KR900006839B1 - 2-메틸-3-카바미도-퀴녹살린-1,4-디-n-옥사이드의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

2-메틸 -3-카바미도-퀴녹살린 - 1,4-디 -N-옥사이드의 제조방법.
본 발명은 2-메틸-3-카바미도-퀴녹살린-1,4-N-옥사이드의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
2-메틸-3-카바미도-퀴녹살린-1,4-N-옥사이드 및 이의 제조방법은 일본국 특허공고 제 24,988/1970호 및 스페인왕국 특허 제476,376호에 이미 기술되어 있다. 그러나, 상기의 공지된 방법에 의해 제조된 목적화합물은 재결정화하여 쉽게 제거되지 않는 불순물을 함유할 뿐만 아니라 그의 수율 또한 만족할 만한 것은 못된다.
스페인왕국 특허 제495,817호 및 오스트리아 연방공화국 특허 제374,190호에는 벤조푸록산을 β-아미노 크로톤아미드와 반응시켜 2-메틸-3-카바미도-퀴녹살린-1,4-N-옥사이드를 제조하는 방법이 기술되어 있다. 이들 발명에 있어서, 그 방법은 그의 선행 기술인 오스트리아 연방공화국 특허 제281,836호에 공지된 방법보다 다음의 측면에서 더욱 효과적인 것으로 청구되었다 : a) 선행 기술과는 달리 중간체를 분리할 필요가 없는 점. b) 출발물질로서 디케텐을 사용할 필요가 없는 점. c) 목적 생성물의 수율이 더 높은 점. d) 암모니아의 사용이 필요없는 점.
그러나, 스페인왕국 특허 제495,817호 및 오스트리아 연방공화국 특허 제374,190호의 방법은 다음과 같은점에서 개선할 여지가 있다 : a) 목적생성물은 제거하기 어려운 불순물을 함유한다. b) R1및 R2의 범위는 일반식(IV)의 유용한 β-아미노크로톤아미드 화합물로 한정된다.
Figure kpo00001
목적화합물, 즉 2-메틸-3-카바미도-퀴녹살린-1, 4-N-옥사이드는 다음 일반식(I)의 구조를 갖는다.
Figure kpo00002
상기식에서, R2및 R3는 각각 하이드록시-, 저급 알콕시-, 또는 저급 알콕시카보닐-치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹이거나, 수소원자이고 : R4는 수소원자, 저급 알킬그룹, 또는 저급 알콕시그룹이다.
상기 일반식(I)의 화합물 가운데 R2및 R4가 각각 수소원자이고, R3는 2-하이드록시 에틸그룹인 화합물(I)'이 올라킨독스(Olaquindox)란 일반명으로 알려져 있다.
Figure kpo00003
이하에 언급하는 본 발명의 방법은 특히 올라킨독스의 제조방법으로서 적합하다.
본 발명과 관련된 올라킨독스 및 관련 화합물은 수의용 약제 또는 사료 첨가제로 유용하다. 이들의 용도를 고려해 볼때 화합중의 불순물은 상당한 영향을 미칠 수 있다.
본 발명자를은 저합성 수율 및 생성물 정제의 어려움과 같은 문제점을 해결하고자 노력하였으며 그 결과로, 엔아민 화합물(이하에 도시하는 일반식(II))과 벤조푸록산 화합물(이하에 도시하는 일반식(III))을 유기용매(바람직하게는 극성 및 비극성 유기용매의 상호존재하)중, 10 내지 80℃, 바람직하게는 30 대지 60℃에서 암모니아 또는 1급 아민화합물의 존재하에 반응시킴으로써 본 발명을 완성하게 되었다. 상술한 바와같이 본 발명의 목적은, 고순도로 정제할 수 있는 일반식(I)의 2-메틸 - 3-카바미도-퀴녹살린-1,4-디-N-옥사이드를 고수율로 제조하는 방법을 제시하는데 있다.
본 발명은 하기의 (1) 및 (6)의 이론적 양태와 하기의 (2) 내지 (5) 또는 (7) 내지 (11)의 실질적인 양태로 구성된다.
(1) 일반식(II)의 엔아민 화합물을 암모니아 또는 1급 아민화합물의 존재하에 유기용매중, 10 내지 80℃에서 일반식(III)의 벤조푸록산 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 2-메틸-3-카바미도-퀴녹살린-1.4-디-N-옥사이드의 제조방법.
Figure kpo00004
상기식에서, R1, R'1및 R3는 각각 하이드록시-, 저급 알콕시-, 또는 알콕시카보닐-치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹이거나, 수소원자이고, R4는 수소원자, 저급 알킬그룹, 또는 저급 알콕시그룹이다.
