JP2955019B2 - １−置換、２−置換１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン系化合
物に関する。別の態様では、本発明は、抗ウイルス性1H
−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミンに、この
ような化合物を製造するための中間体に、このような化
合物を含有する医薬組成物に、そしてこのような化合物
を使用する薬理学的方法に関する。

関連技術の説明 1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン環系についての最
初の確実な報告であるBackmanらのJ.Org.Chem.15,1278
−1284（1950）には、抗マラリア剤として使用できる１
−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−1H
−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリンの合成について記載さ
れている。続いて、様々な置換1H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリンの合成が報告された。例えば、Jainら（J.
Med.Chem.11,pp.87−92（1968））は、抗けいれん剤及
び心臓血管剤として可能な化合物である１−［２−（４
−ピペリジル）エチル］−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キ
ノリンを合成している。さらに、Baranovらは、Chem.Ab
s.85,94362（1976）において、数種類の２−オキソイミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリンについて報告し、またBerenyi
らは、J.Heterocyclic Chem.18,1537−1540（1981）に
おいて、特定の２−オキソイミダゾ［4,5−ｃ］キノリ
ンについて報告している。

ある特定の抗ウイルス性1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キ
ノリン−４−アミンが、米国特許第4,689,338号明細（G
erster）に記載されている。これらの化合物は、その１
位においてアルキル、ヒドロキシアルキル、アシロキシ
アルキル、ベンジル、フェニルエチルまたは置換フェニ
ルエチルによって置換され、またその２位において水
素、アルキル、ベンジル、または置換ベンジル、フェニ
ルエチルもしくはフェニルで置換されている。その上、
これらの化合物はインターフェロンの生合成を誘導する
ことが知られている。１位がアルケニル置換基で置換さ
れているその他の抗ウイルス性1H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリン−４−アミンが、米国特許第4,929,624号
明細書（Gerster）に記載されている。

米国特許第4,698,348号明細書（Gerster）は、気管支
拡張薬として活性な1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリ
ン、例えば４−置換基が、とりわけ水素、クロロ、アル
キルアミノまたはジアルキルアミノであり、または２−
置換基が、とりわけヒドロキシアルキル、アミノアルキ
ルまたはアルカンアミドアルキルである４−置換1H−イ
ミダゾ［4,5−ｃ］キノリンについて記載している。前
記特許明細書は、４位ヒドロキシアルキルアミノまたは
シクロヘキシルメチルアミンで置換されている３−アミ
ノ及び３−ニトロキノリン中間体、並びに２位が、中で
もヒドロキシアルキル、アミノアルキルまたはアルカン
アミドアルキルで置換されている1H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリンＮ−オキシド中間体についても記載してい
る。

本発明の詳細な説明 本発明は以下の式I: で示される化合物、またはその医薬品として許容できる
酸付加塩を提供する。

上式中、R₁は、水素；炭素原子１〜約10個を含有する
直鎖または分岐鎖アルキル及び炭素原子１〜約10個を含
有する置換された直鎖または分岐鎖アルキル（該置換基
は炭素原子３〜約６個を含有するシクロアルキル及び炭
素原子１〜約４個を含有する直鎖または分岐鎖アルキル
で置換された炭素原子３〜約６個を含有すすシクロアル
キルから成る群より選択されている）；炭素原子２〜約
10個を含有する直鎖または分岐鎖アルケニル及び炭素原
子２〜約10個を含有する置換された直鎖または分岐鎖ア
ルケニル（該置換基は炭素原子３〜約６個を含有するシ
クロアルキル及び炭素原子１〜約４個を含有する直鎖ま
たは分岐鎖アルキルで置換された炭素原子３〜約６個を
含有するシクロアルキルから成る群より選択されてい
る）；炭素原子１〜約６個を含有するヒドロキシアルキ
ル；アルコキシ部分が炭素原子１〜約４個を含有し且つ
アルキル部分が炭素原子１〜約６個を含有するアルコキ
シアルキル；アシルオキシ部分が炭素原子２〜約４個を
含有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシで
ある且つアルキル部分が炭素原子１〜約６個を含有する
アシルオキシアルキル；ベンジル；（フェニル）エチ
ル；並びにフェニルから成る群より選択され、前記ベン
ジル、（フェニル）エチル、またはフェニル置換基は、
そのベンゼン環において、炭素原子数１〜約４個のアル
キルと、炭素原子数１〜約４個のアルコキシと、ハロゲ
ンとから成る群より独立に選択された１個または２個の
部分で任意に置換されているが、但し前記ベンゼン環が
２個の前記部分で置換されている場合には、それらの部
分が含有する炭素原子数は合計で６個以下である。

R₂及びR₃は、水素、炭素原子数１〜４のアルキル、フ
ェニル及び置換フェニル（該置換基は、炭素原子数１〜
約４個のアルキル、炭素原子数１〜約４個のアルコキ
シ、及びハロゲンから成る群から選択される）から成る
群より独立に選択されている。

Ｘは、炭素原子１〜約４個を含有するアルコキシ、ア
ルコキシ部分が炭素原子１〜約４個を含有し且つアルキ
ル部分が炭素原子１〜約４個を含有するアルコキシアル
キル、炭素原子数１〜約４個のハロアルキル、炭素原子
数１〜約４個のヒドロキシアルキル、アルキル基が炭素
原子１〜約４個を含有するアルキルアミド、アミノ、置
換基が炭素原子数１〜約４個のアルキルまたはヒドロキ
シアルキルである置換アミノ、アジド、クロロ、ヒドロ
キシ、１−モルフォリノ、１−ピロリジノ、並びに炭素
原子数１〜約４個のアルキルチオから成る群より選択さ
れる。

Ｒは、水素、炭素原子１〜約４個を含有する直鎖また
は分岐鎖アルコキシ、ハロゲン、及び炭素原子１〜約４
個を含有する直鎖または分岐鎖アルキルから成る群より
選択される。

本発明は、以下の式Ｖ（ａ）で示される中間体化合物
を提供する。

上式中、Ｒは先に定義したとおりであり、Ｙは−NO₂
または−NH₂であり、そしてR₄はアルコキシ部分が炭素
原子１〜約４個を含有し且つアルキル部分が炭素原子２
〜約６個を含有するアルコキシアルキルである。

本発明は、以下の式VII（ａ）で示される中間体化合
物を提供する。

上式中、Ｒは、式Ｖ（ａ）に関連して先に定義したと
おりであり、そしてR₄′はアルコキシ部分が炭素原子１
〜約４個を含有し且つアルキル部分が炭素原子１〜約６
個の含有するアルコキシアルキルである。

