KR810000881B1 - 우라실 유도체의 제조법 - Google Patents

우라실 유도체의 제조법 Download PDF

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KR810000881B1
KR810000881B1 KR7702005A KR770002005A KR810000881B1 KR 810000881 B1 KR810000881 B1 KR 810000881B1 KR 7702005 A KR7702005 A KR 7702005A KR 770002005 A KR770002005 A KR 770002005A KR 810000881 B1 KR810000881 B1 KR 810000881B1
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fluorouracil
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oxymethyl
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KR7702005A
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쇼오이찌로오 오자기
요시마사 이께
가쯔도시 이시가와
하루기 다무라
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마쯔바야 세이이찌
미쯔이 도오아쯔가가구 가부시기 가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

우라실 유도체의 제조법
본 발명은 우라실 유도체의 제조법에 관한 것으로 이를 상세하게 설명하면, 일반식,
Figure kpo00001
[식중, R1은 수소원자 또는 다음식
Figure kpo00002
(식중 R3은 수소원자, 알킬기 또는 아릴기이고, R4는 알킬기 또는 아릴기이다)으로 표시되는 기 이고, R2는 상기한 식(Ⅱ)로 표시되는 기이다.
단, R1이 수소원자인 경우, 기 R2중의 R3이 수소 원자인 때는 이 R2중의 기 R4는 C2∼11의 직쇄 알킬기이다]로 표시되는 우라실 유도체의 제조법에 관한 것이다.
본 발명의 우라실 유도체는 우수한 제암활성(制癌活性)을 가진 것으로서 의약의 영역에서 특히 유용한 것이다.
본 발명의 우라실 유도체로서는 예를 들면 1-프로피오닐 옥시메틸-5-플루오로우라실, 1-부티릴 옥시메틸-5-플루오로우라실, 1-발레릴 옥시메틸-5-플루오로 우라실, 1-카프로일 옥시메틸-5-플루오로우라실, 1-에난토일 옥시메틸-5-플루오로 우라실, 1-라우로일 옥시메틸-5-플루오로 우라실, 1-벤조일 옥시메틸-5-플루오로 우라실, 1-(α-아세톡시-α-페닐) 메틸-5-플루오로 우라실, 1,3-비스(아세톡시 메틸)-5-플루오로우라실 1,3-비스(팔미토일옥시)-5-플루오로 우라실, 1,3-비스(피발로일옥시메틸)-5-플루오로우라실을 들 수 있다.
본 발명의 우라실 유도체는 다음 식으로 나타낸 바와 같이, 5-플루오로 우라실에 카르본산 α-할로게노알킬 에스테르(Ⅱ)을 반응시켜서 제조할 수가 있다.
Figure kpo00003
식(Ⅲ)의 화합물에 관해서는 식(V)의 화합물을 산 또는 알칼리로 가수분해 하여서 제조할 수가 있다.
또 식(Ⅲ)의 화합물에 관해서는 다음식으로 나타내는 바와 같이, 5-플루오로 우라실 또는 2,4-비스(트리메틸시릴)-5-플루오로 우라실에 알데히드의 디 아실라드를 반응시켜서 제조할 수도 있다.
Figure kpo00004
이 방법에는 사염화 주석, 사염화 티탄 등과 같은 산성 촉매를 반응 촉진제로서 사용할 수가 있다. 반응온도는 -10∼100℃ 적당하게는 0∼50℃이다. 본 발명의 우라실 유도체는 후술하는 바와 같이 우수한 제암활성을 가지는 것이다. 이하에 실시예에 의하여 본 발명 화합물의 제조법을 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
5-플루오로 우라실 6.50g(0.05몰)을 디메틸 아세트 아미드 50ml에 용해하고 이것에 트리에틸아민 15.18g(0.15몰)을 가하고 계속하여 클로로메틸 프로피오네이트 6.13g(0.05몰)을 30분간에 거쳐 적하한다.
2시간 반응을 행한 다음 반응액을 일야 방치하였다.
반응액을 여과하여 트리에틸 아민 염산염을 제거하고 계속하여 디메틸 아세트 아미드를 유거하였다.
