HU222250B1

HU222250B1 - 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek

Info

Publication number: HU222250B1
Application number: HU9701089A
Authority: HU
Inventors: Stephen L. Crooks; John F. Gerster; Kyle J. Lindstrom
Original assignee: Minnesota Mining And Manufacturing Company
Priority date: 1991-03-01
Filing date: 1992-02-20
Publication date: 2003-05-28
Also published as: HU222111B1; IL114570A; IL101110A0; NO933069D0; ATE179711T1; HU211242A9; AU658621B2; CZ285050B6; AU673309B2; HU9701084D0; CA2104782C; AU1566992A; AU2715795A; ES2186034T3; ES2131070T3; DE69229114T2; DK0872478T3; HU9701089D0; DE69229114D1; WO1992015582A1

Abstract

A találmány új (XIV) általános képletű 1- és 2-helyzetbenszubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származé- kokravonatkozik, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, R2 és R3jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport; R5jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; P jelentésealkanoil-oxi-csoport. A találmány szerinti vegyületek új, antivirálishatású, a fenti vegyületektől az 1- és 2-helyzetben eltérőszubsztituenst tartalmazó, 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány új, 1- és 2-helyzetben szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható, az 1- és 2-helyen a célvegyülettől eltérő szubsztituenst tartalmazó (XIV) általános képletű intermedierekre vonatkozik.

Az első megbízható közlés az lH-imidazo[4,5-c]kinolin gyűrűrendszerről Backman és munkatársaitól származik [J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950)], akik leírták az l-(6-metoxi-8-kinolinil)-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]kinolin szintézisét és lehetséges alkalmazását malária ellen. Ezt követően különböző, szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok szintézisét ismertetik. így például Jain és munkatársai [J. Med. Chem. 11, 87-92 (1968)] szintetizálták az l-[2-(4-piperidinil)-etil]-lH-imidazo[4,5-c]kinolint, amely potenciálisan görcsgátló (antikonvulzív) és kardiovaszkuláris hatású vegyület. Baranov és munkatársai [Chem. Abs. 85, 94 362 (1976)] számos 2-oxo-imidazo[4,5-c]kinolin-származékot közöltek; Berenyi és munkatársai [J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1980)] szintén egyes 2-oxo-imidazo[4,5-c]kinolin-vegyületeket ismertettek.

Gerster a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban antivirális hatású lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-vegyületeket írt le. E vegyületek 1-helyzetben alkil-, hidroxi-alkil-, acil-oxi-alkil-, benzil-, fenil-, etil- vagy szubsztituált fenil-etil-csoporttal, míg 2-helyzetben hidrogénatommal, alkil-, benzil-, szubsztituált benzil-, fenil-etil- vagy fenilcsoporttal szubsztituáltak. Ismeretes az is, hogy e vegyületek az interferon bioszintézisét váltják ki. További, az 1-helyzetben alkenilcsoporttal szubsztituált, antivirális hatású lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminokat közölt Gerster a 4 929 624 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.

A 4 698 348 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Gerster olyan bronchustágító hatású 1Himidazo[4,5-c]kinolin-származékokat írt le, amelyek például 4-helyzetben - többek között - hidrogén- vagy klóratomot, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoportot tartalmaznak, míg 2-helyzetben - többek között - hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy alkánamido-alkil-csoporttal szubsztituáltak. Ez utóbbi szabadalmi leírás továbbá 4-helyzetben hidroxi-alkil-amino- vagy ciklohexil-metil-amino-csoporttal szubsztituált 3-amino- és 3-nitrokinolin közbenső termékeket, valamint 2-helyzetben többek között - hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy alkánamido-alkil-csoporttal szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-N-oxid típusú közbenső termékeket is közöl.

A találmány szerinti (XIV) általános képletű vegyületek képletében R jelentése hidrogénatom,

R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₅ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;

P jelentése 1 -4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport.

Előnyösek azok a (XIV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R₅ jelentése 2-metil-propil-csoport;

- P jelentése acetoxicsoport

- R₂ hidrogénatomot, R₃ metilcsoportot jelent;

- mind R₂, mind R₃ metilcsoportot jelent;

- mind R₂, mind R₃ hidrogénatomot jelent;

- R₂ hidrogénatomot, R₃ n-butil-csoportot jelent. Különösen előnyös vegyületek a [4-amino-a-metill-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]acetát és [4-amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etil]-acetát.

