JP2942584B2 - オレフィン系１Ｈ―イミダゾ〔４，５―ｃ〕キノリン―４―アミン - Google Patents
オレフィン系１Ｈ―イミダゾ〔４，５―ｃ〕キノリン―４―アミンInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン化合物に
関する。特に本発明は抗ウイルス1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン−４−アミン化合物、そのような化合物の
合成中間体、そのような化合物を含む製薬配合物、及び
そのような化合物を用いる薬理学的方法に関する。
関する。特に本発明は抗ウイルス1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン−４−アミン化合物、そのような化合物の
合成中間体、そのような化合物を含む製薬配合物、及び
そのような化合物を用いる薬理学的方法に関する。
バックマン（Backman）らによるJ.Org.Chem.第15巻第
1278乃至1284頁（1950年）記載の1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン環系に関する最初の確実な報文には、抗マ
ラリア剤としての用途の可能性がある１−（６−メトキ
シ−８−キノリニル）−２−メチル−1H−イミダゾ〔4,
5−ｃ〕キノリンの合成が記載されている。次いで、種
々の置換1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンの合成が報
告された。たとえば、ジェイン（Jain）らはJ.Med.Che
m.第11巻第87乃至92頁（1968年）において鎮痙薬及び心
臓血管剤としての用途の可能性がある化合物である１−
〔２−（４−ピペリジル）エチル〕−1H−イミダゾ〔4,
5−ｃ〕キノリンを合成した。また、バラノフ（Barano
v）らはChem.Abs.第85巻第94362頁（1976年）において
数種の２−オキソイミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンを、ベ
レニイ（Berenyi）らはJ.Heterocyclic Chem.第18巻第1
537乃至1540頁（1981年）においてある種の２−オキソ
イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンを報告した。
1278乃至1284頁（1950年）記載の1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン環系に関する最初の確実な報文には、抗マ
ラリア剤としての用途の可能性がある１−（６−メトキ
シ−８−キノリニル）−２−メチル−1H−イミダゾ〔4,
5−ｃ〕キノリンの合成が記載されている。次いで、種
々の置換1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンの合成が報
告された。たとえば、ジェイン（Jain）らはJ.Med.Che
m.第11巻第87乃至92頁（1968年）において鎮痙薬及び心
臓血管剤としての用途の可能性がある化合物である１−
〔２−（４−ピペリジル）エチル〕−1H−イミダゾ〔4,
5−ｃ〕キノリンを合成した。また、バラノフ（Barano
v）らはChem.Abs.第85巻第94362頁（1976年）において
数種の２−オキソイミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンを、ベ
レニイ（Berenyi）らはJ.Heterocyclic Chem.第18巻第1
537乃至1540頁（1981年）においてある種の２−オキソ
イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンを報告した。
ある種の1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−ア
ミンが米国特許第4,689,338号に記載されている。これ
らの化合物は１−位がアルキル、ヒドロキシアルキル、
アシロキシアルキル、ベンジル、フェニルエチル又は置
換フェニルエチルにより置換されており、抗ウイルス剤
として有用である。更に、これらの化合物はインターフ
ェロンの生合成をひきおこすことが知られている。
ミンが米国特許第4,689,338号に記載されている。これ
らの化合物は１−位がアルキル、ヒドロキシアルキル、
アシロキシアルキル、ベンジル、フェニルエチル又は置
換フェニルエチルにより置換されており、抗ウイルス剤
として有用である。更に、これらの化合物はインターフ
ェロンの生合成をひきおこすことが知られている。
本発明は以下の構造式の化合物を提供する。
但し、式中のR1は２乃至約10個の炭素原子を含む直鎖
状又は分岐状アルケニル及び２乃至約10個の炭素原子を
含む直鎖状又は分岐状置換アルケニルを含む群から選択
されるが、置換基は１乃至約４個の炭素原子を含む直鎖
状又は分岐状アルキル、３乃至約６個の炭素原子を含む
シクロアルキル及び１乃至約４個の炭素原子を含む直鎖
状又は分岐状のアルキルにより置換された３乃至約６個
の炭素原子を含むシクロアルキルを含む群から選択さ
れ、 R2は水素、１乃至約８個の炭素原子を含む直鎖状又は
分岐状アルキル、ベンジル、（フェニル）エチル及びフ
ェニルを含む群から選択されるが、ベンジル、（フェニ
ル）エチル又はフェニル置換基は１乃至約４個の炭素原
子を含む直鎖状又は分岐状アルキル、１乃至約４個の炭
素原子を含む直鎖状又は分岐状アルコキシ、及びハロゲ
ンを含む群から独立して選択された１又は２個の部分に
よりベンゼン環が任意に置換されており、ベンゼン環が
そのような２個の部分（基）で置換される場合にはそれ
らの部分は合わせて６個を越えない炭素原子を含むとい
う条件であり、 各Ｒは１乃至約４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐
状アルコキシ、ハロゲン、及び１乃至約４個の炭素原子
を含む直鎖状又は分岐状アルキルを含む群から独立して
選択され、ｎは０乃至２の整数であるが、ｎが２の場合
には前記Ｒ基は合わせて６個を越えない炭素原子を含む
という条件である。あるいは本発明は構造式Ｉの化合物
を製薬学的に許容しうる酸添加塩を提供する。構造式Ｉ
の化合物は抗ウイルス剤として有用である。
状又は分岐状アルケニル及び２乃至約10個の炭素原子を
含む直鎖状又は分岐状置換アルケニルを含む群から選択
されるが、置換基は１乃至約４個の炭素原子を含む直鎖
状又は分岐状アルキル、３乃至約６個の炭素原子を含む
シクロアルキル及び１乃至約４個の炭素原子を含む直鎖
状又は分岐状のアルキルにより置換された３乃至約６個
の炭素原子を含むシクロアルキルを含む群から選択さ
れ、 R2は水素、１乃至約８個の炭素原子を含む直鎖状又は
分岐状アルキル、ベンジル、（フェニル）エチル及びフ
ェニルを含む群から選択されるが、ベンジル、（フェニ
ル）エチル又はフェニル置換基は１乃至約４個の炭素原
子を含む直鎖状又は分岐状アルキル、１乃至約４個の炭
素原子を含む直鎖状又は分岐状アルコキシ、及びハロゲ
ンを含む群から独立して選択された１又は２個の部分に
よりベンゼン環が任意に置換されており、ベンゼン環が
そのような２個の部分（基）で置換される場合にはそれ
らの部分は合わせて６個を越えない炭素原子を含むとい
う条件であり、 各Ｒは１乃至約４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐
状アルコキシ、ハロゲン、及び１乃至約４個の炭素原子
を含む直鎖状又は分岐状アルキルを含む群から独立して
選択され、ｎは０乃至２の整数であるが、ｎが２の場合
には前記Ｒ基は合わせて６個を越えない炭素原子を含む
という条件である。あるいは本発明は構造式Ｉの化合物
を製薬学的に許容しうる酸添加塩を提供する。構造式Ｉ
の化合物は抗ウイルス剤として有用である。
本明細書において“低級”という用語は“アルキル”
又は“アルコキシ”と関連して使用する場合、１乃至約
４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状の置換基を示
す。
又は“アルコキシ”と関連して使用する場合、１乃至約
４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状の置換基を示
す。
R1は好ましくは２乃至約10個の炭素原子を含む。更に
好ましくはR1は２乃至約８個の炭素原子を含む。最も好
ましくは、R1はエテニル、１−プロペニル、２−プロペ
ニル、又は低級アルキルで置換されたエテニル又は２−
プロペニルである。
好ましくはR1は２乃至約８個の炭素原子を含む。最も好
ましくは、R1はエテニル、１−プロペニル、２−プロペ
ニル、又は低級アルキルで置換されたエテニル又は２−
プロペニルである。
R2は好ましくはベンジル、フェニルエチル、低級アル
キル、又は水素であり、最も好ましくは低級アルキル又
は水素である。
キル、又は水素であり、最も好ましくは低級アルキル又
は水素である。
アルキル基を含むその他の置換基（たとえば、Ｒがア
ルコキシ又はアルキルであるＲ、又はR1上の低級アルキ
ル又は低級アルコキシ置換基）は好ましくは２個の炭素
原子を含む。あるいは更に好ましくは各アルキル基に１
個の炭素原子を含む。
ルコキシ又はアルキルであるＲ、又はR1上の低級アルキ
ル又は低級アルコキシ置換基）は好ましくは２個の炭素
原子を含む。あるいは更に好ましくは各アルキル基に１
個の炭素原子を含む。
ハロゲン置換基は沸素、塩素及び臭素から選択され
る。好ましいハロゲン置換基は沸素及び塩素である。
る。好ましいハロゲン置換基は沸素及び塩素である。
構造式Ｉのｎは０又は１であるのが好ましい。構造式
Ｉのｎは０であるのが最も好ましい。
Ｉのｎは０であるのが最も好ましい。
好ましい化合物は、１−（２−メチル−２−プロペニ
ル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミン;
1−（２−メチル−１−プロペニル）−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミン；及び１−（２−プ
ロペニル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−
アミンである。
ル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミン;
1−（２−メチル−１−プロペニル）−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミン；及び１−（２−プ
ロペニル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−
アミンである。
構造式Ｉの本発明の化合物は以下のスキームＩに記載
されているようにして調製しうる。但し、スキーム中の
Ｒ、R1、R2及びｎは前述のとおりであり、ROHは潜伏し
たR1置換基であって、たとえばヒドロキシアルキル又
は、離脱反応、脱水、又は当業者に公知の同様な反応に
より除去されて前述のような置換基R1を提供する脱離基
を含む同様な置換基である。そのようなROH置換基には
２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、及び2,2
−ジメチル−２−ヒドロキシプロピル等が含まれる。除
去されやすいので第三ヒドロキシ基が好ましい。
されているようにして調製しうる。但し、スキーム中の
Ｒ、R1、R2及びｎは前述のとおりであり、ROHは潜伏し
たR1置換基であって、たとえばヒドロキシアルキル又
は、離脱反応、脱水、又は当業者に公知の同様な反応に
より除去されて前述のような置換基R1を提供する脱離基
を含む同様な置換基である。そのようなROH置換基には
２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、及び2,2
−ジメチル−２−ヒドロキシプロピル等が含まれる。除
去されやすいので第三ヒドロキシ基が好ましい。
構造式IIIのキノリンの多くは公知の化合物である
（たとえば、米国特許第3,700,674号及び本明細書に引
用されている参考文献を参照）。公知でない化合物は、
たとえばスキームＩの工程（１）に示されている４−ヒ
ドロキシ−３−ニトロキノリンから公知の方法により調
製しうる。工程（１）は構造式IIの４−ヒドロキシ−３
−ニトロキノリンをオキシ塩化燐と反応させることによ
り実施しうる。反応は好ましくはN,N−ジメチルホルム
アミド中で実施され、好ましくは加熱を伴なう。好まし
くは大過剰のオキシ塩化燐は回避されるべきである。構
造式IIの４−ヒドロキシ−３−ニトロキノリン１モル当
り約１乃至２モルのオキシ塩化燐を用いるのが特に好ま
しいことが見い出された。
（たとえば、米国特許第3,700,674号及び本明細書に引
用されている参考文献を参照）。公知でない化合物は、
たとえばスキームＩの工程（１）に示されている４−ヒ
ドロキシ−３−ニトロキノリンから公知の方法により調
製しうる。工程（１）は構造式IIの４−ヒドロキシ−３
−ニトロキノリンをオキシ塩化燐と反応させることによ
り実施しうる。反応は好ましくはN,N−ジメチルホルム
アミド中で実施され、好ましくは加熱を伴なう。好まし
くは大過剰のオキシ塩化燐は回避されるべきである。構
造式IIの４−ヒドロキシ−３−ニトロキノリン１モル当
り約１乃至２モルのオキシ塩化燐を用いるのが特に好ま
しいことが見い出された。
工程（２）においては、構造式IIIの３−ニトロ−４
−クロロキノリンを水、ジクロロメタン、又はテトラヒ
ドロフランのような適する溶媒中で加熱することにより
構造式ROHNH2（但し、式中のROHは前述のとおりであ
る）のアミノアルコールと反応させて、構造式IVのキノ
リンを提供する。構造式IVの化合物は新規のものもあ
る。
−クロロキノリンを水、ジクロロメタン、又はテトラヒ
ドロフランのような適する溶媒中で加熱することにより
構造式ROHNH2（但し、式中のROHは前述のとおりであ
る）のアミノアルコールと反応させて、構造式IVのキノ
リンを提供する。構造式IVの化合物は新規のものもあ
る。
工程（１）及び（２）は、構造式ROHNH2の化合物との
反応の前に３−ニトロ−４−クロロキノリンを単離する
必要がないように結合することができる。そのような反
応は米国特許第4,689,338号の実施例134及び実施例188
（工程Ａ）に示されている。
反応の前に３−ニトロ−４−クロロキノリンを単離する
必要がないように結合することができる。そのような反
応は米国特許第4,689,338号の実施例134及び実施例188
（工程Ａ）に示されている。
構造式IVの化合物は、好ましくは木炭に支持させた白
金のような触媒を用いて工程（３）において還元され、
構造式Ｖの化合物を提供する。還元はトルエン又は低級
アルカノールのような不活性溶媒中で便宜上パール（Pa
ar）の装置で実施しうる。構造式Ｖの化合物は新規のも
のもある。
金のような触媒を用いて工程（３）において還元され、
構造式Ｖの化合物を提供する。還元はトルエン又は低級
アルカノールのような不活性溶媒中で便宜上パール（Pa
ar）の装置で実施しうる。構造式Ｖの化合物は新規のも
のもある。
工程（４）においては構造式Ｖの中間体化合物を
