JPS5995286A - イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−６−
カルボン酸誘導体及びその塩に関する。

本発明の誘導体は、一般式 〔式中Ｗは水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ２及
びＲ３は互いに結合して之等の結合するがＪ素原子と共
に飽和の５員若しくは６員環の単環を形成する基又はヘ
テロ原子とする窒素原子、酸素原子、若しくは硫黄原子
を介して結合し、之等の結合する炭素原子と共に６員の
飽和へテロ環を形成する基を示し、該ヘテロ原子として
窒素原子を有する飽和６員へテロ環の窒素原子上には置
換基と１〜て低級アルキル基、フェニル低級アルキル基
又は低級アルコキシカルボニル基を有してもよい。〕で
表わされる。

上記一般式（１）で表わされる本発明化合物及びその塩
は、精神抑制作用、降圧作用、中枢抑制作用、中枢興奮
作用等を有し、精神抑制剤、降圧剤、中枢抑制剤、中枢
興奮剤等として有用である。

本明細書において低級アルキ／Ｌ／基としては、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ／’
　７４　％’のアルキル基を、フェニル低級アルキ／Ｌ
／基としては、例えばベンジル、２−フェニルエチル、
ｌ−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェ
ニルブチル、Ｌ、ｌ−ジメチ）ｖ−２−フェニルエチル
、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−
メチ／ｌ／−８−フェニルプロピル基等の炭素数１〜６
のアルキル部分を有するフェニルアルキル基を、低級ア
ルコキンカルボニル基としては、例えはメトキシ力！レ
ボニル、エトキシカルボニル、プロホキシカｌレボニル
、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イ
ソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ力ｌレボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニ）Ｖ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基を有するカル
ボニル基を夫々例示できる。また上記一般式（１）にお
いてＲ２及び■ｔ３で定義される非置換の５負もしくは
６員の飽和１．Ｉｉ環及び非１１ユ換の６員の飽和へテ
ロ環としては、例えはシクロペンタン、シクロヘキサン
、ピペリジン、テトラヒドロビラン、テトラヒドロチア
ピラン１１　％を例示でき、直換基を有する６員の結和
へテロ環としては、例えはメチルピペリジン、Ｎ−エチ
ルピペリジン、Ｎ−メトキシ力ルポニルビベリジン、Ｎ
−エトキシヵルボニルビベリジン、へ−ベンジルピペリ
シン、Ｎ−（２−フェニルエチル）ピペリジン等の窒素
原子上に低級アルキル基、フェニル低級アルキル基及び
低級アルコキシカルボニル基から選ばれた少なくとも１
個の置換基を有するピペリジン環を例示することができ
る。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、種々の方
法により製造することができる。その好ましい一例を反
応行程式により示せは以下のｊＪ４りである。

〈反応行程式−１〉 （２）　　　　　　　　　　（３） （Ｈａ）（１−ｂ） 〔上記各式においてｌｉ′は低級アルキ／Ｌ／基を示し
、ビ及びＲ３は一般式（１〕におけるそれと同一の意味
を有する。〕 即ち一般式中Ｒ１が低級アルキル基である本発明化合物
〔一般式（１−ａ）で表わされる化合物〕は、一般式（
２）で表わされる公知のＬ−ヒスチジンエステル類（通
常とれは塩酸塩等の形態で有利に用いられる）と一般式
（３）で表わされるケトン類とを反応させることにより
製造される。また一般式（１）中Ｒ′が水素原子である
本発明化合物〔一般式（１−ｂ）で表わされる化合物〕
は、上記により得られる対応する化合物を加水分解する
ことによシ製造される 上記各反応はよシ詳細には、各々以下の如くして行なわ
れる。即ち一般式（２）で表わされる化合物又はその塩
と、一般式（３）で表わされるケトン類との反応は、適
尚な脱酸剤（４）の存在下に、通常溶媒中で行なわれる
。脱酸剤（４）としては従来よりよく知られている塩基
性化合物、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ジエチルアニリン等のアミン類、酢酸
リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の有機カル
ボン酸のア／Ｖ　カリ金属塩類、ナトリウムメトキシド
、ナトリウムエトキシド等のナトリウムアルコヲート等
の有機塩基や水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウム、
戻酸水素ナトリクム、汰酸カリウム等の無機塩基を広く
使用することができる。また溶媒としては反応に悪影響
を与えない各種の有機溶媒、例えばメタノール、エタノ
ール、イソプロパツール、ブタノール、　　ｔｅｒｔ−
アミルアルコール等の低級アルコール類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等の環状エーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等を原料とする
一般式（２）の化合物の種類に応じて適宜選択して使用
できる。

