KR900005955B1 - 항균작용이 있는 벤조티아진 유도체와 그 제조방법 - Google Patents

항균작용이 있는 벤조티아진 유도체와 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

항균작용이 있는 벤조티아진 유도체와 그 제조방법
본 발명은 우수한 항균작용을 가지는 다음 일반식(I)로 표시되는 신규 벤조티아진 유도체와 그의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R은
Figure kpo00002
또는 R"
Figure kpo00003
를 나타내고 [여기서, R"는 수소원자이거나 탄소원자수가 1 내지 6인 알킬기, 또는 탄소원자수가 2 내지 6인 알케닐기, 아릴알킬기, 아릴알킬카르보닐기, 알킬카르보닐기 또는 알킬옥시카르보닐기를 나타낸다], R'는 탄소원자수가 1 내지 3인 알킬기 또는 탄소원자수가 2 내지 3인 알케닐기를 나타낸다.
상기 일반식(I)로 표시되는 벤조티아진 유도체, 즉 4-R'-6-R-7-플루오로-1,4-4H-1-옥소-벤조티아진-2-카르복실산은 퀴놀론제제의 기본구조에 카르보닐기가 설폭시드로 대치되어진 구조를 가지고 있는 신규 화합물들로서, 특히 이러한 화합물들은 카르보닐기의 양성자받게(proton acceptor)기능이 더욱 강화되었으며, 또 일반적으로 용해도가 낮다는 단점을 갖는 기존의 퀴놀론제제와는 달리 용해도가 증진된 항균성 벤조티아진 유도체이므로 장치 의약품분야에서의 폭넓은 응용이 기대된다.
따라서, 본 발명은 우수한 항균작용과 향상된 용해성을 나타내는 상기 일반식(I)로 표시되는 신규 벤조티아진 유도체와 그의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 항균작용이 있는 다음 일반식(I)로 표시되는 벤조티아진 유도체로서, 이는 다음 일반식(II)로 표시되는 화합물에 mCPBA(m-chloroperbenzoic acid)를 작용시켜 다음 일반식(III)으로 표시되는 설폭시드 화합물을 제조한 후, 이 화합물의 메틸에스테르기를 가수분해하여 다음 일반식(Ⅳ)로 표시되는 카르복실산화합물로 제조하고, 이를 피롤리딘 또는 피페라진류의 아민화합물로 구핵치환반응(Nucleophilic Substitution Reaction)시켜서 제조하는 것을 그 특징으로 한다.
본 발명에 따른 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물의 제조공정을 일련의 반응식으로 표시하면 다음과 같다.
Figure kpo00004
상기 반응식에서, R과 R'은 전술한 바와 같다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 일반식(II)로 표시되는 4-R'-6-클로로-7-플루오로-1,4-4-H-벤조티아진-2-카르복실산 메틸에스테르는 신규 화합물로서 다음 일반식(V)로 표시되는 3-클로로-4-플루오로아닐린을 출발물질로 하여 다음과 같은 두가지 제조방법에 따라 제조하여 사용할 수 있다.
그 첫번째 방법은, 우선 다음 일반식(V)로 표시되는 3-클로로-4-플루오로아닐린을 암모늄티오시아네이트(NH4SCN) 및 벤조일클로라이드와 반응시켜서 다음 일반식(V)으로 표시되는 N-벤조일-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)티오우레아를 합성한 후 수산화나트륨으로 처리하여 다음 일반식(Ⅶ)로 표시되는 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)티오우레아를 제조한다. 이 화합물을 과량의 브롬의 존재하에 클로로포름 용매중에서 12시간동안 환류시켜서 다음 일반식(VIII)로 표시되는 2-아미노-5-클로로-6-플루오로벤조티아졸과, 부반응 생성물인 다음 일반식(VIII')로 표시되는 2-아미노-6-플루오로-7-클로로벤조티아졸을 약 5:1의 몰비율로 얻어 낸다. 이때, 상술한 바와 같이 제조된 다음 일반식(VIII)의 2-아미노-5-클로로-6-플루오로벤조티아졸은 공지화합물로서 그의 제조방법에 관해서는 이미 일본특허공개소 60-208987호에도 소개된 바 있으나, 상기 특허에 개시된 방법을 사용할 경우에는 원하지 않은 생성물인 다음 일반식(VIII')로 표시되는 2-아미노-6-플루오로-7-클로로벤조티아졸이 상당향 생성되게 되어 바람직하지 못하였다.