本発明は、以下の式IX（ａ）で示される中間体化合物
を提供する。

上式中、Ｒ、R₂、及びR₃は先に定義したとおりであ
り、 R₅は、炭素原子１〜約10個を含有する直鎖または分岐
鎖アルキル及び炭素原子１〜約10個を含有する置換され
た直鎖または分岐鎖アルキル（該置換基は炭素原子３〜
約６個を含有するシクロアルキル及び炭素原子１〜約４
個を含有する直鎖または分岐鎖アルキルで置換された炭
素原子３〜約６個を含有すすシクロアルキルから成る群
より選択されている）；炭素原子２〜約10個を含有する
直鎖または分岐鎖アルケニル及び炭素原子２〜約10個を
含有する置換された直鎖または分岐鎖アルケニル（該置
換基は炭素原子３〜約６個を含有するシクロアルキル及
び炭素原子１〜約４個を含有する直鎖または分岐鎖アル
キルで置換された炭素原子３〜約６個を含有するシクロ
アルキルから成る群より選択されている）；アルコキシ
部分が炭素原子１〜約４個を含有し且つアルキル部分が
炭素原子１〜約６個を含有するアルコキシアルキル；ア
シルオキシ部分が炭素原子２〜約４個を含有するアルカ
ノイルオキシまたはベンゾイルオキシである且つアルキ
ル部分が炭素原子１〜約６個を含有するアシルオキシア
ルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；並びにフェニ
ルから成る群より選択され、前記ベンジル、（フェニ
ル）エチル、またはフェニル置換基は、そのベンゼン環
において、炭素原子数１〜約４個のアルキルと、炭素原
子数１〜約４個のアルコキシと、ハロゲンとから成る群
より独立に選択された１個または２個の部分で任意に置
換されているが、但し前記ベンゼン環が２個の前記部分
で置換されている場合には、それらの部分が含有する炭
素原子数は合計で６個以下である。

Ｇは、炭素原子１〜約４個を含有するアルコキシ、ア
ルコキシ部分が炭素原子１〜約４個を含有し且つアルキ
ル部分が炭素原子１〜約４個を含有するアルコキシアル
キル、アルキル基が炭素原子１〜約４個を含有するアル
キルアミド、アジド、クロロ、１−モルフォリノ、１−
ピロリジノ、炭素原子数１〜約４個のアルキルチオ、ア
ルカノイルオキシ、アルキル部分が炭素原子１〜約４個
を含有するアルカノイルオキシアルキル、及びアロイル
オキシから成る群より選択されるが、但し、Ｇがアルキ
ルアミドである場合には、R₅はアルケニル、置換アルケ
ニルまたはアルコキシアルキルである。

さらに、本発明は、以下の式XI（ａ）で示される化合
物を提供する。

上式中、Ｒ、R₂、R₃及びR₅は先に定義したとおりであ
る。

Ｚは、炭素原子１〜約４個を含有するアルコキシ、ア
ルコキシ部分が炭素原子１〜約４個を含有し且つアルキ
ル部分が炭素原子１〜約４個を含有するアルコキシアル
キル、炭素原子１〜約４個を含有するヒドロキシアルキ
ル、炭素原子２〜約４個を含有するオキソアルキル、ア
ルキル部分が炭素原子１〜約４個を含有するアルカノイ
ルオキシアルキル、アルキル基が炭素原子１〜約４個を
含有するアルキルアミド、置換基が炭素原子数１〜約４
個のアルキルまたはヒドロキシアルキルである置換アミ
ノ、アジド、クロロ、１−モルフォリノ、１−ピロリジ
ノ、炭素原子数１〜約４個のアルキルチオ、ヒドロキ
シ、アルカノイルオキシ、及びアロイルオキシから成る
群より選択される。

Ｑは、水素、クロロ、及びR_i−Ｅ−NH−（R_iはキノリ
ンＮ−オキシドに対して実質的に不活性な有機基であ
り、またＥは加水分解的に活性な官能基である）から成
る群より選択されるが、但し、ＱがR_i−Ｅ−NH−である
場合には、Ｚはヒドロキシ、置換アミノまたはヒドロキ
シアルキル以外であり、さらにまたＱが水素かクロロで
あり且つＺがアルキルアミドがヒドロキシアルキルであ
る場合には、R₅はアルケニル、置換アルケニル、または
アルコキシアルキルである。

式ＩのR₁は、好ましくは２〜約10個の炭素原子を含有
する。より好ましくはR₁は２〜約８個の炭素原子を含有
する。最も好ましくはR₁は２−メチルプロピルまたはベ
ンジルである。

式ＩのＸは、とりわけR₁が２−メチルプロピル、２−
ヒドロキシ−２−メチルプロピルまたはベンジルである
実施態様では、アジド、ヒドロキシ、エトキシ、メトキ
シ、１−モルフォリノまたはメチルチオであることが好
ましい。

アルキル基を含有する式Ｉの化合物のその他の置換基
（例えば、Ｒがアルコキシまたはアルキルである場合の
Ｒ、またはＸがアルキルアミドである場合のＸ）は、各
アルキル基において好ましくは２個の炭素原子、より好
ましくは１個の炭素原子を含有する。

式ＩのＲが水素であることが好ましい。

式Ｉの最も好ましい化合物には、４−アミノ−α−ブ
チル−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,
5−ｃ］キノリン−２−メタノールヘミヒドレート、４
−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−1H
−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−１−エタノール、２
−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−1H−
イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン、及び４−
アミノ−１−フェニルメチル−1H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリン−２−メタノールが含まれる。

本発明の化合物は、以下の反応経路に記載したように
合成することができる。ここで、Ｒ、R₁、R₂、R₃及びＸ
は先に定義したとおりであり、Ｐは、続いて除去されう
るヒドロキシル保護基、例えばアルカノイルオキシ
（例、アセトキシ）またはアロイルオキシ（例、ベンゾ
イルオキシ）であり、そしてR₅は、ヒドロキシアルキル
及び水素を除いた上記R₁について定義した基である。

式IIIで示されるキノリンの多くは既知の化合物であ
る（例えば、米国特許第3,700,674号明細書とその中に
引用されている文献を参照されたい）。知られていない
化合物を、例えば経路Ｉの工程（１）に記載した４−ヒ
ドロキシ−３−ニトロキノリンから、既知の方法で合成
することができる。工程（１）は、式IIの４−ヒドロキ
シ−３−ニトロキノリンと塩化チオニルやオキシ塩化リ
ンのような塩素化剤とを反応させることによって行うこ
とができる。この反応は、好ましくはN,N−ジメチルホ
ルムアミド中で、任意には塩化メチレンの存在下で、行
われ、また加熱を伴うことも好ましい。モル大過剰量の
オキシ塩化リンは避けることが好ましい。式IIの４ヒド
ロキシ−３−ニトロキノリン１モルに対して約１〜２モ
ルのオキシ塩化リンを使用すると特に好ましいことがわ
かっている。