A találmány szerinti (XIV) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói előállításában alkalmazhatók, ahol a képletben

Rj jelentése hidrogénatom; l-től 10-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú, szubsztituált alkilcsoport, amelynek szubsztituense 3-tól 6-ig teijedő szénatomszámú cikloalkilcsoport vagy 3-tól 6-ig teijedő szénatomszámú, szubsztituensként l-től 4-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; 2-től 10-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, vagy 2-től 10-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú, szubsztituált alkenilcsoport, amelynek szubsztituense 3-tól 6-ig teijedő szénatomszámú cikloalkilcsoport, vagy 3-tól 6-ig terjedő szénatomszámú, szubsztituensként l-től 4ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; l-től 6-ig teijedő szénatomszámú hidroxi-alkil-csoport; az alkoxirészben l-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkoxicsoportot és az alkilrészben l-től 6 szénatomig teijedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (alkoxi-alkil)-csoport; (acil-oxi)-alkilcsoport, amelyben az acil-oxi-egység 2-től 4-ig terjedő szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport vagy benzoil-oxi-csoport, és az alkilrész szénatomszáma 1től 6-ig terjed; benzilcsoport; (fenil-etil)-csoport; vagy fenilcsoport; és a legutóbb említett benzil-, (fenil-etil)- vagy fenilcsoport adott esetben a benzolgyűrűn egymástól függetlenül egy vagy két, 1től 4-ig teijedő szénatomszámú alkilcsoporttal, 1től 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyűrű két fentebb meghatározott szubsztituenst visel, akkor ezek a szubsztituensek összesen legfeljebb 6 szénatomot tartalmazhatnak;

R₂ és R₃jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; l-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkilcsoport; fenilcsoport; vagy szubsztituált fenilcsoport, amelynek szubsztituense l-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkilcsoport, l-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom lehet;

X jelentése l-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkoxicsoport; az alkoxirészben l-től 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot és az alkilrészben l-től 4ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport; l-től 4-ig terjedő szénatomszámú hidroxi-alkil-csoport; l-től 4-ig teijedő szén2

HU 222 250 Bl atomszámú halogén-alkil-csoport; az alkilrészben

1-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkil-amido-csoport; aminocsoport; szubsztituált aminocsoport, amelynek szubsztituense 1-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport; azidocsoport; klóratom; hidroxilcsoport; 4-morfolinil-, 1-pirrolidinilcsoport; valamint l-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkil-tio-csoport; és

R jelentése hidrogénatom; l-től 4-ig teijedő szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport; halogénatom; vagy l-től 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek például az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A reakcióvázlatban szereplő képletekben R, R_b R₂, R₃ és X jelentése a fentebb meghatározott, és P jelentése hidroxil-védőcsoport, amely a későbbiekben eltávolítható; ilyenek például az alkanoil-oxi-csoportok (így az acetoxicsoport); vagy az aroil-oxi-csoportok (így a benzoil-oxi-csoport); és R₅ jelentése - a hidroxi-alkil-csoportot és a hidrogénatomot kivéve - Rj jelentésével azonos.

Számos (III) általános képletű kinolinszármazék ismert (lásd például a 3 700 674 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást és az abban idézett közleményeket). Az eddig nem ismert kinolinszármazékok ismert módon állíthatók elő, például 4-hidroxi-3-nitro-kinolinszármazékokból, amint ezt az 1. reakcióvázlat (1) lépése mutatja. Ezt a lépést úgy végezhetjük, hogy a (II) általános képletű 4-hidroxi-3-nitro-kinolin-származékot klórozószerrel - például tionil-kloriddal vagy foszforoxi-kloriddal - reagáltatjuk. E reakciót előnyösen N,Ndimetil-formamidban (a következőkben röviden: DMF), adott esetben metilén-klorid jelenlétében, előnyösen hevítéssel hajtjuk végre. A nagy feleslegű foszfor-oxi-klorid alkalmazását előnyösen elkerüljük; úgy találtuk, hogy különösen előnyös, ha a 4-hidroxi-3-nitro-kinolin-származék 1 móljára vonatkoztatva körülbelül 1-2 mól foszfor-oxi-kloridot alkalmazunk.