Figure kpo00005
그 다음에는, 상기 일반식(VIII)로 표시되는 벤조티아졸 화합물을 20%수산화나트륨용액중에서 100℃의 온도로 10시간동안 가열, 가수분해시켜서 2-아미노-3-클로로-4-플루오로벤젠티올을 제조하는데, 이 화합물은 공기 특히 산소중에서 불안정하므로 사용과 보관이 편리하도록 안정한 형태인 다음 일반식(Ⅸ)로 표시되는 염산염이나, 또는 다음 일반식(X)로 표시되는 디설피드 화합물로 제조한다.
Figure kpo00006
그후, 상기 일반식(Ⅸ)로 표시되는 염산염을 나트륨염형태의 2-클로로-3-히드록시-2-프로펜산 메틸에스테르를 사용하여 고리화반응시켜서 다음 일반식(Ⅸ)로 표시되는 벤조티아진 화합물을 제조하고, 이 화합물을 알킬할라이드, 예컨대 R'I(여기서 R'는 전술한 바와 같다)와 수소화나트륨(NaH)으로 N-알킬화시킴으로써 상기 일반식(II)로 표시되는 4-R'-6-클로로-7-플루오로-1,4-4H-벤조티아진-2-카르복실산 메틸에스테르를 얻을 수 있다.
Figure kpo00007
또한, 상기 일반식(II)로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 두번째방법은, 우선 상술한 첫번째 방법에서와 동일하게 실시하여 상기 일반식(VIII)로 표시되는 2-아미노-5-클로로-6-플루오로 벤조티아졸을 제조한 후, 이를 공기중에서 안정한 디설피드 형태인 상기 일반식(X)으로 표시되는 화합물로 제조하고, 이를 알킬할라이드, 예컨대 R'I(여기서 R'는 전술한 바와 같다)로 N-알킬화시켜서 제조된 다음 일반식(Ⅶ)로 표시되는 화합물을 수소화붕소나트륨(NaBH4)을 사용하여 티올화합물로 환원시키고, 이를 다음 일반식(VIII)으로 표시되는 염산염으로 제조한 후에 2-클로로-3-히드록시-2-프로펜산 메틸에스테르를 사용하여 고리화반응시킴으로써 상기 일반식(II)로 표시되는 4-R'-6-클로로-7-플루오로-1,4-4H-벤조티아진-2-카르복실산 메틸에스테르를 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
그리고, 본 발명에 따른 상기 일반식(I)로 표시되는 벤조티아진 유조체를 제조하는데 출발물질로 사용되는 상기 일반식(II)로 표시되는 화합물을 제조하는데 있어서, 상기 일반식(Ⅸ)와 (XIII)로 표시되는 화합물의 고리화반응에 사용되는 2-클로로-3-히드록시-2-프로펜산 메틸에스테르는 메톡시나트륨을 포함하는 톨루엔 용액중에서 메틸 1-클로로아세테이트와 메틸포르메이트를 반응시켜 용이하게 제조하여 사용할 수 있다.
한편, 상술한 바와 같이 제조된 상기 일반식(II)로 표시되는 화합물은 mCPBA로 처리하여 상기 일반식(III)으로 표시되는 설폭시드화합물로 제조한 후, 그의 메틸에스테르기를 가수분해시켜 상기 일반식(Ⅳ)로 표시되는 카르복실산 화합물을 얻고, 이를 피롤리딘 또는 피페라진류의 아민화합물로 구핵치환반응시켜서 상기 일반식(I)로 표시되는 본 발명의 최종목적화합물을 제조할 수 있는 바, 이때, 상기 구핵치환반응은 비양성자성 극성용매나 피리딘용매중에서 실행하거나, 또는 여기서 친핵체(nucleophile)로 작용하는 피롤리딘이나 피페라진류의 아민화합물 자체를 용매로 하여 70 내지 160℃의 온도범위에서 실행하는 것이 바람직하다.