(2) 상기 방법(1)에 있어서, 유기용매가 극성 유기용매, 바람직하게는 단소수 1 내지 6의 1가 알코올성화합물인 방법.
(3) 상기 방법(1)에 있어서, R1및 R'1가 각각 하이드록시-치환되거나 비치환된 직쇄 알킬그룹이거나, 수소원자이고 R2는 수소원자이며 R3는 하이드록시-치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹인 엔아민 화합물을 사용하는 방법.
(4) 상기 방법(1)에 있어서, R4가 수소원자인 벤조푸록산 화합물을 사용하는 제조방법.
(5) 상기 방법(1)에 있어서, 유기용매중의 엔아민 용액에 암모니아를 혼합시킨 다음 30 내지 60℃에서 벤조푸록산을 서서히 가하여 이들이 서로 반응되도록 함을 특징으로 하는 방법.
(6) 일반식(II)의 엔아민 화합물을 암모니아 또는 1급 아민화합물의 존재하에 공존하는 극성 및 비극성용매중, 10 내지 80℃에서 일반식(III)의 벤조푸록산 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 2-메틸-3-카바미도-퀴녹살린-1.4-디 -N-옥사이드이 제조방법.
Figure kpo00005
상기식에서, R1, R'1, R2및 R3는 각각 하이드록시-, 저급 알콕시- 또는 알콕시카보닐-치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹이거나, 수소원자이고, R는 수소원자, 저급 알킬그룹, 또는 저급 알콕시그룹이며, R4는 수소원자, 저급 알킬그룹 또는 저급 알콕시그룹이다.
(7) 상기 방법(6)에 있어서, 일반식(II)의 엔아민 화합물과 일반식(III)의 벤조푸록산 화합물(비극성 유기용매중에 용해된)을 암모니아 또는 1급 아민화합물의 존재하에 극성 유기용매중,10 대지 80℃에서 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
Figure kpo00006
상기식에서, R1, R'1, R2및 R3는 각각 하이드록시-, 저급 알콕시-, 또는 알콕시카보닐-치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹이고, R4는 수소원자, 저급 알킬그룹, 또는 저급 알콕시그룹이다.
(8) 상기 방법(6)에 있어서, 극성용매가 탄소수 1 내지 6의 저급 알코올이고 비극성 용매는 벤젠, 톨루엔, 또는 크실렌임을 특징으로 하는 방법.
(9) 상기 방법(6)에 있어서, R1및 R'1가 각각 하이드록시-치환되거나 비치환된 직쇄 알킬그룹이거나, 수소원자이고 R2는 수소원지이며 R3는 하이드록시-치환되거나 비치환된 직쇄 알킬그룹인 엔아민 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
(10) 상기 방법(6)에 있어서, R4가 수소원자인 벤조푸록산 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
(11) 상기 방법(6)에 있어서, 엔아민 및 벤조푸록산 화합물을 30 대지 60℃에서 연속적으로 혼합시켜 서로 반응하도록 함을 특징으로 하는 방법.
상기 일반식(II)의 엔아민 화합물은 아세토아세트아미드 화합물(예, 아세토아세트산 디메틸아미드, 아세토아세트산 에틸아미드, 아세토아세트산 β-하이드록시에틸아미드, 및 아세토아세트산 β-메톡시에틸아미드)을 아민화합물(예, 에틸아민, n-부틸아민, 및 모노에탄올아민), 또는 암모니아와 반응시키는 널리 -공지된 방법으로 제조할 수 있다. 상기 일반식(III)의 벤조푸록산 화합물로는 예를들면, 벤조푸록산, 또는 5-메틸-, 5-부틸-, 5-메톡시- 또는 5-에톡시-벤조푸록산이 있다. 본 발명에 따른 반응은 예를들면 다음의 반응도식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00007
상기 반응도식으로 도시된 반응에서, 주물질인 벤조푸록산 화합물 및 엔아민 화합룰은 1 대 0.8 내지 2.0, 바람직하게는 1 대 1.0 내지 1.5의 몰비로 사용한다.
본 발명의 첫번째 태양은 벤조푸록산 화합물을 암모니아 또는 1급 아민화합물의 존재하에 유기용매 중에 용해된 엔아민 화합물에 가하여 서로 반응되도록 히는 것이다. 본 발명의 두번째 태양은 널러 공지된 방법에서 사용된 아세토아세트아이드 대신에 상응하는 엔아민 화합물을 사용하고 두가지 출발물질에 대해 극성 및 비극성 유기용매 둘다, 바람직하게는 극성도가 다른 두가지 유기용매를 사용하는 점이다.