A (2) lépésben egy (ΠΙ) általános képletű 3-nitro-4klór-kinolint hevítéssel reagáltatunk egy R5NH2 általános képletű aminnal - amelyben R_s jelentése a fenti - alkalmas oldószerben, például vízben, metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban (az alábbiakban röviden: THF), s így egy (IV) általános képletű kmolinszármazékhoz jutunk. Az (1) és (2) lépés össze is vonható olyan módon, hogy a 3-nitro-4-klór-kinolin-származékot előzetes izolálás nélkül hozzuk reakcióba az R₅NH₂ általános képletű aminnal. Ilyen reakció leírása megtalálható például a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás 134. és 188. példájában (A lépés); e leírást hivatkozásként foglaljuk e bejelentésünkbe.

A (IV) általános képletű vegyületeket a (3) lépésben általában katalizátor, például csontszénre lecsapott platina segítségével redukáljuk, s így jutunk az (V) általános képletű vegyületekhez. A hidrogénező redukciót célszerűen Parr-készülékben, közömbös oldószerben, például toluolban vagy rövid szénláncú alkanolban hajtjuk végre.

A (4) lépésben az (V) általános képletű közbenső terméket (i) (OH)(R₂)(R₃)CCO₂H általános képletű karbonsavval, vagy (ii) (OH)(R₂)(R₃)C-C(O-alkil)₃ általános képletű trialkil-ortoészterrel reagáltatjuk, ahol „alkil” jelentése l-től körülbelül 4-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; vagy (iii) egy fenti karbonsav és egy fenti trialkil-ortoészter kombinációjával reagáltatjuk, s így egy (VI) általános képletű vegyülethez jutunk. E reakciót minden esetben hevítéssel, például körülbelül 130 °C hőmérsékleten valamilyen sav, előnyösen (OH)(R₃)(R₂)CCO₂H általános képletű karbonsav jelenlétében hajtjuk végre.

A 2-szubsztituált imidazolgyűrű kialakításának egy másik módszerét mutatjuk be az (5) és (6) lépésekben. Az (5) lépésben hasonló reakciót hajtunk végre, mint a (4) lépéssel kapcsolatban, azonban hangyasav vagy trialkil-ortoformiát segítségével alakítunk ki egy (VII) általános képletű közbenső terméket; ez utóbbit erős bázis (például alkil-lítium, így n-butil-lítium) segítségével deprotonáljuk, és

O

II

R₂CR₃ általános képletű vegyülettel reagáltatva jutunk egy (VI) általános képletű vegyülethez.

A (7) lépésben a hidroxilcsoportot lehasítható védőcsoporttal látjuk el; e célra a hidroxilcsoportot alkanoil-oxi-, például acetoxi-, vagy aroil-oxi-, például benzoil-oxi-csoporttá alakítjuk. Olyan esetekben, amikor az 1-helyzetű szubsztituensben hidroxilcsoport van jelen, azt a (7) lépésben szintén elláthatjuk védőcsoporttal, majd később - ha a soron következő reakciókban már nincs rá szükség - eltávolíthatjuk. Alkalmas védőcsoportok és bevezetésükre és eltávolításukra megfelelő reakciók a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára jól ismertek; lásd például a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás 115-123. példáit.

A (8) lépésben egy (IX) általános képletű közbenső terméket készítünk úgy, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet oxidálunk egy közhasználatú oxidálószenei, amely N-oxidok kialakítására alkalmas. E célra előnyös oxidálószerek például a peroxisavak, valamint a hidrogén-peroxid. A reakciósebesség növelésére általában hevítést alkalmazunk.

A (9) lépésben egy (IX) általános képletű N-oxidot megfelelő klórozószer - például foszfor-oxi-klorid jelenlétében melegítve kapjuk a (X) általános képletű közbenső terméket.

A (10) lépésben a 4-helyzetű klóratomot 4-aminocsoportra cseréljük, és a P csoportból a védőcsoportot lehasítjuk. így egy (XII) általános képletű vegyülethez jutunk, amely az (I) általános képletű vegyületek egy szűkebb alcsoportját képviseli. Az aminezést ammónium-hidroxiddal vagy még előnyösebben ammóniával végezzük. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (X) általános képletű közbenső terméket 120-175 °C közötti hőmérsékleten nyomás alatt 6-24 órán át hevítjük. E

HU 222 250 Β1 reakciót előnyösen zárt reaktorban ammónium-hidroxiddal vagy ammónia alkanolos oldatával (például előnyösen körülbelül 5-15% ammóniát tartalmazó metanolos oldattal) játszatjuk le.