工程（２）で、式IIIの３−ニトロ−４−クロロキノ
リンと式R₅NH₂（式中、R₅は先に定義したとおりであ
る）で示されるアミンとを、適当な溶媒、例えば、水、
ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン、において加
熱することによって反応させて、式IVのキノリンを得
る。工程（１）と工程（２）を一緒にして、３−ニトロ
−４−クロロキノリンを単離せずに式R₅NH₂の化合物と
反応させてもよい。このような反応は、米国特許第4,68
9,338号明細書の実施例134及び実施例188（工程Ａ）に
例示されており、本明細書ではその開示を参照すること
によって取り入れる。

式IVの化合物を、工程（３）において、好ましくは炭
素を担体とした白金のような触媒を使用して還元し、式
Ｖの化合物を得る。この反応は、Parrの装置を用いてト
ルエンや低級アルカノールといった不活性溶媒中で便利
に行うことができる。

工程（４）で、式Ｖの中間体化合物を、（ｉ）式（O
H）（R₂）（R₃）CCO₂Hのカルボン酸、または（ii）式
（OH）（R₂）（R₃）Ｃ−Ｃ（Ｏアルキル）_３のトリアル
キルオルトエステル（ここで、アルキルは、炭素原子１
〜約４個を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基であ
る）、あるいはこのようなカルボン酸とこのようなトリ
アルキルオルトエステルとの混合物、と反応させて式VI
の化合物を得る。いずれの場合も、酸、好ましくは式
（OH）（R₃）（R₂）CCO₂Hのカルボン酸、の存在におい
て、加熱して、例えば約130℃で、反応を実施すること
ができる。

２−置換イミダゾ環を得る別の方法を工程（５）と工
程（６）に例示する。工程（５）は、工程（４）に関連
して記載した反応と類似の反応を含むが、式VIIの中間
体を形成させるためにギ酸またはトリアルキルオルトホ
ルメートを使用する。次いで、式VIIの中間体を、強塩
基（例、ｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウ
ム）で脱プロトン化して、以下の式： で示される化合物と反応させることができる。

工程（７）は、除去可能な保護基、例えばアルカノイ
ルオキシ基（例、アセトキシ）またはアロイルオキシ基
（例、ベンオイルオキシ）で、ヒドロキシル基を保護す
る工程である。ヒドロキシル基が１−置換基において存
在する場合には、それが続く反応を妨害しないならば、
それもまた工程（７）で保護され、そして後に適当に除
去することができる。それらの配置及び除去のための適
当な保護基及び反応は、当業者にはよく知られている。
例えば、米国特許第4,689,338号明細書（Gerster）の実
施例115〜123を参照されたい。

工程（８）は、Ｎ−オキシドを形成させることができ
る従来の酸化剤を用いて式VIIIの化合物を酸化すること
によって、式IXの中間体を提供する。好ましい酸化剤に
は、ペルオキシ酸や過酸化水素が含まれる。反応速度を
促進するために、一般に加熱を行う。

工程（９）で、式IXのＮ−オキシドを、適当な塩素化
剤、例えばオキシ塩化リンの存在において加熱して、式
Ｘの塩素化中間体を得る。

工程（10）で、４−クロロ基を４−アミノ基で置換し
且つ保護基Ｐを除去して、式XIIの化合物（式Ｉの二次
種）を得る。アミノ化反応は、水酸化アンモニウム、ま
たは好ましくはアンモニアの存在下で実施する。好まし
くは、式Ｘの中間体を加圧下で125℃〜175℃に６〜24時
間加熱する。好ましくは、この反応は、水酸化アンモニ
ウムまたはアルカノールにアンモニアを含む溶液（例、
メタノール中にアンモニアを約５〜約15％含む溶液）の
いずれかの存在下で、封止した反応器内で行われる。

式XIIの化合物は、反応経路の工程（9a）を経由して
合成してもよい。工程（9a）は、（ｉ）式IXの化合物と
アシル化剤とを反応させる部分と、（ii）その生成物と
アミノ化剤とを反応させる部分と、（iii）式XIIの化合
物を単離する部分とを含む。工程（9a）の部分（ｉ）
は、Ｎ−オキシドとアシル化剤とを反応させることを含
む。適当なアシル化剤には、アルキルまたはアリールス
ルホニルクロリド（例、ベンゼンスルホニルクロリド、
メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルク
ロリド）が含まれる。アリールスルホニルクロリドが好
ましい。ｐ−トルエンスルホニルクロリドが最も好まし
い。工程（9a）の部分（ii）は、部分（ｉ）の生成物と
過剰量のアミノ化剤とを反応させることを含む。適当な
アミノ化剤には、アンモニア（例、水酸化アンモニウム
の形態にあるもの）及びアンモニウム塩（例、炭酸アン
モニウム、重炭酸アンモニウム及びリン酸アンモニウ
ム）が含まれる。水酸化アンモニウムが好ましい。工程
（9a）の反応は、好ましくは、式IXのＮ−オキシドを塩
化メチレンのような不活性溶媒に溶解し、その溶液にア
ミノ化剤を添加し、そしてアシル化剤を添加することに
よって実施される。好ましい条件は、アシル化剤の添加
の際には約０℃〜約５℃に冷却することを含む。反応速
度を制御するために加熱または冷却を使用することがで
きる。工程（9a）は、工程（７）に関連して先に記載し
たように保護基Ｐの除去をも含む。式XIIの化合物を合
成するさらに別の方法を工程（11）及び工程（12）に示
す。

工程（11）は、イソシアナト基が加水分解的に活性な
官能基に結合しているイソシアネートとＮ−オキシドと
を反応させることを含む。本明細書で用いられている用
語「加水分解的に活性な官能基」は、反応経路の工程
（12）において求核置換反応を受けることができる任意
の官能基を意味する。加水分解的に活性な官能基の例と
して、カルボニル： が挙げられる。このようなイソシアネートの特別な種類
は、式R_i−Ｅ −NCOで示されるイソシアネートである。式中、R_iは工
程（11）の条件下でキノリンＮ−オキシドに対して実質
的に不活性な有機基であり、またＥは加水分解的に活性
な官能基である。適当なR_i基は当業者によって簡単に選
択できる。好ましいR_i基には、アルキル、アリール、ア
ルケニル及びそれらの混合物が含まれる。特に好ましい
イソシアネートには、ベンゾイルイソシアネートのよう
なアロイルイソシアネートが含まれる。イソシアネート
とＮ」−オキシドとの反応は、実質的に無水条件下で、
ジクロロメタンのような不活性溶媒中にＮ−オキシドを
含む溶液にイソシアネートを添加することによって行わ
れる。得られる式XIの４−置換化合物は、溶媒を除去す
ることによって単離できる。

反応経路の工程（12）は、式XIの化合物の加水分解を
含む。本明細書中で用いられている用語「加水分解」
は、水による求核置換のみならず、その他の求核性化合
物による置換をも意味する。このような反応は、当業者
にはよく知られている一般的な方法、例えば、任意にア
ルカリ金属水酸化物または低級アルコキシドのような触
媒を存在させて、水または低級アルカノールのような求
核溶媒の存在において加熱する方法、によって実施する
ことができる。

工程（9a）、工程（10）または工程（12）において、
アセトキシ、ベンゾイルオキシ、等のような保護基を含
んで成る化合物を脱保護化して、ヒドロキシル基を含ん
で成る化合物を得る。式Ｉのヒドロキシル含有化合物を
当業者には周知の方法で転化または合成して、式Ｉのさ
らなる化合物を得ることができる。例えば、塩化チオニ
ルと反応させると、Ｘがクロロである式Ｉの化合物が得
られる。この化合物を求核種、例えばアジ化ナトリウ
ム、ピロリジン、メタンチオールまたはモルフォリンと
反応させると、Ｘがそれぞれアジド、１−ピロリジノ、
チオメチルまたは１−モルフォリノである式Ｉの化合物
が得られる。アジド化合物を還元すると、Ｘがアミノで
ある式Ｉの化合物が得られる。このようなアミノ化合物
をアシル化して、Ｘがアルキルアミドである化合物を形
成することができる。

式Ｉで示されるある種の化合物は、Ｘ基を工程（４）
で直接導入する同様の反応経路によって合成できるが、
この場合には、ヒドロキシアルキル置換基は、各種の保
護及び脱保護工程を適当に用いて１位に許容される。

２位の置換基は、以下の式XIII: （上式中、Ｒ及びR₅は先に定義したとおりである）で示
される化合物と、リチウムジイソプロピルアミドまたは
ｎ−ブチルリチウムのようなリチオ化剤とを、極性非プ
ロトン性溶媒中で反応させることによって導入して、２
−メチル基でリチオ化された化合物を得ることができ
る。次いで、２−メチル基を合成するために、例えばク
ロロメチルメチルエーテルまたはＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チルアセトアミドのような、リチオ化２−メチル基によ
って置換されうる離脱基を含有する適当な試薬とリチオ
化化合物とを反応させてもよい。その後、このような化
合物は、式Ｉの化合物へ適当に続いていくことができ
る。

式Ｉの化合物のすべてが例示の反応経路によって合成
できるわけではなく、本明細書中で例示したもの以外の
化合物を合成するために、既知の経路を当業者が容易に
採用することは可能である。例えば、R₁がアルケニルで
ある化合物は、米国特許第4,929,624号明細書（Gerster
ら）に記載されている一般経路またはその応用を利用し
て合成することができ、またR₁が水素である化合物は、
共通譲渡の同時係属出願第07/483,761号明細書（Gerste
r）に記載されている一般経路またはその応用を利用し
て合成することができる。どちらの開示も本明細書中で
参照することによって導入する。本発明の化合物の一部
を合成する上で当業者が利用できるさらなる合成経路
が、米国特許第4,988,815号明細書（Andreら）に開示さ
れており、本明細書ではこれを参照することによって取
り入れる。さらに、当業者であれば、反応順序の変更や
従来の別の合成法を利用して、例示の経路には従わない
本発明の化合物の合成が可能であることを認識できる。

式Ｉの生成物化合物は、米国特許第4,689,338号（Ger
ster）に開示されている従来の手段、例えば、適当な溶
媒（例、N,N−ジメチルホルムアミド）または溶媒混合
物から溶媒を除去して再結晶化する方法や、適当な溶媒
（例、メタノール）に溶解し、該化合物が不溶性である
第二の溶媒を添加することによって再沈澱させる方法、
によって単離することができる。

式Ｉの化合物は、それ自身で抗ウイルス剤として使用
してもよいし、また医薬品として許容できる酸付加塩、
例えば塩酸塩、硫酸二水素塩、リン酸三水素塩、硝酸水
素塩、メタンスルホン酸塩またはその他の医薬品として
許容できる酸の塩、の形態で使用してもよい。一般に、
医薬品として許容できる式Ｉの化合物の酸付加塩は、該
化合物と、等モル量の比較的強い酸、好ましくは無機
酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸、または有機酸、
例えばメタンスルホン酸、とを極性溶媒中で反応させる
ことによって調製することができる。塩の単離は、該塩
が不溶性である溶媒、例えばジエチルエーテル、を添加
することによって促進される。

本発明の化合物は、各種の投与経路のために、医薬品
として許容できる媒体、例えば水やポリエチレングリコ
ールにおいて、適当な補薬、賦形剤、等と一緒に配合す
ることができる。特定の配合については、当業者によっ
て容易に選定することができる、局所用途用に適した配
合には、クリーム、軟膏、及び当業者には周知の同様の
配合物が含まれる。一般に、配合物は、式Ｉの化合物を
10重量％未満で、好ましくは式Ｉの化合物を約0.1〜５
重量％で含有する。

式Ｉの化合物は、動物において抗ウイルス活性を示
す。それゆえ、それらを使用してウイルス感染を制御す
ることができる。例えば、II型単純性ヘルペスウイルス
が引き起こす動物における感染を制御する剤として式Ｉ
の化合物を使用することができる。また、式Ｉの化合物
を使用して、経口投与、局所投与または膜腹腔内投与に
よってヘルパス感染を処置することもできる。

式Ｉの化合物のいくつかを試験したところ、ヒト細胞
及びマウスにおいてインターフェロンの生合成を誘発す
ることがわかった。さらに、式Ｉの化合物のいくつかを
試験したところ、マウスにおいて腫瘍を抑制することが
わかった。試験法とその結果を以降に記載する。これら
の結果は、本発明の少なくともある特定の化合物が、そ
の他の疾患、例えばリウマチ様関節炎、イボ、湿疹、Ｂ
型肝炎、乾せん、多発性硬化症、本態性血小板減少症、
基底細胞腫のような腫瘍、及びその他の腫瘍性疾患、を
処置するのに有用でありうることを示唆している。

以下の実施例では、特に断わらない限り、すべての反
応は乾燥窒素雰囲気中で攪はんしながら実施した、実施
例に記載した特定の材料及びその量、並びにその他の条
件や詳細は、本発明を不当に限定するものとして考えて
はならない。

実施例１ １−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリン−２−メタノール 酢酸エチル（300ml）と、５％ Pt/C（約1g）と、及び
硫酸マグネシウム（30g）との混合物に３−ニトロ−４
−（２−メチルプロピルアミノ）キノリン（36.8g;0.15
モル）を加えた。その混合物を約50psiの初期圧力にお
いて水素化した。水素化が完了した時点で、固形分を混
合物から濾過し、そして酢酸エチルを蒸発させた。得ら
れた中間体ジアミンとグリコール酸（26.9g;0.35モル）
とを混合し、その混合物を時々で攪はんしなが150〜160
℃で約３時間加熱した。その後、その反応混合物を希塩
酸に溶解し、脱色性炭素で処理し、そして固形分を混合
物から濾過した。濾液を水酸化アンモニウムで塩基性に
して、緑がかった固体の生成物を沈澱させた。その固体
を濾過して乾燥したところ、34.3g（89.6％）の粗生成
物が得られた。その固体を上記のようにして２回再沈澱
し、そして生成物を酢酸エチルから再結晶化すると、緑
がかった結果が得られた。m.p.は165〜168℃であった。
分析結果： 計算値:C70.6;H6.7;N16.5 実測値:C70.4;H6.7;N16.3 実施例２ １−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリン−２−メチルアセテート １−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリン−２−メタノール（51.4g;0.2モル、実施
例１）を、トリエチルアミン（30.9mL;0.22モル）を含
有するジクロロメタン（500mL）に溶解した。その溶液
を室温で攪はんしなが塩化アセチルを１滴ずつ添加し
た。得られた溶液を室温で約24時間攪はんした後、水と
重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥して蒸発させたところ、褐色を帯び
た固体のアセテートが58.1g（97％）得られた。その生
成物を酢酸エチルから再結晶化して黄褐色の固体を得
た。m.p.は147〜154℃であった。分析結果： 計算値:C68.7;H6.4;N14.1 実測値:C68.1;H6.4;N13.8 実施例３ １−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリン−２−メチルベンゾエート 実施例２の一般方法において塩化ベンゾイルを使用し
て、１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5
−ｃ］キノリン−２−メタノール（実施例１）から題記
化合物を合成した。

実施例４ ２−アセトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−
1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド １−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリン−２−メチルアセテート（63.0g;0.21モ
ル、実施例２）を、エタノール（475mL）に懸濁させ
て、その混合物に32％過酢酸（89mL;0.42モル）を添加
した。その混合物を攪はんしなが50℃で２時間加熱し
た。固形分は加熱の際に溶解し、そして約１時間半後に
重質の沈澱物が形成した。その沈澱物を混合物から濾過
して乾燥したところ、33.7gのＮ−オキシドが得られ
た。濾液を濃縮して100mLにし、さらに15.2gの固体を集
めた。全部で48.9g（74.3％）の粗収量が得られた。そ
の物質をエタノールから再結晶化して、淡黄色の結晶を
得た。m.p.は233〜240℃であった。分析結果： 計算値:C65.1;H6.1;N13.4 実測値:C64.6;H6.1;N13.2 実施例５ ２−ベンゾイルオキシメチル−１−（２−メチルプロピ
ル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド 実施例４の方法において１−（２−メチルプロピル）
−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メチルベン
ゾエート（実施例３）を使用して題記化合物を合成し、
そして酢酸エチルから再結晶化して純粋生成物を得た。
m.p.は192〜195℃であった。分析結果： 計算値:C70.4;H5.6;N11.2 実測値:C70.6;H5.7;N11.2 実施例６ ４−クロロ−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メチルアセテート ２−アセトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）
−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド（48.
9g;0.156モル、実施例４）をジクロロメタン（500mL）
に懸濁させて、その懸濁液を攪はんしながらオキシ塩化
リン（17.5mL;0.187モル）を１滴ずつ添加した。その添
加速度を調節するこ４とによって反応の活発さを制御し
た。添加完了後、混合物を１時間還流状態で攪はんし
た。その後、混合物を重炭酸ナトリウムで慎重に中和し
た。すべての固形分がジクロロメタンに溶解した。有機
層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発さ
せると、43.6g（84.2％）の粗生成物が得られた。その
少量を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶
離液として酢酸エチル）によって精製し、そして酢酸エ
チルから再結晶化して、純粋な試料を得た。m.p.は182
〜188℃であった。分析結果： 計算値:C61.5;H5.5;N12.7 実測値:C61.5;H5.4;N12.6 実施例７ ４−クロロ−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メチルベンゾエート 実施例６の方法において２−ベンゾイルオキシメチル
−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリン 5N オキシド（実施例５）を使用して題記
化合物を合成し、そして酢酸エチルヘキサンから再結晶
化して分析及び特性決定した。m.p.は143〜150℃であっ
た。分析結果： 計算値:C67.1;H5.1;N10.7 実測値:C67.2;H5.1;N10.6 実施例８ ４−クロロ−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノール ４−クロロ−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メチルベンゾエート（1
4.3g;0.36モル、実施例７）を乾燥メタノール（350mL）
に懸濁した。その混合物を25％ナトリウムメトキシドで
塩基性（pH10）にした。その混合物を室温で５時間攪は
んした後には、わずかに微量の出発物質しかシリカゲル
TLC（酢酸エチル溶離液）で検出されなかった。その混
合物を酢酸で酸性とした後、濃縮して乾燥させた。その
残留物をエーテル中にスラリー化した。その固形分を混
合物から濾過し、次いで水酸化ナトリウム水溶液中に懸
濁させた。その生成物を混合物から濾過し、水で洗浄
し、そして乾燥させると7.5g（71.4％）の黄褐色固体が
得られた。生成物をエタノールから再結晶化して4.8gの
純粋生成物を得た。m.p.は162〜166℃であった。分析結
果： 計算値:C62.2;H5.6;N14.5 実測値:C62.2;H5.6;N14.3 実施例９ ４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノール ４−クロロ−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メチルベンゾエート
（5.0g;0.13モル、実施例７）を15メタノール性アンモ
ニア（50mL）に加えた。その混合物をParrボンベ中で17
5℃において７時間加熱した。得られた溶液を蒸発させ
た体積を減少させた。溶液から粘着性の固体が結晶化し
た。その固体を混合物から濾過して重炭酸ナトリウム水
溶液中にスラリー化した。得られた過怠を混合物から濾
過し、水で洗浄し、乾燥すると、2.1g（61.7％）の粗生
成物が得られ、それをエタノールから数回再結晶化して
純粋な生成物を得た。m.p.は226〜231℃であった。分析
結果： 計算値:C66.6;H6.7;N20.7 実測値:C66.4;H6.5;N20.4 実施例10 ２−クロロメチル−１−（２−メチルプロピル）−1H−
イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩 ４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノール（5.0g;0.01
85モル、実施例９）を、激しく攪はんされている塩化チ
オニル（25mL）に少量ずつ添加した。得られた混合物を
室温で一晩攪はんした。その混合物を100mLのエーテル
で希釈し、そして固形分を混合物から濾過して十分に乾
燥した。その生成物はさらなる反応用として十分に純粋
なものであった。一部の試料をエタノールから再結晶化
して純粋生成物を得た。それは279〜292℃で溶融分解し
た。分析結果： 計算値:C55.4;H5.6;N17.2 実測値:C55.3;H5.5;N17.1 実施例11 ２−アジドメチル−１−（２−メチルプロピル）−1H−
イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン ２−クロロメチル−１−（２−メチルプロピル）−1H
−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩
（2.5g;0.0077モル、実施例10）をＮ−メチルピロリド
ン（15mL）に懸濁させた。その懸濁液に、水（45mL）に
アジ化リチウム（2.3g）を含む溶液を添加した。得られ
た混合物を蒸気浴を用いて２時間加熱した後、水（約45
mL）で希釈した。黄褐色固体を水で洗浄して乾燥する
と、1.4g（60.9％）の粗生成物が得られた。該固体をエ
タノールから再結晶化して寸水生成物を得た。m.p.は17
4〜178℃であった。分析結果： 計算値:C61.0;H5.8;N33.2 実測値:C60.9;H5.6;N32.6 実施例12 １−（２−メチルプロピル）−２−モルフォリノメチル
−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン ２−クロロメチル−１−（２−メチルプロピル）−1H
−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩
（実施例10、2.0gの対応するアルコールから合成したも
の）をモルフォリン（5mL）に添加した。その混合物を
４時間還流した。得られた溶液を室温まで冷却した。固
体が沈澱した。その固体を混合物から濾過し、そして重
炭酸ナトリウム水溶液中にスラリー化した。生成物を混
合物から濾過し、水で洗浄し、そして乾燥すると、1.7g
（68.0％）の固体が得られた。それをエタノールから再
結晶化して純粋生成物を得た。m.p.は228〜234℃であっ
た。分析結果： 計算値:C67.2;H7.4;N20.6 実測値:C67.3;H7.9;N20.6 実施例13 １−（２−メチルプロピル）−２−ピロリジノメチル−
1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン 実施例12の方法においてモルフォリンの代わりにピロ
リジンを使用して、２−クロロメチル１−（２−メチル
プロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−
アミン塩酸塩（実施異例10）からピロリジノメチル化合
物を合成した。粗収量1.90g（63.3％）が得られた。粗
固体をエタノールから再結晶して純粋生成物を得た。m.
p.は172〜187℃であった。分析結果： 計算値:C70.6;H7.8;N21.7 実測値:C70.6;H7.8;N21.5 実施例14 ４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタンアミン ２−アジドメチル−１−（２−メチルプロピル）−1H
−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン（3.2g;0.
0108モル、実施例11）をエタノール（300mL）に添加し
て、その混合物に５％ Pd/C（約1g）を添加した。その
混合物を、Parr装置で水素吸収が停止するまで水素化し
た。水素を除去し、そしてその混合物を水素でフラッシ
して触媒を再生した。水素化を再開した。この手順を、
水素が吸収されなくなるまで繰り返した。触媒を混合物
から濾過し、そしてその濾液を蒸発させた。残留物をエ
タノールから数回再結晶化して、黄色がかった結晶を得
た。m.p.は287〜291℃であった。分析結果： 計算値:C66.9;H7.1;N26.0 実測値:C66.5;H7.2;N25.1 実施例15 Ｎ−アセチル−４−アミノ−１−（２−メチルプロピ
ル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタン
アミン ４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタンアミン（1.1g;0.
004モル、実施例14）を無水酢酸（3mL）に加えた。その
混合物を室温で５時間攪はんした。次いで、その溶液を
メタノール（50mL）で希釈し、そして１時間還流した。
溶液を濃縮し、その残留物を重炭酸ナトリウム水溶液で
塩基性にした。油状残留物をジクロロメタン中へ抽出し
た。その抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸
発して乾燥した。その残留物を酢酸エチルから再結晶化
して純粋生成物を得た。m.p.は214〜218℃であった。分
析結果： 計算値:C65.6;H6.8;N22.5 実測値:C65.1;H6.6;N22.0 実施例16 α−メチル−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノール ３−アミノ−４−（２−メチルプロピルミノ）キノリ
ン（29.0g;0.135モル）と乳酸（36mL;0.48モル）とを混
合して、140℃で６時間加熱した。次いで、その混合物
を希塩酸に溶解して木炭で処理した。固形分を混合物か
ら濾過した。その濾液を水酸化アンモニウムで塩基性に
し、生成物を油状物として沈澱させた。その油状物を酢
酸エチル中に抽出した。その酢酸エチル溶液を脱色性炭
素で処理し、その固形分を混合物から濾過した。濾液を
蒸発させて乾燥し、さらなる反応にとって十分に純粋な
緑がかった油状物を得た。少量の試料をヘキサンを用い
て粉砕して固体を得、それを酢酸エチルから再結晶化し
て分析した。m.p.は152〜166℃であった。分析結果： 計算値:C71.4;H7.11;N15.6 実測値:C71.1;H7.33;N15.4 実施例17 α−メチル−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メチルベンゾエート α−メチル−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノール（20.0g;0.0
74モル、実施例16）をジクロロメタン（200mL）に溶解
し、その溶液にトリエチルアミン（11.4mL;0.082モル）
を添加した。その溶液を攪はんしながら、塩化ベンゾイ
ル（9.5mL;0.082モル）を１滴ずつ添加した。その混合
物を室温で６時間攪はんした。その溶液を水と重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして蒸発させて26.6gの緑がかった粘性油状物を得
た。生成物は続くＮ−酸化工程にとって十分に純粋なも
のであったが、少量の試料をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー（溶離液酢酸エチル）で精製して分析及
び特性決定した。m.p.は158〜163℃であった。分析結
果： 計算値:C74.0;H6.2;N11.3 実測値:C73.7;H6.2;N11.2 実施例18 α−メチル−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メチルベンゾエート 5N
オキシド α−メチル−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メチルベンゾエート（1
1.7g;0.031モル、実施例17）をエタノールに添加し、そ
してその溶液に32％過酢酸（11.1mL;0.0092モル）を添
加した。その混合物を65℃で５時間加熱した。その後、
溶液を蒸発させて乾燥した。その残留物を重炭酸ナトリ
ウム水溶液で処理した。生成物を酢酸エチル中に抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて、微
量の出発物質を含有する油状残留物を得た。その粗生成
物を続く反応に用いた。

実施例19 ４−クロロ−α−メチル−１−（２−メチルプロピル）
−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メチルベン
ゾエート α−メチル−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メチルベンゾエート 5N
オキシド（9.2g;0.0236モル、実施例18）をジクロロメ
タン（200mL）に添加した。その溶液にオキシ塩化リン
（2.6mL;0.0283モル）を添加した。その反応混合物を室
温で２時間半攪はんした。溶液を蒸発させ、そしてその
残留物を水及び水酸化アンモニウムと混合した。油状物
を酢酸エチル中に抽出した。その抽出物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして蒸発させた乾燥した。7.6g（79.2
％）の生成物がガラス状固体として得られ、それをその
まま次の反応に用いた。

実施例20 ４−アミノ−α−メチル−１−（２−メチルプロピル）
−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノール ４−クロロ−α−メチル−１−（２−メチルプロピ
ル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メチル
ベンゾエート（3.7g;0.009モル、実施例19）を15％メタ
ノール性アンモニア（50mL）に添加した。その混合物を
Parrボンベ中、165℃で６時間加熱した。得られた反応
混合物を蒸発させ、そしてその残留物を重炭酸ナトリウ
ム水溶液中にスラリー化した。その生成物をジクロロメ
タン中に抽出し、そしてその抽出物を重炭酸ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機抽
出物を蒸発させて乾燥すると油状固体が得られた。この
固体をシリカゲルカラムクロマトグラファーで精製し
て、所期の生成物とその４−（Ｎ−メチル）誘導体との
２種類の生成物を得た。その所期の生成物（R_f＝0.36シ
リカゲルTLC、溶離液酢酸エチル）をエタノールから再
結晶化して固体を得た。m.p.は190〜195℃であった。分
析結果： 計算値:C67.6;H7.1;N19.7 実測値:C77.6;H7.1;N19.7 ４−（Ｎ−メチル）誘導体は、酢酸エチルから再結晶化
して固体を得た。m.p.は145〜149℃であった。分析結
果： 計算値:C68.4;H7.4;N18.8 実測値:C68.3;H7.4;N18.7 実施例21 α，α−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−1H−
イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノール ３−アミノ−４−（２−メチルプロピルアミノ）キノ
リン（28.7g;0.133モル）と２−ヒドロキシイソ酪酸（2
7.8g;0.267モル）とを混合し、その混合物を160℃で５
時間加熱した。その濃色混合物に水を加えると、緑色の
油状物が形成した。その油状物をエーテルで抽出して、
２種の生成物を含有する油状物8.6gを得た。その混合物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所
期の生成物3.2gを得た。その少量を酢酸エチルから再結
晶化して分析及び特定決定した。m.p.は156〜164℃であ
った。分析結果： 計算値:C72.1;H7.5;N14.8 実測値:C71.9;H7.4;N14.6 実施例22 ４−クロロ−α，α−ジメチル−１−（２−メチルプロ
ピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタ
ノール α，α−ジメチル−１−（２−メチルプロピル）−1H
−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノール（3.0
g;0.0106モル、実施例21）をエタノール（30mL）に溶解
し、そして32％の過酢酸（3.8mL;0.0108モル）を添加し
た。その混合物を65℃で４時間加熱した。溶液を濃縮
し、そしてその残留物を重炭酸ナトリウム水溶液注にス
ラリー化した。その油状生成物を酢酸エチル中に抽出し
た。その抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸
発させて乾燥した。2.8gのＮ−オキシドが黄色固体とし
て得られた。中間対のＮ−オキシドをジクロロメタンへ
添加し、そしてその混合物を激しく攪はんしながら1.1e
qのオキシ塩化リンを添加した。混合物を室温で一晩攪
はんした後、濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム水溶
液にスラリー化し、そして酢酸エチル中に抽出した。生
成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジク
ロロメタン中10％酢酸エチル）で精製した。少量を酢酸
エチルから再結晶化して固体を得た。m.p.は205〜210℃
であった。分析結果： 計算値:C64.2;H6.3;N13.2 実測値:C64.2;H6.3;N13.1 実施例23 ４−アミノ−α，α−ジメチル−１−（２−メチルプロ
ピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタ
ノール 15％メタノール性アンモニアを使用して、Parrボンベ
中で４−クロロ−α，α−ジメチル−１−（２−メチル
プロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−
メタノール（実施例22）を150℃においてアミノ化し
た。生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液として酢酸エチル中の５％メタノールを使用）で精
製した。次いで、その生成物を酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶化して固体を得た。m.p.は214〜217℃であっ
た。

分析結果： 計算値:C68.4;H7.4;N18.8 実測値:C68.2;H7.4;N18.7 実施例24 １−フェニルメチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリ
ン−２−メタノール ３−アミノ−４−（ベンジルアミノ）キノリン（9.5
g;0.038モル）とグリコール酸（6.8g;0.089モル）とを
混合し、その混合物を150℃で約４時間加熱した。次い
で、その濃色混合物を加熱しながら希塩酸に溶解した。
冷却すると沈澱が形成し、それを混合物から濾過した。
その固体を高温の水に溶解した。次いで、その溶液を水
酸化アンモニウムで塩基性にして、生成物を沈澱させ
た。最初の濾液を水酸化アンモニウムで塩基性にするこ
とによって、第二の、純度の低い、少量の収穫を得た。
その固体を酢酸エチル中で粉砕し、緑色の粉末を得た。
全収率は82％であった。生成物をメタノールから再結晶
化して純粋な試料を得た。m.p.は211〜213℃であった。
分析結果： 計算値:C74.7;H5.2;N14.5 実測値:C74.4;H5.1;N14.4 実施例25 １−フェニルメチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリ
ン−２−メチルアセテート １−フェニルメチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノ
リン−２−メタノール（7.5g;0.026モル、実施例24）を
ジクロロメタン（70mL）に添加した。その混合物に無水
酢酸（5.7mL）とピリジン（3.1mL）を添加した。混合物
を約６時間還流した後、その固形分を混合物から濾過し
た。濾液を蒸発させ、そしてその残留物を濾過し、水及
びメタノール／水に続けてスラリー化した。その後、固
形分を混合物から濾過して乾燥し、6.7g（74.4％）の生
成物を得た。固体をメタノールから再結晶化した。m.p.
は216〜218℃であった。分析結果： 計算値:C72.5;H5.2;N12.7 実測値:C72.1;H5.1;N12.6 実施例26 １−フェニルメチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリ
ン−２−メチルアセテート 5N オキシド １−フェニルメチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノ
リン−２−メチルアセテート（6.7g;0.019モル、実施例
25）と32％過酢酸（4.6mL;0,0241モル）とを、酢酸エチ
ル（125mL）とエタノール（250mL）との混合物へ添加し
た。その混合物を６時間還流した。その溶液を蒸発させ
て乾燥し、その残留物を重炭酸ナトリウム水溶液でスラ
リー化した。その固形分を混合物から濾過し、水で洗浄
し、そして乾燥して7.2gの粗生成物を得た。その粗生成
物を酢酸エチルから再結晶化した。m.p.は229〜232℃で
あった。分析結果： 計算値:C69.2;H4.9;N12.1 実測値:C69.1;H4.9;N12.0 実施例27 ４−アミノ−１−フェニルメチル−1H−イミダゾ［4,5
−ｃ］キノリン−２−メタノール １−フェニルメチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノ
リン−２−メチルアセテート 5N オキシド（5.6g;0.016
2モル、実施例26）、ジクロロメタン（150mL）と水酸化
アンモニウム（55mL）の混合物に懸濁した。その混合物
を０〜５℃に冷却した。混合物を激しく攪はんしなが
ら、ジクロロメタン（25mL）中にｐ−トルエンスルホニ
クロリド（3.4g;0.0178モル）を含有する溶液を滴下
し、その間の温度を０〜５℃に維持した。添加完了後、
混合物を室温で一晩攪はんした。次いで、ジクロロメタ
ンを混合物から蒸発させ、そして固形分を混合物から濾
過した。黄褐色の固体を水で洗浄して乾燥すると、5.5g
の生成物が得られ、それは所期の生成物のアセテートで
あることがわかった。そのアセテートを、メタノール
（300mL）とジクロロメタン（100mL）との混合物へ添加
した。その混合物を25％メタノール性ナトリウムメトキ
シドで塩基性にした。約30分後、溶液から生成物が沈澱
し始めた。固体を混合物から濾過し、水及びメタノール
で順次洗浄し、そして乾燥すると3.1g（64.6％）が得ら
れた。試料をメタノール／ジクロロメタンから再結晶化
した。m.p.は＞300℃であった。