용매의 관점에서, 본 발명의 제조방법의 첫번째 태양은 단지 엔아민 화합물만을 유기용매중의 용액형태로 사용하는 점에서 그 차이가 있다. 즉, 상기 일반식(II)의 엔아민 화합물은, 본 발명의 첫번째 태양에서는 유기용매중의 용액형태로 사용되는 반면에, 본 발명의 두번째 태양에서는 극성용매, 예를들면 알코올(바람직하게는, 메탄올), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 또는 디옥산중의 용액형태로 사용한다. 상기 일반식(II)의 엔아민 화합물에 대한 극성 유기용매로는 출발물질인 상기의 아미드와 아민 사이에 반응이 이루어지도록 하는 용매를 그 자체로 사용할 수 있다. 용매중의 엔아민 화합물의 농도는 제한되지 않으나, 통상 0.1 내지 20몰/ℓ, 바람직하게는 0.5 내지 10롤/ℓ이다.
본 발명의 두번째 태양에서, 상기 일반식(III)의 벤조푸록산 화합물은 바람직하게는 비극성 용매 예를들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌중의 용액형태로 사용된다. 용매중의 벤조푸록산 화합물의 농도는 한정되어 있지않으나, 통상 0.1 내지 20몰/ℓ, 바람직하게는 0.5 내지 10몰/ℓ이다. 여하튼, 선행 기술(일본국 특허공고 제24,988/1970호)에는 벤조푸록산과 아세토아세트아미드를 유기용매중에서 암모니아 또는 1급 아민화합물의 존재하에 반응시키는 방법이 기술되어 있지만, 극성 용매 및 비극성 용매를 물질 형태에 따라 별도로 사용하는 방법에 대해서는 기술되어 있지 않다. 또한 아세토아세트아미드 대신에 엔아민 화합룰을 사용하는 방법도 기재되어 있지 않다. 오스트리아 연방공화국 특허 제374,190호에는 벤조푸록산과 β-아미노크로톤아미드와의 반응이 기술되어 있지만, 유기용매의 사용방법에 관해서는 설명되어 있지 않다.
반응을 바람직하게 진행시키려면 극성 유기용매중에 용해된 상기 일반식(II)의 엔아민 화합물의 용액을 반응기에 도입시키고 비극성 유기용매중에 용해된 상기 일반식(II)의 벤조푸록산 화합물의 용액을 적가한다. 적가 지속시간은 한정되어 있지는 않지만(집중 첨가가 허용되는 경우에도), 바람직하게는 교반하에 적가가 완결된후 1 내지 3시간 바람직하게는 2 내지 20시간이다. 이 반응은 발열반응으로서, 온도는 필요하다면 냉각한 다음, 경우에 따라 가열하여 30 내지 60℃로 유지한다. 반응이 완결된후, 목적생성물은 연황색결정으로서 침전된다. 용매로부터 생성물을 분리하여 소량의 용매로 세척한다음 건조시킨다.
본 발명의 특징적인 효과는 다음과 같다. 첫째, 본 발명의 방법에 의해 수득된 2-메틸-3-카바미도-퀴녹살린-N-옥사이드는 공지 방법에 의해 합성된 화합물과 비교하여, 재결정화로 쉽게 제거되지 않는 불순물을 거의 함유하지 않는다. 조 올라킨독스[상기 일반식(I)']에 관한 구체적인 실예 :
Figure kpo00008
상기의 표에서, 불순물①은 재결정화에 의해 제거할 수 있지만 불순물②는 제거하기가 어렵다. 불순물①과 ② 사이의 차이는 본 발명의 생성물의 용도(예, 수의용 약제)에 상당한 영향을 미칠 것으로 예상된다. 둘째, 본 발명의 목적 생성물, 즉 2-메틸-3-카바미도-퀴녹살린-1, 4-디-N-옥사이드의 수율(벤조푸록산에 대한)은 널리-공지된 방법의 수율에 비해 상당히 더 높다. 즉 널리-공지된 방법에 의한 수율은 이론치의 73 내지 74중량% 정도인 반면에, 본 발명에 의한 수율은 84 내지 86중량%에 달한다. 또한, 1급 아민화합물 또는 암모니아를 예비로 엔아민 용액에 가할 수 있기 때문에 본 반응을 쉽게 수행하고 조정할 수 있다.