一般式（２）の化合物と、一般式（３）のケトン類との
使用割合は、特に限定されず広い範囲内で適宜選択でき
るが、通常前者に苅して後者を等モル量〜過剰量、好ま
しくは約１〜３倍モル量’量用いるのが適当である。上
記反応は室温でも加温下でも進行するが、通常用いる溶
媒の沸点付近に加温することにより良好に進行し、一般
に約１−１０時間で反応は完結する。

かくして得られる一般式（１−ａ）で表わされる化合物
の加水分解反応は、適当な塩基（５）の存在下に通常溶
媒中で実施される〜塩基（５）としては、この種加水分
解反応に慣用される各種のもの、例えば水酸化リチウム
、水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウム等のアルカリ
金属水酸化物を好ましく使用できる。溶媒としては好゛
ましくは例えばエタノール、エタノール、プロパツール
時の低級アルコ−ＩＶ類と水との混合溶媒を使用できる
。該混合溶媒の混合比率は有利には前者に対して後者を
１〜３倍重量とするのが適切である。一般式（１−ａ）
で表わされる原料化合物に対する塩基（５）の使用割合
は、通常約１〜３倍モル量とされるが、特にこの範囲に
限定されない。上記加水分解反応は、通常０〜４０°Ｃ
付近好ましくは０〜２５°Ｃ付近の温度条件下に有利に
進行し、一般に約０．５〜３時間で反応は完結する。

かくして一般式（１−ｂ）で表わされる本発明化合物を
収得できる。

本発明の一般式（１）で表わされるイミダゾ〔４，５−
Ｃ）ピリジン−６−カルボン酸誘導体は、医薬的に許容
される酸を作用させることにより容易に酸付加塩とする
ことができる。該酸としては例えば、塩酸、硫酸、硝酸
、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸
、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸
等の有機酸を挙げることができる。

斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法
、カラムクロマトグラフィー、プレパラテイプ薄層クロ
マトグラフィー等を例示できる。

尚本発明化合物は不斉炭素を有しており光学異性体が存
在するが、本発明はこの光学異性体も当然に包含するも
のである。特に好ましい本発明化合物は、ヒドロイミダ
ゾ（４，５−Ｃ）ピリジン骨格の６位又は６′位の立体
配置が８体である化合物である。

以下本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。

実施例１ （６’Ｓ）−スピロ〔シクロヘキサン−１，４−（４Ｈ
）　−４，６，６，７−チトラヒドロイミダゾ〔４，５
−〇〕ピリジン〕−６′−カルボン酸メチルＬ−ヒスチ
ジンメチルエステル・二塩酸塩５．００ｆ１シクロへキ
サノン２．５８ｍ１ｌ及ヒドリ：ｒ−ｆ　／ｌ／アミｙ
５．７６ｙｍｇをｔｅｒｔ−７ミｌ　７　ｔｖ　コ−／
ｌ／２００ｍ（Ｊに懸濁させ、室温で１時間攪拌した。

次いで懸濁液を５時間加熱還流し、反応液を減圧下に濃
縮し、得られる残渣に水を加え、析出した固体をｆ取し
た。これをアセトン−エーテルから再結晶させて目的化
合物８．８４１を得た。

無色羽毛状晶 融点　２３８〜２３９°Ｃ（分解） （α’）”、’　＝　−７６，５０°（Ｃ＝１．００、
メタ／　−ル）実施例２ （６’８）−スピロ〔シクロヘキサン−１，４’−Ｃ４
Ｈ）　−４’、５’、６’、７’−テトラヒドロイミダ
ゾ〔４゜５−Ｃ〕ピリジン〕−６−カルボン酸 笑流側１で得た（６’８）−スピロ〔シクロヘキサン−
１，４−（４Ｈ）　−４’、５’、６’、ｒ’−テトラ
ヒドロイミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジンクー６−カルボ
ン酸メチル２００７Ｍをメタノール５　ｍｌ　中に溶か
し、１０°Ｃ以下で０．１　Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
１６．０ｍ／を加えた。混合物を室温下に２時間攪拌後
、反応混合物をダウエックス５０ｗ−Ｘ８（Ｈ＋）カラ
ム（ダウケミカル社製）に吸着さぜ、４％ピリジン水溶
液で溶出させ、溶媒を減圧下に留去して、目的化合物１
８５　ｍｆを得た。

