DE69232878T2

DE69232878T2 - Zwischenprodukte zur Herstellung von 1-substituierten, 2-substituierten-1H-Imidazo[4,5-c]Chinolin-4-Aminen

Info

Publication number: DE69232878T2
Application number: DE69232878T
Authority: DE
Inventors: Stephen L. Crooks; John F. Gerster; Kyle J. Lindstrom
Original assignee: Minnesota Mining and Manufacturing Co
Current assignee: 3M Co
Priority date: 1991-03-01
Filing date: 1992-02-20
Publication date: 2003-11-20
Anticipated expiration: 2012-02-21
Also published as: CA2289219A1; SG46492A1; EP0582581A1; JPH06504789A; HU222251B1; HU9302457D0; HU222250B1; IL114570A; DK0872478T3; DK0582581T3; ES2186034T3; HU222111B1; WO1992015582A1; EP0872478B1; DE69229114D1; NO303729B1; NO933069D0; AU658621B2; CA2104782A1; DE69229114T2

Description

Diese Offenbarung betrifft 1-H-Imidazo[4,5-c]chinolin-Verbindungen. Diese Erfindung betrifft Zwischenprodukte zur Herstellung von antiviralen 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminen. Ebenso werden solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel offenbart.
Der erste zuverlässige Bericht des 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-Ringsystems, Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), beschreibt die Synthese von 1-(6-Methoxy-8-chinolinyl)-2- methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin zur möglichen Verwendung als Antimalariamittel.
Anschließend wurde von den Synthesen von verschiedenen substituierten 1H-Imidazo[4,5- c]chinolinen berichtet. Zum Beispiel synthetisierte Jain et al., J. Med. Chem. 11, S. 87-92 (1968) die Verbindung 1-[2-(4-Piperidyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin als mögliches krampflösendes und kardiovaskuläres Mittel. Ebenso berichtete Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) von verschiedenen 2-Oxoimidazo[4,5-c]chinolinen, und Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981) berichtete von bestimmten 2-Oxoimidazo[4,5- c]chinolinen.
Bestimmte antivirale 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine sind in U.S.-Pat. Nr. 4,689,338 (Gerster) beschrieben. Diese Verbindungen sind an der 1-Position mit einem Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Acyloxyalkylrest, einer Benzyl-, Phenylethyl- oder substituierten Phenylethylgruppe und an der 2-Position mit einem Wasserstoffatom, einem Alkylrest, einer Benzyl- oder substituierten Benzyl-, Phenylethyl- oder Phenylgruppe substituiert. Weiterhin ist von diesen Verbindungen bekannt, dass sie die Interferonbiosynthese induzieren. Andere antivirale IH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine, die an der 1-Position mit Alkenylsubstituenten substituiert sind, sind in U.S.-Pat. Nr. 4,929,624 (Gerster) beschrieben.
U.S.-Pat. Nr. 4,698,348 (Gerster) offenbart als Bronchodilatoren wirksame 1H-Imidazo[4,5- c]chinoline, wie 4-substituierte 1H-Imidazo[4,5-c]chinoline, wobei es sich bei dem 4- Substituenten u. a. um ein Wasserstoff-, Chloratom, einen Alkylamino- oder Dialkylaminorest und bei dem 2-Substituenten u. a. um einen Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl- oder Alkanamidoalkylrest handelt. Da Patent offenbart auch 3-Amino- und 3-Nitrochinolin- Zwischenprodukte, die an der 4-Position mit einem Hydroxyalkylaminorest oder einer Cyclohexylmethylaminogruppe substituiert sind, und 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-N-oxid- Zwischenprodukte, die an der 2-Position u. a. mit einem Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl- oder Alkanamidoalkylrest substituiert sind.
Diese Offenbarung stellt Verbindungen der Formel I bereit
wobei R&sub1; ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis etwa zehn Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und einem substituierten, geradkettigen oder verzweigten, ein bis etwa zehn Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, wobei der Substituent ausgewählt ist aus einem drei bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest und einem drei bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest, der mit einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis etwa vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest substituiert ist; einem geradkettigen oder verzweigten, zwei bis etwa zehn Kohlenstoffatome enthaltenden Alkenylrest und einem substituierten, geradkettigen oder verzweigten, zwei bis etwa zehn Kohlenstoffatome enthaltenden Alkenylrest, wobei der Substituent ausgewählt ist aus einem drei bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest und einem drei bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest, der mit einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis etwa vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest substituiert ist; einem Hydroxyalkylrest mit ein bis etwa sechs Kohlenstoffatomen; einem Alkoxyalkylrest, wobei die Alkoxyeinheit ein bis etwa vier Kohlenstoffatome und die Alkyleinheit ein bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthält; einem Acyloxyalkylrest, wobei die Acyloxyeinheit ein Alkanoyloxyrest mit zwei bis etwa vier Kohlenstoffatomen oder eine Benzoyloxygruppe ist und die Alkyleinheit ein bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthält; einer Benzyl-; einer (Phenyl)ethyl-; und einer Phenylgruppe; wobei der Benzyl-, (Phenyl)ethyl- oder Phenylsubstituent gegebenenfalls am Benzolring mit einer oder zwei Einheiten, unabhängig ausgewählt aus einem Alkylrest mit ein bis etwa vier Kohlenstoffatomen, einem Alkoxyrest mit ein bis etwa vier Kohlenstoffatomen und einem Halogenatom, substituiert ist, mit der Maßgabe, dass, wenn der Benzolring mit zwei Einheiten substituiert ist, die Einheiten dann zusammen nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome enthalten;
R&sub2; und R&sub3; unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einem Alkylrest mit ein bis etwa vier Kohlenstoffatomen, einer Phenylgruppe und einer substituierten Phenylgruppe, wobei der Substituent ausgewählt ist aus einem Alkylrest mit ein bis etwa vier Kohlenstoffatomen, einem Alkoxyrest mit ein bis etwa vier Kohlenstoffatomen und einem Halogenatom;
X ausgewählt ist aus einem ein bis etwa vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyrest, einem Alkoxyalkylrest, wobei die Alkoxyeinheit ein bis etwa vier Kohlenstoffatome und die Alkyleinheit ein bis etwa vier Kohlenstoffatome enthält, einem Hydroxyalkylrest mit ein bis etwa vier Kohlenstoffatomen, einem Halogenalkylrest mit ein bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, einem Alkylamidorest, wobei der Alkylrest ein bis etwa vier Kohlenstoffatome enthält, einer Aminogruppe, einer substituierten Aminogruppe, wobei der Substituent ein Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit ein bis etwa vier Kohlenstoffatomen ist, einer Azidgruppe, einem Chloratom, einer Hydroxygruppe, einer 1-Morpholin-, 1-Pyrrolidingruppe und einem Alkylthiorest mit ein bis etwa vier Kohlenstoffatomen; und
R ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis etwa vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyrest, einem Halogenatom und einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis etwa vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest; oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Diese Offenbarung stellt Zwischenverbindungen der Formel V(a) bereit,
wobei R wie vorstehend definiert ist, Y -NO&sub2; oder -NH&sub2; ist, und R&sub4; ein Alkoxyalkylrest ist, wobei die Alkoxyeinheit ein bis etwa vier Kohlenstoffatome und die Alkyleinheit zwei bis etwa sechs. Kohlenstoffatome enthält.
Diese Offenbarung stellt Zwischenverbindungen der Formel VII(a) bereit,
wobei R wie vorstehend in Verbindung mit der Formel V(a) definiert ist und R&sub4;' ein Alkoxyalkylrest ist, wobei die Alkoxyeinheit ein bis etwa vier Kohlenstoffatome und die Alkyleinheit ein bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthält.
Diese Erfindung stellt Zwischenverbindungen der Formel IX(a) bereit,
wobei R&sub5; ausgewählt ist aus einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis zehn Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und einem substituierten, geradkettigen oder verzweigten, ein bis zehn Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, wobei der Substituent ausgewählt ist aus einem drei bis sechs Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest und einem drei bis sechs Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest, der mit einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest substituiert ist; einem geradkettigen oder verzweigten, zwei bis zehn Kohlenstoffatome enthaltenden Alkenylrest und einem substituierten, geradkettigen oder verzweigten, zwei bis zehn Kohlenstoffatome enthaltenden Alkenylrest, wobei der Substituent ausgewählt ist aus einem drei bis sechs Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest und einem drei bis sechs Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest, der mit einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest substituiert ist; einem Alkoxyalkylrest, wobei die Alkoxyeinheit ein bis vier Kohlenstoffatome und die Alkyleinheit ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält; einem Acyloxyalkylrest, wobei die Acyloxyeinheit ein Alkanoyloxyrest mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen oder eine Benzoyloxygruppe ist und die Alkyleinheit ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält; einer Benzyl-; einer (Phenyl)ethyl-; und einer Phenylgruppe; wobei der Benzyl-, (Phenyl)ethyl- oder Phenylsubstituent gegebenenfalls am Benzolring mit einer oder zwei Einheiten, unabhängig ausgewählt aus einem Alkylrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, einem Alkoxyrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und einem Halogenatom, substituiert ist, mit der Maßgabe, dass, wenn der Benzolring mit zwei Einheiten substituiert ist, die Einheiten dann zusammen nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome enthalten;
R&sub2; und R&sub3; unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einem Alkylrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, einer Phenylgruppe und einer substituierten Phenylgruppe, wobei der Substituent ausgewählt ist aus einem Alkylrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, einem Alkoxyrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und einem Halogenatom;
G ausgewählt ist aus einem ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyrest, einem Alkoxyalkylrest, wobei die Alkoxyeinheit ein bis vier Kohlenstoffatome und die Alkyleinheit ein bis vier Kohlenstoffatome enthält, einem Alkylamidorest, wobei der Alkylrest ein bis vier Kohlenstoffatome enthält, einer Azidgruppe, einem Chloratom, einer 1-Morpholin-, 1- Pyrrolidingruppe, einem Alkylthiorest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, einem Alkanoyloxyrest, einem Alkanoyloxyalkylrest, wobei die Alkyleinheit ein bis vier Kohlenstoffatome enthält, und einem Aroyloxyrest, mit der Maßgabe, dass, wenn G ein Alkylamidorest ist, R&sub5; dann ein Alkenylrest, substituierter Alkenylrest oder Alkoxyalkylrest ist, und
R ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyrest, einem Halogenatom und einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest.
Weiter stellt diese Erfindung Verbindungen der Formel (XI(a) bereit,
wobei R&sub5; ausgewählt ist aus einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis zehn Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und einem substituierten, geradkettigen oder verzweigten, ein bis zehn Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, wobei der Substituent ausgewählt ist aus einem drei bis sechs Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest und einem drei bis sechs Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest, der mit einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest substituiert ist; einem geradkettigen oder verzweigten, zwei bis zehn Kohlenstoffatome enthaltenden Alkenylrest und einem substituierten, geradkettigen oder verzweigten, zwei bis zehn Kohlenstoffatome enthaltenden Alkenylrest, wobei der Substituent ausgewählt ist aus einem drei bis sechs Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest und einem drei bis sechs Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest, der mit einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest substituiert ist; einem Alkoxyalkylrest, wobei die Alkoxyeinheit ein bis vier Kohlenstoffatome und die Alkyleinheit ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält; einem Acyloxyalkylrest, wobei die Acyloxyeinheit ein Alkanoyloxyrest mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen oder eine Benzoyloxygruppe ist und die Alkyleinheit ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält; einer Benzyl-; einer (Phenyl)ethyl-; und einer Phenylgruppe; wobei der Benzyl-, (Phenyl)ethyl- oder Phenylsubsfituent gegebenenfalls am Benzolring mit einer oder zwei Einheiten, unabhängig ausgewählt aus einem Alkylrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, einem Alkoxyrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und einem Halogenatom, substituiert ist, mit der Maßgabe, dass, wenn der Benzolring mit zwei Einheiten substituiert ist, die Einheiten dann zusammen nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome enthalten;
R&sub2; und R&sub3; unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einem Alkylrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, einer Phenylgruppe und einer substituierten Phenylgruppe, wobei der Substituent ausgewählt ist aus einem Alkylrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, einem Alkoxyrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und einem Halogenatom;
Z ausgewählt ist aus einem ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyrest, einem Alkoxyalkylrest, wobei die Alkoxyeiüheit ein bis vier Kohlenstoffatome und die Alkyleinheit ein bis vier Kohlenstoffatome enthält, einem ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltenden Hydroxyalkylrest, einem Oxoalkylrest mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, einem Alkanoyloxyalkylrest, wobei die Alkyleinheit ein bis vier Kohlenstoffatome enthält, einem Alkylamidorest, wobei der Alkylrest ein bis vier Kohlenstoffatome enthält, einer substituierten Aminogruppe, wobei der Substituent ein Alkylrest oder ein Hydroxyalkylrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, einer Azidgruppe, einem Chloratom, einer 1-Morpholin-, 1- Pyrrolidingruppe, einem Alkylthiorest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Alkanoyloxyrest und einem Aroyloxyrest,
Q ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem Chloratom und R&sub1;-(C=O)-NH, wobei R&sub1; ausgewählt ist aus einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkaryl- und Arylalkylrest, mit der Maßgabe dass, wenn Q R&sub1;-(C=O)-NH ist, Z dann von einer Hydroxygruppe, einer substituierten Aminogruppe oder einem Hydroxyalkylrest, wie vorstehend definiert, verschieden ist, und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn Q ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom ist und Z ein Alkylamidorest, eine Hydroxygruppe oder ein Hydroxyalkylrest ist, R&sub5; dann ein Alkenylrest, ein substituierter Alkenylrest oder ein Alkoxyalkylrest ist, und
R ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyrest, einem Halogenatom und einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest.
R&sub1; der Formel I enthält vorzugsweise zwei bis etwa 10 Kohlenstoffatome. Stärker bevorzugt enthält R&sub1; zwei bis etwa acht Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt ist R&sub1; eine 2- Methylpropyl- oder Benzylgruppe.
X der Formel I ist vorzugsweise eine Azid-, Hydroxy-, Ethoxy-, Methoxy-, 1-Morpholin- oder Methylthiogruppe, insbesondere in Ausführungsformen, in welchen R&sub1; eine 2-Methylpropyl-, 2- Hydroxy-2-methylpropyl- oder Benzylgruppe ist.
Andere Substituenten in Verbindungen der Formel I, die einen Alkylrest (z. B. R, wenn R ein Alkoxy- oder Alkylrest ist, oder X, wenn X ein Alkylamidorest ist) enthalten, enthalten vorzugsweise zwei Kohlenstoffatome oder stärker bevorzugt ein Kohlenstoffatom in jedem Alkylrest.