다음의 실시예로 본 발명을 더 설명하고자 한다 :
[실시예 1]
우선, 드라이아이스-아세톤욕중에서 -10 내지 0℃로 유지시킨 메탄올 200ml중에 모노에탄올 아민 73.0g(1.2몰)을 넣고 반응혼합물의 온도를 -10 내지 0℃로 유지하면서 교반하에 디케텐 84.0g(1.0몰)을 적가한다. 적가를 완결한 후, 반응혼합물의 온도를 실온으로 가온시키고 가열하여 35℃로 상승시킨 다음 동일온도에서 시간동안 계속 교반시킨다. 생성된 반응혼합물, N-(2-하이드록시에틸)-아세토아세트아미드용액을 수욕에서 냉각시키면서 암모니아 개스 51.0g(3.0몰)을 50분동안 취입시키는데, 이 동안에 반응혼합물의 온도는 35℃로 유지시킨다. 암모니아 개스의 취입을 완결한 후에, 반응혼합물의 온도를 45℃로 상승시키고 벤조푸록산 136.0g(1.0몰)을 가한다. 반응혼합물의 온도는 교반시키면서 7시간동안(첨가 지속시간도 포함)냉각시키거나 가열하여 45℃로 유지시킨다. 결국, 생성물이 연황색의 결정으로서 침전된다. 반응혼합물을 냉각시키고 흡인 여과한 다음 에탄올로 세척하고 건조시켜 N-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-3-카바미도-퀴녹살린-1, 4-디-N-옥사이드를 수득한다.
수율 : 228.3g(이론치의 86.1%)
순도 : 99.04%
[대조실시예 1]
우선, 드라이아이스-아세톤 욕중에서 -10 내지 0℃로 유지시킨 메탄올 200ml중에 모노에탄올 아민 73.0g(1.2몰)을 넣고 반응혼합물의 온도를 -10 내지 0℃로 유지하면서 새로 증류한 디케텐 84.0g(1.0몰)을교반하에 적가한다.
적가를 완결한 후에, 반응혼합물의 온도가 실온이 되도록한 다음 가열하여 35℃로 상승시키고 동일온도에서 2시간동안 계속 교반시킨다. 생성된 N-(2-하이드록시에틸)-아세토아세트아미드 용액에 벤조푸록산 136.0g(1.0몰)을 적가한 다음 암모니아 약 3.0몰을 도입시키고 때때로 냉각시킴으로써 반응 혼합물의 온도를 45℃ 이하로 유지시킨다. 발연반응이 종결된후 반응혼합물을 40 내지 45℃까지 가열하고 6 내지 8시간동안 계속 교반시킨다. 결국, 반응 생성물이 연황색 결정으로 침전된다. 반응 혼합물을 냉각시키고 흡인여과한 다음 메탄올로 세척하고 건조시켜 N-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-3-카바미도-퀴녹살린-1, 4-디-N-옥사이드를 수득한다.
수율 : 193.8g(이론치의 73.1%)
순도 : 97.06%
[실시예 2]
우선, 드라이아이스-아세톤욕중에서 -10 내지 0℃로 유지시킨 메탄올 200ml중에 모노에탄올아민 73.0g(1.2몰)을 넣고, 반응혼합물의 온도를 -10 내지 0℃로 유지하면서 디케텐 84.0g(1.0몰)을 교반하에 적가한다. 디케텐의 적가를 완결한후 반응 혼합물의 온도가 실온이 되도록한 다음 가열하여 35℃로 상승시킨 다음 동일온도에서 2시간동안 계속 교반시킨다. 생성된 반응 혼합물, N-(2-하이드로시에틸)-아세토아세트아미드용액을 수욕중에서 냉각시키면서 암모니아 개스 51.0g(3.0몰)을 50분에 걸쳐 취입시키는데, 이 동안에 반응혼합물의 온도는 35℃로 유지시킨다. 암모니아 개스의 취입이 완결된 후에, 반응혼합물의 온도를 45℃로 상승시키고 톨루엔 400ml중에 용해된 벤조푸록산 136.0g(1.0몰)을 가한다. 이어서, 14시간동안 교반시키면서 냉각시키거나 가열하여 반응혼합물의 온도를 45℃로 유지시킨다. 다음에는, 반응혼합물을 연황색 결정으로서 분리시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 흡인여과한 다음 메탄올로 세척하고 건조시켜 N-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-3-카바미도-퀴녹살린-1,4-디-N-옥사이드를 수득한다.
수율 : 226.2g(이론치의 85.3%)
순도 : 99.51%
[실시예 3 내지 10]
우선, 하기 표1에 기재된 아민 1.2몰을, 드라이아이스-아세톤중에서 -10 내지 -5℃로 유지시킨 메탄올(또는 톨루엔) 200ml중에 넣고, -10 내지 -5℃의 온도를 유지하면서 디케텐 84.0g(1.0몰)을 교반하에 적가한다. 적가가 완결되면, 반응혼합물의 온도가 실온이 되도록한 다음 가열하여 35℃로 상승시키고 동일온도에서 2시간동안 계속 교반시킨다(반응도식 ①).
