JPH0347280B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明はイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸誘導体及びその塩に関する。 従来の技術 本発明のイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸誘導体及びその塩は、文献未載の新
規化合物である。 発明が解消しようとする問題点 本発明は後記するように医薬品として有用な化
合物を提供することを目的とする。 問題点を解決するための手段 上記目的は、下記一般式(1)で表わされる化合物
により達成される。 一般式 〔式中R¹は低級アルキル基を示し、R²は水素
原子、ジフエニル低級アルキル基、ベンゾイル
基、ジフエニル低級アルカノイル基、フエニル低
級アルコキシカルボニル基又はベンゼンスルホニ
ル基を示す。〕 本明細書において低級アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等のアルキル基を、ジフエニル低級ア
ルキル基としては、例えばジフエニルメチル、
２，２−ジフエニルエチル、１，１−ジフエニル
エチル、３，３−ジフエニルプロピル、４，４−
ジフエニルブチル、１，１−ジメチル−２，２−
ジフエニルエチル、５，５−ジフエニルペンチ
ル、６，６−ジフエニルヘキシル、２−メチル−
３，３−ジフエニルプロピル基等の炭素数１〜６
のアルキル部分を有するジフエニルアルキル基
を、ジフエニル低級アルカノイル基としては、例
えばジフエニルアセチル、３，３−ジフエニルプ
ロパノイル、４，４−ジフエニルブタノイル、
５，５−ジフエニルペンタノイル、６，６−ジフ
エニルヘキサノイル、２−メチル−３，３−ジフ
エニルプロパノイル基等の炭素数１〜６のアルカ
ノイル部分を有するジフエニルアルカノイル基
を、またフエニル低級アルコキシカルボニル基と
しては、例えばベンジルオキシカルボニル、２−
フエニルエトキシカルボニル、１−フエニルエト
キシカルボニル、３−フエニルプロポキシカルボ
ニル、４−フエニルブトキシカルボニル、１，１
−ジメチル−２−フエニルエトキシカルボニル、
５−フエニルペンチルオキシカルボニル、６−フ
エニルヘキシルオキシカルボニル、２−メチル−
３−フエニルプロポキシカルボニル基等の炭素数
１〜６のアルコキシ基を有するフエニルアルコキ
シカルボニル基を夫々例示できる。 上記一般式(1)で表わされる本発明のイミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸誘導体
及びその塩は、抗潰瘍作用を有し、抗潰瘍薬とし
て有用である。 本発明の一般式(1)で表わされる化合物は、種々
の方法により製造することができる。その好まし
い一例を反応行程式により示せば以下の通りであ
る。 〔上記各式においてR¹及びR²は一般式(1)にお
けるそれらと同一の意味を有する。〕 即ち一般式(1)で表わされる本発明化合物は、一
般式(2)で表わされる公知のＬ−ヒスチジンエステ
ル類（通常これは塩酸塩等の形態で有利に用いら
れる）と一般式(3)で表わされるピペリドン類とを
反応させることにより製造される。上記反応は、
適当な脱酸剤４の存在下に、通常溶媒中で行なわ
れる。脱酸剤４としては従来よりよく知られてい
る塩基性化合物、例えばトリエチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアニリン
等のアミン類、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、
酢酸カリウム等の有機カルボン酸のアルカリ金属
塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド等のナトリウムアルコラート等の有機塩基や
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を広く使用
することができる。また溶媒としては、反応に悪
影響を与えない各種の有機溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、tert−アミルアルコール等の低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類等を、原料とする一般式(2)の化合物の
種類に応じて適宜選択して使用できる。一般式(2)
の化合物と、一般式(3)のピペリドン類との使用割
合は、特に限定されず広い範囲内で適宜選択でき
るが、通常前者に対して後者を等モル量〜過剰
量、好ましくは約１〜３倍モル量用いるのが適当
である。 上記反応は室温でも加温下でも進行するが、通
常用いる溶媒の沸点付近に加温することにより良
好に進行し、一般に約１〜10時間で反応は完結す
る。 また上記反応行程式−２に示す反応は、金属触
媒(5)の存在下に、通常溶媒中で水素添加を行なう
一般的還元的方法により実施される。金属触媒５
としては、通常のもの、例えばパラジウム炭素、
パラジウム黒等を使用できる。溶媒としては、例
えば水又はメタノール、エタノール等の低級アル
コール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性
極性溶媒及び之等の混合溶媒を例示できる。反応
は通常水素圧１気圧下、０〜40℃の温度条件下で
実施され、一般に30分〜72時間程度で完結する。 上記各方法により、一般式(1)又は（1b）で表
わされる本発明化合物を収得できる。 本発明の一般式(1)で表わされるイミダゾ〔４，
５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸誘導体は、医
薬的に許容される酸を作用させることにより容易
に酸付加塩とすることができる。該酸としては例
えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、シユウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸を挙げることが