（ｉ）ジエトキシメチルアセテートのような1,1−ジア
ルコキシアルキルアルカノエート、又は（ii）望ましい
R2基を導入する構造式R2CO2Hのカルボン酸、又は（ii
i）構造式R2C（Ｏアルキル）３のトリアルキルオルトエ
ステル（但し、式中の“アルキル”は１乃至約４個の炭
素原子を含む直鎖状又は分岐状のアルキル基である）、
又は（iv）前述のようなカルボン酸と前述のようなトリ
アルキルオルトエステルの組合せと反応させて構造式VI
の化合物を提供する。反応は酸の存在下、好ましくは構
造式R2CO2Hのカルボン酸の存在下で加熱により、たとえ
ば約130℃において実施しうる。構造式VIの化合物は新
規のものもある。
（ｉ）ジエトキシメチルアセテートのような1,1−ジア
ルコキシアルキルアルカノエート、又は（ii）望ましい
R2基を導入する構造式R2CO2Hのカルボン酸、又は（ii
i）構造式R2C（Ｏアルキル）３のトリアルキルオルトエ
ステル（但し、式中の“アルキル”は１乃至約４個の炭
素原子を含む直鎖状又は分岐状のアルキル基である）、
又は（iv）前述のようなカルボン酸と前述のようなトリ
アルキルオルトエステルの組合せと反応させて構造式VI
の化合物を提供する。反応は酸の存在下、好ましくは構
造式R2CO2Hのカルボン酸の存在下で加熱により、たとえ
ば約130℃において実施しうる。構造式VIの化合物は新
規のものもある。
工程（５）は、Ｎ−オキシドを形成しうるがROH上の
ヒドロキシ基を酸化しないような従来の酸化剤を用いて
構造式VIの化合物を酸化することにより構造式VIIの中
間体を提供する。しかしながら、ROHが酸化されなけれ
ば幅広い範囲の従来の酸化剤が有用である。好ましい酸
化剤には過酸及び過酸化水素が含まれる。酸化反応は好
ましくは氷酢酸中で実施する。反応速度を加速させるた
めに一般的には加熱する。
ヒドロキシ基を酸化しないような従来の酸化剤を用いて
構造式VIの化合物を酸化することにより構造式VIIの中
間体を提供する。しかしながら、ROHが酸化されなけれ
ば幅広い範囲の従来の酸化剤が有用である。好ましい酸
化剤には過酸及び過酸化水素が含まれる。酸化反応は好
ましくは氷酢酸中で実施する。反応速度を加速させるた
めに一般的には加熱する。
工程（５）及び／又は（６）及び／又は（７）におい
てたとえばアセトキシのようなアルカノイロキシ基又は
ベンゾイロキシ基を用いてヒドロキシ基を保護し、次い
で保護基を除去して構造式Ｉの化合物を形成するのが有
用が場合が時々ある。そのような保護基及びそれらの導
入及び除去のための反応は当業者には公知である。たと
えば米国特許第4,689,338号の実施例115乃至123参照。
てたとえばアセトキシのようなアルカノイロキシ基又は
ベンゾイロキシ基を用いてヒドロキシ基を保護し、次い
で保護基を除去して構造式Ｉの化合物を形成するのが有
用が場合が時々ある。そのような保護基及びそれらの導
入及び除去のための反応は当業者には公知である。たと
えば米国特許第4,689,338号の実施例115乃至123参照。
スキームに示したように工程（６）は、ROHがヒドロ
キシアルキル基であって、その中のヒドロキシル基脱離
してR1置換基を形成しうる構造式VIIの化合物に特に適
する工程である。
キシアルキル基であって、その中のヒドロキシル基脱離
してR1置換基を形成しうる構造式VIIの化合物に特に適
する工程である。
工程（６）においては構造式VIIのＮ−オキシドがオ
キシ塩化燐のような適する着色剤の存在下で加熱されて
構造式VIIの中間体を提供する。２つの反応がおこる。
すなわち（１）Ｎ−オキシドが４−位の塩素化に伴なっ
て除去され、（２）ヒドロキシル基が脱離してR1のオレ
フィン系二重結合を形成する。実際には、この脱離反応
は特に大規模な反応においては加熱することなく種々の
溶媒中でおこる。これは局所的な過熱の結果と考えられ
る。構造式VIIの化合物を希釈していないオキシ塩化燐
中で還流することにより最良の合成結果が得られる。R
OHがヒドロキシル以外の脱離基を含む構造式VIIの化合
物に有用な工程（６）に代わる工程は、たとえばまず脱
離基を除去してR1のオレフィン系二重結合を形成し、次
いで得られた化合物を工程（６）に関して前述した塩素
化条件下において構造式VIIIの化合物を形成することを
含む。
キシ塩化燐のような適する着色剤の存在下で加熱されて
構造式VIIの中間体を提供する。２つの反応がおこる。
すなわち（１）Ｎ−オキシドが４−位の塩素化に伴なっ
て除去され、（２）ヒドロキシル基が脱離してR1のオレ
フィン系二重結合を形成する。実際には、この脱離反応
は特に大規模な反応においては加熱することなく種々の
溶媒中でおこる。これは局所的な過熱の結果と考えられ
る。構造式VIIの化合物を希釈していないオキシ塩化燐
中で還流することにより最良の合成結果が得られる。R
OHがヒドロキシル以外の脱離基を含む構造式VIIの化合
物に有用な工程（６）に代わる工程は、たとえばまず脱
離基を除去してR1のオレフィン系二重結合を形成し、次
いで得られた化合物を工程（６）に関して前述した塩素
化条件下において構造式VIIIの化合物を形成することを
含む。
工程（７）においては、７−クロロ基を４−アミノ基
で置換して構造式Ｉの化合物を提供する。反応は水酸化
アンモニウム又は、好ましくはアンモニアの存在下で実
施する。好ましくは構造式VIIIの中間体は加圧下で６乃
至24時間125乃至175℃に加熱する。好ましくは反応は水
酸化アンモニウム又はアンモニアのアルカノール溶液
（たとえば、好ましくはアンモニアの約15％メタノール
溶液）のいずれかの存在下で密閉容器中で実施する。
で置換して構造式Ｉの化合物を提供する。反応は水酸化
アンモニウム又は、好ましくはアンモニアの存在下で実
施する。好ましくは構造式VIIIの中間体は加圧下で６乃
至24時間125乃至175℃に加熱する。好ましくは反応は水
酸化アンモニウム又はアンモニアのアルカノール溶液
（たとえば、好ましくはアンモニアの約15％メタノール
溶液）のいずれかの存在下で密閉容器中で実施する。
構造式Ｉの化合物は、以下のスキームII及びIIIに示
される構造式XVIの1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−
４−アミンを経て調製されうるものもある。但し、式中
のR1、R2及びｎは前述のとおりである。R1′は脱離反応
又は同様な反応を受けて1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノ
リン−４−アミンを提供しうるような置換基である。
R1′は除去されうる置換基であればいずれでもよい。一
般的な種類のR1′の例には、酸水溶液で処理したときに
安定なカオチンを生成するような基（たとえば第三置換
基）、１−窒素に結合した炭素原子が十分に電子供与性
基（たとえばヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、ハ
ロゲン、アルキル、及びフェニル等）で置換されている
置換基及び1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−ア
ミンが除去されうる置換基（たとえば２−ヒドロキシア
ルキル基）が含まれる。そのようなR1′置換基には1,1
−ジメチルエチル（すなわちｔ−ブチル）、1,1−ジメ
チル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−フ
ェニル−１−メチルエチル、及び1,1−ジメチル−２−
ヒドロキシプロピル等が含まれる。
される構造式XVIの1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−
４−アミンを経て調製されうるものもある。但し、式中
のR1、R2及びｎは前述のとおりである。R1′は脱離反応
又は同様な反応を受けて1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノ
リン−４−アミンを提供しうるような置換基である。
R1′は除去されうる置換基であればいずれでもよい。一
般的な種類のR1′の例には、酸水溶液で処理したときに
安定なカオチンを生成するような基（たとえば第三置換
基）、１−窒素に結合した炭素原子が十分に電子供与性
基（たとえばヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、ハ
ロゲン、アルキル、及びフェニル等）で置換されている
置換基及び1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−ア
ミンが除去されうる置換基（たとえば２−ヒドロキシア
ルキル基）が含まれる。そのようなR1′置換基には1,1
−ジメチルエチル（すなわちｔ−ブチル）、1,1−ジメ
チル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−フ
ェニル−１−メチルエチル、及び1,1−ジメチル−２−
ヒドロキシプロピル等が含まれる。
スキームIIの工程（１）においては、構造式IIIの３
−ニトロ−４−クロロキノリンをジクロロメタン、水又
はテトラヒドロフランのような適する溶媒中で加熱する
ことにより構造式R1′NH2のアミノアルコール（但し、
式中のR1′は前述のとおりである）と反応させて構造式
Ｘのキノリンを提供する。
−ニトロ−４−クロロキノリンをジクロロメタン、水又
はテトラヒドロフランのような適する溶媒中で加熱する
ことにより構造式R1′NH2のアミノアルコール（但し、
式中のR1′は前述のとおりである）と反応させて構造式
Ｘのキノリンを提供する。
工程（２）及び（３）は、R1′NH2との反応の前に３
−ニトロ−４−クロロキノリンを単離する必要がないよ
うに結合することができる。そのような反応は米国特許
第4,689,338号の実施例134及び実施例188（工程Ａ）に
示されている。
−ニトロ−４−クロロキノリンを単離する必要がないよ
うに結合することができる。そのような反応は米国特許
第4,689,338号の実施例134及び実施例188（工程Ａ）に
示されている。
構造式Ｘの化合物は、好ましくは木炭に支持させた白
金のような触媒を用いて工程（２）において還元され、
構造式XIの化合物を提供する。還元はトルエン又は低級
アルカノールのような不活性溶媒中で便宜上パールの装
置で実施しうる。
金のような触媒を用いて工程（２）において還元され、
構造式XIの化合物を提供する。還元はトルエン又は低級
アルカノールのような不活性溶媒中で便宜上パールの装
置で実施しうる。
工程（３）においては構造式XIの中間体化合物を
（ｉ）ジエトキシメチルアセテートのような1,1−ジア
ルコキシアルキルアルカノエート、又は（ii）望ましい
R2基を導入するカルボン酸、又は（iii）構造式R2C（Ｏ
アルキル）３のトリアルキルオルトエステル（但し、式
中の“アルキル”は１乃至約４個の炭素原子を含むアル
キル基である）、又は（iv）前述のようなカルボン酸と
前述のようなトリアルキルオルトエステルの組合せと反
応させて構造式XIIの化合物を提供する。反応は酸の存
在下、好ましくはR2より１個以上多い炭素原子を有する
カルボン酸の存在下で加熱により、例えば約130℃にお
いて実施しうる。
（ｉ）ジエトキシメチルアセテートのような1,1−ジア
ルコキシアルキルアルカノエート、又は（ii）望ましい
R2基を導入するカルボン酸、又は（iii）構造式R2C（Ｏ
アルキル）３のトリアルキルオルトエステル（但し、式
中の“アルキル”は１乃至約４個の炭素原子を含むアル
キル基である）、又は（iv）前述のようなカルボン酸と
前述のようなトリアルキルオルトエステルの組合せと反
応させて構造式XIIの化合物を提供する。反応は酸の存
在下、好ましくはR2より１個以上多い炭素原子を有する
カルボン酸の存在下で加熱により、例えば約130℃にお
いて実施しうる。
工程（４）は構造式XIIIの中間体を提供する。最初
に、R1′中にヒドロキシ基が存在すればそれをたとえば
アセトキシのようなアルカノイロキシ又はベンゾイロキ
シで保護する。そのような保護基及びそれらの導入及び
除去のための反応は当業者には公知である。たとえば米
国特許第4,689,338号の実施例115乃至123参照。次いで
得られた保護された化合物を、Ｎ−オキシド基を形成し
うる従来の酸化剤を用いて酸化する。好ましい酸化剤に
は過酸及び過酸化水素が含まれる。酸化反応は好ましく
は氷酢酸中で実施する。反応速度を加速させるために一
般的には加熱する。
に、R1′中にヒドロキシ基が存在すればそれをたとえば
アセトキシのようなアルカノイロキシ又はベンゾイロキ
シで保護する。そのような保護基及びそれらの導入及び
除去のための反応は当業者には公知である。たとえば米
国特許第4,689,338号の実施例115乃至123参照。次いで
得られた保護された化合物を、Ｎ−オキシド基を形成し
うる従来の酸化剤を用いて酸化する。好ましい酸化剤に
は過酸及び過酸化水素が含まれる。酸化反応は好ましく
は氷酢酸中で実施する。反応速度を加速させるために一
般的には加熱する。
工程（５）においては構造式XIIIのＮ−オキシドをオ
キシ塩基燐のような適する塩素化剤の存在下でまず加熱
して構造式XIVの中間体を提供する。従来の塩素化剤に
対して不活性な溶媒（たとえば、ジクロロメタン）と組
合せてオキシ塩化燐を使用するのが好ましい。触媒量の
N,N−ジメチルホルムアミドの存在下で反応を実施する
ことも可能である。工程（５）の第二の役割は、存在す
るとすれば保護基を当業者に公知の方法で除去すること
を含む。保護基がアセチルの場合、アンモニアのメタノ
ール溶液で加水分解するのが好ましい。
キシ塩基燐のような適する塩素化剤の存在下でまず加熱
して構造式XIVの中間体を提供する。従来の塩素化剤に
対して不活性な溶媒（たとえば、ジクロロメタン）と組
合せてオキシ塩化燐を使用するのが好ましい。触媒量の
N,N−ジメチルホルムアミドの存在下で反応を実施する
ことも可能である。工程（５）の第二の役割は、存在す
るとすれば保護基を当業者に公知の方法で除去すること
を含む。保護基がアセチルの場合、アンモニアのメタノ
ール溶液で加水分解するのが好ましい。
工程（６）においては、４−クロロ基を４−アミノ基
で置換して構造式XVの化合物を提供する。反応は水酸化
アンモニウム又は、好ましくはアンモニアの存在下で実
施する。好ましくは構造式XIVの中間体は加圧下で６乃
至24時間125乃至175℃に加熱する。好ましくは反応は水
酸化アンモニウム又はアンモニアのアルカノール溶液
（たとえば、好ましくはアンモニアの約15％メタノール
溶液）のいずれかの存在下で密閉容器中で実施する。
で置換して構造式XVの化合物を提供する。反応は水酸化
アンモニウム又は、好ましくはアンモニアの存在下で実
施する。好ましくは構造式XIVの中間体は加圧下で６乃
至24時間125乃至175℃に加熱する。好ましくは反応は水
酸化アンモニウム又はアンモニアのアルカノール溶液
（たとえば、好ましくはアンモニアの約15％メタノール
溶液）のいずれかの存在下で密閉容器中で実施する。
工程（７）においては、構造式XVの化合物をR1′基の
脱アミノ化のために酸水溶液の存在下で加熱し、構造式
XVIの1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミンを
提供する。反応の好ましい条件は、塩酸の希釈（たとえ
ば4N）水溶液中における短い（たとえば30分の）還流を
含む。
脱アミノ化のために酸水溶液の存在下で加熱し、構造式
XVIの1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミンを
提供する。反応の好ましい条件は、塩酸の希釈（たとえ
ば4N）水溶液中における短い（たとえば30分の）還流を
含む。
構造式XVIの化合物を調製するための２つの径路がス
キームIIIに示されている。但し、式中のＲ、R1′、R2
及びｎは前述のとおりである。スキームIIIの工程
（１）においては、構造式XIIIの化合物（スキームIIに
関連して前述したようにして調製）を無水酢酸のような
試薬と反応させて転位反応させることにより構造式XXの
４−ヒドロキシ化合物を提供する。変換のためのその他
の適する試薬には、水酸化物（たとえば水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カルシウム等）の存
在下におけるトシルクロライド、又はアセチルクロライ
ドのような種々のアシルハライドが含まれる。転位反応
はまた、三沸化硼素と反応させたのち燐酸と共に加熱す
ることによっても実施しうる。
キームIIIに示されている。但し、式中のＲ、R1′、R2
及びｎは前述のとおりである。スキームIIIの工程
（１）においては、構造式XIIIの化合物（スキームIIに
関連して前述したようにして調製）を無水酢酸のような
試薬と反応させて転位反応させることにより構造式XXの
４−ヒドロキシ化合物を提供する。変換のためのその他
の適する試薬には、水酸化物（たとえば水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カルシウム等）の存
在下におけるトシルクロライド、又はアセチルクロライ
ドのような種々のアシルハライドが含まれる。転位反応
はまた、三沸化硼素と反応させたのち燐酸と共に加熱す
ることによっても実施しうる。
スキームIIIの工程（２）は、保護基が存在する場合
は１−置換基から除去することにより構造式XXの化合物
を化合物XXIの化合物に変換することを示す。たとえ
ば、R1′がヒドロキシ基を含む場合にはこの工程により
前の工程でヒドロキシ基をアシル化する。次いでR1′
を、スキームIIの工程（７）に関して前述したように酸
の希釈水溶液（たとえば4N乃至6Nの酸）と共に加熱する
ことにより除去する。次いで構造式XXIの化合物を工程
（３）及び（４）に示すように変換させて構造式XVIの
化合物としうる。
は１−置換基から除去することにより構造式XXの化合物
を化合物XXIの化合物に変換することを示す。たとえ
ば、R1′がヒドロキシ基を含む場合にはこの工程により
前の工程でヒドロキシ基をアシル化する。次いでR1′
を、スキームIIの工程（７）に関して前述したように酸
の希釈水溶液（たとえば4N乃至6Nの酸）と共に加熱する
ことにより除去する。次いで構造式XXIの化合物を工程
（３）及び（４）に示すように変換させて構造式XVIの
化合物としうる。
構造式XVIの化合物を調製するための、スキームIIIに
示される第二の径路は構造式XXIIの化合物から始まる。
ある種の構造式XXIIの化合物は本明細書においても参考
にしている東独国特許第242,806−A1号に報告されてい
る。スキームIIIの工程（５）に示されるように、構造
式XXIIの化合物はスキームIIの工程（３）に関して前述
したように、反応させて構造式XXIの化合物を提供しう
る。構造式XXIの化合物は前述のように順次変換して構
造式XVIの化合物に変換しうる。
示される第二の径路は構造式XXIIの化合物から始まる。
ある種の構造式XXIIの化合物は本明細書においても参考
にしている東独国特許第242,806−A1号に報告されてい
る。スキームIIIの工程（５）に示されるように、構造
式XXIIの化合物はスキームIIの工程（３）に関して前述
したように、反応させて構造式XXIの化合物を提供しう
る。構造式XXIの化合物は前述のように順次変換して構
造式XVIの化合物に変換しうる。
スキームIIの工程（８）及びスキームIIIの工程
（５）においては、構造式R1−Ｘ（但し、式中のＸは構
造式XVIの化合物の１−位において窒素により置換され
うる脱離基である）の適するアルキル化剤を用いて構造
式XVIの化合物の１−位をアルキル化することにより構
造式Ｉの化合物が調製される。
（５）においては、構造式R1−Ｘ（但し、式中のＸは構
造式XVIの化合物の１−位において窒素により置換され
うる脱離基である）の適するアルキル化剤を用いて構造
式XVIの化合物の１−位をアルキル化することにより構
造式Ｉの化合物が調製される。
本発明の化合物は当業者に公知の方法で容易に還元さ
れ、１−位がアルキル基で置換された公知の抗ウイルス
物質（米国特許第4,689,338号に開示されている）を提
供しうる。また、アルキル基に標識、たとえばトリチウ
ムのような放射性標識を付けたそのような公知の抗ウイ
ルス物質を調製する代謝研究が望ましい場合には、R1の
オレフィン系二重結合がそのような標識付き化合物の調
製に使用する機能を提供する。
れ、１−位がアルキル基で置換された公知の抗ウイルス
物質（米国特許第4,689,338号に開示されている）を提
供しうる。また、アルキル基に標識、たとえばトリチウ
ムのような放射性標識を付けたそのような公知の抗ウイ
ルス物質を調製する代謝研究が望ましい場合には、R1の
オレフィン系二重結合がそのような標識付き化合物の調
製に使用する機能を提供する。
構造式Ｉの化合物はそれ自体で抗ウイルス物質として
使用できるが、塩酸塩、硫酸二水素塩、燐酸三水素塩、
硝酸水素塩、メタンスルホネート又は別の製薬学的に許
容しうる酸の塩のような製薬学的に許容しうる酸添加塩
の形でも使用しうる。構造式Ｉの化合物の製薬学的に許
容しうる酸添加塩は、一般的には化合物と等モル量の比
較的強い酸、好ましくは塩酸、硫酸、又は燐酸のような
無機酸、又はメタンスルホン酸のような有機酸とを極性
溶媒中で反応させることにより調製しうる。塩の単離
は、塩が溶解しないジエチルエーテルのような溶媒の添
加により容易になる。
使用できるが、塩酸塩、硫酸二水素塩、燐酸三水素塩、
硝酸水素塩、メタンスルホネート又は別の製薬学的に許
容しうる酸の塩のような製薬学的に許容しうる酸添加塩
の形でも使用しうる。構造式Ｉの化合物の製薬学的に許
容しうる酸添加塩は、一般的には化合物と等モル量の比
較的強い酸、好ましくは塩酸、硫酸、又は燐酸のような
無機酸、又はメタンスルホン酸のような有機酸とを極性
溶媒中で反応させることにより調製しうる。塩の単離
は、塩が溶解しないジエチルエーテルのような溶媒の添
加により容易になる。
本発明の化合物は、種々の投薬ルートのために水また
はポリエチレングリコールのような製薬学的に許容しう
るビヒクル中に適する補薬、及び賦形剤と共に配合しう
る。特定の配合物は当業者により容易に選択されよう。
局所的に適用するのに適する配合物には、クリーム、軟
膏及び当業者に公知の同様な配合物が含まれるが、一般
的には10重量％未満の構造式Ｉの化合物、好ましくは約
0.1乃至５重量％の構造式Ｉの化合物を含む。
はポリエチレングリコールのような製薬学的に許容しう
るビヒクル中に適する補薬、及び賦形剤と共に配合しう
る。特定の配合物は当業者により容易に選択されよう。
局所的に適用するのに適する配合物には、クリーム、軟
膏及び当業者に公知の同様な配合物が含まれるが、一般
的には10重量％未満の構造式Ｉの化合物、好ましくは約
0.1乃至５重量％の構造式Ｉの化合物を含む。
本発明の化合物は哺乳動物において抗ウイルス活性を
示すので、ウイルス感染症の征圧に使用しうる。本発明
の化合物の好ましい用途は、Ｉ型又はII型の単純ヘルペ
スウイルスにより哺乳動物においてひきおこされた感染
症を征圧する物質としての用途である。一般的には、構
造式Ｉの化合物又はそれらの配合物を局所的に（たとえ
ば膣内に又は皮膚上に）ヘルペス感染症に投薬する場合
には治療は効果的である。構造式Ｉの化合物はまた経口
的又は腹腔内投薬によるヘルペス感染症の治療にも使用
しうる。
示すので、ウイルス感染症の征圧に使用しうる。本発明
の化合物の好ましい用途は、Ｉ型又はII型の単純ヘルペ
スウイルスにより哺乳動物においてひきおこされた感染
症を征圧する物質としての用途である。一般的には、構
造式Ｉの化合物又はそれらの配合物を局所的に（たとえ
ば膣内に又は皮膚上に）ヘルペス感染症に投薬する場合
には治療は効果的である。構造式Ｉの化合物はまた経口
的又は腹腔内投薬によるヘルペス感染症の治療にも使用
しうる。
Ｉ型又はII型の単純ヘルペスウイルスによりひきおこ
される主な病害に関する構造式Ｉの化合物の抗ヘルペス
活性は、一般的にケルン（Kern）らによるAntimicrob.A
gents Chemother.第14巻第817乃至823頁（1978年）記載
の方法を用いて示された。
される主な病害に関する構造式Ｉの化合物の抗ヘルペス
活性は、一般的にケルン（Kern）らによるAntimicrob.A
gents Chemother.第14巻第817乃至823頁（1978年）記載
の方法を用いて示された。
この方法は、体重200乃至300g、好ましくは200乃至26
0gのメスのテンジクネズミを用いる。ハートレイ（Hart
ley）のテンジクネズミが好ましい種族である。テンジ
クネズミをペントバルビタール又はメトキシフルランで
麻酔したのち、スポンジ綿を用い約105のプラーク形成
単位のＩ型又はII型の単純ヘルペスウイルスを膣内に感
染させる。構造式Ｉの化合物は“Tween 80"（イリノイ
州エルク・グローブ・ビレッジ（Elk Grove Village）
のエマルジョン・エンジニアリング・インコーポレーテ
ッド（Emulsion Engineering Inc.）から市販されてい
るポリオキシエチレン ソルビタン モノオレエート）
のような界面活性剤を用いて好ましくは塩水又は水中に
配合する。あるいは、構造式Ｉの化合物は“PEG400"
（ユニオン・カーバイド・コーポレーション（Union Ca
rbide Corporation）から市販されている平均分子量約4
00のポリエチレングリコール）中、又はポリエチレング
リコールクリーム中にも配合しうる。配合物の適用は、
感染後１時間というように感染後所定の時間後に開始す
る。配合物は、たとえば所定の日数、典型的には５乃至
７日間１日に２回膣内に適用する。ウイルスの複製は、
たとえば感染後１、２、３、５又は７日に採られた膣内
のスポンジで回収したウイルスの量を測定することによ
り追跡しうる。ウイルスは1mlの細胞生長媒体（ニュー
ヨーク州グランド・アイスランド（Grand Island）のジ
ブコ・ラボラトリーズ（Gibco Laboratories）のMedium
199）中にスポンジから溶離し、ウイルスのタイターは
細胞の単分子層を用いて測定する。病害の外観は以下の
等級を用いて10日間毎日記録する。０、外傷なし;1、赤
又は隆起;2、少量の小さな水泡;3、大きな水泡;4、大き
な潰瘍及び壊疽;5、麻痺。病害の抑制度は、感染して治
療していない対照標準の動物の病害を感染して薬剤治療
した動物の病害と比較することにより決定する。ホスホ
ン酢酸及びアシクロバーのような公知の薬剤を用いた比
較研究を実施しうる。本発明の化合物は病害の数及び激
しさを低下させる。
0gのメスのテンジクネズミを用いる。ハートレイ（Hart
ley）のテンジクネズミが好ましい種族である。テンジ
クネズミをペントバルビタール又はメトキシフルランで
麻酔したのち、スポンジ綿を用い約105のプラーク形成
単位のＩ型又はII型の単純ヘルペスウイルスを膣内に感
染させる。構造式Ｉの化合物は“Tween 80"（イリノイ
州エルク・グローブ・ビレッジ（Elk Grove Village）
のエマルジョン・エンジニアリング・インコーポレーテ
ッド（Emulsion Engineering Inc.）から市販されてい
るポリオキシエチレン ソルビタン モノオレエート）
のような界面活性剤を用いて好ましくは塩水又は水中に
配合する。あるいは、構造式Ｉの化合物は“PEG400"
（ユニオン・カーバイド・コーポレーション（Union Ca
rbide Corporation）から市販されている平均分子量約4
00のポリエチレングリコール）中、又はポリエチレング
リコールクリーム中にも配合しうる。配合物の適用は、
感染後１時間というように感染後所定の時間後に開始す
る。配合物は、たとえば所定の日数、典型的には５乃至
７日間１日に２回膣内に適用する。ウイルスの複製は、
たとえば感染後１、２、３、５又は７日に採られた膣内
のスポンジで回収したウイルスの量を測定することによ
り追跡しうる。ウイルスは1mlの細胞生長媒体（ニュー
ヨーク州グランド・アイスランド（Grand Island）のジ
ブコ・ラボラトリーズ（Gibco Laboratories）のMedium
199）中にスポンジから溶離し、ウイルスのタイターは
細胞の単分子層を用いて測定する。病害の外観は以下の
等級を用いて10日間毎日記録する。０、外傷なし;1、赤
又は隆起;2、少量の小さな水泡;3、大きな水泡;4、大き
な潰瘍及び壊疽;5、麻痺。病害の抑制度は、感染して治
療していない対照標準の動物の病害を感染して薬剤治療
した動物の病害と比較することにより決定する。ホスホ
ン酢酸及びアシクロバーのような公知の薬剤を用いた比
較研究を実施しうる。本発明の化合物は病害の数及び激
しさを低下させる。
本発明の化合物の抗ウイルス活性はインターフェロン
の生合成の誘導に帰すると我々は信じている。構造式Ｉ
の化合物のうちある種のものは培養中のヒトの血液細胞
においてインターフェロンの生合成を誘導する。たとえ
ば１−（２−メチル−２−プロペニル）−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミン、１−（２−メチル
−１−プロペニル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリ
ン−４−アミン、及び１−（２−プロペニル）−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミンのような化合
物が、以下に示す方法に従って調べた場合にインターフ
ェロンの生合成を誘導する。
の生合成の誘導に帰すると我々は信じている。構造式Ｉ
の化合物のうちある種のものは培養中のヒトの血液細胞
においてインターフェロンの生合成を誘導する。たとえ
ば１−（２−メチル−２−プロペニル）−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミン、１−（２−メチル
−１−プロペニル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリ
ン−４−アミン、及び１−（２−プロペニル）−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミンのような化合
物が、以下に示す方法に従って調べた場合にインターフ
ェロンの生合成を誘導する。
培養中のヒトの血液細胞におけるインターフェロンの誘
導 この方法は、Journal of Immunological Methods第48
巻第213乃至219頁（1982年）記載のエイチ・キルヒナー
（H.Kirchner）、チ・クライニッケ（Ch.Kleinicke）及
びダブリュー・ジゲル（W.Digel）による“ア・ホール
・ブラッド・テクニーク・フォア・テスティング・プロ
ダグション・オブ・ヒューマン・インターフェロンズ・
バイ・ロイコサィテス（A Whole−Blood Technique for
Testing Production of Human Interferons by Leukoc
ytes）”と題する報文に記載されている文献に基づく。
導 この方法は、Journal of Immunological Methods第48
巻第213乃至219頁（1982年）記載のエイチ・キルヒナー
（H.Kirchner）、チ・クライニッケ（Ch.Kleinicke）及
びダブリュー・ジゲル（W.Digel）による“ア・ホール
・ブラッド・テクニーク・フォア・テスティング・プロ
ダグション・オブ・ヒューマン・インターフェロンズ・
バイ・ロイコサィテス（A Whole−Blood Technique for
Testing Production of Human Interferons by Leukoc
ytes）”と題する報文に記載されている文献に基づく。
活性は、培養媒体中に隠れているインターフェロンの
測定に基づく。インターフェロンは生物検定により測定
する。
測定に基づく。インターフェロンは生物検定により測定
する。
全血液をベニパンクチュア（venipuncture）により回
収し、EDTA（K3）バキュテーナー（vacutainer）管に入
れる。25mMのHEPES（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラ
ジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸）を補ったRPMI 164
0を用いて血液を1:10に希釈し、Ｌ−グルタミンを１％
をペニシリン−ストレプトマイシン溶液と共に添加する
（ニューヨーク州グランド・アイスランドのジブコから
入手）。希釈した血液200μを96ウエル（平坦な底
部）のMicro Test II組織培養プレート（カリフォルニ
ア州オックスナード（Oxnard）のファルコン・プラスチ
ックス（Falcon Plastics）から入手）に添加する。
収し、EDTA（K3）バキュテーナー（vacutainer）管に入
れる。25mMのHEPES（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラ
ジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸）を補ったRPMI 164
0を用いて血液を1:10に希釈し、Ｌ−グルタミンを１％
をペニシリン−ストレプトマイシン溶液と共に添加する
（ニューヨーク州グランド・アイスランドのジブコから
入手）。希釈した血液200μを96ウエル（平坦な底
部）のMicro Test II組織培養プレート（カリフォルニ
ア州オックスナード（Oxnard）のファルコン・プラスチ
ックス（Falcon Plastics）から入手）に添加する。
試料化合物をエタノール又はDMSOに溶解させ、蒸留
水、0.01Nの水酸化ナトリウム、又は0.01Nの塩酸で希釈
する。溶媒の選択は、試験される化合物の化学特性に依
存するであろう。エタノール又はDMSOの最終濃度は１％
を超えないことが好ましい。化合物は最初0.5、2.5及び
5.0μg/mlの濃度で試験した。必要に応じて更に高濃度
にして分析を繰返した。
水、0.01Nの水酸化ナトリウム、又は0.01Nの塩酸で希釈
する。溶媒の選択は、試験される化合物の化学特性に依
存するであろう。エタノール又はDMSOの最終濃度は１％
を超えないことが好ましい。化合物は最初0.5、2.5及び
5.0μg/mlの濃度で試験した。必要に応じて更に高濃度
にして分析を繰返した。
試験化合物の溶液を200μの希釈された全血液を含
むウエルにある量だけ（50μ以下）添加する。溶媒及
び／又は媒体を対照標準のウエル（試験化合物を含まな
いウエル）に添加し、必要に応じて各ウエルの最終容量
を250μに調整する。プレートをプラスチックの蓋で
おおい、おだやかに旋回して５％の二酸化炭素雰囲気下
37℃において48時間培養させる。
むウエルにある量だけ（50μ以下）添加する。溶媒及
び／又は媒体を対照標準のウエル（試験化合物を含まな
いウエル）に添加し、必要に応じて各ウエルの最終容量
を250μに調整する。プレートをプラスチックの蓋で
おおい、おだやかに旋回して５％の二酸化炭素雰囲気下
37℃において48時間培養させる。
培養後、プレートをパラフィルムでおおい、Damon IE
C Model CRU−5000遠心機中で15分間４℃において1000
回／分の速度で遠心分離する。媒体（約150μ）を４
乃至８のウエルから除去し、2mlの滅菌凍結バイアルに
ためる。分析するまで試料は−70℃に保持する。
C Model CRU−5000遠心機中で15分間４℃において1000
回／分の速度で遠心分離する。媒体（約150μ）を４
乃至８のウエルから除去し、2mlの滅菌凍結バイアルに
ためる。分析するまで試料は−70℃に保持する。
試料をドライアイス温度でカリフォルニア州サン・ジ
ェゴ（San Diego）のリー・バイオモレキュラー・リサ
ーチ・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド（Lee Bi
omolecular Reserch Laboratories,Inc.）に輸送する。
インターフェロンを生物検定により測定する。脳心筋炎
でチャレンジしたA549ヒトの肺癌細胞を用いた。リー・
バイオモレキュラーにより用いられた生物検定法の詳細
はBio Techniques 6月/7月号第78頁（1989年）記載のジ
ー・エル・ブレンナン（G.L.Blennan）及びエル・エイ
チ・クロネンベルグ（L.H.Kronenberg）による“オート
メーティド・バイオアッセイ・オブ・インターフェロン
ズ・イン・マイクローテスト・プレーツ（Automated Bi
oassay of Interferons in Micro−test Plates）”と
題する文献に記載されている。インターフェロン希釈液
とA549細胞を37℃において12乃至24時間培養させた。培
養させた細胞は脳心筋炎の接種材料を用いて感染させ
た。感染させた細胞はウイルスの細胞変性効果を測定す
るまで37℃において更に培養する。ウイルスの細胞病理
上の効果は、染色及び分光光度吸収測定により測定す
る。インターフェロンの分析は、インターフェロン希釈
液に暴露する前に細胞を96ウエルのプレートにまき“集
密”に成長させるＩ型分析又は細胞をインターフェロン
希釈液を含むウエルに直接まくII型分析のいずれかであ
る。結果は、NIHHU IF−Ｌ標準に関して得られた値に
基いてα参考単位/mlで表わされる。
ェゴ（San Diego）のリー・バイオモレキュラー・リサ
ーチ・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド（Lee Bi
omolecular Reserch Laboratories,Inc.）に輸送する。
インターフェロンを生物検定により測定する。脳心筋炎
でチャレンジしたA549ヒトの肺癌細胞を用いた。リー・
バイオモレキュラーにより用いられた生物検定法の詳細
はBio Techniques 6月/7月号第78頁（1989年）記載のジ
ー・エル・ブレンナン（G.L.Blennan）及びエル・エイ
チ・クロネンベルグ（L.H.Kronenberg）による“オート
メーティド・バイオアッセイ・オブ・インターフェロン
ズ・イン・マイクローテスト・プレーツ（Automated Bi
oassay of Interferons in Micro−test Plates）”と
題する文献に記載されている。インターフェロン希釈液
とA549細胞を37℃において12乃至24時間培養させた。培
養させた細胞は脳心筋炎の接種材料を用いて感染させ
た。感染させた細胞はウイルスの細胞変性効果を測定す
るまで37℃において更に培養する。ウイルスの細胞病理
上の効果は、染色及び分光光度吸収測定により測定す
る。インターフェロンの分析は、インターフェロン希釈
液に暴露する前に細胞を96ウエルのプレートにまき“集
密”に成長させるＩ型分析又は細胞をインターフェロン
希釈液を含むウエルに直接まくII型分析のいずれかであ
る。結果は、NIHHU IF−Ｌ標準に関して得られた値に
基いてα参考単位/mlで表わされる。
インターフェロンの生合成が誘導されるということ
は、少くともある種の本発明の化合物がリウマチ様関節
炎、いぼ、湿疹、Ｂ型肝炎、乾癬、多発性硬化症、本質
的な血小板増加症、基底細胞癌のような癌及びその他の
新生病のような病気の治療に有用でありうることを示唆
する。
は、少くともある種の本発明の化合物がリウマチ様関節
炎、いぼ、湿疹、Ｂ型肝炎、乾癬、多発性硬化症、本質
的な血小板増加症、基底細胞癌のような癌及びその他の
新生病のような病気の治療に有用でありうることを示唆
する。
以下の実施例は本発明の説明のために提供されてお
り、本発明を限定するつもりはない。
り、本発明を限定するつもりはない。
実施例 １ 構造式IVの化合物の調整 150mlのジクロロメタン、10mlのトリエチルアミン及
び6.7g（0.075モル）の１−アミノ−２−メチル−２−
プロパノールの攪拌溶液に10.4g（0.05モル）の４−ク
ロロ−３−ニトロキノリンを添加した。溶液を水蒸気浴
上で約１時間加熱した後溶媒を蒸発させて除去した。残
留物を希塩酸に溶解させて濾過した。濾液を濃厚水酸化
アンモニウム溶液で塩基性とし、生成物を再び沈殿させ
た。濾過により生成物を分離し、エタノールから２回再
結晶させて新規の黄色固体である２−メチル−１−
〔（３−ニトロ−４−キノリニル）アミノ〕−２−プロ
パノールを得た。融点244〜246℃（分解）。
び6.7g（0.075モル）の１−アミノ−２−メチル−２−
プロパノールの攪拌溶液に10.4g（0.05モル）の４−ク
ロロ−３−ニトロキノリンを添加した。溶液を水蒸気浴
上で約１時間加熱した後溶媒を蒸発させて除去した。残
留物を希塩酸に溶解させて濾過した。濾液を濃厚水酸化
アンモニウム溶液で塩基性とし、生成物を再び沈殿させ
た。濾過により生成物を分離し、エタノールから２回再
結晶させて新規の黄色固体である２−メチル−１−
〔（３−ニトロ−４−キノリニル）アミノ〕−２−プロ
パノールを得た。融点244〜246℃（分解）。
分 析:C13H15N3O3に関する計算値： ％C,59.8; ％H,5.8; ％N,16.0; 測定値： ％C,59.8; ％H,5.9; ％N,16.1。
実施例 ２ 実施例１の方法を用い、４−クロロ−３−ニトロキノ
リンを２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールと反
応させて２−〔（３−ニトロ−４−キノリニル）アミ
ノ〕−１−プロパノールを得た。融点207〜211℃。
リンを２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールと反
応させて２−〔（３−ニトロ−４−キノリニル）アミ
ノ〕−１−プロパノールを得た。融点207〜211℃。
分 析:C12H13N3O3に関する計算値： ％C,58.3; ％H,5.3; ％N,17; 測定値： ％C,58.6; ％H,5.3; ％N,17.2。
実施例 ３ 構造式Ｖの化合物の調製 7.0g（0.027モル）の２−メチル−１−〔（３−ニト
ロ−４−キノリニル）アミノ〕−２−プロパノール（実
施例１から得られたもの）を150mlのエタノール及び200
mlのトルエンに溶かした溶液に、木炭上に５％の白金を
支持させたもの約1gを添加し、混合物をもはや反応がお
こらなくなるまでパールの装置で水素化した。濾過した
後真空中で蒸発させると残留物は徐々に固化して黄色固
体の２−メチル−１−〔（３−アミノ−４−キノリニ
ル）アミノ〕−２−プロパノールとなった。
ロ−４−キノリニル）アミノ〕−２−プロパノール（実
施例１から得られたもの）を150mlのエタノール及び200
mlのトルエンに溶かした溶液に、木炭上に５％の白金を
支持させたもの約1gを添加し、混合物をもはや反応がお
こらなくなるまでパールの装置で水素化した。濾過した
後真空中で蒸発させると残留物は徐々に固化して黄色固
体の２−メチル−１−〔（３−アミノ−４−キノリニ
ル）アミノ〕−２−プロパノールとなった。
実施例 ４ 構造式Ｖの化合物の調製 27.9g（0.113モル）の２−〔（３−ニトロ−４−キノ
リニル）アミノ〕−１−プロパノールを1.2の酢酸エ
チルに溶かしたもの、28gの硫酸マグネシウム及び木炭
に５％の白金を支持させたもの2.0gの混合物を、水素の
消費が完了するまでパールの装置で水素化した。濾過に
より触媒及び固体残留物を除去し、濾液を蒸発により濃
縮すると黄色い油状物として２−〔（３−アミノ−４−
キノリニル）アミノ〕−１−プロパノールが得られた。
リニル）アミノ〕−１−プロパノールを1.2の酢酸エ
チルに溶かしたもの、28gの硫酸マグネシウム及び木炭
に５％の白金を支持させたもの2.0gの混合物を、水素の
消費が完了するまでパールの装置で水素化した。濾過に
より触媒及び固体残留物を除去し、濾液を蒸発により濃
縮すると黄色い油状物として２−〔（３−アミノ−４−
キノリニル）アミノ〕−１−プロパノールが得られた。
実施例 ５ 構造式VIの化合物の調製 実施例３の方法により得られた粗反応生成物である２
−メチル−１−〔（３−アミノ−４−キノリニル）アミ
ノ〕−２−プロパノール（0.027モル）を、５滴の98％
蟻酸及び50mlのトリエチルオルトホルメートと混合し、
得られた混合物を135〜140℃に１時間加熱した。蒸発に
より得られた残留物を希塩酸に溶解させた。溶液を濃厚
水酸化ナトリウム溶液で塩基性とした。濾過により固体
を分離し、水で洗浄するとα，α−ジメチル−1H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノールが得られ
た。この生成物の試料を酢酸エチルから再結晶させる
と、融点は169〜170℃であった。
−メチル−１−〔（３−アミノ−４−キノリニル）アミ
ノ〕−２−プロパノール（0.027モル）を、５滴の98％
蟻酸及び50mlのトリエチルオルトホルメートと混合し、
得られた混合物を135〜140℃に１時間加熱した。蒸発に
より得られた残留物を希塩酸に溶解させた。溶液を濃厚
水酸化ナトリウム溶液で塩基性とした。濾過により固体
を分離し、水で洗浄するとα，α−ジメチル−1H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノールが得られ
た。この生成物の試料を酢酸エチルから再結晶させる
と、融点は169〜170℃であった。
分 析:C14H15N3O・H2Oに関する計算値： ％C,63.8; ％H,6.6; ％N,16.2; 実測値： ％C,65.1; ％H,6.6; ％N,16.4。
実施例 ６ 構造式VIの化合物の別の調製 実施例４の方法により得られた粗反応生成物である２
−〔（３−アミノ−４−キノリニル）アミノ〕−１−プ
ロパノール（0.113モル）を、20％モル過剰のジエトキ
シメチルアセテート（22.3g、0.136モル）と混合し、0.
75時間加熱した。混合物に150mlの水を添加した。得ら
れた混合物を濃厚水酸化アンモニウム溶液で塩基性と
し、最初は酢酸エチル、次いでクロロホルムで抽出し
た。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
蒸発させたのち1:1クロロホルム／ジエチルエーテル中
でスラリとし、濾過により分離すると固体生成物である
β−メチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−
エタノールが得られた。脱色炭で処理してエタノールで
再結晶させた後の融点は170〜174℃であった。
−〔（３−アミノ−４−キノリニル）アミノ〕−１−プ
ロパノール（0.113モル）を、20％モル過剰のジエトキ
シメチルアセテート（22.3g、0.136モル）と混合し、0.
75時間加熱した。混合物に150mlの水を添加した。得ら
れた混合物を濃厚水酸化アンモニウム溶液で塩基性と
し、最初は酢酸エチル、次いでクロロホルムで抽出し
た。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
蒸発させたのち1:1クロロホルム／ジエチルエーテル中
でスラリとし、濾過により分離すると固体生成物である
β−メチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−
エタノールが得られた。脱色炭で処理してエタノールで
再結晶させた後の融点は170〜174℃であった。
分 析:C13H13N3Oに関する計算値： ％C,68.7; ％H,5.8; ％N,18.5; 実測値： ％C,68.5; ％H,5.8; ％N,18.5。
実施例 ７ 構造式VIIの化合物の調製 24.1g（0.10モル）のα，α−ジメチル−1H−イミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノール（実施例５で
得られたもの）を250mlの酢酸を溶かした溶液に、22.6g
（0.20モル）の30％の過酸化水素を添加した。混合物を
65〜70℃に６時間加熱してから蒸発させた。残留物を水
に溶解させて飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、
生成物を沈殿させた。濾過により生成物を分離し、水で
洗浄した後乾燥させた。固体をアセトンでスラリとし、
濾過し、アセトンで洗浄して乾燥させるとα，α−ジメ
チル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノ
ール−５−オキシドが得られた。
ゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノール（実施例５で
得られたもの）を250mlの酢酸を溶かした溶液に、22.6g
（0.20モル）の30％の過酸化水素を添加した。混合物を
65〜70℃に６時間加熱してから蒸発させた。残留物を水
に溶解させて飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、
生成物を沈殿させた。濾過により生成物を分離し、水で
洗浄した後乾燥させた。固体をアセトンでスラリとし、
濾過し、アセトンで洗浄して乾燥させるとα，α−ジメ
チル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノ
ール−５−オキシドが得られた。
実施例 ８ 構造式VIの化合物のアセチル化及びＮ−酸化 13.1g（0.058モル）のβ−メチル−1H−イミダゾ〔4,
5−ｃ〕キノリン−１−エタノール及び35mlの無水酢酸
の混合物を約100℃に２時間加熱した。この溶液に350ml
のメタノールを添加し、溶液を約0.5時間攪拌した。溶
液を真空中で蒸発させて、残留物を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液に添加した。混合物をクロロホルムで抽出し、抽
出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、約150mlの容量
まで濃縮した。この溶液に15g（0.07モル）のｍ−クロ
ロ過安息香酸を添加した。混合物を１時間攪拌し、次い
でクロロホルム、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗
浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空中における蒸発により濃縮すると１−（２−ア
セトキシ−１−メチルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン−５−オキシドが得られた。
5−ｃ〕キノリン−１−エタノール及び35mlの無水酢酸
の混合物を約100℃に２時間加熱した。この溶液に350ml
のメタノールを添加し、溶液を約0.5時間攪拌した。溶
液を真空中で蒸発させて、残留物を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液に添加した。混合物をクロロホルムで抽出し、抽
出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、約150mlの容量
まで濃縮した。この溶液に15g（0.07モル）のｍ−クロ
ロ過安息香酸を添加した。混合物を１時間攪拌し、次い
でクロロホルム、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗
浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空中における蒸発により濃縮すると１−（２−ア
セトキシ−１−メチルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン−５−オキシドが得られた。
実施例 ９ 構造式Ｉの化合物の調製 約0.1gの４−クロロ−α，α−ジメチル−1H−イミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノール及び約5mlのオ
キシ塩化燐の混合物をその還流温度に30分加熱した。混
合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を薄
層クロマトグラフィで分析すると、２種類の異性体:4−
クロロ−１−（２−メチル−１−プロペニル）−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン及び４−クロロ−１−（２
−メチル−２−プロペニル）−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリンの混合物を含むことが判明した。
ゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノール及び約5mlのオ
キシ塩化燐の混合物をその還流温度に30分加熱した。混
合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を薄
層クロマトグラフィで分析すると、２種類の異性体:4−
クロロ−１−（２−メチル−１−プロペニル）−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン及び４−クロロ−１−（２
−メチル−２−プロペニル）−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリンの混合物を含むことが判明した。
異性体の混合物は、1:1:1酢酸エチル−ジクロロメタ
ン−ヘキサン溶離剤を用いクロマトグラフィーによりシ
リカゲル（グレード60）上に分離させた。ゆっくり移動
する方のフラクションは、1H−NMRスペクトル分析によ
り４−クロロ−１−（２−メチル−２−プロペニル）−
1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンであると決定され
た。
ン−ヘキサン溶離剤を用いクロマトグラフィーによりシ
リカゲル（グレード60）上に分離させた。ゆっくり移動
する方のフラクションは、1H−NMRスペクトル分析によ
り４−クロロ−１−（２−メチル−２−プロペニル）−
1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンであると決定され
た。
前述の生成物である４−クロロ−１−（２−メチル−
２−プロペニル）−1H−イミダゾ（4,5−ｃ〕キノリン
を、以下の実施例10に記載するようにして18％のメタノ
ール性アンモニアと反応させて固体を得た。この固体を
熱エタノールで抽出すると、不溶性の残留物が残った。
抽出物をもとの容量の約20％に濃縮すると、白色固体の
生成物である１−（２−メチル−２−プロペニル）−1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミンが得られ
た。融点は290〜294℃であった。
２−プロペニル）−1H−イミダゾ（4,5−ｃ〕キノリン
を、以下の実施例10に記載するようにして18％のメタノ
ール性アンモニアと反応させて固体を得た。この固体を
熱エタノールで抽出すると、不溶性の残留物が残った。
抽出物をもとの容量の約20％に濃縮すると、白色固体の
生成物である１−（２−メチル−２−プロペニル）−1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミンが得られ
た。融点は290〜294℃であった。
分 析:C14H14N4に関する計算値： ％C,70.6; ％H,5.9; ％N,23.5; 実測値： ％C,70.6; ％H,6.0; ％N,23.6。
同様にして、異性体である４−クロロ−１−（２−メ
チル−１−プロペニル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キ
ノリンをアンモニアの19％メタノール溶液と反応させる
と１−（２−メチル−１−プロペニル）−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミンが得られた。エタノ
ールから再結晶させた後の融点は284〜289℃であった。
チル−１−プロペニル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キ
ノリンをアンモニアの19％メタノール溶液と反応させる
と１−（２−メチル−１−プロペニル）−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミンが得られた。エタノ
ールから再結晶させた後の融点は284〜289℃であった。
分 析:C14H14N4に関する計算値： ％C,70.6; ％H,5.9; ％N,23.5; 実測値： ％C,70.6; ％H,5.9; ％N,23.4。
実施例 10 構造式Ｉの化合物の調製 5.0g（0.01モル）の４−クロロ−１−（２−メチル−
２−プロペニル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
と４−クロロ−１−（２−メチル−１−プロペニル）−
1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンの混合物と50mlのア
ンモニアの15％メタノール溶液の混合物を密閉反応器中
で150℃に６時間加熱した。混合物を約20℃に冷却し、
次いで氷浴中で冷却した。濾過により固体を混合物から
分離し、メタノールで洗浄して乾燥させた。固体をN,N
−ジメチルホルムアミドから再結晶し、水中で沸騰させ
てあついまま濾過し、次いでN,N−ジメチルホルムアミ
ドから再び再結晶させた。生成物の1H−NMRスペクトル
分析によれば、異性体１−（２−メチル−２−プロペニ
ル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミン
及び１−（２−メチル−１−プロペニル）−1H−イミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミンの双方が存在する
ことが示された。これらの２種類の異性体は元素分析に
よっても支持された。
２−プロペニル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
と４−クロロ−１−（２−メチル−１−プロペニル）−
1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンの混合物と50mlのア
ンモニアの15％メタノール溶液の混合物を密閉反応器中
で150℃に６時間加熱した。混合物を約20℃に冷却し、
次いで氷浴中で冷却した。濾過により固体を混合物から
分離し、メタノールで洗浄して乾燥させた。固体をN,N
−ジメチルホルムアミドから再結晶し、水中で沸騰させ
てあついまま濾過し、次いでN,N−ジメチルホルムアミ
ドから再び再結晶させた。生成物の1H−NMRスペクトル
分析によれば、異性体１−（２−メチル−２−プロペニ
ル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミン
及び１−（２−メチル−１−プロペニル）−1H−イミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミンの双方が存在する
ことが示された。これらの２種類の異性体は元素分析に
よっても支持された。
分 析:C14H14N4に関する計算値： ％C,70.6; ％H,5.9; ％N,23.5; 実測値： ％C,70.3; ％H,6.0; ％N,23.3。
実施例 11 構造式Ｉの化合物をエタノールのような適する溶媒中
で木炭に支持させた白金のような触媒と一緒にして、パ
ールの装置中で水素を用いて還元すると、R1がアルキル
である構造式Ｉの生成物が得られた。
で木炭に支持させた白金のような触媒と一緒にして、パ
ールの装置中で水素を用いて還元すると、R1がアルキル
である構造式Ｉの生成物が得られた。
実施例 12 構造式Ｉの化合物の別の調製 工程 Ａ 10.2g（0.036モル）の１−（２−アセトキシ−１−メ
チルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−５
−オキシド（実施例８の方法に従って調製した）を100m
lのジクロロメタンに溶かした攪拌混合物に、4.2ml、6.
9g（0.45モル）のオキシ塩化燐を少しずつ添加した。４
時間後混合物を真空中で蒸発させた。残留物を飽和重炭
酸ナトリウム溶液に添加し、その溶液をクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を飽和重炭酸ナトリウム溶液
及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて真空
中で蒸発させると淡褐色固体の１−（２−アセトキシ−
１−メチルエチル）−４−クロロ−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリンが得られた。
チルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−５
−オキシド（実施例８の方法に従って調製した）を100m
lのジクロロメタンに溶かした攪拌混合物に、4.2ml、6.
9g（0.45モル）のオキシ塩化燐を少しずつ添加した。４
時間後混合物を真空中で蒸発させた。残留物を飽和重炭
酸ナトリウム溶液に添加し、その溶液をクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を飽和重炭酸ナトリウム溶液
及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて真空
中で蒸発させると淡褐色固体の１−（２−アセトキシ−
１−メチルエチル）−４−クロロ−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリンが得られた。
工程 Ｂ 工程Ａの固体の一部（5.0g）を100mlのアンモニアの1
3％メタノール溶液及び10mlの水酸化アンモニウムに添
加した。混合物を60時間攪拌し、真空中で蒸発させた。
残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、固体残留
物を回収した。固体を水で洗浄して乾燥させ、次いでエ
タノールから再結晶させた。得られた固体を酢酸エチル
を用いてシリカゲルカラムで溶離すると脱アセチル化生
成物が得られた。融点は173〜175℃であった。
3％メタノール溶液及び10mlの水酸化アンモニウムに添
加した。混合物を60時間攪拌し、真空中で蒸発させた。
残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、固体残留
物を回収した。固体を水で洗浄して乾燥させ、次いでエ
タノールから再結晶させた。得られた固体を酢酸エチル
を用いてシリカゲルカラムで溶離すると脱アセチル化生
成物が得られた。融点は173〜175℃であった。
分 析:C13H12N3OClに関する計算値： ％C,59.7; ％H,4.6; ％N,16.1; 実測値： ％C,56.6; ％H,4.7; ％N,15.8。
工程 Ｃ 工程Ｂから得られた脱アセチル化生成物5.0gの試料を
密閉容器中で75mlのアンモニアの13％メタノール溶液と
一緒にして、150℃に６時間加熱した。混合物を約20℃
に冷却し、次いで蒸発させた。固体残留物を、飽和重炭
酸ナトリウムの溶液中でスラリ化することにより洗浄
し、濾過により分離して乾燥させた。次いで固体を200m
lのエタノールから再結晶させると2.4gの４−アミノ−
α−メチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−
エタノールが得られた。融点は216〜221℃であった。
密閉容器中で75mlのアンモニアの13％メタノール溶液と
一緒にして、150℃に６時間加熱した。混合物を約20℃
に冷却し、次いで蒸発させた。固体残留物を、飽和重炭
酸ナトリウムの溶液中でスラリ化することにより洗浄
し、濾過により分離して乾燥させた。次いで固体を200m
lのエタノールから再結晶させると2.4gの４−アミノ−
α−メチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−
エタノールが得られた。融点は216〜221℃であった。
分 析:C13H14N4Oに関する計算値： ％C,64.4; ％H,5.8; ％O,23.1; 実測値： ％C,64.5; ％H,6.0; ％O,23.2。
工程Ｃから得られた生成物は構造式Ｉの化合物に変換
しうるであろう。
しうるであろう。
実施例 13 構造式Ｘの化合物の調製 67.1g（0.322モル）の４−クロロ−３−ニトロキノリ
ンを800mlのジクロロメタンに溶解させた攪拌溶液に、5
4ml（0.38モル）のトリエチルアミン及び96ml（0.96モ
ル）の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを添
加した。混合物を還流温度に１時間加熱し、ついで約20
℃において約16時間攪拌した。混合物を真空中の蒸発に
より濃縮し、残留物を1.5の水中でスラリとした。濾
過により生成物を分離し、乾燥させると固体の2,2−ジ
メチル−２−〔（３−ニトロ−４−キノリニル）アミ
ノ〕エタノールが得られた。元素分析に使用された試料
のNMRスペクトルとの比較により構造が確認された。前
の試料の分析:C13H15N3O2に関する計算値： ％C,59.8; ％H,5.8; ％N,16.1; 実測値： ％C,59.9; ％H,5.8; ％N,16.1。
ンを800mlのジクロロメタンに溶解させた攪拌溶液に、5
4ml（0.38モル）のトリエチルアミン及び96ml（0.96モ
ル）の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを添
加した。混合物を還流温度に１時間加熱し、ついで約20
℃において約16時間攪拌した。混合物を真空中の蒸発に
より濃縮し、残留物を1.5の水中でスラリとした。濾
過により生成物を分離し、乾燥させると固体の2,2−ジ
メチル−２−〔（３−ニトロ−４−キノリニル）アミ
ノ〕エタノールが得られた。元素分析に使用された試料
のNMRスペクトルとの比較により構造が確認された。前
の試料の分析:C13H15N3O2に関する計算値： ％C,59.8; ％H,5.8; ％N,16.1; 実測値： ％C,59.9; ％H,5.8; ％N,16.1。
実施例 14 構造式XIの化合物の調製 35g（0.134モル）の2,2−ジメチル−２−〔（３−ニ
トロ−４−キノリニル）アミノ〕エタノール（実施例13
から得られたもの）を1.2の酢酸エチルに溶解させた
溶液に35gの硫酸マグネシウム及び約2gの木炭に５％の
白金を支持させたものを添加し、反応がおこらなくなる
までパールの装置で混合物を水素化した。濾過した後真
空中で蒸発させることにより得られた残留物は黄色固体
の２−〔（３−アミノ−４−キノリニル）アミノ〕−2,
2−ジメチルエタノールであった。
トロ−４−キノリニル）アミノ〕エタノール（実施例13
から得られたもの）を1.2の酢酸エチルに溶解させた
溶液に35gの硫酸マグネシウム及び約2gの木炭に５％の
白金を支持させたものを添加し、反応がおこらなくなる
までパールの装置で混合物を水素化した。濾過した後真
空中で蒸発させることにより得られた残留物は黄色固体
の２−〔（３−アミノ−４−キノリニル）アミノ〕−2,
2−ジメチルエタノールであった。
実施例 15 構造式XIIの化合物の調製 実施例14の方法により得られた粗反応生成物である２
−〔（３−アミノ−４−キノリニル）アミノ〕−2,2−
ジメチルエタノール0.39モルを77.2mlの酢酸ジエトキシ
メチルと混合し、得られた混合物を水蒸気浴上で0.75時
間加熱した。蒸発により得られた残留物を500mlの水で
希釈した。濾過により固体を分離し、水で洗浄すると、
淡黄色結晶のβ，β−ジメチル−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン−１−エタノールが得られた。別の調製よ
り得られたこの化合物の試料を酢酸エチルから再結晶さ
せた場合、融点は211〜216℃であった。
−〔（３−アミノ−４−キノリニル）アミノ〕−2,2−
ジメチルエタノール0.39モルを77.2mlの酢酸ジエトキシ
メチルと混合し、得られた混合物を水蒸気浴上で0.75時
間加熱した。蒸発により得られた残留物を500mlの水で
希釈した。濾過により固体を分離し、水で洗浄すると、
淡黄色結晶のβ，β−ジメチル−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン−１−エタノールが得られた。別の調製よ
り得られたこの化合物の試料を酢酸エチルから再結晶さ
せた場合、融点は211〜216℃であった。
分 析:C14H15N3Oに関する計算値： ％C,69.7; ％H,6.3; ％N,17.4; 実測値： ％C,70.0; ％H,6.3; ％N,17.4。
実施例 16 構造式XIIの化合物のアセチル化及びＮ−酸化67.8g
（0.281モル）のβ，β−ジメチル−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリン−１−エタノールと170mlの無水酢酸の
混合物を約100℃に３時間加熱した。この溶液に1700ml
のメタノールを添加し、溶液を約0.5時間還流した。溶
液を真空中で蒸発させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム
溶液で塩基性とした。スクラッチングによりオフホワイ
トの固体が得られ、このものを濾過により分離し、水で
洗浄してクロロホルムに溶解させた。溶液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ濃縮すると固体の残留物が得られ
た。固体を750mlのクロロホルム中に溶解させた。この
溶液に67.3g（0.312モル）のｍ−クロロ過安息香酸を添
加した。混合物を３時間攪拌し、蒸発させた後飽和重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄した。塩化ナトリウムを添加
し、次い混合物をクロロホルムで抽出した。次いで有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中の蒸発によ
り濃縮すると１−（２−アセトキシ−1,1−ジメチルエ
チル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−５−オキ
シドが得られた。
（0.281モル）のβ，β−ジメチル−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリン−１−エタノールと170mlの無水酢酸の
混合物を約100℃に３時間加熱した。この溶液に1700ml
のメタノールを添加し、溶液を約0.5時間還流した。溶
液を真空中で蒸発させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム
溶液で塩基性とした。スクラッチングによりオフホワイ
トの固体が得られ、このものを濾過により分離し、水で
洗浄してクロロホルムに溶解させた。溶液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ濃縮すると固体の残留物が得られ
た。固体を750mlのクロロホルム中に溶解させた。この
溶液に67.3g（0.312モル）のｍ−クロロ過安息香酸を添
加した。混合物を３時間攪拌し、蒸発させた後飽和重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄した。塩化ナトリウムを添加
し、次い混合物をクロロホルムで抽出した。次いで有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中の蒸発によ
り濃縮すると１−（２−アセトキシ−1,1−ジメチルエ
チル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−５−オキ
シドが得られた。
実施例 17 構造式XIVの化合物の調製 工程 Ａ 76.6g（0.256モル）の１−（２−アセトキシ−1,1−
ジメチルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
−５−オキシドを0.75のジクロロメタンに溶解させた
攪拌混合物に、43.2gのオキシ塩化燐を少しずつ添加し
た。反応は発熱的であった。反応混合物をそのまま冷却
し、４時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させた。残
留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、その溶液を
濾過して固体生成物を分離した。生成物をジクロロメタ
ンに溶解させた。有機層を水で洗浄し、硫酸でマグネシ
ウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。淡褐色の固体
は、期待される４−クロロ化合物である。１−（２−ア
セトキシ−1,1−ジメチルエチル）−４−クロロ−1H−
イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンであることが確認され
た。
ジメチルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
−５−オキシドを0.75のジクロロメタンに溶解させた
攪拌混合物に、43.2gのオキシ塩化燐を少しずつ添加し
た。反応は発熱的であった。反応混合物をそのまま冷却
し、４時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させた。残
留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、その溶液を
濾過して固体生成物を分離した。生成物をジクロロメタ
ンに溶解させた。有機層を水で洗浄し、硫酸でマグネシ
ウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。淡褐色の固体
は、期待される４−クロロ化合物である。１−（２−ア
セトキシ−1,1−ジメチルエチル）−４−クロロ−1H−
イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンであることが確認され
た。
工程 Ｂ 工程Ａから得られた固体を、750mlのをアンモニアの1
7％メタノール溶液及び75mlの水酸化アンモニウムに添
加した。約64時間攪拌した後混合物を真空中で蒸発さ
せ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でスラリとし、
固体残留物を濾過により回収した。固体を水で洗浄し、
乾燥させると、４−クロロ−β，β−ジメチル−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノールが得られ
た。NMRスペクトル分析により構造は確認された。別の
実験から得られたこの化合物の試料をエタノールから再
結晶させると、融点は207〜210℃であった。
7％メタノール溶液及び75mlの水酸化アンモニウムに添
加した。約64時間攪拌した後混合物を真空中で蒸発さ
せ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でスラリとし、
固体残留物を濾過により回収した。固体を水で洗浄し、
乾燥させると、４−クロロ−β，β−ジメチル−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノールが得られ
た。NMRスペクトル分析により構造は確認された。別の
実験から得られたこの化合物の試料をエタノールから再
結晶させると、融点は207〜210℃であった。
分 析:C14H14N3OClに関する計算値： ％C,61.0; ％H,5.1; ％N,15.2; 実測値： ％C,61.2; ％H,5.1; ％N,15.2。
実施例 18 構造式XVの化合物の調製 実施例17の工程Ｂから得られた脱アセチル化生成物4.
1gの試料を密閉反応器中において75mlのアンモニアの18
％メタノール溶液と一緒にして、150℃に６時間加熱し
た。混合物を約20℃に冷却し、次いで濾過により結晶生
成物を分離した。固体生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶
液中でスラリとすることにより洗浄し、濾過により分離
し、水で洗浄して乾燥させた。固体をメタノールから再
結晶させ、脱色炭で処理すると無色の結晶である４−ア
ミノ−β，β−ジメチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キ
ノリン−１−エタノールが得られた。融点は277〜281℃
であった。
1gの試料を密閉反応器中において75mlのアンモニアの18
％メタノール溶液と一緒にして、150℃に６時間加熱し
た。混合物を約20℃に冷却し、次いで濾過により結晶生
成物を分離した。固体生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶
液中でスラリとすることにより洗浄し、濾過により分離
し、水で洗浄して乾燥させた。固体をメタノールから再
結晶させ、脱色炭で処理すると無色の結晶である４−ア
ミノ−β，β−ジメチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キ
ノリン−１−エタノールが得られた。融点は277〜281℃
であった。
分 析:C14H16N4Oに関する計算値： ％C,65.5; ％H,6.3; ％N,21.9; 実測値： ％C,65.6; ％H,6.3; ％N,21.7。
実施例 19 構造式XIIの化合物の調製 26.7g（0.115モル）の２−〔（３−アミノ−４−キノ
リニル）アミノ〕−2,2−ジメチル−１−エタノール及
び42.8g（0.180モル）のトリエチルオルトフェニルアセ
テートの混合物を130℃に４時間加熱した。混合物を水
で希釈し、6Nの塩酸で酸性化してpH5として、ジエチル
エーテルで希釈した。沈殿した固体を濾過により分離
し、ジエチルエーテルで洗浄して飽和重炭酸ナトリウム
溶液中でスラリとした。濾過により固体を分離し、乾燥
させると、β，β−ジメチル−２−フェニルメチル−1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノールが得
られた。構造はNMRスペクトル分析により確認された。
リニル）アミノ〕−2,2−ジメチル−１−エタノール及
び42.8g（0.180モル）のトリエチルオルトフェニルアセ
テートの混合物を130℃に４時間加熱した。混合物を水
で希釈し、6Nの塩酸で酸性化してpH5として、ジエチル
エーテルで希釈した。沈殿した固体を濾過により分離
し、ジエチルエーテルで洗浄して飽和重炭酸ナトリウム
溶液中でスラリとした。濾過により固体を分離し、乾燥
させると、β，β−ジメチル−２−フェニルメチル−1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノールが得
られた。構造はNMRスペクトル分析により確認された。
実施例 20 構造式XIIIの化合物の調製 実施例16に記載された方法を用い、実施例19から得ら
れた生成物である2,2−ジメチル−（２−フェニルメチ
ル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン）−１−エタノ
ールをアセチル化して１−（２−アセトキシ−1,1−ジ
メチルエチル）−２−フェニルメチル−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕キノリンを得た。このものを酸化すると固
体の１−（２−アセトキシ−1,1−ジメチルエチル）−
２−フェニルメチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリ
ン−５−オキシドが得られた。
れた生成物である2,2−ジメチル−（２−フェニルメチ
ル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン）−１−エタノ
ールをアセチル化して１−（２−アセトキシ−1,1−ジ
メチルエチル）−２−フェニルメチル−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕キノリンを得た。このものを酸化すると固
体の１−（２−アセトキシ−1,1−ジメチルエチル）−
２−フェニルメチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリ
ン−５−オキシドが得られた。
実施例 21 構造式XIVの化合物の調製 実施例17の工程Ａ及びＢに記載された方法を用い、実
施例20から得られた生成物である１−（２−アセトキシ
−1,1−ジメチルエチル）−２−フェニルメチル−1H−
イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−５−オキシドを塩素化
して４−クロロ−１−（２−アセトキシ−1,1−ジメチ
ルエチル）−２−フェニルメチル−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリンを得た。このものを脱アセチル化すると
４−クロロ−β，β−ジメチル−２−フェニルメチル−
1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノールが
得られた。酢酸エチルから再結晶させると黄褐色の結晶
が得られた。融点は262〜266℃であった。
施例20から得られた生成物である１−（２−アセトキシ
−1,1−ジメチルエチル）−２−フェニルメチル−1H−
イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−５−オキシドを塩素化
して４−クロロ−１−（２−アセトキシ−1,1−ジメチ
ルエチル）−２−フェニルメチル−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリンを得た。このものを脱アセチル化すると
４−クロロ−β，β−ジメチル−２−フェニルメチル−
1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノールが
得られた。酢酸エチルから再結晶させると黄褐色の結晶
が得られた。融点は262〜266℃であった。
分 析:C21H20N3OClに関する計算値： ％C,68.9; ％H,5.5; ％N,11.5; 実測値： ％C,68.6; ％H,5.5; ％N,11.3。
実施例 22 構造式XVIの化合物の調製 工程 Ａ アンモニアの13％メタノール溶液を使用すること以外
実施例18に記載されている方法を用いて実施例21から得
られる４−クロロ−β，β−ジメチル−２−フェニルメ
チル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノ
ールをアミノ化すると２−（４−アミノ−２−フェニル
メチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン）−2,2−ジ
メチル−１−エタノールが得られた。
実施例18に記載されている方法を用いて実施例21から得
られる４−クロロ−β，β−ジメチル−２−フェニルメ
チル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノ
ールをアミノ化すると２−（４−アミノ−２−フェニル
メチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン）−2,2−ジ
メチル−１−エタノールが得られた。
工程 Ｂ 前述の工程Ａから得られた４−アミノ化合物に100ml
の20％塩酸を添加し、混合物を還流温度に３時間加熱し
た。混合物を約20℃に冷却し、固体沈殿物を濾過により
分離すると２−フェニルメチル−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン−４−アミン塩酸塩が得られた。
の20％塩酸を添加し、混合物を還流温度に３時間加熱し
た。混合物を約20℃に冷却し、固体沈殿物を濾過により
分離すると２−フェニルメチル−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン−４−アミン塩酸塩が得られた。
工程 Ｃ 工程Ｂから得られた塩酸塩を飽和重炭酸ナトリウム溶
液中でスラリとした。遊離塩基は固体であり、濾過によ
り分離し、乾燥させた。エタノールから再結晶させると
固体の２−フェニルメチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
キノリン−４−アミンが得られた。融点は274〜277℃で
あった。
液中でスラリとした。遊離塩基は固体であり、濾過によ
り分離し、乾燥させた。エタノールから再結晶させると
固体の２−フェニルメチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
キノリン−４−アミンが得られた。融点は274〜277℃で
あった。
分 析:C17H14N4に関する計算値： ％C,74.4; ％H,5.1; ％N,20.4; 実測値： ％C,73.8; ％H,5.2; ％N,20.1。
実施例 23 構造式Ｘの化合物の調製 19g（0.10モル）の４−ヒドロキシ−３−ニトロキノ
リン、200mlのジクロロメタン、10mlのN,N−ジメチルホ
ルムアミド及び10mlのオキシ塩化燐の溶液を約20℃にお
いて30分間攪拌し、次いで還流温度に30分間加熱した。
溶液を約20℃に冷却し、300mlのジエチルエーテルで希
釈した。この溶液を20℃において30分間攪拌し、脱色炭
で処理し、セライトで濾過した。発泡が停止し、洗浄液
が塩基性となるまで冷たい重炭酸ナトリウム溶液200ml
で繰返し濾液を洗浄した。４−クロロ−３−ニトロキノ
リンを含む溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
して真空中で蒸発させた。固体に、20gのｔ−ブチルア
ミン及び100mlのN,N−ジメチルホルムアミドの混合物を
添加し、混合物を水蒸気浴上で約１時間加熱した。この
混合物に約200mlの水を添加し、生成物を濾過により単
離してヘキサンから再結晶させるとＮ−（1,1−ジメチ
ルエチル）−３−ニトロ−４−キノリンアミンが得られ
た。融点は106〜108℃であった。
リン、200mlのジクロロメタン、10mlのN,N−ジメチルホ
ルムアミド及び10mlのオキシ塩化燐の溶液を約20℃にお
いて30分間攪拌し、次いで還流温度に30分間加熱した。
溶液を約20℃に冷却し、300mlのジエチルエーテルで希
釈した。この溶液を20℃において30分間攪拌し、脱色炭
で処理し、セライトで濾過した。発泡が停止し、洗浄液
が塩基性となるまで冷たい重炭酸ナトリウム溶液200ml
で繰返し濾液を洗浄した。４−クロロ−３−ニトロキノ
リンを含む溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
して真空中で蒸発させた。固体に、20gのｔ−ブチルア
ミン及び100mlのN,N−ジメチルホルムアミドの混合物を
添加し、混合物を水蒸気浴上で約１時間加熱した。この
混合物に約200mlの水を添加し、生成物を濾過により単
離してヘキサンから再結晶させるとＮ−（1,1−ジメチ
ルエチル）−３−ニトロ−４−キノリンアミンが得られ
た。融点は106〜108℃であった。
分 析:C13H15N3O2に関する計算値： ％C,63.7; ％H,6.2; ％N,17.1; 実測値： ％C,64.0; ％H,6.3; ％N,17.1。
実施例 24 構造式XIIの化合物の調製 17.7g（0.0722モル）のＮ−（1,1−ジメチルエチル）
−３−ニトロ−４−キノリンアミン、350mlの酢酸エチ
ル、20gの硫酸マグネシウム及び約1gの木炭に支持させ
た白金の混合物をパールの装置で水素化させた。水素圧
が安定した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させると固
体の残留物である３−アミノ−Ｎ−（1,1−ジメチルエ
チル）−４−キノリンアミンが得られた。
−３−ニトロ−４−キノリンアミン、350mlの酢酸エチ
ル、20gの硫酸マグネシウム及び約1gの木炭に支持させ
た白金の混合物をパールの装置で水素化させた。水素圧
が安定した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させると固
体の残留物である３−アミノ−Ｎ−（1,1−ジメチルエ
チル）−４−キノリンアミンが得られた。
固体に20ml（0.12モル）のジエトキシメチルアセテー
トを添加し、溶液を水蒸気浴上で１時間加熱した。溶液
を約20℃に冷却し、水で希釈して濃厚水酸化アンモニウ
ム溶液で塩基性とした。約0.5時間放置した後混合物を
ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム
上で乾燥させて混合物を濾過した。濾液を蒸発させて乾
燥させると油状残留物は徐々に固化した。残留物をヘキ
サン中でスラリとして洗浄し、生成物を濾過により分離
して乾燥させると、淡橙色の固体である１−（1,1−ジ
メチルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンが
得られた。ジエチルエーテルから再結晶させた後の融点
は145〜147℃であった。
トを添加し、溶液を水蒸気浴上で１時間加熱した。溶液
を約20℃に冷却し、水で希釈して濃厚水酸化アンモニウ
ム溶液で塩基性とした。約0.5時間放置した後混合物を
ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム
上で乾燥させて混合物を濾過した。濾液を蒸発させて乾
燥させると油状残留物は徐々に固化した。残留物をヘキ
サン中でスラリとして洗浄し、生成物を濾過により分離
して乾燥させると、淡橙色の固体である１−（1,1−ジ
メチルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンが
得られた。ジエチルエーテルから再結晶させた後の融点
は145〜147℃であった。
分 析:C14H15N3に関する計算値： ％C,74.5; ％H,6.7; ％N,18.7; 実測値： ％C,74.6; ％H,6.7; ％N,18.6。
実施例 25 構造式XIIIの化合物の調製 23.5g（0.104モル）の１−（1,1−ジメチルエチル）
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンを200mlのクロロホ
ルムに溶解させた溶液に23.4g（0.115モル）のｍ−クロ
ロ過安息香酸を添加した。混合物を約20℃において24時
間攪拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性
とし、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過
し、真空中で蒸発させるとクリーム色の固体が得られ
た。固体の残留物を水酸化アンモニウムの希薄溶液中で
スラリとし、濾過し、水で洗浄して乾燥させると、白色
固体の１−（1,1−ジメチルエチル）−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕キノリン−５−オキシドが得られた。
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンを200mlのクロロホ
ルムに溶解させた溶液に23.4g（0.115モル）のｍ−クロ
ロ過安息香酸を添加した。混合物を約20℃において24時
間攪拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性
とし、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過
し、真空中で蒸発させるとクリーム色の固体が得られ
た。固体の残留物を水酸化アンモニウムの希薄溶液中で
スラリとし、濾過し、水で洗浄して乾燥させると、白色
固体の１−（1,1−ジメチルエチル）−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕キノリン−５−オキシドが得られた。
実施例 26 構造式XIVの化合物の調製 実施例17の工程Ａの方法を用い、１−（1,1−ジメチ
ルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−５−
オキシドを塩素化すると４−クロロ−１−（1,1−ジメ
チルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンが得
られた。このものをジエチルエーテルから再結晶させ
た。
ルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−５−
オキシドを塩素化すると４−クロロ−１−（1,1−ジメ
チルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンが得
られた。このものをジエチルエーテルから再結晶させ
た。
分 析:C14H14ClN3に関する計算値： ％C,64.7; ％H,5.4; ％N,16.2; 実測値： ％C,64.9; ％H,5.4; ％N,16.1。
実施例 27 構造式XVの化合物の調製 実施例22の工程Ａの方法を用い、４−クロロ−１−
（1,1−ジメチルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キ
ノリンをアミノ化すると１−（1,1−ジメチルエチル）
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミンが得
られた。エタノール及びジクロロメタンの混合物から再
結晶させると、融点が275〜285℃（分解）の無色の結晶
が得られた。
（1,1−ジメチルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キ
ノリンをアミノ化すると１−（1,1−ジメチルエチル）
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミンが得
られた。エタノール及びジクロロメタンの混合物から再
結晶させると、融点が275〜285℃（分解）の無色の結晶
が得られた。
分 析:C14H16N4に関する計算値： ％C,70.0; ％H,6.7; ％N,23.3; 実測値： ％C,70.1; ％H,6.8; ％N,23.4。
実施例 28 構造式XVIの化合物の調製 1.5g（0.0062モル）の１−（1,1−ジメチルエチル）
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミンと25m
lの6N塩酸の混合物を還流温度に30分間加熱した。混合
物をあついまま濾過し、沈殿物を飽和重炭酸ナトリウム
溶液中でスラリとした。固体を再び濾過により分離し、
水で洗浄して乾燥させた。エタノールから再結晶させる
と無色（白色）の結晶の1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノ
リン−４−アミンが得られた。融点は300℃より高かっ
た。
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミンと25m
lの6N塩酸の混合物を還流温度に30分間加熱した。混合
物をあついまま濾過し、沈殿物を飽和重炭酸ナトリウム
溶液中でスラリとした。固体を再び濾過により分離し、
水で洗浄して乾燥させた。エタノールから再結晶させる
と無色（白色）の結晶の1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノ
リン−４−アミンが得られた。融点は300℃より高かっ
た。
実施例 29 構造式XXIの化合物の調製 1.5g（0.086モル）の公知の化合物である２−ヒドロ
キシ−3,4−キノリンジアミンと10mlのジエトキシメチ
ルアセテートの混合物を125℃に0.5時間加熱した。混合
物を25mlの水で希釈し、次いで混合物を水酸化アンモニ
ウムの濃厚溶液で希釈した。濾過により生成物を分離
し、水及びエタノールで洗浄して乾燥させた。水及びN,
N−ジメチルホルムアミドの混合物から再結晶させると
無色の固体の1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−
オールが得られた。
キシ−3,4−キノリンジアミンと10mlのジエトキシメチ
ルアセテートの混合物を125℃に0.5時間加熱した。混合
物を25mlの水で希釈し、次いで混合物を水酸化アンモニ
ウムの濃厚溶液で希釈した。濾過により生成物を分離
し、水及びエタノールで洗浄して乾燥させた。水及びN,
N−ジメチルホルムアミドの混合物から再結晶させると
無色の固体の1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−
オールが得られた。
分 析:C10H7N3Oに関する計算値： ％C,64.9; ％H,3.8; ％N,22.7; 実測値： ％C,64.5; ％H,3.9; ％N,22.3。
実施例 30 構造式XIIIの化合物の調製 500mgの1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オー
ルと約6mlのオキシ塩化燐の混合物を水蒸気浴上で約16
時間加熱し、次いで氷上に注いだ。混合物を飽和重炭酸
ナトリウム溶液で中和し、次いで濾過により固体を分離
した。固体を希塩酸に溶解させ、混合物を濾過して濾液
を水酸化アンモニウム濃厚溶液で中和すると生成物が再
び沈殿した。濾過及び乾燥させたのちメタノールから再
結晶させると、４−クロロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
キノリンの結晶が得られた。
ルと約6mlのオキシ塩化燐の混合物を水蒸気浴上で約16
時間加熱し、次いで氷上に注いだ。混合物を飽和重炭酸
ナトリウム溶液で中和し、次いで濾過により固体を分離
した。固体を希塩酸に溶解させ、混合物を濾過して濾液
を水酸化アンモニウム濃厚溶液で中和すると生成物が再
び沈殿した。濾過及び乾燥させたのちメタノールから再
結晶させると、４−クロロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
キノリンの結晶が得られた。
分 析:C10H6N3に関する計算値： ％C,59.0; ％H,3.0; ％N,20.6; 実測値： ％C,59.5; ％H,3.0; ％N,20.2。
実施例 31 構造式XVIの化合物の別の調製 実施例18の方法を用い、実施例30の生成物である４−
クロロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン0.2g（0.001
0モル）をアンモニアの12％メタノール溶液中175℃にお
いてアミノ化すると1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
−４−アミンが得られた。構造は、以下の実施例32から
得られる生成物のIR及びNMRスペクトルと比較すること
により確認された。
クロロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン0.2g（0.001
0モル）をアンモニアの12％メタノール溶液中175℃にお
いてアミノ化すると1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
−４−アミンが得られた。構造は、以下の実施例32から
得られる生成物のIR及びNMRスペクトルと比較すること
により確認された。
実施例 32 構造式XVIの化合物の調製 5.6g（0.022モル）の４−アミノ−β，β−ジメチル
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノール
と150mlの20％塩酸との攪拌混合物を１時間加熱し、約2
0℃に冷却して濾過により固体生成物を分離した。固体
を水酸化ナトリウムの水溶液中でスラリとし、濾過して
乾燥させた。脱色炭で処理し、エタノールから再結晶さ
せると、300℃より高い融点の1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
キノリン−４−アミンの白色結晶が得られた。IR及びNM
Rスペクトル分析及びC10H8N4に関する以下の分析値を有
する別の調製から得られた生成物との比較により構造は
支持された。
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノール
と150mlの20％塩酸との攪拌混合物を１時間加熱し、約2
0℃に冷却して濾過により固体生成物を分離した。固体
を水酸化ナトリウムの水溶液中でスラリとし、濾過して
乾燥させた。脱色炭で処理し、エタノールから再結晶さ
せると、300℃より高い融点の1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
キノリン−４−アミンの白色結晶が得られた。IR及びNM
Rスペクトル分析及びC10H8N4に関する以下の分析値を有
する別の調製から得られた生成物との比較により構造は
支持された。
％C,65.2; ％H,4.4; ％N,30.4; 実測値： ％C,64.8; ％H,4.4; ％N,30.2。
実施例 33 構造式XXIの化合物の別の調製 工程 Ａ 34.2g（0.142モル）のβ，β−ジメチル−1H−イミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノール（実施例15か
ら得られたもの）を200mlの酢酸に溶解させた攪拌混合
物に29ml（0.284モル）の30％過酸化水素を添加し、混
合物を65℃に約10時間加熱した。混合物を真空中で蒸発
させ、残留物を200mlの水で希釈し、次いで重炭酸ナト
リウム溶液で塩基性にした。濾過により沈殿物を分離
し、水で洗浄して乾燥させると淡黄色固体の１−（２−
ヒドロキシ−1,1−ジメチル）−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン−５−オキシドが得られた。
ゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノール（実施例15か
ら得られたもの）を200mlの酢酸に溶解させた攪拌混合
物に29ml（0.284モル）の30％過酸化水素を添加し、混
合物を65℃に約10時間加熱した。混合物を真空中で蒸発
させ、残留物を200mlの水で希釈し、次いで重炭酸ナト
リウム溶液で塩基性にした。濾過により沈殿物を分離
し、水で洗浄して乾燥させると淡黄色固体の１−（２−
ヒドロキシ−1,1−ジメチル）−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン−５−オキシドが得られた。
工程 Ｂ 28.8g（0.112モル）の１−（２−ヒドロキシ−1,1−
ジメチルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
−５−オキシド及び100mlの無水酢酸の混合物を水蒸気
浴上で６時間加熱し、約20℃に冷却して濾過した。得ら
れた固体を無水酢酸、次いでジエチルエーテルで洗浄す
ると淡灰色固体の１−（２−アセトキシ−1,1−ジメチ
ルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−
オールが得られた。構造はIR及びNMRスペクトル分析に
より支持された。
ジメチルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
−５−オキシド及び100mlの無水酢酸の混合物を水蒸気
浴上で６時間加熱し、約20℃に冷却して濾過した。得ら
れた固体を無水酢酸、次いでジエチルエーテルで洗浄す
ると淡灰色固体の１−（２−アセトキシ−1,1−ジメチ
ルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−
オールが得られた。構造はIR及びNMRスペクトル分析に
より支持された。
工程 Ｃ 18.1g（0.0605モル）の１−（２−アセトキシ−1,1−
ジメチルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
−４−オール及び500mlの6N塩酸の溶液を還流温度に１
日加熱し、約20℃に冷却した。固体の塩である1H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オール塩酸塩を濾過に
より分離した。塩を飽和重炭酸ナトリウム溶液中でスラ
リとすることにより中和した。固体を濾過により分離
し、乾燥させ、更にエタノールを用いて２回共蒸発させ
ることにより乾燥させると淡褐色固体の1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オールが得られた。構造はI
R及びNMRスペクトル分析及び実施例29から得られた生成
物のスペクトルとの比較により支持された。
ジメチルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
−４−オール及び500mlの6N塩酸の溶液を還流温度に１
日加熱し、約20℃に冷却した。固体の塩である1H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オール塩酸塩を濾過に
より分離した。塩を飽和重炭酸ナトリウム溶液中でスラ
リとすることにより中和した。固体を濾過により分離
し、乾燥させ、更にエタノールを用いて２回共蒸発させ
ることにより乾燥させると淡褐色固体の1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オールが得られた。構造はI
R及びNMRスペクトル分析及び実施例29から得られた生成
物のスペクトルとの比較により支持された。
実施例 34 構造式XXIIIの化合物の別の調製 工程 Ａ 50mlの無水酢酸に11.5g（0.0477モル）の１−（1,1−
ジメチルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
−５−オキシド（実施例25の生成物）を添加し、スラリ
を水蒸気浴上で数分加熱し、次いで約20℃に冷却させ
た。固体を濾過により分離し、エタノール−ヘキサン混
合物で洗浄した。水酸化アンモニウム希薄溶液でスラリ
とし、濾過して水で洗浄すると固体が得られ、このもの
はエタノール−ジクロロメタン混合物から再結晶させる
と、300℃より高い融点の１−（1,1−ジメチルエチル）
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オールの無
色（白色）の結晶となった。
ジメチルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
−５−オキシド（実施例25の生成物）を添加し、スラリ
を水蒸気浴上で数分加熱し、次いで約20℃に冷却させ
た。固体を濾過により分離し、エタノール−ヘキサン混
合物で洗浄した。水酸化アンモニウム希薄溶液でスラリ
とし、濾過して水で洗浄すると固体が得られ、このもの
はエタノール−ジクロロメタン混合物から再結晶させる
と、300℃より高い融点の１−（1,1−ジメチルエチル）
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オールの無
色（白色）の結晶となった。
分 析:C14H15N3Oに関する計算値： ％C,69.7; ％H,6.3; ％N,17.4; 実測値： ％C,69.5; ％H,6.3; ％N,17.3。
工程 Ｂ 13g（0.054モル）の１−（1,1−ジメチルエチル）−1
H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オール及び100m
lの6N塩酸の混合物を還流温度に約30分加熱した。混合
物を約20℃に冷却し、次いで固体を濾過により分離し
た。固体を水酸化アンモニウム希薄溶液中でスラリと
し、次いで濾過により分離し、水で洗浄して乾燥させ
た。固体をエタノール中でスラリとし、水蒸気浴上で加
熱してエタノールを蒸発させた。白色固体の残留物は1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オールであっ
た。
H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オール及び100m
lの6N塩酸の混合物を還流温度に約30分加熱した。混合
物を約20℃に冷却し、次いで固体を濾過により分離し
た。固体を水酸化アンモニウム希薄溶液中でスラリと
し、次いで濾過により分離し、水で洗浄して乾燥させ
た。固体をエタノール中でスラリとし、水蒸気浴上で加
熱してエタノールを蒸発させた。白色固体の残留物は1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オールであっ
た。
工程 Ｃ 7.7g（0.0416モル）の1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノ
リン−４−オール及び50mlのN,N−ジメチルホルムアミ
ドの混合物に、12ml（0.13モル）のオキシ塩化燐を少し
ずつ添加した。混合物を水蒸気浴上で1.5時間加熱し、
氷上に注ぎ水酸化アンモニウムの濃厚溶液で塩基性とし
た。固体の沈殿物を濾過により分離し、氷で洗浄して乾
燥させると、実施例30の生成物に対応する黄褐色粉末と
して４−クロロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンが
得られた。
リン−４−オール及び50mlのN,N−ジメチルホルムアミ
ドの混合物に、12ml（0.13モル）のオキシ塩化燐を少し
ずつ添加した。混合物を水蒸気浴上で1.5時間加熱し、
氷上に注ぎ水酸化アンモニウムの濃厚溶液で塩基性とし
た。固体の沈殿物を濾過により分離し、氷で洗浄して乾
燥させると、実施例30の生成物に対応する黄褐色粉末と
して４−クロロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンが
得られた。
実施例 35 構造式Ｉの化合物の調製 2.0g（0.011モル）の1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリ
ン−４−アミンを20mlのN,N−ジメチルホルムアミドに
懸濁させた攪拌懸濁液に0.36g（0.012モル）の80％水素
化ナトリウムを添加した。この混合物を40分間攪拌する
と透明な溶液が得られた。この溶液に1.48g（0.012モ
ル）のアリルブロマイドを添加した。得られた混合物を
室温で約１時間攪拌し、次いで水蒸気浴上で約１時間加
熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、沈殿物を濾過に
より回収した。沈殿物を水で攪拌し、濾過により回収し
て乾燥させると1.5gの固体が得られた。この固体を約22
5mlのエタノールから再結晶させると1.27gの１−（２−
プロペニル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４
−アミンが得られた。融点は277〜288℃であった。構造
はNMR分光分析により確認された。
ン−４−アミンを20mlのN,N−ジメチルホルムアミドに
懸濁させた攪拌懸濁液に0.36g（0.012モル）の80％水素
化ナトリウムを添加した。この混合物を40分間攪拌する
と透明な溶液が得られた。この溶液に1.48g（0.012モ
ル）のアリルブロマイドを添加した。得られた混合物を
室温で約１時間攪拌し、次いで水蒸気浴上で約１時間加
熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、沈殿物を濾過に
より回収した。沈殿物を水で攪拌し、濾過により回収し
て乾燥させると1.5gの固体が得られた。この固体を約22
5mlのエタノールから再結晶させると1.27gの１−（２−
プロペニル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４
−アミンが得られた。融点は277〜288℃であった。構造
はNMR分光分析により確認された。
分 析:C13H12N4に関する計算値： ％C,69.6; ％H,5.4; ％N,25.0; 実測値： ％C,69.3; ％H,5.3; ％N,25.1。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 米国特許4689338（ＵＳ，Ａ) 欧州公開145340（ＥＰ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 471/04 A61K 31/47
Claims (4)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又は
製薬学的に許容されるそれらの酸付加塩。 （式中、R1は２乃至10個の炭素原子を含む直鎖状又は分
岐状アルケニル及び２乃至10個の炭素原子を含む直鎖状
又は分岐状置換アルケニル、ここで、置換基は１乃至４
個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキルである;3
乃至６個の炭素原子を含むシクロアルキル；及び１乃至
４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状のアルキルによ
り置換された３乃至６個の炭素原子を含むシクロアルキ
ル、を含む群から選択され、 R2は水素、１乃至８個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐
状アルキル、ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニ
ルを含む群から選択されるが、ベンジル、（フェニル）
エチル又はフェニル置換基は１乃至４個の炭素原子を含
む直鎖状又は分岐状アルキル、１乃至４個の炭素原子を
含む直鎖状又は分岐状アルコキシ、及びハロゲンを含む
群から独立して選択された１又は２個の部分によりベン
ゼン環が任意に置換されており、ベンゼン環がそのよう
な２個の部分で置換される場合にはそれらの部分は合わ
せて６個を越えない炭素原子を含むという条件であり、 各Ｒは１乃至４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状ア
ルコキシ、ハロゲン、及び１乃至４個の炭素原子を含む
直鎖状又は分岐状アルキルを含む群から独立して選択さ
れ、ｎは０乃至２の整数であるが、ｎが２の場合には前
記Ｒ基は合わせて６個を越えない炭素原子を含むという
条件である。） - 【請求項２】１−（２−メチル−２−プロペニル）−1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミン、１−
（２−メチル−１−プロペニル）−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリン−４−アミン、１−（２−プロペニル）
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミン及び
製薬学的に許容しうるそれらの酸添加塩から成る群から
選択される請求項（１）記載の化合物。 - 【請求項３】下記一般式（II）で表わされる化合物。 （式中、R1は２乃至10個の炭素原子を含む直鎖状又は分
岐状アルケニル及び２乃至10個の炭素原子を含む直鎖状
又は分岐状置換アルケニル、ここで、置換基は１乃至４
個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルキルである;3
乃至６個の炭素原子を含むシクロアルキル；及び１乃至
４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状のアルキルによ
り置換された３乃至６個の炭素原子を含むシクロアルキ
ル、を含む群から選択され、 R2は水素、１乃至８個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐
状アルキル、ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニ
ルを含む群から選択されるが、ベンジル、（フェニル）
エチル又はフェニル置換基は１乃至４個の炭素原子を含
む直鎖状又は分岐状アルキル、１乃至４個の炭素原子を
含む直鎖状又は分岐状アルコキシ、及びハロゲンを含む
群から独立して選択された１又は２個の部分によりベン
ゼン環が任意に置換されており、ベンゼン環がそのよう
な２個の部分で置換される場合にはそれらの部分は合わ
せて６個を越えない炭素原子を含むという条件であり、 各Ｒは１乃至４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状ア
ルコキシ、ハロゲン、及び１乃至４個の炭素原子を含む
直鎖状又は分岐状アルキルを含む群から独立して選択さ
れ、ｎは０乃至２の整数であるが、ｎが２の場合には前
記Ｒ基は合わせて６個を越えない炭素原子を含むという
条件である。） - 【請求項４】請求項（１）記載の化合物及び製薬学的に
許容しうるビヒクルを含み、前記化合物がウイルス感染
症の進行を阻害及び／又は予防するのに有効な量だけ存
在する抗ウイルス医薬組成物。
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