無色固体 融点　２２２〜２２８°Ｃ（分解） 〔α）ｏ＝−１２８，７００（Ｃ！＝１．ＯＯ、メタノ
ール）実施例３ （６Ｓ）−スピロ（４ＩＩ　−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイミダゾ（４，５−０）ピリジン−１−ベンジル
−４，４−ピペリジンクー６−カルボン酸メチルｔｅｒ
ｔ−アミルアルコ−＃２００ｍ１中、　トリエチルアミ
ン５．７６７７Ｚ＃の存在下に、Ｌ−ヒスチジンメチル
エステル・二塩酸ｙ４５．ｏｏｙと１−ベンジル・−４
−ピペリドン７、６６１１１１とを、実施例１と同様に
縮合反応させた。反応液を減圧下に濃縮し、残渣−に飽
和度酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロルメタンで
抽出した。ジクロルメタン溶液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮し、析
出固体をΔ４取した。

これをエーテルで洗浄後、酢酸エチルから再結晶させて
目的化合物６．　ｌ　１　ｆを得た。

無色結晶 融点　２０２．５〜２０８．５℃（分解）〔α）　　＝
−６７，８０°（ｃ＝ｉ、ｏｏ、メタノール）実施例４ （６Ｓ）−スピロ（４Ｈ−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ（４，５−Ｃ）ピリジン−１′−ベンジル−
４，４−ピペリジ７〕流側−カルボン酸実施例８で得だ
（６Ｓ）−スピロ（４Ｌ（−４，５゜６．７−テトラヒ
ドロイミダゾ（４，５−０）ピリジン−１−ベンジ／Ｌ
’−４１４−ピペリジン〕−６−カρボン酸メチ／Ｉ／
２．０　Ｏｆをメタノール５０ｙｐｚｌ中に溶かし、０
．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶１８　ｔ　１　Ｂｍｌを加
え、以後実施例２と同様に加水分解し、反応混合物をダ
ウエックス５０Ｗ−Ｘ８（Ｈ”）　カラムに吸着させ、
１％水酸化アンモニウム水溶液で溶出し、溶媒を減圧留
去して、目的化合物１．９９２を得た。

無色固体 融点　１９１〜１９８°Ｃ（分解） 〔α）　　＝−７５，１０°（Ｃ＝１．００、メタノー
ル）実施例５〜９ 実施例１と同様にして下記第１表に示す各原料化合物を
夫々用いて、各目的化合物を鞠だ。第１表には得られた
各化合物の収率及び物性を併記する。

０発　明　者　津田嘉章 阿南市新野町馬場７６ 昭和５８年２月１４日 １、事件の表示 昭和５７年特　許　願第２０４２９０　　号２、発明の
名称　イミタジ（４，５−Ｃ，ｌじリジシー６−カルボ
ン藪誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４、代理人 大阪市東区平野町２の１０平和ビル内電ＷＯａ〜２０３
−０９４１　（代）別紙添附の通り 補　　正　　の　　内　　容 （１）　　明ｍ書中「特許請求の範囲」の項の記載を別
紙の通シ訂正する。

（２）明細書第２頁に記載の「一般式（１）」を次の通
９訂正する。

「 」 （３）明細書第５頁に記載の「反応行程式−１」を次の
通９訂正する。

（２）　　　　　　　　　　　（３） 」 （４）明細書第１２頁第２行及び同第１４頁第１行に夫
々ｒ５０Ｗ−Ｘ８ｊとあるを、それぞれ「５０Ｆ−Ｘ８
ｊと訂正する。

（以　上） 特許請求の範囲 ■　一般式 〔式中Ｒ１は水素原子又は低級アル＋ル基を示し、Ｒ２
及びＲ３は互いに結合して之等の結合する炭素原子と共
に飽和の５員若しくは６員環の単環を形成する基又はヘ
テロ原子とする窒素原子、酸素原子、若しくは硫黄原子
を介して結合し、之等の結合する炭素原子と共に６員の
飽和へテＯ環を形成する基を示し、該ヘテロ原子として
窒素原子を有する飽和６員へテ０環の窒素原子上には置
換基として低級アル＋ル基１フェニル低級アル＋ル基又
は低級アルコ＋ジカルボニル基を有してもよい。〕で表
わされることを特徴とするイミダソ〔４，５−Ｃ）ごリ
ジシー６−カルボンＣＩ２誘導体及びその塩。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｗ及
   びＷは互いに結合して之等の結合する炭素原子と共に飽
   和の５員肴しくは６員環の単環を形成する基又はへテロ
   原子とするＷｍ原子、酸Ｘ　ＩＪＫ子、若しくは硫黄原
   子を介して結合し、之等の結合する炭素）束子と共に６
   員の飽和へテロ城ヲ形成する基を示し、該ヘテロ原子と
   して窒素原子＋Ｃ有する昭和６員へテロ環の屋素原子上
   には置換基として低級アルキ／Ｖ基、フェニル低級アル
   キル基又は低級アルコキシカルボニル基を有してもよい
   。〕 で表わされることを特徴とするイミダゾ〔４，５−ｃ）
   ピリジン−６−カルボン酸誘導体及びその塩。