A (XII) általános képletű vegyületek a (9a) lépés szerint úgy is előállíthatók, hogy (i) egy (IX) általános képletű vegyületet acilezőszerrel reagáltatunk; (ii) az így kapott terméket aminezőszerrel reagáltatjuk; és (iii) a (XII) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A (9a) lépés (i) részlépésében egy N-oxidot acilezőszerrel reagáltatunk. Megfelelő acilezőszerek például az alkilvagy aril-szulfonil-kloridok, így a benzolszulfonil-klorid, metánszulfonil-klorid és a p-toluolszulfonil-klorid. Előnyösen aril-szulfonil-kloridokat használunk. Legelőnyösebb a p-toluolszulfonil-klorid alkalmazása. A (9a) lépés (ii) részlépéseiben az (i) részlépés termékét valamilyen aminezőszer feleslegével reagáltatjuk. Alkalmas aminezőszer például az ammónia (például ammónium-hidroxid alakjában), valamint különböző ammóniumsók (például ammónium-karbonát, ammóniumhidrogén-karbonát és ammónium-foszfát). Előnyösen ammónium-hidroxiddal dolgozunk. A (9a) lépésben tehát előnyösen úgy járunk el, hogy egy (IX) általános képletű N-oxidot közömbös (inért) oldószerben, például diklór-metánban oldunk, ehhez az oldathoz adjuk az aminezőszert, és ezt követően az acilezőszert. Előnyös reakciókörülmények például: az oldatot körülbelül 0-5 °C-ra hűtjük az acilezőszer hozzáadása során; a reakció sebessége melegítéssel vagy hűtéssel szabályozható. A (9a) lépés - amint ezt fentebb a (7) lépéssel kapcsolatban kifejtettük - a P-ben foglalt védőcsoport eltávolítását is magában foglalja.

A (9a), (10) vagy (12) lépésekben egy védőcsoporttal ellátott vegyületből - például acetoxi- vagy benzoil-oxi-származékból - a védőcsoportot eltávolítva jutunk a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyülethez. Egy (I) általános képletű, hidroxilcsoportot tartalmazó vegyület a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára jól ismert módszerekkel más (I) általános képletű vegyületekké alakítható. így például tionil-kloridos reakcióval olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X klóratomot jelent. Ha ez utóbbi klórvegyületet nukleofil reagenssel - így nátrium-aziddal, pirrolidinnel, metántiollal vagy morfolinnal - hozunk kölcsönhatásba, akkor olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol X (a fenti sorrendben) azido-, 1-pirrolidinil-, tio-metil-, illetve 4-morfolinilcsoportot jelent. Az így kapott azidovegyületet olyan (I) általános képletű vegyületté redukálhatjuk, ahol X jelentése aminocsoport. Egy ilyen aminovegyület acilezésével olyan vegyületet alakíthatunk ki, amelyben X savamidcsoportot jelent.

Egyes (I) általános képletű vegyületek hasonló reakcióvázlat szerint állíthatók elő úgy, hogy az X csoportot a (4) lépésben közvetlenül vezetjük be; ebben az esetben az 1-helyzetű hidroxi-alkil-szubsztituenseket megfelelő védőcsoporttal látjuk el, amelyet később eltávolítunk.

A 2-helyzetben szubsztituensek úgy vezethetők be, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet - ahol R és R₅ jelentése a fentiekben meghatározott - lítium bevitelére alkalmas szerrel, például lítium-diizopropilamiddal vagy n-butil-lítiummal poláris aprotikus oldószerben a 2-metilcsoportot lítiumozott alakban tartalmazó közbenső termékké alakítjuk. Az így kapott lítiumvegyületet megfelelő, a 2-metilcsoport lítiumvegyületével reagálni képes kilépőcsoportot tartalmazó reagenssel - például (klór-metil)-metil-éterrel vagy Nmetoxi-N-metil-acetamiddal hozzuk kölcsönhatásba, s így a 2-metilcsoportot módosítjuk. Az így kapott termékeket további reakciókban más (I) általános képletű anyagokká alakíthatjuk.

Jóllehet a fentebb illusztrált reakcióvázlat útmutatása szerint nem mindegyik (I) általános képletű vegyület állítható elő, a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára az ismert reakcióvázlat könnyen módosítható a példaként felhozott vegyületektől eltérő termékek előállítására. így például azok a vegyületek, ahol R! alkenilcsoportot jelent, a 4 929 624 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (feltalálók: Gerster és munkatársai) közölt általános reakcióvázlatok szerint, míg azok a vegyületek, ahol R, jelentése hidrogénatom, a közösen átengedett, egyidejű vizsgálat alatt álló 07/484 761 számú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés közlései szerint állíthatók elő. (Mindkét bejelentést hivatkozásként foglaljuk leírásunkba.) A szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára további, alkalmazható szintézisutat közölnek egyes találmány szerinti vegyületek előállítására a 4 988 815 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (feltalálók: André és munkatársai); e közlést hivatkozásként foglaljuk jelen leírásunkba.