이상과 같은 본 발명에 따라 제조된 상기 일반식(I)로 표시되는 새로운 구조의 벤조티아진 유도체는 시험결과, 우수한 항균작용과 용해성을 가지는 것으로 판명되었다. 이하 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
[N-(3-클로로-4-플루오로페닐)티오우레아(Ⅶ)의 제조]
탄산칼륨으로 48시간 건조시킨 아세톤 10㎖에 암모늄티오시아네이트(NH4SCN) 0.84g을 용해시키고, 여기에 벤조일클로라이드 1.41g을 천천히 첨가한 후, 5분동안 환류시켰다. 그후, 건조시킨 아세톤 2.5㎖에 3-클로로-4-플루오로아닐린(V) 1.45g을 용해시킨 용액을 상기 환류시킨 용액에 천천히 첨가한 후, 다시 5분동안 환류시키고 이를 75㎖의 물에 가하였다. 이때 생성되는 침전물을 여과후 건조시켜서 약 100%의 수율로 N-벤조일-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)티오우레아(V)를 얻고, 이를 10% 수산화나트륨 용액 15㎖에 넣고 5분간 환류시킨후, 생성된 타르성침전을 여과하여 제거하였다. 그 여과액을 c-HCl과 c-NH4OH를 사용하여 약 pH=9로 유지시키고, 생성된 침전을 여과하여 물로 2회 세척한 후 건조하여 상기 표제화합물을 약 90%의 수율로 얻었다.
Figure kpo00009
[실시예 2]
[2-아미노-5-클로로-6-플루오로벤조티아졸(VIII)의 제조]
상기 실시예 1에서 제조된 티오우레아 화합물(Ⅶ) 23g을 건조 클로로포름 250㎖에 현탁시킨 후 브롬 55㎖를 가하고 12시간동안 환류시켰다. 상기 반응혼합물에 아황산수소나트륨 포화용액을 가하여 과량의 브롬을 제거하고, 생성된 침전을 여과하였다. 수집된 여과액은 c-NH4OH를 사용하여 pH=9~10으로 유지시켜 에틸아세테이트로 수성층을 추출하였고, 상기 여과된 침전은 물 300㎖에 현탁시켜서 c-NH4OH를 사용하여 pH=9~10으로 유지시킨 후에 에틸아세테이트로 추출하여, 그 추출액을 앞서 얻어진 추출액과 혼합하였다. 이 혼합액을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 여과액을 진공증류하여 용매를 제거한 결과, 2-아미노-5-클로로-6-플루오로벤조티아졸(VIII)과 2-아미노-6-플루오로-7-클로로벤조티아졸(VIII')의 혼합물 20.7g(수율 91%)을 얻었다.
이 혼합물을 에틸아세테이트 : 디클로로메탄=1 : 1용매를 사용하여 프레쉬 크로마토그래피한 결과 두 화합물이 약 5 : 1[(VIII) : (VIII')]의 비율로 분리되었다.
Figure kpo00010
[실시예 3]
[2-아미노-4-클로로-5-플루오로 티오페닐 염산염(Ⅸ)의 제조]
상기 실시예 2에서 제조된 2-아미노-5-클로로-6-플루오로 벤조티아졸(VIII) 10.2g을 수산화나트륨 100g과 물 200㎖에 첨가하고, 질소기류하에서 100~105℃를 유지하면서 10시간동안 가열반응시킨 후, 얼음을 포함하고 있는 c-HCl 218㎖가 물 500㎖에 첨가된 용액에 상기 반응혼합물을 가하였다. 그후, 에틸에테르 900㎖로 3회 추출하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 건조 염산가스를 주입시킨 결과 백색침전이 형성되었다. 생성된 침전을 여과, 건조시켜서 상기 표제화합물을 약 100%의 수율로 얻었다.