잔유물을 실리카겔 충전 컬럼을 사용하여 전개 용매로서 벤젠-초산 에틸 혼합액(혼합비 8 : 2∼1 : 1)을 사용하여 1-프로피오닐 옥시메틸-5-플루오로 우라실을 단리하였다.
이것을 벤젠에서 재결정하여 융점 105∼106℃인 백색 결정 7.93g을 얻었다. 수율 73.1%, 이 결정의 원소 분석 결과는 아래와 같고, 계산치와 잘 일치하였다.
또한 이것의 핵 자기공명 흡수 스펙트럼(용매 : DMSO-d6)는 δ=1.05(3H, t, J=8, CH3), 2.37(2H, q, J=8, COCH2), 5.63(2H, s, CH2-O), 8.18(d, J=6, C6-H) 및 12.05(1H, 브로우드 NH)에 시그날을 가지며 또 이것의 적외선 흡수 스펙트럼은 3420, 3200, 3080, 2930, 1756, 1725, 1704, 1675, 1472, 1468, 1418, 1382, 1360, 1268, 1204, 1175, 1147, 1090, 1018, 962, 900, 842, 812, 788 및 715cm-1에 흡수를 가진것 이었다.
[실시예 2]
5-플루오로 우라실 10.41g(0.08몰)을 디메틸 포름아미드 80ml에 용해하고 이것에 트리에틸아민 24.29g(0.24몰)을 가하고 계속하여 부티릴 옥시메틸 클로리드 10.93g(0.08몰)을 15분간 걸리여 적하하였다.
실온으로 5시간 반응을 행한 후 반응액을 여과하여 트리에틸 아민 염산염의 침전을 제거하고 용매를 유거하였다. 잔유물을 실리카겔 충전 컬럼을 사용하여 전개용매로서 벤젠-초산 에틸 혼합액(혼합비 1 : 1)을 사용하여 1-부티릴 옥시메틸-5-플루오로 우라실을 단리하였다.
이것을 벤젠에서 재결정하여 융점 96∼98℃인 백색결정 16.0g을 얻었다. 수율 86.9%
이 결정의 원소분석 결과는 아래와 같고 계산치와 일치하였다.
Figure kpo00006
또한 이것의 핵 자기공명 흡수 스펙트럼(용매 : DMSO-d6)은 δ=0.92(3H, t, J=8, CH3), 1.60(2H, m, CH2), 2.35(2H, t, J=8, COCH2), 5.64(2H, s, OCH2), 8.17(1H, d, J=6, C6-H) 및 12.02(1H, 브로우드, NH)에 시그날을 가지며, 또 그 적외선 흡수 스펙트럼은 3410, 3290, 3080, 2970, 2920, 2830, 1740(s), 1665, 1472, 1420, 1380, 1350, 1320, 1268, 1250, 1195, 1180, 1145, 1115, 1095, 1040, 1000, 900, 880, 790, 770 및 725cm-1에 흡수를 가진 것이었다.
[실시예 3]
5-플루오로 우라실 3.90g(0.03몰)을 디메틸 포름 아미드 50ml에 용해하고 이것에 트리에틸아민 3.0g을 가하고 계속하여 카프로일 옥시 메틸 클로리드 4.73g(0.0287몰)을 적하하여 50℃로 3시간 반응시켰다.
반응한 다음 반응액을 여과하여 트리에틸 아민 염산염의 침전을 제거하고 여액에서 디메틸 포름아미드를 유거하였다.
잔유물에 클로로 포름 50ml를 가하여 교반하고 용해되지 않은 5-플로로 우라실을 여별한 다음 클로로 포름층을 수세 건조하였다.
클로로 포름층에서 클로로 포름을 유거하여 1-카르로일 옥시메틸-5-플루오로 우라실 3.0g을 융점 95∼96℃인 백색 결정으로서 얻었다. 수율 38.7%
이 결정의 원소분석 결과는 아래와 같고 계산치와 잘 일치하였다.