A szakterületen jártas egyén számára nyilvánvaló, hogy a reakció sorrendjének megváltoztatásával, valamint konvencionális szintetikus változatok segítségével olyan találmány szerinti vegyületek is előállíthatók, amelyek a fentebb ismertetett reakcióvázlat szerint nem hozzáférhetők.

Az (I) általános képletű vegyületek a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt, szokásos módszerekkel izolálhatok, például úgy, hogy az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot megfelelő oldószerből (például Ν,Ν-dimetil-formamidból) vagy oldószerelegyből átkristályosítjuk; vagy úgy járunk el, hogy a lepárlási maradékot megfelelő oldószerben (például metanolban) oldjuk, és a célterméket az oldatból egy második oldószer hozzáadásával - amelyben a céltermék oldhatatlan - kicsapjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek antivirális hatóanyagokként alkalmazhatók önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik alakjában.

A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. Megjegyezzük, hogy valamennyi reakciót - ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk - száraz nitrogénatmoszférában, keveréssel végeztük. A példákban adott anyagok és azok mennyiségei, valamint a megadott reakciókörülmények és más részletek nem tekinthetők a találmány korlátozásának.

HU 222 250 Bl

1. referenciapélda

2-(l-Hidroxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

29,0 g (0,135 mól) 3-amino-4-[(2-metil-propil)-amino]-kinolin és 36 ml (0,48 mól) tejsav keverékét 140 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük, majd az elegyet híg sósavban oldjuk, csontszénnel derítjük. A szilárd termékeket az elegyből kiszűijük, a szűrletet ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. Az olajszerű alakban kivált terméket etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldatot csontszénnel színtelenítjük, az oldatlan részt szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Az így kapott, zöldes színű, olajos maradék a további reakció céljára kielégítően tiszta. E tennék kis mintáját hexánnal alaposan átdolgozva szilárd terméket kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk, így elemzésre alkalmas tisztaságú, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 152-166 °C.

Elemzés:

számított: C71.4; H7,ll; N 15,6%;

talált: C 71,1; H 7,33; N 15,4%.

2. referenciapélda

1- (Fenil-metil)-2-(hidroxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

9.5 g (0,038 mól) 3-amino-4-[(fenil-metil)-amino]kinolin és 6,8 g (0,089 mól) glikolsav keverékét 150 °C hőmérsékleten körülbelül 4 órán át melegítjük, majd az így kapott sötét keveréket melegítéssel híg sósavban oldjuk. A hűtéskor kivált csapadékot szűrjük, a szilárd terméket forró vízben oldjuk, és ammónium-hidroxid hozzáadásával lúgosítjuk. így kicsapódik a tennék; egy második, kevésbé tiszta, kisebb mennyiségű terméket kapunk úgy, hogy az eredeti szűrletet ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. A kapott szilárd terméket etil-acetáttal alaposan átdolgozva zöld port kapunk 82% összhozammal. A terméket metanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet tisztán kapjuk, olvadáspont: 211-213 °C.

Elemzés:

számított: C 74,7; H 5,2; N 14,5%;

talált: C74,4; H5,l; N 14,4%.

3. referenciapélda

2- (Acetoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

7.5 g (0,026 mól) 2. referenciapéldában előállított l-(fenil-metil)-2-(hidroxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin és 70 ml DKM oldatához 5,7 ml ecetsavanhidridet és 3,2 ml piridint adunk, majd az elegyet körülbelül 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána a szilárd anyagokat kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szűrjük, és előbb vízzel, majd metanol és víz elegyével pépeljük. Az így kapott szilárd anyagot az elegyből kiszűijük, szárítjuk, s így 6,7 g (74,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 216-218 °C (metanolból való átkristályosítás után).

Elemzés:

számított: C 72,5; H 5,2; N 12,7%;

talált: C 72,1; H 5,1; N 12,6%.