Figure kpo00009
생성된 이들 중간체의 수율 및 순도는 표 1에 나타내었다. 수득된 반응혼합물, N-알킬(또는 N-치환된 알킬)-아세토아세트아미드용액을 수욕중에서 냉각시키는 한편, 반응혼합물의 온도를 35℃로 유지하면서 암모니아 개스 51,0g(3.0몰)을 20분 동안에 걸쳐 취입한다(반응도식 ②).
Figure kpo00010
수득된 엔아민(반응혼합물의 형태)의 수율 및 순도는 표 2에 나타내었다. 암모니아 개스의 취입을 완결한후에 반응혼합물의 온도를 55℃로 상승시키고 벤조푸록산 136.0g(1.0몰) 또는 톨루엔 365ml중에 용해된 동량의 벤조푸록산을 가한다. 반응혼합물의 온도는 4시간동안(첨가 지속시간 포함) 교반시키면서 냉각시키거나 가열하여 55℃로 유지시킨다(반응도식 ③).
Figure kpo00011
반응혼합물을 냉각시키면 생성물은 연황색 결정으로 침전한다. 이어서, 침전된 결정을 흡인여과하여 메탄올로 세척한 다음 건조시켜 2-메틸-3-카바미도-퀴녹살린-1, 4-디-N-옥사이드를 수득한다. 이들 생성물의 수율 및 순도는 표 3에 나타내었다.
[표 1] 디케텐과 아민의 반응(반응도식 ①)
Figure kpo00012
[표 2] N-알킬아세토아세트아미드와 NH3의 반응(반응도식 ②)
Figure kpo00013
[표 3]β-아미노크로톤 아미드와 벤조푸록산의 반응(반응도식 ③)
Figure kpo00014

Claims (11)

  1. 일반식(II)의 엔아민 화합물을 암모니아 또는 1급 아민 화합물의 존재하에 유기용매중, 10 내지 80℃에서 일반식(III)의 벤조푸록산 화합물과 반응시킴을 특징으로하는 일반식(I)의 2-메틸-3-카바미도-퀴녹살린-1,4-디-N-옥사이드의 제조방법.
    Figure kpo00015
    Figure kpo00016
    상기 식에서, R1, R'1, R2및 R3는 각각 하이드록시-, 저급 알콕시-, 또는 알콕시카보닐-치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹이거나 수소원자이고, R4는 수소원자, 저급 알킬그룹 또는 저급 알콕시 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 유기용매가 극성 유기용매, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 1가 알코올성 화합물인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1및 R'1가 각각 하이드록시-치환되거나 이치환된 직쇄 알킬그룹이거나 수소원자이고, R2는 수소원자이며, R3는 하이드록시-치환되거나 비치환된 직쇄 알킬그룹인 엔아민 화합물을 사용하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, R4가 수소원자인 벤조푸록산 화합물을 사용하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 언급한 유기용매중의 언급한 엔아민 용액에 암모니아를 혼합시킨 다음, 벤조푸록산을 30 내지 60℃에서 서서히 가하여 이들이 서로 반응하도록 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 유기용매가 공존하는 극성 빛 비극성 유기용매인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 일반식(II)의 엔아민 화합물을 암모니아 또는1급 아민 화합물의 존재하에 극성 유기 용매중, 10 내지 80℃에서 일반식(III)의 벤조푸록산 화합물(비극성 유기용매에 용해된)과 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00017
    상기 식에서, R1, R'1, R2및 R3는 각각 하이드록시-, 저급알콕시-, 또는 알콕시카보닐-치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹이고, R4는 수소원자, 저급 알킬그룹 또는 저급 알콕시그룹이다.
  8. 제6항에 있어서, 극성 용매가 탄소수 1 내지 6의 저급 알코올이고 비극성 용매는 벤젠, 톨루엔, 또는 크실렌인 방법.
  9. 제6항에 있어서, R1및 R'1가 각각 하이드록시-치환되거나 비치환된 직쇄 알킬그룹이거나 수소원자이고, R2는 수소원자이며, R3는 하이드록시-치환되거나 비치환된 직쇄 알킬그룹인 엔아민 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제6항에 있어서, R4가 수소원자인 벤조푸록산 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제6항에 있어서, 엔마인 화합물과 벤조푸록산 화합물을 30 내지 60℃에서 연속적으로 혼합하여 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
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