できる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。 尚本発明化合物は不斉炭素を有しており光学異
性体が存在するが、本発明はこの光学異性体も当
然に包含するものである。特に好ましい本発明化
合物は、テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピ
リジン骨格の６位の立体配置がＳ体である化合物
である。 実施例 以下本発明化合物の製造例を実施例として挙げ
る。 実施例 １ （6S）−スピロ〔4H−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−1′−
ベンジルオキシカルボニル−４，4′−ピペリジ
ン〕−６−カルボン酸メチルの製造 Ｌ−ヒスチジンメチルエステル・二塩酸塩2.00
ｇ、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリ
ドン3.85ｇ及びトリエチルアミン2.30mlをtert−
アミルアルコール80mlに懸濁させ、室温で１時間
撹拌した。次いで懸濁液を５時間加熱還流し、反
応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣に水を加
え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロメタン溶
液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥後、濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（溶離液；クロロ
ホルム：メタノール＝19：１）に付し、標記化合
物3.13ｇ（収率98％）を得た。 無色ガラス状物質 ¹H−NMR（CDCl₃、TMS） δ＝3.78（ｓ，3H）、5.09（ｓ，2H）、7.32
（ｓ，5H）、7.43（ｓ，1H） MS；ｍ／ｅ＝384（M⁺） 〔α〕²⁷ _D＝−58.70゜（ｃ＝1.00、メタノール） 実施例 ２ （6S）−スピロ〔4H−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４，
4′−ピペリジン〕−６−カルボン酸メチルの製
造 実施例１で得た（6S）−スピロ〔4H−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピ
リジン−1′−ベンジルオキシカルボニル−４，
4′−ピペリジン〕−６−カルボン酸メチル1.00ｇ
及び10％パラジウム炭素0.28ｇをメタノール20ml
中に懸濁させ、１気圧の水素ガス存在下に、室温
で65時間撹拌した。パラジウム炭素を去した
後、濃縮し、残留物をセフアデツクスLH−20
（フアルマシア社製）に吸着させ、メタノールで
溶離して標記化合物0.57ｇ（収率88％）を得た。 無色結晶 mp；237〜238℃（分解、アセトンより再結晶） MS；ｍ／ｅ＝250（M⁺） 〔α〕²⁷ _D＝−65.50゜（ｃ＝1.00、メタノール） 実施例 ３ （6S）−スピロ〔4H−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−1′−
ジフエニルメチル−４，4′−ピペリジン〕−６
−カルボン酸メチルの製造 tert−アミルアルコール40ml中、トリエチルア
ミン1.15mlの存在下に、Ｌ−ヒスチジンメチルエ
ステル・二塩酸塩1.00ｇと１−ジフエニルメチル
−４−ピペリドン1.10ｇとを、実施例１と同様に
縮合反応させた。反応混合物をジクロロメタンで
抽出し、得られた淡黄色油状物質を、シリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶離液；クロロホル
ム：メタノール＝９：１）に付し、標記化合物
1.52ｇ（収率88％）を得た。 無色結晶 mp；151.5〜152.5℃（分解、酢酸エチル−エー
テルより再結晶） MS；ｍ／ｅ＝416（M⁺） 〔α〕²⁰ _D＝−56.70゜（ｃ＝1.00、メタノール） 実施例 ４〜８ 実施例１と同様にして下記第１表に示す各原料
化合物を夫々用いて、各目的化合物を得た。第１
表には得られた各化合物の収率及び物性を併記す
る。

【表】

【表】 以下、本発明誘導体が抗潰瘍作用を有すること
を明らかにする薬理試験を挙げる。 ［アルコール誘発性消化性潰瘍防止作用］ SD系雄性ラツト（１群６匹、平均体重200ｇ）
を24時間絶食後、供試化合物として各実施例の化
合物を用い、その５％アラビアゴム懸濁液を300
mg／Kg経口投与（実験群）し、更にその15分後に
無水エチルアルコールを同様にして１ml経口投与
した。１時間後にラツトを屠殺し、胃を摘出して
１％ホルマリン液で半固定した後、大弯に沿つて
切開した。その後、抗潰病巣の長さをすべて実体
顕微鏡下でノギスを用いて測定し、１匹当りの長
さの和を算出した。 尚、供試化合物懸濁液に代えて５％アラビアゴ
ムのみを投与して同様の操作を行なつた群を対照
群とした。 潰瘍形成抑制率を下式により求めた。 抑制率（％）＝ （１−実験群の腫瘍長さの和（平均）／対照群の腫
瘍長さの和（平均））×100 その結果、実施例５の化合物を供試化合物とし
た実験群の潰瘍形成抑制率は、65％であり、該化
合物が潰瘍形成抑制作用を有することが明らかと
なつた。 また他の実施例の化合物のそれぞれを用いた実
験群でも、上記実施例５の化合物を用いた場合と
略々同様の潰瘍形成用抑制率が得られ、このこと
から本発明化合物が抗潰瘍作用を有することが確
認された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹は低級アルキル基を示し、R²は水素
   原子、ジフエニル低級アルキル基、ベンゾイル
   基、ジフエニル低級アルカノイル基、フエニル低
   級アルコキシカルボニル基又はベンゼンスルホニ
   ル基を示す。〕 で表わされることを特徴とするイミダゾ〔４，５
   −ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸誘導体及びその
   塩。