4. referenciapélda

2-(Acetoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetát-5-N-oxid előállítása

6,7 g (0,019 mól) 3. referenciapéldában előállított 2-(acetoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint és 4,6 ml (0,0214 mól) 32%-os perecetsavat adunk 125 ml etil-acetát és 250 ml etanol elegyéhez, majd az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szárazra pároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pépeljük. A szilárd terméket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így 7,2 g nyersterméket kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk, olvadáspont: 229-232 °C.

Elemzés:

számított: C69,2; H4,9; N 12,1%;

talált: C69,l; H4,9; N 12,0%.

5. referenciapélda

4-Amino-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin2-metanol előállítása

5,6 g (0,0162 mól) 4. referenciapéldában előállított 2-(acetoxi-metil)-1 -(fenil-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot 150 ml DKM és 55 ml ammóniumhidroxid elegyében szuszpendálunk, a szuszpenziót 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és erélyes keverés közben, 0-5 °C közötti hőmérsékleten 3,4 g (0,0178 mól) p-toluolszulfonil-klorid 25 ml DKM-nal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keveijük. Az elegyből a DKM-t lepároljuk, és a szilárd terméket az oldatból kiszűijük. A sárgásbarna, szilárd anyagot vízzel mossuk, szárítjuk, s így 5,5 g terméket kapunk, mely a cím szerinti vegyület acetátja. E terméket 300 ml metanol és 100 ml DKM elegyéhez adjuk, az elegyet 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldattal lúgosítjuk. Körülbelül 30 perc múlva anyagkiválás kezdődik. A szilárd terméket szűrjük, előbb vízzel, majd metanollal mossuk, szárítjuk, s így 3,1 g (64,6%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ennek kis mintáját metanol és DKM elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspont: 300 °C felett.

Elemzés:

számított: C 71,0; H5,3; N 18,4%;

talált: C71,l; H 5,0; N 18,1%.

6. referenciapélda

2-(tt-Hidroxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

43,5 g (0,20 mól) 3-amino-4-[(2-metil-propionil)aminoj-kinolint 300 ml hangyasavval elegyítünk, és gőzfürdőn néhány órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban töményítjük, a maradékot vízzel hígítjuk, ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, és kétszer extraháljuk éterrel. Az éteres kivonatokat csontszénnel derítjük, majd egyesítjük, és a kapott oldat térfogatát 1200 ml-re egészítjük ki. Ennek az oldatnak a térfogatát 500 ml-re csökkentjük, hűtjük, és a csapadékot szűrjük. így halványzöld, kristályos, szilárd termékként 31,1 g l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint kapunk.

HU 222 250 BI g (0,017 mól) l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 50 ml tetrahidrofuránban (röviden: THF) oldva -78 °C-ra hűtünk, és ehhez a hűtött oldathoz 7,75 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az adagolás után 15 perccel a reakcióelegyhez 2,7 ml (0,027 mól) benzaldehidet adunk, és a reakcióelegyet enyhén felmelegedni hagyjuk, majd vízzel elbontjuk, és dietil-éterrel hígítjuk. Az éteres részt elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 5% metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, s így sárga, olajos termékhez jutunk, melyet DKM és hexán elegyéből átkristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos formában kapjuk, olvadáspont: 160-166 °C.

Elemzés:

számított: C 76,15; H 6,4; N 12,7%;

talált: C 75,9; H6,3; N 12,7%.

7. referenciapélda

2-(a.-Acetoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása 3 g (9 mmol) 6. referenciapélda szerint előállított

2-(a-hidroxi-benzil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint 50 ml DKM-ban oldunk, 1,3 ml (13,5 mmol) ecetsavanhidridet és 1,6 ml (11,8 mmol) trietil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keveijük. Ekkor a reakcióelegyet DKM-nal hígítjuk, előbb vízzel, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagéloszlopon gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 50% etilacetátból és 50% DKM-ból álló elegyet alkalmazva a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd alakban kapjuk. Szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

8. referenciapélda

2-(a-Acetoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása 3 g (8 mmol) 7. referenciapélda szerint előállított

2-(a-acetoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 50 ml etil-acetátban oldunk, 2,2 g (8,8 mmol) perecetsavat adunk hozzá, és az elegyet körülbelül 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd szobahőmérsékleten több napon át keveijük. Az így kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük, etil-acetáttal mossuk, így

2,6 g cím szerinti, szilárd vegyülethez jutunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