Figure kpo00011
[실시예 4]
[2-클로로-3-히드록시-2-프로펜산 메틸에스테르나트륨염의 제조]
톨루엔 110㎖에 메톡시나트륨 28.5g을 첨가하고 얼음중탕하여 0~5℃의 온도로 냉각시킨 후, 여기에 메틸 1-클로로 아세테이트 54.4g과 메틸포르메이트 31.6g의 혼합용액을 2방울/초의 속도로 첨가하였다. 이때, 반응용액의 온도는 5℃이하로 유지시켰으며, 상기 첨가가 끝난 후 30분동안 더 저어주니 백색 슬러리가 형성되었다. 얻어진 슬러리를 여과하고, 진공 오븐에서 80℃온도로 건조시킨 결과 표제화합물을 65%의 수율로 얻었다.
Figure kpo00012
[실시예 5]
[6-클로로-7-플루오로-1,4-4H-벤조티아진-2-카르복실산 메틸에스테르(Ⅸ)의 제조]
상기 실시예 3에서 제조된 2-아미노-4-클로로-5-플루오로 티오페닐 염산염(Ⅸ) 1.21g과 상기 실시예 4에서 제조된 2-클로로-3-히드록시-2-프로펜산 메틸에스테르 나트륨염 2g을 DMSO 5㎖에 용해시키고 상온에서 2시간 동안 저어주었다. 상기 반응혼합물을 물 50㎖에 넣고 에틸아세테이트 50㎖로 3회 추출한 후, 분리된 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액으로 1회 세척하고 염수(鹽水, brine)로 다시 1회 세척하였다. 그후, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하여 얻어진 여과액을 진공증류한 다음, 디클로로메탄 : 아세톤 = 20 : 1의 용매를 사용하여 관크로마토그래피 한 결과, 상기 표제화합을 37%의 수율로 얻었다.
Figure kpo00013
[실시예 6]
[4-에틸-6-클로로-7-플루오로-1,4-4H-벤조티아진-2-카르복실산 메틸에스테르(II)의 제조]
상기 실시예 5에서 제조된 벤조티아진 화합물(XI) 1.82g을 THF 30㎖에 용해시키고, 여기에 80%수소화나트륨 0.315g을 첨가하였다. 이때 수소의 발생이 멎은 후 에틸아이오다이드(EtI)2.8㎖를 첨가하고 40℃의 온도에서 8시간동안 저어주었다. 이와같이 하여 얻어진 반응혼합물에 물 100㎖를 놓고 에틸에테르 200㎖로 3회 추출한 후 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 이어서 진공증류하여 얻어진 고체를 클로로포름용매를 사용하여 프레쉬 크로마토그래피한 결과, 상기 표제화합물을 56%의 수율로 얻었다.
Figure kpo00014
[실시예 7]
[2-아미노-4-클로로-5-플루오로티오페닐 디설피드(X)의 제조]
상기 실시예 3에서의 에틸에테르추출액을 진공증류하고 c-NH4OH용액 50㎖를 가한 후 산소대기하에서 24시간동안 반응시켰다. c-HCl을 사용하여 상기 반응혼합물의 액성을 pH=5~6으로 조정한 다음, 클로로포름으로 추출하고 진공증류하여 용매를 제거한 후, 클로로포름을 용매로 하여 관크로마토그래피한 결과 상기 표제화합물을 71%의 수율로 얻었다.
Figure kpo00015
[실시예 8]
[2-에틸아미노-4-클로로-5-플루오로티오페닐 디설피드(XII)의 제조]
상기 실시예 7에서 제조된 화합물 0.2g을 THF 1㎖에 넣고 트리에틸아민 0.2㎖를 첨가한 뒤 에틸아이오다이드 0.1㎖를 첨가하여 68℃ 온도에서 30분동안 환류시켰다.
상기 반응혼합물의 온도를 실온으로 낮추고 물을 첨가한 후 0.5N염산용액으로 pH=4~5로 조절하여 에틸에테르로 3회 추출한 다음, 진공증류한 결과 상기 표제화합물을 76%의 수율로 얻었다.