Es wird bevorzugt, dass R von Formel I ein Wasserstoffatom ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen 4-Amino-αbutyl-1-(2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanolhemihydrat, 4-Amino-α,α,-dimethyl-2- ethoxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol, 2-Ethoxymethyl-1-(2-methylpropyl)-1Himidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 4-Amino-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2- methanol ein.
Eine Verbindung der Formel I kann wie in dem nachstehenden Reaktionsschema beschrieben hergestellt werden, in welchem R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X wie vorstehend definiert sind und in welchem P eine Hydroxylschutzgruppe, die anschließend entfernt werden kann, wie ein Alkanoyloxyrest (z. B. eine Acetoxygruppe) oder ein Aroyloxyrest (z. B. eine Benzoyloxygruppe) ist, und R&sub5; wie vorstehend für R&sub1;, jedoch ohne Hydroxyalkylrest und Wasserstoffatom definiert ist.
Bei vielen Chinolinen der Formel III handelt es sich um bekannte Verbindungen (siehe z. B. U.S.-Pat. Nr. 3,700,674 und darin zitierten Literaturstellen). Diejenigen, die nicht bekannt sind, können durch bekannte Verfahren, z. B. aus 4-Hydroxy-3-nitrochinolinen wie in Schritt (1) von Schema I veranschaulicht hergestellt werden. Schritt (1) kann durch Umsetzen des 4-Hydroxy-3- nitrochinolins der Formel 11 mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in N,N- Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart von Methylenchlorid durchgeführt und vorzugsweise von Erwärmen begleitet. Vorzugsweise wird ein großer molarer Überschuss an Phosphoroxychlorid vermieden. Die Verwendung von etwa 1-2 mol Phosphoroxychlorid pro Mol des 4-Hydroxy-3-nitrochinolins der Formel 11 wurde als besonders bevorzugt befunden.
In Schritt (2) wird ein 3-Nitro-4-chlorchinolin der Formel III unter Erwärmen mit einem Amin der Formel R&sub5;NH&sub2;, wobei R&sub5; wie vorstehend definiert ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, umgesetzt, um ein Chinolin der Formel IV bereitzustellen. Die Schritte (1) und (2) können kombiniert werden, so dass das 3-Nitro-4- chlorchinolin vor der Umsetzung mit der Verbindung der Formel R&sub5;NH&sub2; nicht isoliert werden muss. Eine solche Umsetzung ist in Beispiel 134 und Beispiel 188 (Schritt A) des U.S.-Pat. Nr. 4,689,338 veranschaulicht, wobei die Offenbarung durch Bezugnahme hier eingebracht ist.
Eine Verbindung der Formel IV wird in Schritt (3) vorzugsweise unter Verwendung eines Katalysators, wie Platin auf Kohlenstoff, reduziert, um eine Verbindung der Formel V bereitzustellen. Dies kann günstigerweise in einer Parr-Apparatur in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder einem niederen Alkanol durchgeführt werden.
In Schritt (4) wird eine Zwischenverbindung der Formel V mit (i) einer Carbonsäure der Formel (OH)(R&sub2;)(R&sub3;)CCO&sub2;H oder (ii) einem Trialkylorthoester der Formel (OH)(R&sub2;)(R&sub3;)C-C(Oalkyl)3, wobei "alkyl" ein geradkettiger oder verzweigter, ein bis etwa vier Kohlenstoffatome enthaltender Alkylrest ist, oder (iii) einer Kombination einer solchen Carbonsäure mit einem solchen Trialkylorthoester umgesetzt, um eine Verbindung der Formel VI zu erhalten. In jedem Fall kann die Umsetzung unter Erwärmen, z. B. bei etwa 130ºC, in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise einer Carbonsäure der Formel (OH)(R&sub3;)(R&sub2;)CCO&sub2;H durchgeführt werden.
Ein anderes Verfahren zum Bereitstellen des 2-substituierten Imidazorings ist in den Schritten (5) und (6) veranschaulicht. Schritt (5) umfasst eine zu derjenigen in Verbindung mit Schritt (4) beschriebenen, ähnliche Umsetzung, verwendet jedoch Ameisensäure oder ein Trialkylorthoformiat ein, um ein Zwischenprodukt der Formel VII zu bilden. Das Zwischenprodukt der Formel VII kann dann mit einer starken Base (z. B. einem Alkyllithium, wie n-Butyllithium) deprotoniert werden und mit einer Verbindung der Formel
umgesetzt werden, um ein Zwischenprodukt der Formel VI zu bilden.
Schritt (7) umfasst das Schützen der Hydroxylgruppe mit einer entfernbaren Schutzgruppe, wie einem Alkanoyloxyrest (z. B. einer Acetoxygruppe) oder einem Aroyloxyrest (z. B. einer Benzoyloxygruppe). In Fällen, in welchen eine Hydroxylgruppe in dem 1-Substituenten vorliegt, kann diese auch in Schritt (7) geschützt und später geeigneterweise entfernt werden, damit anschließende Reaktionen nicht mehr gestört werden. Geeignete Schutzgruppen und Reaktionen für ihr Anbringen und Entfernen sind dem Fachmann bekannt, siehe z. B. U.S.-Pat. Nr. 4,689,338 (Gerster), Beispiele 115-123.
Schritt (8) stellt durch Oxidation einer Verbindung der Formel VIII mit einem herkömmlichen Oxidationsmittel, das N-Oxide bilden kann, ein Zwischenprodukt der Formel IX bereit. Bevorzugte Oxidationsmittel schließen Peroxysäuren und Wasserstoffperoxid ein. Im allgemeinen wird Erwärmen eingesetzt, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu beschleunigen.
In Schritt (9) wird ein N-Oxid der Formel IX in Gegenwart eines geeigneten Chlorierungsmittels, wie Phosphoroxychlorid, erwärmt, um ein chloriertes Zwischenprodukt der Formel X bereitzustellen.
In Schritt (10) wird die 4-Chlorgruppe durch eine 4-Aminogruppe ersetzt und die Schutzgruppe P entfernt, um eine Verbindung der Formel XII (eine Teilmenge der Formel I) bereitzustellen. Die Aminierungsreaktion wird in Gegenwart von Ammoniumhydroxid oder vorzugsweise Ammoniak durchgeführt. Vorzugsweise wird das Zwischenprodukt der Formel X bei 125 bis 175ºC unter Druck 6-24 Stunden erwärmt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem verschlossenen Reaktor in Gegenwart von entweder Ammoniumhydroxid oder einer Lösung von Ammoniak in einem Alkanol (z. B. vorzugsweise etwa 5 bis etwa 15%igem Ammoniak in Methanol) durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel XII kann auch durch Schritt (9a) des Reaktionsschemas hergestellt werden. Schritt (9a) umfasst (i) das Umsetzen einer Verbindung der Formel IX mit einem Acylierungsmittel; (ii) das Umsetzen des Produkts mit einem Aminierungsmittel und (iii) das Isolieren der Verbindung der Formel XII. Teil (i) von Schritt (9a) umfasst das Umsetzen eines N-Oxids mit einem Acylierungsmittel. Geeignete Acylierungsmittel schließen Alkyl- oder Arylsulfonylchloride (z. B. Benzolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, p- Toluolsulfonylchlorid) ein. Arylsulfonylchloride werden bevorzugt. p-Toluolsulfonylchlorid wird besonders bevorzugt. Teil (ii) von Schritt (9a) umfasst das Umsetzen des Produkts von Teil (i) mit einem Überschuss eines Aminierungsmittels. Geeignete Aminierungsmittel schließen Ammoniak (z. B. in Form von Ammoniumhydroxid) und Ammoniumsalze (z. B. Ammoniumcarbonat, Ammoniumbicarbonat und Ammoniumphosphat) ein. Ammoniumhydroxid wird bevorzugt. Die Umsetzung von Schritt (9a) wird vorzugsweise durch Lösen des N-Oxids der Formel IX in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Zusetzen des Aminierungsmittels zu der Lösung und dann Zusetzen des Acylierungsmittels durchgeführt. Bevorzugte Bedingungen umfassen das Abkühlen während der Zugabe des Acylierungsmittels auf etwa 0 bist etwa 5ºC. Erwärmen oder Abkühlen kann zur Steuerung der Reaktionsgeschwindigkeit verwendet werden. Schritt (9a) umfasst auch die wie vorstehend in Verbindung mit Schritt (7) erörterte Entfernung der Schutzgruppe P. Ein weiteres Verfahren einer anderen Ausführungsform der Herstellung einer Verbindung der Formel XII ist in den Schritten (11) und (12) dargestellt.
Schritt (11) umfasst das Umsetzen eines N-Oxids mit einem Isocyanat, wobei die Isocyanatgruppe an eine hydrolytisch aktive, funktionelle Gruppe gebunden wird. Der Begriff "hydrolytisch aktive, funktionelle Gruppe" bezeichnet hier eine beliebige funktionelle Gruppe, die in Schritt (12) des Reaktionsschemas einer nukleophilen Substitutionsreaktion unterzogen werden kann. Beispielhafte hydrolytisch aktive, funktionelle Gruppen schließen eine Carbonylgruppe
ein. Eine besondere Klasse solcher Isocyanate sind Isocyanate der Formel Ri-E-NCO, wobei Ri ein organischer Rest ist, der unter den Bedingungen von Schritt (11) gegenüber Chinolin-N-oxid im wesentlichen inert ist, und E eine hydrolytisch aktive, funktionelle Gruppe ist. Geeignete Reste Ri werden vom Fachmann leicht ausgewählt. Bevorzugte Reste Ri schließen Alkyl-, Aryl-, Alkenylreste und Kombinationen davon ein. Besonders bevorzugte Isocyanate schließen Aroylioscyanate, wie Benzoylisocyanat, ein. Die Umsetzung des Isocyanats mit dem N-Oxid wird unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durch Zugabe des Isocyanats einer Lösung des N-Oxids in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, durchgeführt. Reaktionsschema Reaktionsschema (Fortsetzung)
Die erhaltene 4-substituierte Verbindung der Formel XI kann durch Entfernung des Lösungsmittels isoliert werden.
Schritt (12) des Reaktionsschemas umfasst die Hydrolyse einer Verbindung der Formel XI. Der Begriff "Hydrolyse" bezeichnet wie hier verwendet nicht nur eine nukleophile Substitution mit Wasser, sondern auch eine Substitution mit anderen nukleophilen Verbindungen. Eine solche Umsetzung kann durch allgemeine, dem Fachmann bekannte Verfahren, z. B. durch Erwärmen in Gegenwart eines nukleophilen Lösungsmittels, wie Wasser oder einem niederen Alkohol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie einem Alkalimetallhydroxid oder niederen Alkoxid, durchgeführt werden.
In den Schritten (9a), (10) oder (12) wird von einer eine Schutzgruppe, wie eine Acetoxy-, Benzoyloxygruppe oder dgl., umfassenden Verbindung die Schutzgruppe abgespalten, um eine eine Hydroxylgruppe umfassende Verbindung bereitzustellen. Eine hydroxylhaltige Gruppe der Formel I kann durch dem Fachmann bekannte Verfahren umgewandelt oder entwickelt werden, um eine weitere Verbindung der Formel I bereitzustellen. Zum Beispiel stellt eine Umsetzung mit Thionylchlorid eine Verbindung der Formel I bereit, in welcher X ein Chloratom ist. Die Umsetzung dieser Verbindung mit einem Nukleophil, wie Natriumazid, Pyrrolidin, Methanthiol oder Morpholin, stellt eine Verbindung der Formel I bereit, in welcher X eine Azid-, 1- Pyrrolidin-, Thiomethyl- bzw. 1-Morpholingruppe ist. Die Reduktion einer Azidverbindung stellt eine Verbindung der Formel I bereit, in welcher X eine Aminogruppe ist. Eine solche Aminogruppe kann acyliert werden, um eine Verbindung zu bilden, in welcher X ein Alkylamidrest ist.
Einige Verbindungen der Formel I können durch ein ähnliches Reaktionsschema hergestellt werden, in welchem die Gruppe X in Schritt (4) direkt eingebracht wird, wobei in diesem Fall Hydroxyalkylsubstituenten an der 1-Position unter geeigneter Verwendung der verschiedenen Schritte zum Einführen von Abspaltung von Schutzgruppen toleriert werden.
Die Substituenten an der 2-Position können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XIII
wobei R und R&sub5; wie vorstehend definiert sind, mit einem Lithiierungsmittel, wie Lithiumdiisopropylamid oder n-Butyllithium, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel eingebracht werden, um eine an der 2-Methylgruppe lithüerte Verbindung bereitzustellen. Die lithiierte Verbindung kann dann mit einem geeigneten Reagenz, das eine Abgangsgruppe, die durch die lithüerte 2-Methylgruppe ersetzt werden kann, z. B. eine Chlormethylmethylether oder N-Methoxy-N-methylacetamid, umgesetzt werden, um die 2-Methylgruppe zu entwickeln.
Solche Verbindungen können dann wie geeignet zu Verbindungen der Formel I verarbeitet werden.
Da nicht alle Verbindungen der Formel I durch das veranschaulichende Reaktionsschema hergestellt werden können, können bekannte Schemata vom Fachmann leicht angepasst werden, um Verbindungen herzustellen, die von denjenigen hier erläuterten verschieden sind. Zum Beispiel können Verbindungen, in welchen R&sub1; ein Alkenylrest ist, unter Verwendung der in U.S.-Pat. Nr. 4,929,624 (Gerster et al.) allgemeinen Schemata oder Anpassungen davon, und Verbindungen in welchen R&sub1; ein Wasserstoffatom ist, unter Verwendung der in der gleichzeitig anhängigen Anmeldung 07/484,761 (Gerster) desselben Anmelders dargelegten allgemeinen Schemata und Anpassungen davon hergestellt werden, wobei beide hier durch Bezugnahme eingebracht sind. Ein weiteres Syntheseschema, das von dem Fachmann bei der Herstellung von einigen der Verbindungen der Erfindung verwendet werden kann, ist in dem durch Bezugnahme eingebrachten U.S.-Pat. Nr. 4,988,815 (André et al.) offenbart. Weiter ist dem Fachmann bewusst, dass Änderungen der Reaktionsfolge und die Verwendung von herkömmlichen Synthesealternativen die Herstellung der Verbindungen der Erfindung ermöglichen, die dem veranschaulichten Reaktionsschema nicht zugänglich sind.
Die Produktverbindung der Formel I kann durch die in U.S.-Pat. Nr. 4,689,338 (Gerster) offenbarten, herkömmlichen Mittel, wie z. B. Entfernung des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. N,N-Dimethylformamid) oder des Lösungsmittelgemischs, oder Lösen in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Methanol) und Wiederfällung durch Zugabe eines zweiten Lösungsmittels, in welchem die Verbindung unlöslich ist, isoliert werden.
Eine Verbindung der Formel I kann selbst oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, wie ein Hydrochlorid, Dihydrogensulfat, Trihydrogenphosphat, Hydrogennitrat, Methansulfonat oder ein Salz einer anderen pharmazeutisch verträglichen Säure, als antivirales Mittel verwendet werden. Ein pharmazeutisch verträgliches 5 äureadditionssalz einer Verbindung der Formel I kann im allgemeinen durch Umsetzen der Verbindung mit einer äquimolaren Menge einer relativ starken Säure, vorzugsweise einer anorganischen Säure, wie Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Methansulfonsäure, in einem polaren Lösungsmittel hergestellt werden. Die Isolierung des Salzes wird durch die Zugabe eines Lösungsmittels, wie Diethylether, in welchem das Salz unlöslich ist, erleichtert.
Eine Verbindung der Formel I kann für die verschiedenen Verabreichungswege in einem pharmazeutisch verträglichen Vehikulum, wie Wasser oder Polyethylenglycol, zusammen mit geeigneten Hilfsstoffen, Exzipienten und dgl. formuliert werden. Besondere Formulierungen werden vom Fachmann leicht ausgewählt. Geeignete Formulierungen für die topische Anwendung schließen Cremes, Salben und ähnliche, dem Fachmann bekannte Formulierungen ein. Formulierungen enthalten im allgemeinen weniger als 10 Gew.-% einer Verbindung der Formel I, vorzugsweise etwa 0,1 bis 5 Gew.-% einer Verbindung der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I zeigen bei Säugetieren antivirale Aktivität. Sie können deshalb zum Bekämpfen von viralen Infektionen verwendet werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel I als Mittel zum Bekämpfen von Infektionen bei Säugetieren verwendet werden, die von dem Virus Herpes Simplex Typ 11 verursacht werden. Verbindungen der Formel I können auch zur Behandlung einer Herpesinfektion durch orale, topische oder intraperitonale Verabreichung verwendet werden.
Eine Anzahl von Verbindungen der Formel I wurde getestet, und es wurde gefunden, dass die Interferon-Biosynthese in menschlichen Zellen und bei Mäusen induziert wird. Weiterhin wurde eine Anzahl von Verbindungen der Formel I getestet, und es wurde gefunden, dass sie Tumore bei Mäusen hemmen. Die Testverfahren und -ergebnisse sind nachstehend dargelegt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass zumindest bestimmte Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von anderen Erkrankungen, wie rheumatische Arthritis, Warzen, Ekzem, Hepatitis B, Schuppenflechte, multiple Sklerose, essentielle Thrombozythämie, Krebs, wie Basalzellenkarzinom und andere neoplastische Erkrankungen, nützlich sein könnten.
Wird in dieser Beschreibung der Begriff BB verwendet, bedeutet er Bezugsbeispiel.
In den folgenden Beispielen und BBs wurden, wenn nicht anders angegeben, alle Umsetzungen unter Rühren in einer trockenen Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Die in den Beispielen oder BBs angegebenen bestimmten Materialien und Mengen davon, sowie andere Bedingungen und Einzelheiten sollen die Erfindung nicht übermäßig einschränken.

BEISPIEL 1

1-(2-Methylpyroyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol

3-Nitro-4-(2-methylpropylamino)chinolin (36,8 g; 0,15 mol) wurde einem Gemisch aus Ethylacetat (300 ml), 5%igem Pt/C (etwa 1 g) und Magnesiumsulfat (30 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei etwa 50 psi Anfangsdruck hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wurden die Feststoffe von dem Gemisch abfiltriert, und das Ethylacetat wurde abgedampft. Das erhaltene Diamin-Zwischenprodukt wurde mit Glycolsäure (26,9 g; 0,35 mol) gemischt und das Gemisch bei 150-160ºC etwa 3 Std. unter gelegentlichem manuellem Rühren erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in verdünnter Salzsäure gelöst und mit entfärbendem Kohlenstoff behandelt, und die Feststoffe wurden von dem Gemisch abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Ammoniumhydroxid basisch eingestellt, um das Produkt als grünlichen Feststoff auszufällen. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, um 34,3 g (89,6%) Rohprodukt zu erhalten. Der Feststoff wurde ein zweites Mal wie vorstehend wiedergefällt und das Produkt aus Ethylacetat umkristallisiert, um grünliche Kristalle, Schmp. 165-168ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 70,6; H, 6,7; N, 16,5. Gefunden: C, 70,4; H, 6,7; N, 16,3.

BEISPIEL 2

1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylacetat

1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol (51,4 g; 0,2 mol, Beispiel 1) wurde in Dichlormethan (500 ml), enthaltend Triethylamin (30,9 ml; 0,22 mol), gelöst. Die Lösung wurde unter Zutropfen von Acetylchlorid bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur etwa 24 Std. gerührt und dann mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 58,1 g (97%) des Acetats als bräunlichen Feststoff zu erhalten. Das Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um einen beigefarbenen Feststoff, Schmp. 147-154ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 68,7; H, 6,4; N, 14,1. Gefunden: C, 68,1; H, 6,4; N, 13,8.

BEISPIEL 3

1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylbenzoat

Die Verbindung wurde aus 1-(2-Methylpropyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol (Beispiel 1) unter Verwendung von Benzoylchlorid in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.

BEISPIEL 4

2-Acetoxymethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid

1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylacetat (63,0 g; 0,21 mol, Beispiel 2) wurde in Ethanol (475 ml) suspendiert und 32%ige Peressigsäure (89 ml; 0,42 mol) dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren 2 Std. bei 50ºC erwärmt. Der Feststoff wurde durch das Erwärmen gelöst, und nach 1 1/2 Stunden bildete sich ein schwerer Niederschlag. Der Niederschlag wurde von dem Gemisch abfiltriert und getrocknet, um 33,7 g des N-Oxids zu erhalten. Das Filtrat wurde auf 100 ml eingeengt, und es wurden zusätzliche 15,2 g Feststoff aufgefangen. Es wurde eine Gesamtrohausbeute von 48,9 g (74,3%) erhalten. Das Material wurde aus Ethanol umkristallisiert, um blassgelbe Kristalle, Schmp. 233-240ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 65,1; H, 6,1; N, 13,4. Gefunden: C, 64,6; H, 6,1; N, 13,2.

BEISPIEL 5

2-Benzoyloxymethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid

Die Verbindung wurde unter Verwendung von 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin- 2-methylbenzoat (Beispiel 3) in dem Verfahren von Beispiel 4 hergestellt und aus Ethylacetat umkristallisiert, um ein reines Produkt, Schmp. 192-195ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 70,4; H, 5,6; N, 11,2. Gefunden: C, 70,6; H, 5,7; N, 11,2.

BEISPIEL 6

4-Chlor-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylacetat

4-Acetoxymethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid (48,9 g; 0,156 mol, Beispiel 4) wurde in Dichlormethan (500 ml) suspendiert, und Phosphoroxychlorid (17,5 ml; 0,187 mol) wurde der gerührten Suspension zugesetzt. Die heftige Reaktion wurde durch Einstellen der Zugabegeschwindigkeit geregelt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch unter Rückfluss 1 Std. gerührt. Das Gemisch wurde dann vorsichtig mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Der gesamte Feststoff löste sich in dem Dichlormethan. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 43,6 g (84,2%) Rohprodukt zu erhalten. Eine kleine Menge wurde durch Flashchromatografie über Silicagel (Ethylacetat als Eluent) gereinigt und aus Ethylacetat umkristallisiert, um eine reine Probe, Schmp. 182-188ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 61,5; H, 5, 5; N, 12,7. Gefunden: C, 61,5; H, 5,4; N, 12,6.

BEISPIEL 7

4-Chlor-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylbenzoat

Die Verbindung wurde unter Verwendung von 2-Benzoyloxymethyl-1-(2-methylpropyl)-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid (Beispiel 5) in dem Verfahren von Beispiel 6 hergestellt und aus Ethylacetat/Hexan zur Artalyse und Charakterisierung umkristallisiert. Schmp. 143-150ºC. Analyse: Berechnet: C, 67,1; H, 5,1; N, 10,7. Gefunden: C, 67,2; H, 5,1; N, 10,6.

BEISPIEL 8

4-Chlor-1-(2-methylnropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol

4-Chlor-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylbenzoat (14,3 g; 0,36 mol Beispiel 7) wurde in trockenem Methanol (350 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde mit 25%iger Natriummethoxidlösung basisch eingestellt (pH 10) Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Std. gerührt, wonach nur eine Spur Ausgangsmaterial durch DSC über Silicagel (Ethylacetat als Eluent) nachgewiesen wurde. Das Gemisch wurde mit Essigsäure sauer eingestellt und dann bis zur Trockenheit eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether aufgeschlämmt. Der Feststoff wurde von dem Gemisch abfiltriert und dann in wässriger Natriumhydroxidlösung suspendiert. Das Produkt wurde von dem Gemisch abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 7,5 g (71,4%) beigefarbenen Feststoff zu erhalten. Das Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 4,8 g reines Produkt, Schmp. 162-166ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 62,2; H, 5, 6; N, 14,5. Gefunden: C, 62,2; H, 5, 6; N, 14,3. BB 9

4-Amino-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol

4-Chlor-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylbenzoat (5,0 g; 0,13 mol, Beispiel 7) wurde zu 15%iger, methanolischer Ammoniaklösung (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde in einer Parr-Bombe 7 Std. bei 175ºC erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde zur Reduzierung ihres Volumens eingeengt. Ein klebriger Feststoff kristallisierte aus der Lösung. Der Feststoff wurde von dem Gemisch abfiltriert und in wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt. Der erhaltene Feststoff wurde von dem Gemisch abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 2,1 g (61,7%) Rohprodukt zu erhalten, das mehrere Male aus Ethanol umkristallisiert wurde, um ein reines Produkt, Schmp. 226-231ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 66,6; H, 6, 7; N, 20,7. Gefunden: C, 66,4; H, 6,5; N, 20,4.

BB 10

2-Chlormethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin-Hydrochlorid

4-Amino-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol (5,0 g; 0,0185 mol, BB 9) wurde in kleinen Portionen zu heftig gerührtem Thionylchlorid (25 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Ether verdünnt und der Feststoff von dem Gemisch abfiltriert und gründlich getrocknet. Das Produkt war für die weiteren Umsetzungen ausreichend rein. Eine Probe wurde aus Ethanol umkristallisiert, um ein reines Produkt zu erhalten, das unter Zersetzung bei 279-292ºC schmolz. Analyse: Berechnet: C, 55,4; H, 5,6; N, 17,2. Gefunden: C, 55,3; H, 5,5; N, 17,1.

BB 11

2-Azidomethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] chinolin-4-amin

2-Chlormethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin-Hydrochlorid (2,5 g; 0,0077 mol; BB 10) wurde in N-Methylpyrrolidon (15 ml) suspendiert. Eine Lösung von Lithiumazid (2,3 g) in Wasser (45 ml) wurde der Suspension zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde über einem Dampfbad 2 Std. erwärmt und dann mit Wasser (etwa 45 ml) verdünnt. Der beigefarbene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 1,4 g (60,9%) Rohprodukt zu erhalten. Der Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, um ein reines Produkt, Schmp. 174-178ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 61,0; H, 5,8; N, 33,2. Gefunden: C, 60,9; H, 5,6; N, 32,6.

BB 12

1-(2-Methylpropyl)-2-morpholinmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin

2-Chlormethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin-Hydrochlorid (BB 10, hergestellt aus 2,0 g des entsprechenden Alkohols) wurde zu Morpholin (5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Std. unter Rückfluss gekocht. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Ein Feststoff fiel aus. Der Feststoff wurde von dem Gemisch abfiltriert und in wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt. Das Produkt wurde von dem Gemisch abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 1,7 g (68,0%) Feststoff zu erhalten, der aus Ethanol umkristallisiert wurde, um ein reines Produkt, Schmp. 228-234ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 67,2; H, 7,4; N, 20,6. Gefunden: C, 67,3; H, 7,9; N, 20,6.

BB 13

1-(2-Methylyropyl)-2-pyrrolidinmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin

Die Pyrrolidinmethyl-Verbindung wurde aus 2-Chlormethyl-1-(2-methylpropyl)-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin-Hydrochlorid (BB 10) durch Ersetzen von Morpholin durch Pyrrolidon in dem Verfahren von BB 12 hergestellt. Es wurde eine Rohausbeute von 1,90 g (63,3%) erhalten. Durch eine Umkristallisation des rohen Feststoffs aus Ethanol wurde das reine Produkt erhalten, Schmp. 172-187ºC erhalten. Analyse: Berechnet: C, 70,6; H, 7, 8; N, 21,7. Gefunden: C, 70,6; H, 7,8; N, 21,5.

BB 14

4-Amino-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanamin

2-Azidomethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (3,2 g; 0,0108 mol; BB 11) wurde zu Ethanol (300 ml) zugesetzt und dem Gemisch 5%iges Pd/C (etwa 1 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde in einer Parr-Apparatur hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Der Wasserstoff wurde entfernt und das Gemisch zur Regenerierung des Katalysators mit Wasserstoff gespült. Die Hydrierung wurde fortgesetzt. Dieses Verfahren wurde wiederholt, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wurde. Der Katalysator wurde von dem Gemisch abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol mehrere Male umkristallisiert, um gelbliche Kristalle, Schmp. 287-291ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 66,9; H, 7,1; N, 26,0. Gefunden: C, 66,5; H, 7,2; N, 25,1.

BB 15

N-Acetyl-4-amino-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanamin

4-Amino-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanamin (1,1 g; 0,004 mol; BB 14) wurde zu Essigsäureanhydrid (3 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Std. gerührt. Die Lösung wurde dann mit Methanol (50 ml) verdünnt und 1 Std. unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit wässriger Natriumbicarbonatlösung basisch eingestellt. Der ölige Rückstand wurde in Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um ein reines Produkt, Schmp. 214-218ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 65,6; H, 6,8; N, 22,5. Gefunden: C, 65,1; H, 6,6; N, 22,0.

BEISPIEL 16

α-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol

3-Amino-4-(2-methylpropylamino)chinolin (29,0 g; 0,135 mol) und Milchsäure (36 ml; 0,48 mol) wurden gemischt und bei 140ºC 6 Std. erwärmt. Das Gemisch wurde dann in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Kohle behandelt. Die Feststoffe wurden von dem Gemisch abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Ammoniumhydroxid basisch eingestellt, um das Produkt als Öl auszufällen. Das Öl wurde in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde mit entfärbendem Kohlenstoff behandelt, und die Feststoffe wurden von dem Gemisch abfiltriert. Das Filtrat wurde bis zur Trockenheit eingeengt, um ein grünliches Öl zu erhalten, das für die weiteren Umsetzungen ausreichend rein war. Eine kleine Probe wurde mit Hexan verrieben, um einen Feststoff zu erhalten, der zur Analyse aus Ethylacetat umkristallisiert wurde. Schmp. 152- 166ºC. Analyse: Berechnet: C, 71,4; H, 7,11; N, 15,6. Gefunden: C, 71,1; H, 7,33; N, 15,4.

BEISPIEL 17

α-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylbenzoat

α-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol (20,0 g; 0,074 mol, Beispiel 16) wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst, und Triethylamin (11,4 ml, 0,082 mol) wurde der Lösung zugesetzt. Benzoylchlorid (9,5 ml; 0,082 mol) wurde der gerührten Lösung zugetropft. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 Std. gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 26,6 g grünliches, viskoses Öl zu erhalten. Das Produkt war für den folgenden N-Oxidationsschritt rein genug, jedoch wurde eine kleine Probe durch Flashchromatografie über Silicagel (Eluent: Ethylacetat) zur Analyse und Charakterisierung gereinigt. Schmp. 158-163ºC. Analyse: Berechnet: C, 74,0; H, 6,2; N, 11,3. Gefunden: C, 73,7; H, 6,2; N, 11,2.

BEISPIEL 18

α-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylbenzoat-5N-oxid

α-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylbenzoat (11,7 g; 0,031 mol, Beispiel 17) wurde zu Ethanol zugesetzt und der Lösung 32%ige Peressigsäure (11,1 ml; 0,0092 mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 65ºC 5 Stunden erwärmt. Die Lösung wurde dann bis zur Trockenheit eingeengt. Der Rückstand wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um einen öligen Rückstand zu erhalten, der eine Spur Ausgangsmaterial enthielt. Das Rohprodukt wurde in den anschließenden Umsetzungen verwendet.

BEISPIEL 19

4-Chlor-α-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylbenzoat

α-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylbenzoat-5 N-oxid (9,2 g; 0,0236 mol; Beispiel 18) wurde zu Dichlormethan (200 ml) zugesetzt. Phosphoroxychlorid (2,6 ml; 0,0283 mol) wurde der Lösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2,5 Std. gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Ammoniumhydroxid gemischt. Das Öl wurde in Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingeengt. Eine Ausbeute von 7,6 g (79,2%) Produkt wurde als glasartiger Feststoff erhalten, der als solches für die nächste Umsetzung verwendet wurde.

BB 20

4-Amino-α-meth-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol

4-Chlor-α-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylbenzoat (3,7 g; 0,009 mol; Beispiel 19) wurde zu 15%iger, methanolischer Ammoniaklösung (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 165ºC 6 Std. in einer Parr-Bombe erwärmt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand in wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt. Das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert, und die Extrakte wurden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organischen Extrakte wurden bis zur Trockenheit eingeengt, um einen öligen Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt, um zwei Produkte, das gewünschte Produkt und das 4-(N-Methyl)-Derivat, zu erhalten. Das gewünschte Produkt (Rf = 0,36, DSC über Silicagel, Eluent: Ethylacetat) wurde aus Ethanol umkristallisiert, um einen Feststoff, Schmp. 190-195ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 67,6; H, 7,1; N, 19,7. Gefunden: C, 67,6; H, 7,1; N, 19,7. Das 4-(N-Methyl)-Derivat wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um einen Feststoff, Schmp. 145-149ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 68,4; H, 7,4; N, 18,8. Gefunden: C, 68,3; H, 7,4; N, 18,7.

BEISPIEL 21

α,α-Dimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol

3-Amino-4-(2-methylpropylamino)chinolin (28,7 g; 0,133 mol) und 2-Hydroxyisobuttersäure (27,8 g; 0,267 mol) wurden gemischt, und das Gemisch wurde bei 160ºC 5 Std. erwärmt. Wasser wurde dem dunklen Gemisch zugesetzt, und ein grünes Öl bildete sich. Das Öl wurde mit Ether extrahiert, um 8,6 g eines Öls zu erhalten, das zwei Produkte enthielt. Das Gemisch wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt, um 3,2 g des gewünschten Produkts zu erhalten. Eine kleine Menge wurde aus Ethylacetat zur Analyse und Charakterisierung umkristallisiert. Schmp. 156-164ºC. Analyse: Berechnet: C, 72,1; H, 7,5; N, 14,8. Gefunden: C, 71,9; H, 7,4; N, 14,6.

BEISPIEL 22

4-Chlor-α,α-dimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol

ctcz-Dimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol (3,0 g; 0,0106 mol; Beispiel 21) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst und 32%ige Peressigsäure (3,8 ml; 0,0108 mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 65ºC 4 Std. erwärmt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand in wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt. Das ölige Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingeengt. Eine Ausbeute von 2,8 g N-Oxid wurde als gelber Feststoff erhalten. Das N-Oxid-Zwischenprodukt wurde zu Dichlormethan zugesetzt, und 1, 1 Äqu. Phosphoroxychlorid wurden dem kräftig gerührten Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt und in Ethylacetat extrahiert. Das Produkt wurde durch Flashchromatografie über Silicagel (10%iges Ethylacetat in Dichlormethan) gereinigt. Eine kleine Menge wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um einen Feststoff, Schmp. 205-210ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 64,2; H, 6,3; N, 13,2. Gefunden: C, 64,2; H, 6,3; N, 13,1.

BB 23

4-Amino-α,α-dimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol

4-Chlor-α,α-dimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol (Beispiel 22) wurde in einer Parr-Bombe bei 150ºC unter Verwendung von 15%iger, methanolischer Ammoniaklösung aminiert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (5%oiges Methanol in Ethylacetat als Eluent) gereinigt. Das Produkt wurde dann aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um einen Feststoff, Schmp. 214-217ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 68,4; H, 7,4; N, 18,8. Gefunden: C, 68,2; H, 7,4; N, 18,7.

BEISPIEL 24

1-Phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol

3-Amino-4-(2-benzylamino)chinolin (9,5 g; 0,038 mol) und Glycolsäure (6,8 g; 0,089 mol) wurden gemischt, und das Gemisch wurde bei 150ºC etwa 4 Std. erwärmt. Das dunkle Gemisch wurde dann unter Erwärmen in verdünnter Salzsäure gelöst. Beim Abkühlen bildete sich ein Niederschlag, der von dem Gemisch abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde in heißem Wasser gelöst. Die Lösung wurde dann mit Ammoniumhydroxid basisch eingestellt, um das Produkt zu fällen. Eine zweite, weniger reine, kleine Ausbeute wurde aus dem ursprünglichen Filtrat erhalten, indem es mit Ammoniumhydroxid basisch eingestellt wurde. Der Feststoff wurde in Ethylacetat verrieben, um ein grün gefärbtes Pulver zu erhalten. Die Gesamtausbeute betrug 82%. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, um eine reine Probe, Schmp. 211- 213ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 74,7; H, 5,2; N, 14,5. Gefunden: C, 74,4; H, 5,1; N, 14,4.

BEISPIEL 25

1-Phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylacetat

1-Phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol (7,5 g; 0,026 mol; Beispiel 24) wurde zu Dichlormethan (70 ml) zugesetzt. Essigsäureanhydrid (5,7 ml) und Pyridin (3,1 ml) wurden dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa 6 Std. unter Rückfluss gekocht, und die Feststoffe wurden dann von dem Gemisch abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand filtriert und nacheinander in Wasser und Methanol/Wasser aufgeschlämmt. Der Feststoff wurde dann von dem Gemisch abfiltriert und getrocknet, um 6,7 g (74,4%) Produkt zu erhalten. Der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert. Schmp. 216-218ºC. Analyse: Berechnet: C, 72,5; H, 5,2; N, 12,7. Gefunden: C, 72,1; H, 5,1; N, 12,6.

BEISPIEL 26

1-Phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylacetat-5N-oxid

1-Phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylacetat (6, 7 g; 0,019 mol; Beispiel 25) und 32%ige Peressigsäure (4,6 ml; 0,0214 mol) wurden einem Gemisch aus Ethylacetat (125 ml) und Ethanol (250 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 Std. unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde bis zur Trockenheit eingeengt und der Rückstand mit wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt. Der Feststoff wurde von dem Gemisch abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 7,2 g Rohprodukt zu erhalten. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert. Schmp. 229-232ºC. Analyse: Berechnet: C, 69,2; H, 4,9; N, 12,1. Gefunden: C, 69,1; H, 4,9; N, 12,0.

BB 27

4-Amino-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol

1-Phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylacetat-5 N-oxid (5,6 g; 0,0162 mol; Beispiel 26) wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan (150 ml) und Ammoniumhydroxidlösung (55 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde auf 0-5ºC abgekühlt. Eine Lösung von p- Toluolsulfonylchlorid (3, 4 g; 0,0178 mol) in Dichlormethan (25 ml) wurde unter Beibehalten der Temperatur bei 0-5ºC dem kräftig gerührten Gemisch zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Dichlormethan wurde dann von dem Gemisch abgedampft und der Feststoff von dem Gemisch abfiltriert. Der beigefarbene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 5,5 g Produkt zu erhalten, das als das Acetat des gewünschten Produkts identifiziert wurde. Das Acetat wurde einem Gemisch aus Methanol (300 ml) und Dichlormethan (100 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit 25%iger, methanolischer Natriummethoxidlösung basisch eingestellt. Nach etwa 0,5 Std. begann das Produkt aus der Lösung auszufällen. Der Feststoff wurde von dem Gemisch abfiltriert, aufeinanderfolgend mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet, um 3,1 g (64,6%) zu erhalten. Eine Probe wurde aus Methanol/Dichlormethan umkristallisiert. Schmp. > 300ºC. Analyse: Berechnet: C, 71,0; H, 5,3; N, 18,4. Gefunden: C, 71,1; H, 5,0; N, 18,1.

BB 28

2-Chlormethyl-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin-Hydrochlorid

4-Amino-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol (2,0 g; 0,0066 mol; BB 27) wurde in kleinen Portionen zu Thionylchlorid (10 ml) zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur hatte sich das Produkt aus der Lösung kristallisiert. Das Gemisch wurde mit trockenem Ether (75 ml) verdünnt. Der Feststoff wurde von dem Gemisch abfiltriert, mit Ether gewaschen und gründlich getrocknet. Das Produkt wurde als solches ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet.

BB 29

2-Morpholinmethyl-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin

2-Chlormethyl-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin-Hydrochlorid (BB 28, hergestellt aus 2,0 g des Alkohols) wurde zu Morpholin (5,0 ml) zugesetzt und das Gemisch 4 Std. unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff von dem Gemisch abfiltriert. Der Feststoff wurde in wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt, von dem Gemisch abfiltriert und getrocknet. Eine Rohausbeute von 2,0 g Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten. Das Rohprodukt wurde aus Methanol/Dichlormethan umkristallisiert. Schmp. > 300ºC. Analyse: Berechnet: C, 70,7; H, 6,2; N, 18,8. Gefunden: C, 70,4; H, 6,2; N, 18,6.

BB 30

4-Amino-N-hydroxyethyl-N-methyl-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanamin- Hemihydrat

2-Chlormethyl-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin-Hydrochlorid (BB 28, hergestellt aus 1,4 g des Alkohols) wurde zu N-Methylethanolamin (20 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde in einem Ölbad 3 Std. bei etwa 130ºC erwärmt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und das Gemisch mit Diethylether (7 · 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und bis zur Trockenheit eingeengt, um einen orangefarbenen Feststoff zu erhalten. Das Rohprodukt wurde aus Methanol/Dichlormethan umkristallisiert. Schmp. 188-195ºC. Analyse: Berechnet: C, 68,1; H, 6,5; N, 18,9. Gefunden: C, 68,4; H, 6,5; N, 18,7.

BB 31

2-Methylthiomethyl-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin

2-Chlormethyl-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin-Hydrochlorid (BB 28, hergestellt aus 2,11 g des Alkohols) wurde einer Lösung von Methanthiol (1,33 g; 0,028 mol) und Natriummethoxid (1,5 g; 0,028 mol) in Methanol zugesetzt. Der Feststoff löste sich bei der Zugabe und es fiel während der Zugabe ein cremefarbener Feststoff aus. Nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt. Der Feststoff wurde von dem Gemisch abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Rohausbeute von 2,3 g wurde erhalten. Das Produkt wurde durch Flashchromatografie über Silicagel (10%iger Methanol in Ethylacetat als Eluent) gereinigt und aus Methanol/Dichlormethan umkristallisiert, um einen cremefarbenen Feststoff, Schmp. 217-219ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 68,2; H, 5,4; N, 16,8. Gefunden: C, 67,5; H, 5,3; N, 16,6.

BEISPIEL 32

2-Methoxymethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin

3-Amino-4-(2-methylpropylamino)chinolin (5,0 g; 0,023 mol) und Methoxyessigsäure (20 ml) wurden gemischt und bei etwa 200ºC bis zum Aufhören jeglicher Blasenbildung erwärmt. Es wurde noch weitere 5-10 Min. erwärmt, und man ließ die dunkle Lösung auf Raumtemperatur abkühlen. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit 50%iger Natriumhydroxidlösung stark basisch eingestellt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingeengt, um 5,2 g Rohprodukt zu erhalten. Das Rohprodukt wurde als solches für weitere Umsetzungen verwendet. Eine kleine Probe wurde aus Ether umkristallisiert, um nahezu farblose Kristalle, Schmp. 96-99ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 71,4; H, 7,1; N, 15,6. Gefunden: C, 71,1; H, 7,0; N, 15,6.

BEISPIEL 33

2-Methoxymethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid-Monohydrat

2-Methoxymethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (5,0 g; 0,0186 mol; Beispiel 32) wurde zu Ethylacetat (100 ml), enthaltend 32%ige Peressigsäure (4,9 g; 0,0206 mol) zugesetzt. Die Lösung wurde etwa 15 Min. unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde dann eingeengt. Der Rückstand wurde in wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt und der Feststoff von dem Gemisch abfiltriert. Eine zweite Ausbeute wurde erhalten, indem man das Filtrat über Nacht bei Raumtemperatur stehen ließ. Eine vereinigte Ausbeute von 4,6 g (86,8%) Rohprodukt wurde erhalten. Eine reine Probe wurde durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhalten. Schmp. breit. Analyse: Berechnet: C, 63,5; H, 7,0; N, 13,8. Gefunden: C, 36,5; H, 6,7; N, 13,8.

BB 34

2-Methoxymethyl-1-(2-methylpropyl)-imidazo-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin

2-Methoxymethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid (4,0 g; 0,014 mol; Beispiel 33) wurde in Dichlormethan (80 ml) gelöst. Eine konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung (30 ml) wurde der Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 0-5ºC abgekühlt und kräftig gerührt, während eine Lösung aus p-Toluolsulfonylchlorid (2,9 g; 0,015 mol) in Dichlormethan (15 ml) zugetropft wurde. Die Temperatur wurde während der Zugabe auf 0-5ºC gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Std. gerührt. Die Dichlormethanschicht wurde von der wässrigen Schicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingeengt, um 1,7 g eines beigefarbenen Pulvers zu erhalten. Durch zwei Umkristallisationen aus Isopropylalkohol wurde eine analytisch reine Probe, Schmp. 157-160ºC, wodurch ein Viertel mol Wasser analysiert wurde, erhalten. Analyse: Berechnet: C, 66,5; H, 7,2; N, 19,4. Gefunden: C, 66,9; H, 6,9; N, 19,0.

BEISPIEL 35

1-(2-Methoxyethyl)-2-methoxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin

4-(2-Methoxyethylamino)-3-nitrochinolin (16,24 g; 0,066 mol) wurde einem Gemisch aus Ethylacetat (1500 ml), 5%igem Platin auf Kohlenstoff (1 g) und Magnesiumsulfat (6 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde in einer Parr-Apparatur bei 30 psi Anfangsdruck hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wurden die Feststoffe abfiltriert, und das Ethylacetat wurde abgedampft. Das erhaltene Diamin-Zwischenprodukt wurde mit Methoxyessigsäure (70 ml) bei 150ºC 2-3 Std. und dann bei 120ºC 2-3 Std. erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (400 ml) gegossen, mit 6 N Natriumhydroxidlösung stark basisch eingestellt und dann mit Ether (3 · 200 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt; mit Kochsalzlösung gewaschen und dann eingeengt, um 9,9 g eines Öls zu erhalten, das beim Stehenlassen kristallisierte. Die wässrigen Schichten wurden wieder mit Ethylacetat (4 · 200 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 1,5 g gelbe Nadeln zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 66,4; H, 6,3; N, 15,5. Gefunden: C, 66,6; H, 6,4; N, 16,1.

BEISPIEL 36

1-(2-Methoxyethyl)-2-methoxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid

1-(2-Methoxyethyl)-2-methoxymethyl-1-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (13,3 g; 0,044 mol; Beispiel 35) wurde in warmem Ethylacetat (150 ml) gelöst und der Lösung langsam 32%ige Peressigsäure (12,0 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2-3 Std. unter Rückfluss erwärmt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde aufgefangen, mit Ethylacetat gespült und dann zusammen mit Toluol eingeengt, um 2,6 g eines Feststoffs zu erhalten. Das Ethylacetatfiltrat wurde eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in etwa 300 ml Wasser aufgenommen und mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung basisch eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde auffangen, mit Wasser gespült, zusammen mit Toluol eingeengt und getrocknet, um 5,6 g Feststoff zu erhalten. Eine Gesamtrohausbeute von 8,2 g wurde erhalten und das Material in den anschließenden Umsetzungen verwendet.

BB 37

1-(2-Methoxyethyl)-2-methoxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin

1-(2-Methoxyethyl)-2-methoxymethyl-1-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid (7,67 g; 0,027 mol; Beispiel 36) wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst, und dies wurde auf 0-5ºC abgekühlt. Eine kalte, konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung (75 ml) wurde unter Rühren und kontinuierlichem Kühlen zugesetzt, wodurch sich ein Niederschlag bildete. Eine Lösung aus p- Toluolsulfonylchlorid (5,59 g; 0,029 mol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde unter kontinuierlichem Rühren und Kühlen zugesetzt. Das Gemisch wurde nach der Zugabe etwa 30 Min. bei 0-5ºC gehalten und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Methylenchlorid wurde von dem Gemisch abgedampft und der Feststoff von dem Gemisch abfiltriert. Das Volumen des wässrigen Filtrats wurde unter Stickstoffstrom reduziert und der erhaltene Niederschlag aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 5,1 g eines Feststoffs zu erhalten. Der Feststoff wurde in Wasser aufgenommen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 6 N Natriumhydroxidlösung basisch eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde aufgefangen, mit Wasser gespült und getrocknet, um farblose Nadeln, Schmp. 126-127ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 62,9; H, 6,3; N, 19,6. Gefunden: C, 62,9; H, 6,05; N, 1ß,3.

BEISPIEL 38

2-Ethoxymethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin

4-(2-Methylpropylainino)-3-nitrochinolin (30,5 g; 0,12 mol) wurde einem Gemisch aus Ethylacetat (800 ml), 5%igem Platin auf Kohlenstoff (1,5 g) und Magnesiumsulfat (10 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde in einer Parr-Apparatur bei einem Anfangswasserstoffdruck von 30 psi hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wurden die Feststoffe entfernt, und das Ethylacetat wurde abgedampft. Das erhaltene Diamin-Zwischenprodukt wurde mit Ethoxyesssigsäure (50,5 ml) gemischt und unter Rühren bei 130ºC 2-3 Std. erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in 400 ml Wasser gegossen und dann mit 6 N Natriumhydroxidlösung basisch eingestellt. Ein grüner Feststoff wurde aufgefangen und getrocknet, um 8,8 g des gewünschten Produkts zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt. Das Filtrat wurde mit Ether (4 · 150 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt und dann eingeengt, um 11,2 g eines grünen Feststoffs zu erhalten. Die Feststoffe wurden vereinigt und in den anschließenden Umsetzungen verwendet.

BEISPIEL 39

2-Ethoxymethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid

2-Ethoxymethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (17,4 g; 0,061 mol, Beispiel 38) wurde in warmem Ethylacetat (150 ml) gelöst und der Lösung langsam 32%ige Peressigsäure (14,5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2-3 Std. unter Rückfluss gekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde aufgefangen, mit einer kleinen Menge Ethylacetat gespült und getrocknet, um 6,3 g weißen Feststoff zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt. Dieses Material wurde in den anschließenden Umsetzungen verwendet.

BB 40

2-Ethoxymethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin

2-Ethoxymethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid (6,0 g; 0,02 mol; Beispiel 39) wurde in Methylenchlorid (150 ml) gelöst, und dies wurde auf 0-5ºC abgekühlt. Eine konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung (60 ml) wurde auf 0-5ºC abgekühlt und der Suspension zugesetzt. Eine Lösung aus p-Toluolsulfonylchlorid (4,2 g; 0,022 mol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde langsam dem Gemisch unter Rühren zugesetzt. Man ließ das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Das Methylenchlorid wurde abgedampft und der erhaltene Niederschlag aufgefangen und mit Wasser gespült, um 6,3 g Rohmaterial zu erhalten. Das Rohmaterial wurde mit Ether verrieben. Der Feststoff wurde aufgefangen, mit Ether gespült und getrocknet, um eine analytisch reine Probe, Schmp. 133-137ºC, wodurch ein halbes mol Wasser analysiert wurde, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 66,5; H, 7,4; N, 18,2. Gefunden: C, 67,0; H, 7,3; N, 18,2.

BEISPIEL 41

4-(3-Methoxypropylamino)-3-nitrochinolin

4-Hydroxy-3-nitrochinolin (19,0 g; O,10 mol) wurde in Methylenchlorid (250 ml) suspendiert. Thionylchlorid (8,0 ml; 0,11 mol) wurde mit Dimethylformamid (8,5 ml, 0,11 mol) vereinigt und dies langsam der Suspension zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluss 2 Stunden gerührt und erwärmt. 3-Methoxypropylamin (10,25 g; 0,115 mol) wurde mit Triethylamin (15 ml; 0,20 mol) vereinigt und dem Gemisch langsam unter Rühren zugesetzt. Es wurde eine heftige Reaktionswärme beobachtet. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand in Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Ein dunkler Feststoff sammelte sich an. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung basisch eingestellt. Der Niederschlag wurde aufgefangen, mit Wasser gespült und getrocknet, um 8,4 g eines gelben Feststoffs, Schmp. 93-95ºC, zu erhalten. Der dunkle Feststoff wurde in 2 l Wasser suspendiert, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, über einem Dampfbad 2-3 Stunden erwärmt und dann noch heiß filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung basisch eingestellt. Der Niederschlag wurde aufgefangen, mit Wasser gespült und getrocknet, um 9,2 g eines gelben Feststoffs, Schmp. 93-95ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 59,8; H, 5,8; N, 16,1. Gefunden: C, 59,6; H, 5,7; N, 16,0.

BEISPIEL 42

2-Ethoxymethyl-1-(3-methoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin

4-(3-Methoxypropylamino)-3-nitrochinolin (14,6 g; 0,056 mol; Beispiel 41) wurde einem Gemisch aus Ethylacetat (1300 ml), 5%igem Platin auf Kohlenstoff (1,0 g) und Magnesiumsulfat (5,0 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde in einer Parr-Apparatur bei einem Anfangswasserstoffdruck von 30 psi hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wurden die Feststoffe entfernt, und das Ethylacetat wurde abgedampft. Der Diamin- Zwischenproduktrückstand wurde mit Ethoxyessigsäure (60 ml) gemischt und bei 120ºC etwa 8 Std. erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen, mit 6 N Natriumhydroxidlösung basisch eingestellt und dann mit Ether (5 · 100 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurde vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel (20%iger Methanol in Ethylacetat als Eluent) gereinigt, um 13,3 g eines grünen Öls zu erhalten Dieses Material wurde in den anschließenden Umsetzungen verwendet.

BEISPIEL 43

2-Ethoxymethyl-1-(3-methoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid

2-Ethoxymethyl-1-(3-methoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (13,3 g; 0,044 mol; Beispiel 42) wurde in Ethylacetat (150 ml) gelöst, und der Lösung langsam 32%ige Peressigsäure (12 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss 3-4 Std. erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (300 ml) verdünnt, mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung basisch eingestellt und dann mit Ether (7 · 100 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um eine kleine Menge eines gelben Öls zu erhalten. Die untere, wässrige Schicht wurde dann mit Ethylacetat (6 · 100 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde zusammen mit Toluol eingeengt, um 3,56 g eines gelben, kristallinen Feststoffs zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt. Das Material wurde in den anschließenden Umsetzungen verwendet.

BB 44

2-Ethoxymethyl-(3-methoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin

2-Ethoxymethyl-1-(3-methoxypropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin-N-oxid (3,5 g; 0,011 mol; Beispiel 43) wurde in Methylenchlorid (25 ml) gelöst und dies auf 0-5ºC abgekühlt. Eine konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung (35 ml) wurde auf 0-5ºC abgekühlt und dann der Lösung zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde etwa 15 Minuten gerührt. Eine Lösung von p- Toluolsulfonylchlorid (2,33 g; 0,012 mol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde langsam unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0-5ºC weitere 30 Min. gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Methylenchlorid wurde abgedampft. Der erhaltene Niederschlag wurde aufgefangen, mit Wasser gespült und dann zuerst aus Ethylacetat und dann aus Dichlormethan umkristallisiert, um einen kristallinen Feststoff, Schmp. 123,5-125ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 64,95; H, 7,05; N, 17,8. Gefunden: C, 65,0; H, 7,0; N, 17,7.

BEISPIEL 45

1-(2-Methylpropyl)-α-phenyl-1H-imidazo[4,5-c] chinolin-2-methanol

3-Amino-4-(2-methylpropylamino)chinolin (43,5 g; 0,20 mol) und Ameisensäure (300 ml) wurden vereinigt und über einem Dampfbad mehrere Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt, mit Ammoniumhydroxidlösung basisch eingestellt und dann zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Aktivkohle behandelt und dann auf ein Gesamtvolumen von 1200 ml vereinigt. Das Volumen wurde auf 500 ml reduzieret, es wurde abgekühlt und dann filtriert, um 31,1 g eines hellgrünen, kristallinen Feststoffs, 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin, zu erhalten.
1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (4 g; 0,017 mol) wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und dann auf -78ºC abgekühlt. Eine Portion mit 7,75 ml von n-Butyllithium (2,5M in Hexan) wurde der gekühlten Lösung zugetropft. 15 Min. nach der Zugabe wurde Benzaldehyd (2,7 ml; 0,027 mol) zugesetzt, und man ließ das Reaktionsgemisch leicht aufwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und dann mit Ethylether verdünnt. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von 5%igem Methanol in Methylenchlorid als Eluent gereinigt, um einen öligen, gelben Feststoff zu erhalten. Dieses Material wurde aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, um einen weißen, kristallinen Feststoff, Schmp. 160-166ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 76,1; H, 6,4; N, 12,7. Gefunden: C, 75,9; H, 6,3; N, 12,7.

BEISPIEL 46

1-(2-Methylpropyl)-α-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylacetat

1-(2-Methylpropyl)-α-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol (3 g; 9 mmol; Beispiel 45) wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, dann mit Essigsäureanhydrid (1,3 ml; 13,5 mmol) und Triethylamin (1,6 ml; 11,8 mol) vereinigt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Flashchromatografie über Silicagel (50%iges Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluent) gereinigt, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BEISPIEL 47

2-(α-Acetoxybenzyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid

1-(2-Methylpropyl)-α-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methlacetat (3 g; 8 mmol; Beispiel 46) wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst, dann mit Peressigsäure (2, 2 g; 8,8 mmol) vereinigt und unter Rückfluss etwa 1 Std. erwärmt. Man ließ das Reaktionsgemisch abkühlen und es wurde dann bei Raumtemperatur mehrere Tage gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde aufgefangen, mit Ethylacetat gespült und getrocknet, um 2,6 g eines Feststoffs zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BB 48

4-Amino-1-(2-methylpropyl)-α-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol

2-(α-Acetoxybenzyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid (2,6 g; 6,7 mmol; Beispiel 47) wurde in Methylenchlorid (40 ml) gelöst, mit Benzoylisocyanat (1, 2 g; 7,3 mmol) vereinigt und unter Rückfluss etwa 1 Std. erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen, mit einer katalytischen Menge an 25%igem Natriummethoxid in Methanol vereinigt und unter Rückfluss mehrere Stunden erwärmt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Chromatografie über Silicagel unter Verwendung von 2-5%igem Methanol in Methylenchlorid gereinigt und dann aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert. Das umkristallisierte Material wurde zusammen mit Methylenchlorid zweimal eingeengt, um etwa 0,5 g eines Feststoffs, Schmp. 125-140ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 72,8; H, 6,4; N, 16,2. Gefunden: C, 71,9; H, 5, 6; N, 15,6. Massenspektrum: M/z = 347.

BEISPIEL 49

2-(α-Methoxybenzyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin

1-(2-Methylpropyl)-α-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol (5,0 g; 15 mmol; Beispiel 45) wurde in N,N-Dimethylformamid (25 ml) gelöst und dann einer gekühlten (0-5ºC) Suspension von Natriumhydrid (0,5 g; 16,6 mmol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und dann mit Methyliodid (1,4 ml; 22,6 mmol) vereinigt. Es wurde weiter gerührt, bis die Reaktion wie durch Dünnschichtchromatographie bestimmt beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt und mit Wasser abgeschreckt. Die Etherschicht wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid/Hexan verrieben, um 4,5 g eines Feststoffs zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BEISPIEL 50

2-(α-Methoxybenzyl)-1-(2-methylprovvl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid

2-(α-Methoxybenzyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (4,5 g; 13 mmol; Beispiel 49) wurde in Ethylacetat (70 ml) gelöst, mit Peressigsäure (3, 4 g; 14 mmol) vereinigt und unter Rückfluss mehrere Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel (1-5%iges Methanol in Methylenchlorid als Eluent) gereinigt, um 3,9 g eines Öls zu erhalten, dass sich beim Stehenlassen verfestigte. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BB 51

2-(α-Methoxybenzyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] chinolin-4-amin 2-(α-Methoxybenzyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid (3,9 g; 10,8 mmol; Beispiel 50) wurde in Methylenchlorid (60 ml) gelöst und dann mit Ammoniumhydroxidlösung (20 ml) gemischt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, während eine Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid (2, 2 g; 11,8 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) zugesetzt wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch dann auf Raumtemperatur aufwärmen und es wurde dann mehrere Stunden gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 2,5 g eines Feststoffs, Schmp. 183-184ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 73,3; H, 6, 7; N, 15,5. Gefunden: C, 73,1; H, 6, 7; N, 15,3.

BEISPIEL 52

α-(4-Chlorphenyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 45 wurde 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5- c]chinolin (2,5 g) mit 4-Chlorbenzaldehyd umgesetzt, um 3,1 g eines gelben Feststoffs zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BEISPIEL 53

α-(4-Chlorphenyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylacetat

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 46 wurde α-(4-Chlorphenyl)-1-(2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol (2,6 g, 7,1 mmol; Beispiel 52) mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, um das gewünschte Produkt als dickes 41 zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BEISPIEL 54

2-(α-Acetoxy-4-chlorbenzyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 47 wurde c-(4-Chlorphenyl)-1-(2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylacetat (2,9 g, 7,1 mmol; Beispiel 53) mit Peressigsäure oxidiert, um das 5 N-Oxid als Öl zu erhalten.

BB 55

4-Amino-α-(4-chlorphenyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol

Unter Verwendung des Verfahrens von BB 48 wurde 2-(α-Acetoxy-4-chlorphenyl)-1-(2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid (3,3 g, 7, 8 mmol; Beispiel 54) mit Benzoylisocyanat umgesetzt und hydrolysiert, um 0,8 g des gewünschten Produkts als Feststoff, Schmp. 140-145ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 66,2; H, 5; 6; N, 14,7. Gefunden: C, 65,6; H, 5,5; N, 14,4.

BEISPIEL 56

α-Buytyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol

Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 45 wurde 1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5- c]chinolin (20 g; 89 mmol) mit Valeraldehyd umgesetzt, um 11,6 g des gewünschten Produkts als Feststoff zu erhalten.

BEISPIEL 57

2-(1-Acetoxypentyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 46 wurde α-Butyl-1-(2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol (11,6 g; 37 mmol; Beispiel 56) mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

BEISPIEL 58

2-(1-Acetoxypentyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 47 wurde 2-(1-Acetoxypentyl)-1- (2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (11,5 g; 32 mmol; Beispiel 57) mit Peressigsäure oxidiert, um das gewünschte 5 N-Oxid zu erhalten.

BB 59

2-(1-Acetoxypentyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] chinolin-4-amin

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 51 wurde 2-(1-Acetoxypentyl)-1- (2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid (12 g; 32 mmol; Beispiel 58) mit Tosylchlorid und Ammoniumhydroxid umgesetzt, um das gewünschte Amin zu erhalten.

BB 60

4-Amino-α-butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol-Hemihydrat

Mehrere Tropfen an 25%igem Natriummethoxid in Methanol wurden einer Lösung von 2-(1- Acetoxypentyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (12 g; 32 mmol; BB 59) in Methanol zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluss etwa 1 Std. erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, um einen Feststoff zu erhalten. Ein Teil dieses Feststoffs wurde in einem großen Volumen Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt. Der erhaltene Niederschlag wurde aufgefangen und getrocknet, um 2,6 g eines weißen, kristallinen Feststoffs, Schmp. 208-211ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 68,0; H, 8,1; N, 16,7. Gefunden: C, 67,8; H, 7,7; N, 16,6.

BB 61

2-(1-Methoxypentyl')-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin

Natriumhydrid (0,32 g; 10,1 mmol) wurde einer Suspension von 4-Amino-α-butyl-1-(2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol (3 g; 9,2 mmol; BB 60) zugesetzt und das erhaltene Gemisch etwa 2 Std. gerührt. Methyliodid (0,82 ml, 13,8 mmol) wurde dem Gemisch zugesetzt, und es wurde weiter über Nacht gerührt. Eine Dünnschichtchromatographie zeigte, dass die Reaktion unvollständig war, so dass Natriumhydrid (0,25 g) und 2 Std. später Methyliodid (1 ml) zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde mehrere zusätzliche Stunden gerührt, dann mit Wasser abgeschreckt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um ein Öl zu erhalten. Das Öl wurde durch Chromatographie über Silicagel (1-3%iges Methanol in Methylenchlorid als Eluent) gereinigt, um 0,5 g eines Feststoffs, Schmp. 125-128ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 70,55; H, 8,3; N, 16,5. Gefunden: C, 70,2; H, 8,3; N, 16,0.

BB 62

2-[1-(1-Morpholin)pentyl]-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin

Thionylchlorid (1 ml; 13,8 mmol) wurde einer gekühlten (0-5ºC) Suspension von 4-Amino-α- butyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol (3 g; 9,2 mmol; BB 60) in Methylenchlorid (30 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mehrere Stunden gerührt. Morpholin (8 ml; 90 mmol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter Rückfluss erwärmt, bis eine Dünnschichtchromatographie zeigte, dass die Reaktion beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde mit zusätzlichem Methylenchlorid verdünnt, wonach Wasser und Ammoniumhydroxid zugesetzt wurden. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt: Der Rückstand wurde durch sequentielle Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent in der ersten Säule und 1-4%igem Methanol in Methylenchlorid als Eluent in der zweiten Säule gereinigt, um etwa 1 g des gewünschten Produkts als Feststoff, Schmp. 95-100ºC, wodurch ein Drittel mol Wasser analysiert Wurde, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 68,8; H, 8,45; N, 17,4. Gefunden: C, 68,7; H, 8,1; N, 17,4.

BEISPIEL 63

α-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 45 wurde 1-(2-Methylpropyl)-1H- imidazo[4,5-c]chinolin (20 g; 89 mmol) mit Acetaldehyd umgesetzt, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BEISPIEL 64

2-(1-Methoxyethyl)-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 49 wurde α-Methyl-1-(2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol (3 g; 11 mmol; Beispiel 63) mit Methyliodid umgesetzt, um 2,4 g des gewünschten Produkts zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BEISPIEL 65

2-(1-Methoxyethyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 50 wurde 2-(1-Methoxyethyl)-1-(2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (2,4 g; 8,5 mmol; Beispiel 64) unter Verwendung von Peressigsäure oxidiert, um das gewünschte 5 N-Oxid zu erhalten.

BB 66

2-(1-Methoxyethyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von BB 51 wurde 2-(1-Methoxyethyl)-1-(2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid (2,4 g; 8 mmol; Beispiel 65) aminiert, um 1 g des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff, Schmp. 140-145ºC, wodurch ein Viertel mol Wasser analysiert wurde, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 67,4; H, 7,5; N, 18,5. Gefunden: C, 67,7; H, 7,4; N, 18,5.

BEISPIEL 67

α-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylacetat

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 46 wurde α-Methyl-1-(2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol (5,8 g; 0,02 mol; Beispiel 16) mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

BEISPIEL 68

2-(1-Acetoxyethyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 47 wurde α-Methyl-1-(2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylacetat (6,3 g; 0,02 mol; Beispiel 67) mit Peressigsäure oxidiert, um das gewünschte 5 N-Oxid als Feststoff zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BB 69

4-Amino-α-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylacetat-Hemihydrat

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von BB 51 wurde 2-(1-Acetoxyethyl)-1-(2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (4,1 g; 2,5 mmol; Beispiel 68) aminiert, um das gewünschte Produkt als Feststoff, Schmp. 152-155ºC, wodurch ein viertel mol an enthaltenem Wasser analysiert wurde, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 65,3; H, 6,8; N, 16,9. Gefunden: C, 65,5; H, 6,8; N, 16,9.

BEISPIEL 70

2-(2-Methoxyethyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 45 wurde 2-Methyl-1-(2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (2 g; 8,4 mmol) mit 2-Chlorethylmethylether (0,76 ml; 10 mmol) umgesetzt, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BEISPIEL 71

2-(2-Methoxyethyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 47 wurde 2-(2-Methoxyethyl)-1-(2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (1 g; 3,5 mmol; Beispiel 70) mit Peressigsäure oxidiert, um 0,75 g des gewünschten 5 N-Oxids als gelben Feststoff zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BB 72

2-(2-Methoxyethyl)-1-(2-methybropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von BB 51 wurde 2-(2-Methoxyethyl)-1-(2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid (0,75 g; Beispiel 71) aminiert, um 0,4 g des gewünschten Produkts als Feststoff, Schmp. 168-170ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 68,4; H, 7,4; N, 18,8. Gefunden: C, 68,4; H, 7,4; N, 18,6.

BEISPIEL 73

1-f 1-(2-Methylppropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-yl]propan-2-on

2-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (1 g; 4,2 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und dies dann auf -78ºC abgekühlt. Eine Portion Lithiumdiisopropylamid (2,8 ml; 4,2 mmol) wurde der gekühlten Lösung zugetropft. 10 Min. nach der Zugabe wurde N-Methoxy-N-methylacetamid (0,45 g; 4,4 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren von T. A. Oster und T. M. Harris, Tetrahedron Letters, 24, 1851 (1983), zugesetzt. Nach 15 Min. wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser abgeschreckt und der erhaltene Niederschlag aufgefangen und getrocknet, um das gewünschte Produkt als Feststoff zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BEISPIEL 74

α-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1,H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-ethanol

1-[1-(2-Methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-yl]propan-2-on (8 g; 28,4 mmol; Beispiel 73) wurde in Ethanol (400 ml) suspendiert. Natriumborhydrid (1,64 g; 43,3 mmol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur etwa 2 Std. gerührt. Methanol (etwa 20 ml) wurde zugesetzt, und es wurde weiter über Nacht gerührt. Wasser wurde zugesetzt, und die Lösungsmittel wurden dann unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgeteilt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BEISPIEL 75

2-(2-Methoxypropyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin

α-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-ethanol (6,5 g; 23 mmol; Beispiel 74) wurde in N,N-Dimethylformamid (50 ml) gelöst und dies dann auf 0ºC abgekühlt. Natriumhydrid (0,8 g, 25 mmol, 80%ige Dispersion in Mineralöl) wurde zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei 0ºC etwa 1 Std. gerührt. Methyliodid (2, 2 ml; 34 mmol) wurde zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei 0ºC etwa 1 Std. gerührt, wonach man es auf Raumtemperatur aufwärmen ließ. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mehrere Male mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von 2-5%igem Methanol in Methylenchlorid gereinigt, um etwa 3 g des gewünschten Produkts zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BEISPIEL 76

2-(2-Methoxypropyl)- 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 47 wurde 2-(2-Methoxypropyl)-1- (2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (3 g; 10 mmol; Beispiel 75) mit Peressigsäure oxidiert, um 2,1 g des gewünschten 5 N-Oxids als Feststoff, Schmp. 125-130ºC, zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BB 77

2-(2-Methoxypropyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von BB 51 wurde 2-(2-Methoxypropyl)-1-(2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid (2 g; 6,4 mmol; Beispiel 76) aminiert, um 1,3 g des gewünschten Produkts als Feststoff, Schmp. 139-141ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 69,2; H, 7,7; N, 17,9. Gefunden: C, 69,1; H, 7, 8; N, 17,8.

BEISPIEL 78

α-Methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-ethylacetat

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 46 wurde α-Methyl-1-(2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-ethanol (9,4 g; 33 mmol; Beispiel 74) mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BEISPIEL 79

2-(2-Acetoxypropyl)-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 47 wurde α-Methyl-1-(2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-ethylacetat (10,7 g; 33 mmol; Beispiel 78) mit Peressigsäure oxidiert, um das gewünschte 5N-Oxid zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BB 80

4-Amino-α-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imimidazo[4,5-chinolinolin-2-ethylacetat

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von BB 51 wurde 2-(2-Acetoxypropyl)-1-(2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid (10,5 g; 30 mmol; Beispiel 79) aminiert, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BB 81

4-Amino-α-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-ethanol

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von BB 60 wurde 4-Amino-α-methyl-1-(2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-ethylacetat (10,2 g; 30 mmol; BB 80) hydrolysiert, um 2 g des gewünschten Produkts als Feststoff, Schmp. 196-197,5ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 68,4; H, 7,4; N, 18,8. Gefunden: C, 68,6; H, 7,5; N, 18,9.

BEISPIEL 82

7-Chlor-4-(2-hydroxy-2-methylpropylamino)-3-nitrochinolin

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 41 wurde 7-Chlor-4-hydroxy-3- nitrochinolin (18 g; 80 mmol) unter Verwendung von Thionylchlorid chloriert. Nach wie durch Dünnschichtchromatographie gezeigter Beendigung der Chlorierung ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Triethylamin (28 ml; 200 mmol) und 2- Amino-2-methyl-2-propanol (10,3 g; 96 mmol) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss etwa 1 Std. erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und der erhaltene Niederschlag aufgefangen und getrocknet, um das gewünschte Produkt als Feststoff zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BB 83

7-Chlor-a,a-dimethyl-2-ethoxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 42 wurde 7-Chlor-4-(2-hydroxy-2- methylpropylamino)-3-nitrochinolin (18,5 g; 63 mmol; Beispiel 82) reduziert und das erhaltene Diamin mit Ethoxyessigsäure umgesetzt, um das gewünschte Produkt als dickes, grünes Öl zu erhalten.

BB 84

7-Chlor-2-ethoxymethyl-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 47 wurde 7-Chlor-α,α-dimethyl-2- ethoxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol (20,9 g; 63 mmol; BB 83) mit Peressigsäure oxidiert, um 14,8 g des gewünschten 5 N-Oxids als Feststoff zu erhalten.

BB 85

4-Amino-7-chlor-α,α-dimethyl-2-ethoxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von BB 51 wurde 7-Chlor-2-ethoxymethyl-1-(2- hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid (14,8 g; 42 mmol; BB 84) aminiert, um 8,6 g des gewünschten Produkts als Feststoff, Schmp. 238-240ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 58,5; H, 6,1; N, 16,1. Gefunden: C, 58,4; H, 6,0; N, 16,0.

BB 86

α,α-Dimethyl-2-hyl-2-hydroxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 24 wurde 3-Amino-4-(2-hydroxy- 2-methylpropylamino)chinolin (45 g; 0,19 mol) mit Glycolsäure umgesetzt, um 35,7 g des gewünschten Produkts als lohfarbenen Feststoff zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BB87

1-(2-Hydroxy-2-methylropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylacetat

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 2 wurde α,α-Dimethyl-2- hydroxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol (35,0 g; 0,13 mol; BB 86) mit Acetylchlorid umgesetzt, um 32,3 g eines lohfarbenen Feststoffs zu erhalten. Eine Kernresonanzspektroskopie zeigte, dass der lohfarbene Feststoff das gewünschte Produkt plus etwa 10% des Diesters enthielt. Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

BB 88

2-Acetoxymethyl-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 47 wurde 1-(2-Hydroxy-2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylacetat (31 g; BB 87) mit Peressigsäure oxidiert, um 19,6 g rohes 5 N-Oxid zu erhalten.

BB 89

4-Chlor-1-(2-hydroxv-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylacetat

Eine Portion von 16,7 g des in BB 88 hergestellten, rohen 5 N-Oxids wurde in Methylenchlorid (1200 ml) suspendiert. Phosphoroxychlorid (3,5 ml) wurde der Suspension unter kräftigem Rühren über eine Dauer von etwa 5 Min. zugesetzt. Nach etwa 1,5 Std. wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um 7,9 g eines Feststoffs zu entfernen. Das Methylenchloridfiltrat wurde mit Phosphoroxychlorid (1,2 ml) vereinigt und dies bei Raumtemperatur etwa 20 Std. gerührt. Gesättigte Natriumbicarbonatlösung (250 ml) wurde dem Reaktionsgemisch unter Rühren zugesetzt. Die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschichten wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um 10,2 g des gewünschten Produkts als lohfarbenen Feststoff zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BB 90

4-Amino-α,α-dimethyl-2-hydroxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von BB 9 wurde 4-Chlor-1-(2-hydroxy-2- methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylacetat (8,3 g; 24 mmol; BB 89) aminiert, um 2,3 g des gewünschten Produkts als Feststoff, Schmp. 264-271ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 62,9; H, 6,3; N, 19,6. Gefunden: C, 62,9; H, 6,3; N, 19,3.

BEISPIEL 91

2-Ethoxymethyl-1-phenylmethyl-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin

3-Amino-4-(phenylmethylamino)chinolin (4 g; 16 mmol) wurde mit Ethoxyessigsäure (4,5 ml, 48 mmol) vereinigt und dies bei 120ºC etwa 3 Std. erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dann mit Ammoniumhydroxid basisch eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde aufgefangen, um 5,3 g des gewünschten Produkts als Feststoff zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BEISPIEL 92

2-Ethoxymethyl-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 47 wurde 2-Ethoxymethyl-1- phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (4, 5 g; 14 mmol; Beispiel 91) mit Peressigsäure oxidiert, um 3,2 g des gewünschten 5 N-Oxids als Feststoff zu erhalten.
BB 93

2-Ethoxymethyl-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von BB 51 wurde 2-Ethoxymethyl-1- phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid (3,2 g; 9,6 mmol; Beispiel 92) aminiert, um 1,1 g des gewünschten Produkts als Feststoff, Schmp. 204-205ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 72,3; H, 6,1; N, 16,9. Gefunden: C, 72,1; H, 5,7; N, 16,6.

BB 94

α,α-Dimethyl-2-methoxymethyl-1H-imidazo(4,5-c]chinolin-1-ethanol

3-Amino-4-(2-hydroxy-2-methylpropylamino)chinolin (7,5 g; 32 mmol) wurde mit Methoxyessigsäure (7,5 ml; 97 mmol) vereinigt und dies bei etwa 170ºC etwa 3 Std. erwärmt. Der erhaltene feste Rückstand wurde in Ethylacetat (150 ml) gelöst. Die Ethylacetatlösung wurde zweimal mit 0,2 N Natriumhydroxidlösung extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt. Hexan wurde dem Ethylacetat zugesetzt und der erhaltene Niederschlag aufgefangen und getrocknet, um 0,9 g des gewünschten Produkts als kristallinen Feststoff, Schmp. 145-148ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 67,3; H, 6, 7; N, 14,7. Gefunden: C, 67,2; H, 6, 6; N, 14,6.

BB 95

1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-2-methoxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 47 wurde α,α-Dimethyl-2- methoxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol (6,6 g; 23 mmol; BB 94) mit Peressigsäure oxidiert, um 5,7 g des gewünschten 5 N-Oxids zu erhalten. Eine kleine Probe wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um eine analytische Probe, Schmp. 175-197ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 63,8; H, 6,4; N, 14,0. Gefunden: C, 63,8; H, 6,4; N, 13,8.

BB 96

4-Amino-α,α-dimethyl-2-methoxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von BB 51 wurde 1-(2-Hydroxy-2- methylpropyl)-2-methoxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid (4,7 g; 16 mmol; BB 95) aminiert, um 2,4 g des gewünschten Produkts als Feststoff, Schmp. 204-207ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 64,0; H, 6, 7; N, 18,6. Gefunden: C, 64,1; H, 6,8; N, 18,6.

BB 97

α,α-Dimethyl-2-ethoxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 91 wurde 3-Amino-4-(2-hydroxy- 2-methylpropylamino)chinolin (46,2 g; 0,20 mol) mit Ethoxyessigsäure (62,5 g; 0,6 mol) umgesetzt, um 53,6 g rohes Produkt als gräulichen Feststoff zu erhalten. Eine kleine Menge wurde aus Toluol umkristallisiert, um 3,6 g eines farblosen Feststoffs, Schmp. 117-120ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 68,2; H, 7,1; N, 14,0. Gefunden: C, 68,5; H, 7,1; N, 14,0.

BB 98

2-Ethoxymethyl-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 47 wurde α,α-Dimethyl-2- ethoxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol (59,9 g; 0,2 mol; BB 97) mit Peressigsäure oxidiert, um 59,9 g rohes 5 N-Oxid als Feststoff zu erhalten.

BB 99

4-Amino-α,α-dimethyl-2-ethoxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von BB 51 wurde 2-Ethoxymethyl-1-(2- hydroxy-2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid (30,0 g; 0,095 mol; BB 98) aminiert, um 25,7 g Rohprodukt als gebrochen weißen Feststoff zu erhalten. Eine Portion (20,3 g) des Rohprodukts wurde in Methanol (125 ml) suspendiert und der Suspension Methylenchlorid (60 ml) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde mit Kohle behandelt, und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter Wärme eingeengt, um das Methylenchlorid zu entfernen und das Gesamtvolumen auf etwa 110 ml zu reduzieren. Man ließ die Lösung dann auf Raumtemperatur abkühlen. Der erhaltene Niederschlag wurde aufgefangen, mit Methanol gespült und getrocknet, um 12,1 g des gewünschten Produkts als farblosen, kristallinen Feststoff, Schmp. 190-193ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 65,0; H, 7,1; N, 17,8. Gefunden: C, 64,8; H, 7,1; N, 17,9.

BB 100

4-Chlor-α,α-dimethyl-2-ethoxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol

3-Amino-2-chlor-4-(2-hydoxy-2-methylpropylamino)chinolin (2,0 g; 7,5 mmol) wurde mit Acetonitril (80 ml) vereinigt. Ethoxyacetylchlorid (0,92 g; 7,5 mmol) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach etwa 5 Min. bildete sich ein gelber Niederschlag. p- Toluolsulfonsäure (0,1 g) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter Rückfluss erwärmt. Es wurde etwa 120 Std. weiter unter Rückfluss gekocht, wodurch das Reaktionsgemisch homogen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das Acetonitril unter Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit verdünnter Ammoniumhydroxidlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (3 · 25 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt, um 2,6 g Rohprodukt als dunkelgelben Feststoff zu erhalten. Das Rohprodukt wurde aus t-Butylmethylether umkristallisiert, um 1,8 g eines Feststoffs zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BB 101

4-Amino-α,α-dimethyl-2-ethoxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol

4-Chlor-α,α-dimethyl-2-ethoxymethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-ethanol (1,0 g; 3 mmol; BB 100) und 7%ige, methanolische Ammoniaklösung (30 ml) wurden etwa 6 Std. bei 150-160ºC wurde in ein Stahldruckgefäß gegeben. Das Gefäß wurde unter Raumtemperatur abgekühlt und die Reaktionslösung entfernt und mit methanolischer Kaliumhydroxidlösung behandelt. Die Lösung wurde dann auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wurde aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,7 g des Rohprodukts als Feststoff zu erhalten. Das Rohprodukt wurde aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol umkristallisiert, um einen farblosen Feststoff zu erhalten.

BEISPIEL 102

2-Methoxymethyl-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 91 wurde 3-Amino-4- (phenylmethylamino)chinolin (4,0 g; 16 mmol) mit Methoxyessigsäure (3,7 ml) umgesetzt, um 4,4 g des gewünschten Produkts als Feststoff zu erhalten. Die Struktur wurde durch Kernresonanzspektroskopie bestimmt.

BEISPIEL 103

2-Methoxymethyl-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5,N-oxid

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 47 wurde 2-Methoxyethyl-1- phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin (4, 4 g; 14,5 mmol; Beispiel 102) mit Peressigsäure oxidiert, um 3 g des gewünschten 5 N-Oxids als Feststoff zu erhalten.

BB 104

2-Methoxymethyl-1-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin

Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von BB 51 wurde 2-Methoxymethyl-1- phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5 N-oxid (3 g; 9 mmol; Beispiel 103) aminiert, um 2,0 g des gewünschten Produkts als Feststoff, Schmp. 202-204ºC, zu erhalten. Analyse: Berechnet: C, 71,7; H, 5,7; N, 17,6. Gefunden: C, 71,4; H, 5,7; N, 17,4.

ANTIVIRALE AKTIVITÄT UND INTERFERON-INDUKTION BEI MEERSCHWEINCHEN

Die nachstehend beschriebenen Testverfahren zeigen die Fähigkeit von Verbindungen, die Anzahl und Schwere von Läsionen zu reduzieren, welche von mit dem Herpes-simplex-Virus Typ 11 infizierten Meerschweinchen entwickelt wurden, und die Biosynthese von Interferon bei Meerschweinchen zu induzieren.
Weibliche, 200 bis 250 g wiegende Hartley-Meerschweinchen werden mit Methoxyfluran (erhältlich unter dem Handelsnamen METAFANETM von Pitman-Moore, Inc., Washington Crossing, NJ) anästhesiert, wonach der Vaginalbereich mit einem trockenen Baumwolltupfer abgetupft wird. Die Meerschweinchen werden dann intravaginal mit einem mit dem Herpessimplex-Virus Typ 11, Stamm 333 (1 · 105 plaquebildende Einheiten/ml) gesättigten Baumwolltupfer infiziert. Die Meerschweinchen werden dann in Gruppen von 7 Tieren aufgeteilt; eine Gruppe für jede Behandlung und eine Gruppe, die zur Kontrolle dient (mit Vehikulum behandelt). Die Verbindungen der Erfindung werden in Wasser, enthaltend 5%iges Tween 80 (ein Polyoxyethylensorbitanmonooleat, erhältlich von Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI) formuliert. Die Meerschweinchen werden oral einmal pro Tag vier aufeinanderfolgende Tage lang, beginnend 24 Std. nach der Infektion, behandelt.

Antivirale Aktivität

Die antivirale Aktivität wird bewertet, indem die Läsionentwicklung von mit einer Verbindung behandelten Meerschweinchen gegenüber mit Vehikulum behandelten Meerschweinchen verglichen wird. Äußere Läsionen werden 4, 7, 8 und 9 Tage nach der Infektion unter Verwendung der folgenden Skala bewertet. 0 - keine Läsion, 1 - Rötung und Schwellung, 2 - wenige, kleine Bläschen, 3 - mehrere, große Bläschen, 4 - große Geschwüre mit Nekrose und S Paralyse. Die maximale Läsionbewertung von jedem Meerschweinchen wird zur Berechnung der prozentualen Läsionhemmung verwendet. Die prozentuale Läsionhemmung wird wie folgt berechnet:

Interferon-Induktion

24 Std. nach Verabreichung der anfänglichen Dosis an Testverbindung wird Blut von 3 Meerschweinchen jeder Behandlungsgruppe durch Herzpunktion von mit Methoxyfluran anästhesierten Tieren entnommen. Das Blut wird in Pools aufgenommen und man lässt es bei Raumtemperatur gerinnen. Nach Zentrifugation mit niedriger Geschwindigkeit wird das Serum aufgefangen und bei -70ºC bis zur Analyse gelagert.
Die Interferon-Gehalte im Meerschweinchenserum werden in einem Standard-Mikrotiter- Versuch unter Verwendung von umgewandelten Meerschweinchenzellen (ATCC CRL 1405) bestimmt. Der Interferon-Versuch wird in Mikrotiterplatten mit 96 Mulden durchgeführt. Zusammenfließende Monoschichten von umgewandelten Meerschweinchenzellen werden mit mit Medium 199 (GIBCO, Grand Island, NY) hergestellten Verdünnungen von Meerschweinchenserum behandelt. Die Zell- und Serumverdünnungen werden bei 37ºC über Nacht inkubiert. Am darauffolgenden Tag werden das Medium und Serum entfernt und etwa 10 plaquebildende Einheiten Mengovirus jeder Vertiefung zugesetzt. Die Kontrollen bestehen aus Mulden ohne Meerschweinchenserum (viruspositive Kontrolle), und Mulden ahne Virus (virusnegative Kontrolle) Die Zellen und der Virus werden 2 bis 3 Tage vor der Messung auf viralen zytopathischen Effekt bei 37ºC inkubiert. Der virale zytopathische Effekt wird durch Markieren mit 0,05%igem Kristallviolett, gefolgt von spektrofotometrischen Absorptionsmessungen, gemessen. Der Titer von Interferon im Serum wird als Einheiten/ml ausgedrückt und ist der reziproke Wert der höchsten Verdünnung, die die Zellen vor dem Virus schützt.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt. Antivirale Aktivität und Interferon-Induktion bei Meerschweinchen
Diese Ergebnisse zeigen, dass die getesteten Verbindungen Läsionen durch den Herpes-simplex- Virus Typ 11 bei Meerschweinchen hemmen. Bei den getesteten Verbindungen zeigte sich auch, dass sie Interferon-Biosynthese bei Meerschweinchen induzieren.

INTERFERON-α-INDUKTION IN MENSCHLICHEN ZELLEN

Die nachstehend beschriebenen Testverfahren zeigen die Fähigkeit von Verbindungen, die Interferon-α-Biosynthese in menschlichen Zellen zu induzieren.
Ein menschliches Blutzellensystem in vitro wurde verwendet, um die Interferon-α-Induktion durch Verbindungen der Erfindung zu beurteilen. Die Aktivität basiert auf der Messung von in Kulturmedium sekretiertem Interferon. Interferon wird durch Bioassay gemessen.

Blutzellen-Herstellung zur Kultivierung

Vollblut wird durch Venenpunktion in EDTA-Vacutainer-Röhrchen gesammelt. Peripherale, einkernige Blutzellen (PBM) werden durch Röhrchen zur Abtrennung von markierten Zellen des Typs LeucoPRPTM (erhältlich von Becton Dickinson) hergestellt und in Medium des Typs PRMI 1640 (erhältlich von GIBCO, Grand Island, NY), enthaltend 25 mM HEPES, 4-(2- Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure, und L-Glutamin (zugesetzt 1%ige Penicillin- Streptomycin-Lösung) mit zugesetztem autogenem Serum kultiviert. Alternativ kann Vollblut verwendet werden, indem es 1 : 10 mit Medium des Typs RPMI 1640 verdünnt wird, das mit 25 mM HEPES und L-Glutamin mit zugesetzter 1%iger Penicillin-Streptomycin-Lösung versetzt ist. Portionen mit 200 verdünntes Vollblut oder des PBMs in Medium werden zu Gewebekulturplatten des Typs MicroTestTM III mit 96 Mulden (Flachboden) zugesetzt. Präparieren der Verbindung
Die Verbindungen werden in Wasser, Ethanol oder Dimethylsulfoxid angelöst und dann mit destilliertem Wasser, 0,01N Natriumhydroxidlösung oder 0,01N Salzsäure verdünnt (die Wahl des Lösungsmittels hängt von den chemischen Eigenschaften der zu testenden Verbindung ab). Die Verbindungen werden anfänglich in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,1 ug/ml bis etwa 5 ptg/ml getestet. Die Verbindungen, die eine Induktion bei einer Konzentration von 0,5 ug/ml zeigen, werden dann in einem Konzentrationsbereich von 0,01 ug/ml bis 5,0 ug/ml getestet.

Inkubation

Die Lösung der Testverbindung wird (in einem Volumen von weniger als oder gleich 500 ul) den 200 ul PBM in Medium oder verdünntes Vollblut enthaltenden Mulden zugesetzt.
Lösungsmittel und/oder Medium wird den Kontrollmulden (d. h. Mulden ohne Testverbindung) und gegebenenfalls auch zum Einstellen des Endvolumens jeder Mulde auf 250 ul zugesetzt. Die Platten werden mit Kunststoffdeckeln bedeckt, leicht aufgewirbelt und dann 24 Std. bei 37ºC in 5%iger Kohlendioxidatmosphäre inkubiert.

Abtrennung

Nach der Inkubation werden die Platten mit PARAFILMTM bedeckt und dann mit 1000 UpM 15 Min. bei 4ºC in einer Zentrifuge des Typs Damon IEC, Modell CRU-5000 zentrifugiert. Das Medium (etwa 175 ul) wird aus 4 bis 8 Mulden entfernt, und es werden Pools in sterilen Gefrierphiolen mit einem Volumen von 2 ml gebildet. Die Proben werden bis zur Analyse bei - 70ºC gehalten.

Interferonanalyse/-berechnung

Interferon wird durch Bioassay unter Verwendung von mit Enzephalomyocarditis angeregten menschlichen A549-Lungenkrebszellen bestimmt. Die Einzelheiten des Bioassay-Verfahrens sind von G. L. Brennan und L. H. Kronenberg in "Automated Bioassay of Interferons in Microtest Plates", Biotechniques, Juni/Juli; 78, 1983, hier als Querverweis eingebracht, beschrieben. Kurz handelt es sich um folgendes Verfahren: Interferonverdünnungen und A549-Zellen werden bei 37ºC 12 bis 24 Std. inkubiert. Die inkubierten Zellen werden mit einem Inokulum des Enzephalomyocarditis-Virus infiziert. Die infizierten Zellen werden vor der Messung auf viralen zytopathischen Effekt weiter bei 37ºC inkubiert. Der virale zytopathische Effekt wird durch Markieren, gefolgt von spektrofotometrischen Absorptionsmessungen gemessen. Die Ergebnisse werden als Interferonbezugseinheiten/ml, bezogen auf den für den Standard NIH HU IF-L erhaltenen Wert, ausgedrückt. Das Interferon wurde durch Testen in Schachbrett- Neutralisations-Assays ("checkerboard neutralization assays") gegen nicht menschliches Kaninchen-Interferon (Beta) und nicht menschliches Ziegen-Interferon (Alpha) unter Verwendung von mit Enzephalomyocarditis-Virus infizierten A549-Zellmonoschichten als im wesentlichen das gesamte Interferon-Alpha identifiziert. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt, in welcher die Abwesenheit eines Vermerks angibt, dass die Verbindung bei der bestimmten Dosiskonzentration nicht getestet wurde. Als "< " mit einer bestimmten Zahl bezeichnete Ergebnisse geben an, dass Interferon in den Mengen über der niedrigeren Empfindlichkeitskonzentration des Versuchs nicht nachweisbar waren. Interferon-α-Induktion in menschlichen Zellen Inferferon-α-Induktion in menschlichen Zellen (Fortsetzung), Interferon-α-Induktion in menschlichen Zellen
Diese Ergebnisse zeigen, dass die getesteten Verbindungen die Interferon-Biosynthese mit nachweisbaren Konzentrationen in menschlichem Vollblut und/oder PBM-Zellen über einem breiten Bereich an Dosiskonzentrationen induzieren.

INTERFERON-INDUKTION BEI MÄUSEN

Die nachstehend beschriebenen Testverfahren zeigen die Fähigkeit von Verbindungen, die Interferon-Biosynthese bei Mäusen zu induzieren.
Für jede zu testende Dosiskonzentration werden an drei Gruppen (drei Mäuse pro Gruppe) von männlichen CFW-Mäusen (gefüttert, 23-28 g wiegend) oral eine Verbindung verabreicht. Eine Stunde später werden Blutproben von der ersten Gruppe entnommen. Von den Proben werden Pools gebildet und diese dann zentrifugiert. Das Serum wird aus dem Zentrifugenrohr entfernt, in zwei Portionen aufgeteilt, dann in Gefrierphiolen gegeben und bis zur Analyse bei -70ºC gehalten. Dieses Verfahren wird nach 2 Stunden für die zweite Mäusegruppe und nach 4 Stunden für die dritte Mäusegruppe wiederholt.

Interferonanalyse/-berechnung

Die Proben werden wie vorstehend in Verbindung mit der Analyse der Interferoninduktion in menschlichen Zellen beschrieben geprüft. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle als α/β-Bezugseinheiten/ml, bezogen auf den für einen Mäusestandard MU-1-IF erhaltenen Wert, ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt, in welcher als "< " mit einer bestimmten Zahl bezeichnete Ergebnisse angeben, dass Interferon in Mengen über der niedrigeren Empfindlichkeitskonzentration des Versuchs nicht nachweisbar waren. Interferon-Induktion bei Mäusen Interferon-Induktion bei Mäusen (Fortsetzung) Interferon-Induktion bei Mäusen (Fortsetzung) Interferon-Induktion bei Mäusen (Fortsetzung)
Diese Ergebnisse zeigen, dass die getesteten Verbindungen die Interferonbiosynthese in nachweisbaren Konzentrationen bei Mäusen induzieren.

HEMMUNG VON MC-26-TUMOREN BEI MÄUSEN

Die nachstehend beschriebenen Testverfahren zeigen die Fähigkeit von Verbindungen, den Tumorwachstum bei Mäusen zu hemmen.
Am Tag 0 werden weiblichen CDF1-Mäusen i.v. 4 · 10&sup4; MC-26-Dickdarmtumorzellen in einem Volumen von 0,2 ml Salzlösung pro Maus injiziert. Die Mäuse werden 14 Tage später getötet. Die Lungen werden entfernt und mit WARF (24% Ethanol, 10% Formalin und 2% Essigsäure in Wasser) fixiert und dann 30 Min. stehen gelassen. Die Lappen werden abgetrennt und die Kolonien gezählt. Fünf Mäuse befinden sich in jeder Behandlungsgruppe und Vergleiche werden gegenüber Kontrollen erstellt.
Den Mäusen in den Behandlungsgruppen wird an den Tagen 3, 4, 5, 6, 7, 10, 11, 12, 13 und 14 oral eine Suspension einer Verbindung (30 mg/kg) in Wasser (10 ml/kg) verabreicht.
Den Mäusen in den Kontrollgruppen werden oral Salzlösung (10 ml/kg) an den Tagen 3, 4, 5, 6 und 7 und Wasser (10 ml/kg) an den Tagen 10, 11, 12, 13 und 14 verabreicht.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt. Hemmung von MC-26-Tumoren bei Mäusen
Am Tag 0 werden weiblichen CDF1-Mäusen i.v. 1 · 10&sup4; MC-26-Dickdarmtumorzellen in einem Volumen von 0,2 ml Salzlösung pro Maus injiziert. Die Mäuse werden 21 Tage später getötet. Die Lungen werden entfernt und mit WARF fixiert und dann 30 Min. stehen gelassen. Die Lappen werden abgetrennt und die Kolonien gezählt. Zehn Mäuse befinden sich in jeder Behandlungsgruppe und in der Kontrollgruppe.
Den Mäusen in den Kontrollgruppen wird an den Tagen 0, 1, 2, 3, und 4 oral Wasser (10 ml/kg) verabreicht. Vier Mäuse dieser Gruppe starben vor Tag 21.
Den Mäusen in der ersten Behandlungsgruppe wird an den Tagen 0, 1, 2, 3 und 4 oral eine Suspension der Verbindung von BB 99 (1 mg/kg) in Wasser (10 ml/kg) verabreicht. Alle Mäuse in dieser Behandlungsgruppe überlebten bis Tag 21.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt. Hemmung von MC-26-Tumoren bei Mäusen
Diese Ergebnisse zeigen, dass die getesteten Verbindungen die MC-26-Tumorbildung bei Mäusen hemmen.

INDIREKTE ANTIVIRALE AKTIVITÄT IN VITRO

Das nachstehend beschriebene Testverfahren zeigt die Fähigkeit von Verbindungen, das Fortschreiten viraler Infektion zu hemmen.
Vollblut wird durch Venenpunktion in EDTA-Vakutainer-Röhrchen aufgefangen. Peripherale, einkernige Vollblutzellen (PBM) werden unter Verwendung einer Ficoll-Paque -Lösung (erhältlich von Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ) isoliert. Die PBMs werden mit Phosphatpuffer-Salzlösung gewaschen und dann mit Medium RPMI 1640 (erhältlich von GIBCO, Grand Island, New York) verdünnt, um eine Endkonzentration von 2,5 · 106 Zellen/ml zu erhalten. Portionen von 1 ml PBM in Medium werden in Polypropylenröhrchen mit einem Volumen von 15 ml gegeben. Eine Portion von 100 ul autogenem Serum wird jedem Röhrchen zugesetzt. Die Testverbindung wird in Dimethylsulfoxid gelöst und dann mit Medium RPMI 1640 verdünnt. Die Lösung der Testverbindung wird den das PBM enthaltenden Röhrchen zugesetzt, um Endkonzentrationen im Bereich von 0,1 ug/ml bis 10 ug/ml zu erhalten. Die Kontrollröhrchen erhielten keine Testverbindung. Die Röhrchen werden dann 24 Std. bei 37ºC in 5%iger Kohlendioxidatmosphäre inkubiert. Nach der Inkubation werden die Röhrchen bei 400 UpM 5 Min. zentrifugiert. Die überstehende Lösung wird entfernt. Die PBMs werden in 100 ul Medium RPMI 1640 überführt und dann mit 100 ul 105 Gewebekultur enthaltender, 50%iger infektiöser Dosis an Gingiovostamitisvirus (VSV) infiziert. Die Röhrchen werden dann 30 Min. bei 37ºC inkubiert, um Virusabsorption zu gewähren. 1 ml Medium RPMI 1640 wird jedem Röhrchen zugesetzt und die Röhrchen 48 Std. bei 37ºC inkubiert. Die Röhrchen werden eingefroren und dann zum Lysieren der Zellen aufgetaut. Die Röhrchen werden bei 400 UpM 5 Min. zentrifugiert, um Zelltrümmer zu entfernen, wonach die überstehende Lösung durch zehnfache Reihenverdünnungen von Vero-Zellen in Mikrotiterplatten mit 96 Mulden geprüft wird. Die infizierten Zellen werden vor der Messung auf viralen zytopathischen Effekt 24 Std. bei 37ºC inkubiert. Der virale zytopathische Effekt wird durch Markieren mit 0,05%igem Kristallviolett gemessen. Die Ergebnisse werden als VSV-Hemmung, angegeben als log&sub1;&sub0; (Kontroll-VSV-Ausbeute/Versuchs-VSV-Ausbeute) vorgelegt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt, in welcher die Abwesenheit eines Vermerks angibt, dass die Verbindung bei der bestimmten Dosiskonzentration nicht getestet wurde. Die Kontrollröhrchen weisen einen Wert von 0 auf. Antivirale Aktivität in vitro
Diese Ergebnisse zeigen, dass die getesteten Verbindungen gegen VSV aktiv sind.

Claims

1. Verbindung der Formel

wobei

R&sub5; ausgewählt ist aus einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis zehn Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und einem substituierten, geradkettigen oder verzweigten, ein bis zehn Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, wobei der Substituent ausgewählt ist aus einem drei bis sechs Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest und einem drei bis sechs Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest, der mit einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest substituiert ist; einem geradkettigen oder verzweigten, zwei bis zehn Kohlenstoffatome enthaltenden Alkenylrest und einem substituierten, geradkettigen oder verzweigten, zwei bis zehn Kohlenstoffatome enthaltenden Alkenylrest, wobei der Substituent ausgewählt ist aus einem drei bis sechs Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest und einem drei bis sechs Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest, der mit einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest substituiert ist; einem Alkoxyalkylrest, wobei die Alkoxyeinheit ein bis vier Kohlenstoffatome und die Alkyleinheit ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält; einem Acyloxyalkylrest, wobei die Acyloxyeinheit ein Alkanoyloxyrest mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen oder eine Benzoyloxygruppe ist und die Alkyleinheit ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält; einer Benzyl-; einer (Phenyl)ethyl-; und einer Phenylgruppe; wobei der Benzyl-, (Phenyl)ethyl- oder Phenylsubstituent gegebenenfalls am Benzolririg mit einer oder zwei Einheiten, unabhängig ausgewählt aus einem Alkylrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, einem Alkoxyrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und einem Halogenatom, substituiert ist, mit der Maßgabe, dass, wenn der Benzolring mit zwei Einheiten substituiert ist, die Einheiten dann zusammen nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome enthalten;

R&sub2; und R&sub3; unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einem Alkylrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, einer Phenylgruppe und einer substituierten Phenylgruppe, wobei der Substituent ausgewählt ist aus einem Alkylrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, einem Alkoxyrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und einem Halogenatom;

G ausgewählt ist aus einem ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyrest, einem Alkoxyalkylrest, wobei die Alkoxyeinheit ein bis vier Kohlenstoffatome und die Alkyleinheit ein bis vier Kohlenstoffatome enthält, einem Alkylamidorest, wobei der Alkylrest ein bis vier Kohlenstoffatome enthält, einer Azidgruppe, einem Chloratom, einer 1-Morpholin-, 1-Pyrrolidingruppe, einem Alkylihiorest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, einem Alkanoyloxyrest, einem Alkanoyloxyalkylrest, wobei die Alkyleinheit ein bis vier Kohlenstoffatome enthält, und einem Aroyloxyrest, mit der Maßgabe, dass, wenn G ein Alkylamidorest ist, R&sub5; dann ein Alkenylrest, substituierter Alkenylrest oder Alkoxyalkylrest ist, und

R ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyrest, einem Halogenatom und einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest.

2. Verbindung der Formel

wobei

R&sub5; ausgewählt ist aus einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis zehn Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und einem substituierten, geradkettigen oder verzweigten, ein bis zehn Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, wobei der Substituent ausgewählt ist aus einem drei bis sechs Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest und einem drei bis sechs Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest, der mit einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest substituiert ist; einem geradkettigen oder verzweigten, zwei bis zehn Kohlenstoffatome enthaltenden Alkenylrest und einem substituierten, geradkettigen oder verzweigten, zwei bis zehn Kohlenstoffatome enthaltenden Alkenylrest, wobei der Substituent ausgewählt ist aus einem drei bis sechs Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest und einem drei bis sechs Kohlenstoffatome enthaltenden Cycloalkylrest, der mit einem geradkettigen oder verzweigten, ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest substituiert ist; einem Alkoxyalkylrest, wobei die Alkoxyeinheit ein bis vier Kohlenstoffatome und die Alkyleinheit ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält; einem Acyloxyalkylrest, wobei die Acyloxyeinheit ein Alkanoyloxyrest mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen oder eine Benzoyloxygruppe ist und die Alkyleinheit ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält; einer Benzyl-; einer (Phenyl)ethyl-; und einer Phenylgruppe; wobei der Benzyl-, (Phenyl)ethyl- oder Phenylsubstituent gegebenenfalls am Benzolring mit einer oder zwei Einheiten, unabhängig ausgewählt aus einem Alkylrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, einem Alkoxyrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und einem Halogenatom, substituiert ist, mit der Maßgabe, dass, wenn der Benzolring mit zwei Einheiten substituiert ist, die Einheiten dann zusammen nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome enthalten;

Z ausgewählt ist aus einem ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltenden Alkoxyrest, einem Alkoxyalkylrest, wobei die Alkoxyeinheit ein bis vier Kohlenstoffatome und die Alkyleinheit ein bis vier Kohlenstoffatome enthält, einem ein bis vier Kohlenstoffatome enthaltenden Hydroxyalkylrest, einem Oxoallcylrest mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, einem Alkanoyloxyalkylrest, wobei die Alkyleinheit ein bis vier Kohlenstoffatome enthält, einem Alkylamidorest, wobei der Alkylrest ein bis vier Kohlenstoffatome enthält, einer substituierten Aminogruppe, wobei der Substituent ein Alkylrest oder ein Hydroxyalkylrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen ist, einer Azidgruppe, einem Chloratom, einer 1-Morpholin-, 1- Pyrrolidingruppe, einem Alkylthiorest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, einer Hydroxygruppe, einem Alkanoyloxyrest und einem Aroyloxyrest,

Q ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einem Chloratom und R&sub1;-(C=O)- NH, wobei R&sub1; ausgewählt ist aus einem Alkyl-, Alkenyl-, Alkaryl- und Arylalkylrest, mit der Maßgabe, dass, wenn Q R&sub1;-(C=O)-NH ist, Z dann von einer Hydroxygruppe, einer substituierten Aminogruppe oder einem Hydroxyalkylrest, wie vorstehend definiert, verschieden ist, und mit der weiteren Maßgabe, dass wenn Q ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom ist und Z ein Alkylamidorest, eine Hydroxygruppe oder ein Hydroxyalkylrest ist, R&sub5; dann ein Alkenylrest, ein substituierter Alkenylrest oder ein Alkoxyalkylrest ist, und