9. referenciapélda

2-(a.-Metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

5,0 g (15 mmol) 6. referenciapélda szerint előállított 2-(a-hidroxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin 25 ml DMF-dal készült oldatát 0,5 g (16,6 mmol) nátrium-hidrid 100 ml DMF-dal készült, 0-5 °C-ra hűtött szuszpenziójához adjuk, a reakcióelegyet körülbelül 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 1,4 ml (22,6 mmol) metil-jodidot teszünk hozzá. A keverést addig folytatjuk, amíg a VRK alapján a reakció teljesen le nem játszódik. Ekkor a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, és vízzel elbontjuk. Az éteres fázist elkülönítjük, kétszer mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot DKM és hexán elegyével alaposan átkeveijük, így 4,5 g szilárd állapotú, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

10. referenciapélda (2-(a.-Metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása

4,5 g (13 mmol) 9. referenciapélda szerint előállított 2-(a-metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin 70 ml etil-acetáttal készült oldatához 3,4 g (14 mmol) perecetsavat adagolunk, és az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt több órán át forraljuk. Ekkor az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1-5% metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, s így 3,9 g cím szerinti, olajszerű vegyülethez jutunk, amely állás közben megszilárdul. Szerkezetét magmágneses rezonanciaszínképével igazoltuk.

11. referenciapélda

2-(a.-Metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imídazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása

3,9 g (10,8 mmol) 10. referenciapélda szerint előállított 2-(a-metoxi-benzil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot 60 ml DKM-ban oldunk, 20 ml ammónium-hidroxidot adunk hozzá, és jéghűtés közben 2,2 g (11,8 mmol) p-toluolszulfonil-klorid 20 ml DKM-nal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és több órán át keveijük, utána a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 2,5 g cím szerinti, szilárd vegyülethez jutunk, olvadáspont: 183-184 °C.

Elemzés:

számított: C73,3; H6,7; N 15,5%;

talált: C73,l; H 6,7; N 15,3%.

12. referenciapélda

2-(4-Klór-a.-hidroxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lHimidazo]4,5-c]kinolin előállítása A 6. referenciapéldában leírt eljárást követve 2,5 g l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint reagáltatunk 4-klór-benzaldehiddel, s így 3,1 g hozammal sárga, szilárd termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ennek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

HU 222 250 Bl

13. referenciapélda

2-(o.-Acetoxi-4-klőr-benzil)-l-(2-metil-propil)-1Himidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 7. referenciapéldában leírt eljárást követve 2,6 g (7,1 mmol) 12. referenciapélda szerinti előállított 2-(4klór-a-hidroxi-benzil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint ecetsavanhidriddel reagáltatva a kívánt terméket sűrű, olajszerű formában kapjuk; szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

14. referenciapélda

2-[a.-Acetoxi-(4-!dór-benzil)]-l-(2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 8. referenciapéldában leírt eljárással 2,9 g (7,1 mmol) 13. referenciapélda szerint előállított 2-(aacetoxi-4-klór-benzil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsavval oxidálva olajszerű alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet.

75. referenciapélda

2-(l-Hidroxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 14. referenciapéldában leírt eljárás szerint 20 g (89 mmol) l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint valeraldehiddel reagáltatva 11,6 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk.

16. referenciapélda

2-(l-Acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 7. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 11,6 g (37 mmol) 15. referenciapélda szerint előállított 2-(l-hidroxi-pentil)-l-(2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanolt ecetsavanhidriddel reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez.

7. referenciapélda

2-(l-Acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 8. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 11,5 g (32 mmol) 16. referenciapélda szerint előállított 2-(l-acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsavval oxidálva kapjuk a cím szerinti vegyületet.

18. referenciapélda

2-(l-Acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása

All. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 12 g (32 mmol) 17. referenciapéldában előállított 2-(l -acetoxi-pentil)-1 -(2-metil-propil)-1Himidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidotp-toluolszulfonil-kloriddal, majd ammónium-hidroxiddal reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet.

19. referenciapélda

4-Amino-a-butil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol-hemihidrát előállítása 12 g (32 mmol) 18. referenciapéldában előállított 2(1 -acetoxi-pentil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin metanolos oldatához néhány csepp 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot adunk, és az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt körülbelül 1 órán át melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd maradék egy részletét nagy térfogat DKM-nal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és körülbelül 50 ml térfogatra pároljuk. A kapott csapadékot szűrjük, szárítjuk, s így a cím szerinti vegyületet 2,6 g hozammal fehér, kristályos termékként kapjuk, olvadáspont: 208-211 °C.

Elemzés:

számított: C 68,0; H 8,1; N 16,7%;

talált: C67,8; H7,7; N 16,6%.