Figure kpo00016
[실시예 9]
[2-에틸아미노-4-클로로-5-플루오로티오페닐염산염(XIII)의 제조]
상기 실시예 8에서 제조된 화합물 0.1g을 THF 1㎖에 넣고 저어주어 용해시킨 후, 수소화붕소나트륨을 THF에 현탁시킨 용액을 상기 반응용액에 첨가하였다. 수소의 발생이 멎을 때까지 반응시킨 후에 물을 첨가하여 저어주고, 그 반응혼합물을 에틸에테르로 3회 추출하였다. 이렇게 하여 얻어진 추출액에다 염산가스를 흘려준 결과, 상기 표제화합물을 98%의 수율로 얻었다.
Figure kpo00017
[실시예 10]
[4-에틸-6-클로로-7-플루오로-1,4-4H-벤조티아진-2-카르복실산 메틸에스테르(II)의 제조]
상기 실시예 9에서 제조된 화합물 0.2g을 DMSO에 넣고, 여기에 상기 실시예 4에서 제조된 2-클로로-3-히드록시-2-프로펜산 메틸에스테르 나트륨염 0.1g을 첨가시킨 다음, 에틸에테르 150㎖로 3회에 걸쳐 추출하였다. 얻어진 유기층을 물로 세척한 후 클로로포름을 용매로 사용하여 관크로마토그래피한 결과, 상기 표제화합물을 42%의 수율로 얻는다.
Figure kpo00018
[실시예 11]
[4-에틸-6-클로로-7-플루오로-1,4-4H-1-옥소-벤조티아진-2-카르복실산 메틸에스테르(III)의 제조]
상기 실시예 6 또는 10에서 제조된 N-에틸 벤조티아진 유도체(II) 863㎎을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고 얼음중탕하여 용액의 온도를 0~5℃로 냉각시켰다. 그 후, mCPBA(80%) 518㎎을 디클로로메탄 6㎖에 용해시킨 용액을 상기 반응용액에 천천히 첨가시켰는데, 이때 상기 첨가가 완료되고 10분이 경과된 후부터 고체침전이 형성되기 시작하였다. 이 용액을 30분동안 잘 저어주고, 이를 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척한 다음, 다시 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 에틸아세테이트를 용매로 사용하여 프레쉬 크로마토그래피한 결과 상기 표제화합물을 71%의 수율로 얻었다.
Figure kpo00019
[실시예 12]
[4-에틸-6-클로로-7-플루오로-1,4-4H-1-옥소-벤조티아진-2-카르복실산(Ⅳ)의 제조]
상기 실시예 11에서 제조된 설폭시드 화합물(III) 608㎎을 수산화나트륨 400㎎을 물 4㎖에 용해시킨 용액에 첨가하고 90~100℃의 온도로 1시간동안 가열하였다. 반응이 완료된 후 물 20㎖를 첨가하고, 2N HCl을 사용하여 용액의 액성을 pH=2~3으로 조절한 다음, 형성된 침전을 여과하여 상기 표제화합물을 96%의 수율로 얻었다.
Figure kpo00020
[실시예 13]
[4-에틸-6-피페라지닐-7-플루오로-1,4-4H-1-옥소-벤조티아진-2-카르복실산(I)의 제조]
상기 실시예 12에서 제조된 화합물(Ⅳ) 200㎎과 피페라진 594㎎을 DMSO 4㎖에 넣고 100℃에서 24시간 가열하였다. 그후, 상기 반응혼합물을 진공증류하고 HP-20레진과 물용매를 사용하여 관크로마토그래피한 결과, 상기 표제화합물을 30%의 수율로 얻었다.
Figure kpo00021
[실시예 14]
4-에틸-6-(4-메틸피페라지닐)-7-플루오로-1,4-4H-1-옥소-벤조티아진-2-카르복실산(I)의 제조
피페라진 대신에 메틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 13과 동일하게 실시한 결과, 상기 표제화합물을 37%의 수율로 얻었다.