Figure kpo00007
또한 이것의 핵 자기공명 흡수 스펙트럼(용매 : CDCl3)은 δ=0.90(3H, t, J=6, CH3), 1.32(4H, m, -CH2CH2-), 1.62(2H, m, COCH2CH2-), 2.40(2H, t, J=6, -COCH2-), 5.68(2H, s, N-CH2-), 7.62(1H, d, J=6, C6-H) 및 9.85(1H, 브로우드, NH)에 시그날을 가지며 또 그의 적외선 흡수 스펙트럼은 3420, 3260, 3065, 2940, 2920, 2850, 1720, 1684, 1655, 1463, 1408, 1368, 1255, 1200, 1168, 1137, 1108, 972 및 780cm-1에 흡수를 가진 것이었다.
[실시예 4]
5-플루오로 우라실 19.51g(0.15몰) 및 트리에틸아민 75.90g(0.75몰)을 디메틸 아세트 아미드 100ml에 용해하고 이것에 라우린산 클로로 메틸 41.05g(0.165몰)을 실온으로 적하하고 20시간 반응을 시켰다.
반응한 후 트리 에틸아민 및 디메틸 아세트 아미드를 제거하고, 잔유물을 물 400ml중에 주입하여 교반하였다. 여과 수세하여 얻어진 결정을 에탄올 200ml에서 재결정하여 융점 113.7∼114.2℃인 1-라우로일옥시 메틸-5-플루오로 우라실 38.06g을 얻었다 수율 74.2%
이것의 원소분석 결과는 아래와 같고 계산치와 잘 일치하였다.
Figure kpo00008
또한 이것의 핵 자기공명 흡수 스펙트럼(용매 : CDCl3)은 δ=0/88(3H, t, J=8, CH3), 1.24(18H, m, CH2)9-), 2.38(2H, t, J=8, COCH2), 5.63(2H, s, OCH2) 및 7.63(1H, d, J=6, C6-H)에 시그날을 가지며, 또 그 적외선 흡수 스펙트럼은 3420, 3200, 3050, 2920(s), 2850, 1755, 1710(s), 1672, 1478, 1450, 420, 1372, 1360, 1325, 1267, 1205, 1170, 1148(s), 1090, 1042, 1002, 995, 980, 972, 845, 790 및 720cm-1에 흡수를 가진 것이었다.
실시예 1∼4와 같은 방법에 의하여 일반식(Ⅲ)로 표시되는 우라실 유도체를 합성한 결과를 표 1에 개재한다.
[표 1]
Figure kpo00009
[실시예 12]
5-플루오로 우라실 2.60g(0.02몰)을 디메틸 아세트 아미드 70ml에 용해하고 이것에 50% 수소화 나트륨 0.96g(0.02몰)을 가하고 계속하여 초산 클로로메틸 에스테르 2.16g(0.02몰)을 디메틸 아세트 아미드 10ml에 용해하여 가하고 실온으로 5.5시간 반응시켰다.
반응한 후 반응액을 여과하여 침전물을 제거하고 여액에서 디메틸 아세트 아미드를 유거하였다. 잔유물을 에테르 100ml에 용해하고 불용물을 여별한 다음 에테르를 유거하였다. 잔류물을 실리카겔 충전컬럼에 흡착시켜 벤젠-초산에틸 혼합액(혼합율 1 : 1)으로 용출하여 최초에 1,3-비스(아세톡시 메틸)-5-플루오로 우라실 180mg을 얻었다. 수율 3.2% 이것은 점도가 농후한 액체이며, 그 적외선 흡수 스펙트럼은 3120, 2970, 1755(s), 1704(s), 1690(s), 1478, 1375, 1285, 1230(s), 1170, 1087, 1035(s), 980, 842, 790 및 772cm-1에 흡수를 가진 것이었다.
[실시예 13]
실시예 12에서의 초산 클로로메틸 에스테르의 대신 팔미틴산 클로로메틸 에스테르 6.10g(0.02몰)을 사용하여 실시예 5와 같은 조작으로 최초에 융점 80∼80.5℃인 1.3-비스(팔미토일 옥시 메틸)-5-플루오로 우라실 1.02g을 얻었다. 수율 15.2%
이것의 원소분석 결과는 아래와 같고 계산치와 잘 일치하였다.
Figure kpo00010
또한 이것의 핵 자기공명 흡수 스펙트럼(용매 : CDCl3)은 δ=0.87(6H, t, CH3), 1.24(52H, m, CH2), 2.30(4H, 브로우드, -COCH2), 5.71(2H, s, CH2O), 6.02(2H, s, CH2O) 및 7.71(1H, d, J=6, C6-H)에 시그날을 가지며 또 그 적외선 흡수 스펙트럼은 2900, 2830, 1740(s), 1690(s), 1647, 1355, 1280, 1162, 956, 864, 760 및 724cm-1에 흡수를 가진 것이었다.
[실시예 14]
5-플루오로 우라실 2.60g(0.02몰)을 디메틸 아세트 아미드 40ml에 용해하고 이것에 분말상 탄산칼륨 1.52g(0.011몰)을 가하고 계속하여 피발로일산 클로로메틸 3.31g(0.022몰)을 디메틸 아세트 아미드 10ml에 용해하여 1시간 동안 적하하고 실온으로 15.5시간 반응을 시켰다.
반응한 다음 반응액을 여과하여 침전물을 제거하고, 여액에서 디메틸 아세트 아미드를 유거하였다. 잔유물을 에테르 30ml에 용해하고 여과하여 불용물을 제거한 다음 여액을 농축하여 결정 2.52g을 얻었다.
이것을 에테르에서 재결정하여 융점 113∼114℃의 1,3비스(피발로일 옥시 메틸)-5-플루오로 우라실의 백색 결정 1.88g을 얻었다. 수율 47.8%
이것의 원소분석 결과는 아래와 같고 계산치와 잘 일치하였다.
Figure kpo00011
또한 이 화합물의 핵 자기공명 흡수 스펙트럼(용매 : CDCl4)은 δ=1.17(9H, s, CH3), 1.19(9H, s, CH3), 5.63(2H, s, CH2), 5.83(2H, s, CH2) 및 7.70(1H, d, J=6, C6-H)에 시그날을 가지며, 또 그 적외선 흡수 스펙트럼은 3420, 2970, 1737(vs), 1685(s), 1482, 1470, 1450, 1366, 1268, 1130(vs), 1050, 1035, 980, 927, 888, 855, 800, 774 및 762cm-1에 흡수를 가진 것이었다.
[실시예 15]
5-플루오로 우라실 7.80g(0.06몰)을 디메틸 포름아미드 100ml에 용해하고 이것에 벤조산 클로로메틸 10.24g(0.06몰)을 가하고 계속하여 트리에틸 아민 6.07g(0.06몰)을 디메틸 포름 아미드 10ml에 용해시켜서 서서히 적하하고 실온으로 6시간 반응을 하였다.
반응을 한 다음 반응액을 여과하여 트리에틸 아민 염산염을 제거한 다음 여액에서 디메틸 포름 아미드를 유거했다. 잔유물을 클로로포름 100ml에 용해하고 여과하여 불용품을 제거한 다음, 여액을 세정, 건조하였다.
계속하여 이 여액에서 클로로포름을 유거하고, 잔유물을 실리카겔 충전컬럼에 걸어서 정제, 단리하여 융점 178∼180℃인 1-벤조일 옥시 메틸-5-플루오로 우라실 2.73g(수율 17.1%) 및 점도가 높은 유상물로소 1,3-비스(벤조일 옥시메틸)-5-플루오로 우라실 8.43g(수율 35.4%)을 얻었다.
1-벤조일 옥시메틸-5-플루오로 우라실의 핵 자기공명 흡수 스펙트럼(용매 : DMSO-d6)은 δ=5.87(2H, s, -CH2-), 7.4∼8.1(5H, m,
Figure kpo00012
) 8.27(1H, d, J=6, C6-H) 및 12.00(1H, 브로우드, NH)에 시그날을 가지며 또 그 적외선 흡수 스펙트럼은 3410, 3385, 3365, 3255, 1730, 1720, 1700, 1659, 1597, 1463, 1449, 1408, 1372, 1272, 1260, 1242, 1200, 1165, 1144, 1106, 1091, 1068, 1041, 1023, 962, 778 및 702cm-1에 흡수를 가진 것이었다.
또 1,3-비스(벤조일 옥시 메틸)-5-플루오로 우라실의 핵 자기공명 흡수 스펙트럼(용매 : DMSO-d6)은 5.5∼6.4(4H, m, -CH2) 및 7.4∼8.2(11H, m,
Figure kpo00013
와 -CH-)에 시그날을 가지며 또 그 적외선 흡수 스펙트럼은 3110, 3078, 3000, 1768, 1755, 1743, 1707, 1608, 1591, 1462, 1381, 1329, 1270, 1190, 1169, 1100, 1073, 1055, 1032, 984, 770, 714 및 692cm-1에 흡수를 가진 것이었다.
[실시예 16]
2,4-비스(트리메틸 시릴)-5-플루오로 우라실 2.74g(0.01몰) 및 벤질 디 아세테이트 2.71g(0.013몰)을 클로로 포름 20ml에 용해하고, 이것에 사염화 주석 2.0g을 클로로포름 10ml에 용해하여 서서히 적하하였다.
적하한 후 클로로 포름을 유거하고 잔유물을 물로 추출하였다. 추출 잔분을 클로로 포름에 용해하여 탈색한 다음 클로로 포름을 유거하고 잔분을 소량의 클로로포름에 용해하고 석유에테르를 가하여 침전을 석출시켰다.
석출한 침전을 여취하여 융점 172∼176℃인 1-(α-아세톡시-α-페닐) 메틸-5-플루오로 우라실 1.06g을 얻었다.
이것의 핵 자기공명 흡수 스펙트럼(용매 : DMSO-d6)은 δ=2.22(3H, s, CH3), 7.53(5H, s,
Figure kpo00014
), 7.82(1H, s, CH), 7.91(1H, d, J=6, C6-H) 및 12.2(1H, 브로우드, NH)에 시그날을 가지며 또 그 적외선 흡수 스펙트럼은 3200, 3075, 2830, 1765, 1732, 1700(s), 1657, 1467, 1378, 1250, 1200, 1108, 1020, 980, 897, 782, 720 및 690cm-1에 흡수를 가진 것이었다.
본 발명의 화합물에 대하여 제암활성을 나타내는 지표로서 널리 채용되어 있는 생명 연장률(LLS%)을 하기한 방법에 따라서 측정하였다.
결과는 표 2와 같다.
[생명 연장률 측정법]
1군 6마리의 BDF1계 마우스에 임파성 백혈병 종양세포 L-1210(National Cancer Institure계)를 1×105개 복강내에 이식하고 24시간 후부터 소정량의 검체의 0.5% CMC 서스팬션 수용액을 1일 1회씩 5일간 복강내 주사(ip) 및 경구 투여(po)를 하고 하기한 식에 의하여 생명 연장률을 구한다.
Figure kpo00015
T : 처치군의 사망까지 이르는 일수(투약 개시일을 1일째로 한다)
C : 대조의 사망까지 이르는 일수(투약 개시일을 1일째로 한다)
[표 2]
Figure kpo00016

Claims (1)

  1. 5-플루오로 우라실과 일반식
    Figure kpo00017
    로 표시되는 카르본산 α-할로게노 알킬에스테르를 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식으로 표시되는 우라실 유도체의 제조법.
    Figure kpo00018
    [식중, R3은 수소원자, 알킬기 또는 아릴기이고, R4는 알킬기 또는 아릴기이고, X는 할로겐원자이며, R1은 수소원자 또는 식(Ⅱ)
    Figure kpo00019
    로 표시되는 기이고, R2는 식(Ⅱ)로 표시되는 기이다. 단, R1이 수소원자인 경우에서 기 R2중의 R3이 수소원자인 때는 이 R2중의 기 R4는 C2∼11의 직쇄 알킬기이다.]
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