20. példa

2-(l -Acetoxi-etil)-1-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 7. referenciapéldában leírt általános módszerrel

5,8 g (0,02 mól) 1. referenciapéldában előállított 2-(lhidroxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint ecetsavanhidriddel reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez.

27. példa

2-(l-Acetoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 8. referenciapéldában leírt általános módszert követve 6,3 g (0,02 mól) 20. példa szerint előállított 2-(lacetoxi-etil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsavval oxidálva cím szerinti, szilárd vegyületet kapunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

22. példa [4-Amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetát-hidrát előállítása

All. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 4,1 g (2,5 mmol) 21. példa szerint előállított 2-( 1 -acetoxi-etil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminező reakcióba viszünk, s így a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként kapjuk, olvadáspont: 152-155 °C, az elemzés szerint 1/4 molekula vizet tartalmaz.

Elemzés:

számított: C 65,3; H 6,8; N 16,9%;

talált: C65,5; H6,8; N 16,9%.

23. referenciapélda l-[l-(2-Metil-propil)-2-(2-oxo-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása 1 g (4,2 mmol) 2-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin 20 ml vízmentes THF-ban készített oldatát -78 °C-ra hűtjük, és összesen 2,8 ml (4,2 mmol) lítium-(diizopropil-amid) egy részletét az előbbi, lehűtött oldathoz csepegtetünk. Ezen adagolás után 10 perccel 0,45 g (4,4 mmol) N-metoxi-N-metil-acetamidot adunk az elegyhez. Az N-metoxi-N-metil-acetamid előállítható T. A. Oster és T. M. Harris közlése szerint [Tetrahedron Letters 24, 1851 (1983)]. 15 perc múlva a reak7

HU 222 250 Bl cióelegyet vízzel elbontjuk, a keletkezett csapadékot szűrőre gyűjtjük, és szárítjuk. így szilárd formában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

24. referenciapélda

2-(2-Hidroxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása 8 g (28,4 mmol) 23. referenciapélda szerint előállított 1 - [ 1 -(2-metil-propil)-2-(2-oxo-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint 400 ml etanolban szuszpendálunk, 1,64 g (43,3 mmol) nátrium-[tetrahidroborát]-ot adunk hozzá, és a reakcióelegyet körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor körülbelül 20 ml metanolt adunk hozzá, és a keverést másnapig folytatjuk, majd vizet adunk hozzá, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot DKM és víz között megoszlatjuk, a DKM-réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

25. referenciapélda

2-(2-Acetoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 7. referenciapéldában leírt általános módszert követve 9,4 g (33 mmol) 24. referenciapélda szerint előállított 2-(2-hidroxi-propil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint ecetsavanhidriddel reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

26. referenciapélda

2-(2-Acetoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 8. referenciapéldában leírt általános módszert követve 10,7 g (33 mmol) 25. referenciapélda szerint előállított 2-(2-acetoxi-propil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetálva jutunk a cím szerinti 5N-oxid-származékhoz, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

27. referenciapélda [4-Amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etil]-acetát előállítása A 11. referenciapéldában leírt általános módszert követve 10,5 g (30 mmol) 26. referenciapélda szerint előállított 2-(2-acetoxi-propil)-1 -(2-metil-propil)- 1Himidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid aminezésével kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

28. referenciapélda

4-Amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etanol előállítása A 19. referenciapéldában leírt általános eljárást követve 10,2 g (30 mmol) 27. referenciapélda szerint előállított 4-amino-a-metil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etil]-acetát hidrolízisével 2 g szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 196-197,5 °C.

Elemzés:

számított: C 68,4; H 7,4; N 18,8%;

talált: C 68,6; H 7,5; N 18,9%.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. A (XIV) általános képletű vegyületek, ahol a képletben

R jelentése hidrogénatom,

Á₂ és Áj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

Á₅ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport;

P jelentése 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R₅ szénatomszáma 2-6.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R_s szénatomszáma 2-4.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R₅ jelentése 2-metil-propil-csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol P jelentése acetoxicsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R₂ hidrogénatomot, R₃ metilcsoportot jelent.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol mind R₂, mind R₃ metilcsoportot jelent.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol mind R₂, mind R₃ hidrogénatomot jelent.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R₂ hidrogénatomot, R₃ n-butil-csoportot jelent.
10. Az 1. igénypont szerinti [4-amino-a-metil-1-(2metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetát.