式 ％式％ に訂正する。

（２）第１２頁５行目の「オラキンドック」を「オラキ
ンドンクス」に訂正する。

９、添付書類 別紙（特許請求の範囲の全文） １・１１− 別　紙（特許請求の範囲の全文） （１）極性有機溶媒と非極性有機溶媒の共在下で、かつ
、アンモニア又は第一アミンの存在下に、式のエナミン
（式中、Ｒ＋　、　Ｒｌｏ、Ｒ２，Ｒ３はそれぞれヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、カルへルコキシ基で置換
されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖アルキル基である
）と式 のベンゾフロキサン（式中Ｒ４は水素、低級アルキル、
又は低級アルコキシ基である）とを反応させることを特
徴とする１式 の２−メチル−３−カルボン酸アミトーキ／キサリン１
．４−シーＮ−オキシドの製造方法。

（２）極性有機溶媒中において、アンモニア又は第一ア
ミンの存在下に、式 のエナミン（式中、Ｒ１Ｒ＋　’、Ｒ；ｌ、Ｒ３はそれ
ぞれヒドロキシ基、低級アルコ許シ基、アルコキシカル
ボニル基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖ア
ルキル基である）と非極性溶媒に溶解した、式 のベンゾフロキサン（式中Ｒ４は水素、低級アルキル、
又は低級アルコキシ基である）とをｌＯ〜ｅｏ’ｃで反
応させる特許請求の範囲第（１）項に記・＋１の製造方
法。

（３）極性溶媒が炭素数１ないし６の低級アルコールで
あり、非極性溶媒がベンゼン、トルエン若しくはキシレ
ンである特許請求の範囲第（１）項に記載の製造法。

（４）　Ｒ１がヒドロキシ基で置換されていてもよい直
鎖アルキル基、又は水素であり、Ｒ２が水素であり、　
Ｒ３がヒドロキシ基で置換されてｌ、Ｘてもよい直鎖ア
ルキル基であるエナミンを使用する特許請求の範囲第（
１）項に記載の製造法。

（５）　Ｒ４が水素であるベンゾフロキサンを使用する
特許請求の範囲第（１）項に記載の方法。

（６）エナミンとベンゾフロキサンとを逐次混合して３
０〜６０℃で反応させる特許請求の範囲第（１）項に記
載の方法。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）極性有機溶媒と非極性有機溶媒の共在下で、かつ
   、アンモニア又は第一アミンの存在下に、式▲数式、化
   学式、表等があります▼・・・（１） のエナミン（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿１′、Ｒ＿２、Ｒ＿３
   はそれぞれヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルバル
   コキシ基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖ア
   ルキル基である）と式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（２） のベンゾフロキサン（式中Ｒ＿４は水素、低級アルキル
   、又は低級アルコキシ基である）とを反応させることを
   特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（３） の２−メチル−３−カルボン酸アミド−キノキサリン−
   １，４−ジ−Ｎ−オキシドの製造方法。
2. （２）極性有機溶媒中において、アンモニア又は第一ア
   ミンの存在下に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（１） のエナミン（式中、Ｒ＿１　Ｒ＿１′、Ｒ＿２、Ｒ＿３
   はそれぞれヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アルコキ
   シカルボニル基で置換されていてもよい直鎖もしくは分
   岐鎖アルキル基である）と非極性溶媒に溶解した、式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（２） のベンゾフロキサン（式中Ｒ＿４は水素、低級アルキル
   、又は低級アルコキシ基である）とを１０〜８０℃で反
   応させる特許請求の範囲第（１）項に記載の製造方法。
3. （３）極性溶媒が炭素数１ないし６の低級アルコールで
   あり、非極性溶媒がベンゼン、トルエン若しくはキシレ
   ンである特許請求の範囲第（１）項に記載の製造法。
4. （４）Ｒ＿１がヒドロキシ基で置換されていてもよい直
   鎖アルキル基、又は水素であり、Ｒ＿２が水素であり、
   Ｒ＿３がヒドロキシ基で置換されていてもよい直鎖アル
   キル基であるエナミンを使用する特許請求の範囲第（１
   ）項に記載の製造法。
5. （５）Ｒ＿４が水素であるベンゾフロキサンを使用する
   特許請求の範囲第（１）項に記載の方法。
6. （６）エナミンとベンゾフロキサンとを逐次混合して３
   ０〜８０℃で反応させる特許請求の範囲第（１）項に記
   載の方法。