Figure kpo00022

Claims (5)

  1. 다음 일반식(I)로 표시되는 항균작용이 있는 벤조티아진 유도체
    Figure kpo00023
    상기 식에서, R은 R"
    Figure kpo00024
    (여기서, R"는 수소원자이거나 또는 탄소원자수가 1 내지 6인 알킬기이다.)로 표시되는 치환 또는 비치환된 피페라지닐기를 나타내고, R'는 탄소원자수가 1 내지 3인 알킬기를 나타낸다.
  2. 다음 일반식(II)로 표시되는 화합물에 mCPBA를 작용시켜 다음 일반식(I)으로 표시되는 설폭시드 화합물을 제조하고, 이 화합물의 메틸에스테르기를 가수분해하여 다음 일반식(Ⅳ)로 표시되는 카르복실산화합물로 제조한 후, 이를 피롤리딘 또는 피페라진류의 아민화합물로 구핵치환반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)로 표시되는 벤조티아진 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00025
    Figure kpo00026
    상기 식에서, R은 R"
    Figure kpo00027
    (여기서, R"는 수소원자이거나 또는 탄소원자수가 1 내지 6인 알킬기이다.)로 표시되는 치환 또는 비치환된 피페라지닐기를 나타내고, R'는 탄소원자수가 1 내지 3인 알킬기를 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 일반식(II)로 표시되는 화합물은, 우선 다음 일반식(V)로 표시되는 3-클로로-4-플루오로 아닐린을 암모늄티오시아네이트 및 벤조일클로라이드와 반응시켜서 다음 일반식(V)으로 표시되는 N-벤조일-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)티오우레아를 합성한후, 수산화나트륨으로 처리하여 다음 일반식(Ⅶ)로 표시되는 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)티오우레아를 제조하고, 이를 과량의 브롬의 존재하에 클로로포름용매중에서 반응시켜 다음 일반식(VIII)로 표시되는 2-아미노-5-클로로-6-플루오로벤조티아졸을 제조한 다음, 이 화합물을 가수분해시키고 다음 일반식(Ⅸ)로 표시되는 염산염으로 제조하고 이를 2-클로로-3-히드록시-2-프로펜산 메틸에스테르나트륨염과 반응시켜 다음 일반식(XI)로 표시되는 벤조티아진화합물을 제조한 후 N-알킬화반응시켜서 제조되어짐을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00028
  4. 제2항에 있어서, 상기 일반식(II)로 표시되는 화합물은, 우선 다음 일반식(V)로 표시되는 3-클로로-4-플루오로 아닐린을 암모늄티오시아네이트 및 벤조일클로라이드와 반응시켜서 다음 일반식(V)으로 표시되는 N-벤조일-N'-(3-클로로-4-플루오로페닐)티오우레아를 합성한후, 수산화나트륨으로 처리하여 다음 일반식(Ⅶ)로 표시되는 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)티오우레아를 제조하고, 이를 과량의 브롬의 존재하에 클로로포름용매중에서 반응시켜 다음 일반식(VIII)로 표시되는 2-아미노-5-클로로-6-플루오로벤조티아졸을 제조한 다음, 이 화합물을 c-NH4OH와 산소 또는 공기의 존재하에 반응시켜 다음 일반식(X)로 표시되는 디설피드화합물을 제조하고 알킬할라이드를 사용, N-알킬화시켜서 다음 일반식(VII)로 표시되는 화합물을 제조한 후에 수소화붕소나트륨으로 티올화합물로 환원시키고, 이를 다음 일반식(VIII)로 표시되는 염산염 형태로 제조한 다음, 여기에 2-클로로-3-히드록시-2-프로펜산 메틸에스테르를 반응시켜서 제조되어짐을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00029
    상기 식들에서, R'는 상술한 바와 같다.
  5. 제2항에 있어서, 상기 구핵치환반응은 비양성자성 극성용매나 피리딘용매중에서, 또는 첨가된 피롤리딘 또는 피페라진류의 아민화합물 자체를 용매로 하여 70 내지 160℃의 온도범위에서 실행함을 특징으로 하는 방법.
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