分析結果： 計算値:C71.0;H5.3;N18.4 実測値:C71.1;H5.0;N18.1 実施例28 ２−クロロメチル−１−フェニルメチル−1H−イミダゾ
［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩 ４−アミノ−１−フェニルメチル−1H−イミダゾ［4,
5−ｃ］キノリン−２−メタノール（2.0g;0.0066モル、
実施例27）を、少量ずつ塩化チオニル（10mL）に添加し
た。室温で30分間攪はんした後には、溶液から生成物が
結晶化していた。混合物を乾燥エーテル（75mL）で希釈
した。その固体を混合物から濾過し、エーテルで洗浄
し、そして十分に乾燥した。その生成物は、さらに特性
決定したり精製することなく、そのまま使用した。

実施例29 ２−モルフォリノメチル−１−フェニルメチル−1H−イ
ミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン ２−クロロメチル−１−フェニルメチル−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩（実施例2
8、2.0gのアルコールから調製）をモルフォリン（5.0m
L）に添加して、その混合物を時間還流した。次いで、
その混合物を室温にまで冷却し、固形分を混合物から濾
過した。その固体を重炭酸ナトリウム水溶液中にスラリ
ー化し、混合物から濾過し、そして乾燥した。粗収量2.
0gの生成物が白色固体として得られた。その粗生成物を
メタノール／ジクロロメタンから再結晶化した。m.p.は
＞300℃であった。分析結果： 計算値:C70.7;H6.2;N18.8 実測値:C70.4;H6.2;N18.6 実施例30 ４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル−１−
フェニルメチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−
２−メタンアミンヘミヒドレート ２−クロロメチル−１−フェニルメチル−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩（実施例2
8、1.4gのアルコールから調製）をＮ−メチルエタノー
ルアミン（20mL）に添加した。その混合物を油浴中で約
130℃で３時間加熱した。その溶液を水で希釈して、そ
の混合物をジエチルエーテル（７×200mL）で抽出し
た。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、蒸発させて乾燥し、オレンジ色の固体を得た。粗生
成物をメタノール／ジクロロメタンから再結晶した。m.
p.は188〜195℃であった。分析結果： 計算値:C68.1;H6.5;N18.9 実測値:C68.4;H6.5;N18.7 実施例31 ２−メチルチオメチル−１−フェニルメチル−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン ２−クロロメチル−１−フェニルメチル−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩（実施例2
8、2.11gのアルコールから調製）を、メタノール中にメ
タンチオール（1.33g;0.028モル）とナトリウムメトキ
シド（1.5g;0.028モル）とを含む溶液に添加した。添加
時に固体は溶解し、そして添加の際にクリーム色の固体
が沈澱した。室温で数時間攪はん後、混合物を水で希釈
した。固体を混合物から濾過し、水で洗浄し、そして乾
燥した。粗収量2.3gが得られた。生成物をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶離液は酢酸エチル中10
％メタノール）で精製し、メタノール／ジクロロメタン
から再結晶化してクリーム色の固体を得た。m.p.は217
〜219℃であった。

分析結果： 計算値:C68.2;H5.4;N16.8 実測値:C67.5;H5.3;N16.6 実施例32 ２−メトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）1H−
イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン ３−アミノ−４−（２−メチルプロピルアミノ）キノ
リン（5.0g;0.023モル）とメトキシ酢酸（20mL）とを混
合し、そしてバブリングがすべて停止するまで約200℃
で加熱した。加熱をさらに５〜10分長く継続し、そして
濃色溶液を室温にまで冷却させた。その溶液を水で希釈
し、50％水酸化ナトリウムで強塩基性にし、そしてエー
テルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させて乾燥すると5.2gの粗生成物が得られ
た。その粗生成物をさらなる反応用にそのまま使用し
た。少量の試料をエーテルから再結晶化すると、ほぼ無
色の結晶が得られた。m.p.は96〜99℃であった。分析結
果： 計算値:C71.4;H7.1;N15.6 実測値:C71.1;H7.0;N15.6 実施例33 ２−メトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−1H
−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシドモノヒド
レート ２−メトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）1H
−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン（5.0g;0.0186モル、実
施例32）を、過酢酸（4.9g;0.0206モル）を含有する酢
酸エチル（100mL）に添加した。その溶液を約15分間還
流した。次いで、その溶液を蒸発させた。その残留物を
重炭酸ナトリウム水溶液にスラリー化し、そしてその固
形分を混合物から濾過した。その濾液を室温で一晩靜置
させて第二の収穫を得た。合わせて4.6g（86.8％）の粗
生成物が得られた。イソプロピルアルコールから再結晶
することによって純粋試料を得た。m.p.は広範囲にわた
った。分析結果： 計算値:C63.5;H7.0;N13.8 実測値:C63.5;H6.7;N13.8 実施例34 ２−メトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−1H
−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン ２−メトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−
1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド（4.0g;
0.014モル、実施例33）を、ジクロロメタン（80mL）に
溶解した。その溶液に濃水酸化アンモニウム（30mL）を
添加した。その混合物を０〜５℃まで冷却し、そして激
しく攪はんしながらジクロロメタン（15mL）中にｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド（2.9g;0.015モル）を含む溶
液を１滴ずつ添加した。添加の際の温度は０〜５℃に維
持した。添加完了後、混合物を室温で１時間攪はんし
た。水性層からジクロロメタンを分離し、それを硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして蒸発させて乾燥し1.7gの黄
褐色の粉末を得た。イソプロピルアルコールからの２種
の再結晶物は分析的に純粋な試料を与えた。m.p.は157
〜160℃であった。分析結果： 計算値:C66.5;H7.2;N19.4 実測値:C66.9;H6.9;N19.0 実施例35 １−（２−メトキシエチル）−２−メトキシメチル−1H
−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン ４−（２−メトキシエチル）−３−ニトロキノリン
（16.24g;0.066モル）を、酢酸エチル（1500mL）と、５
％白金担持炭素（1g）と、硫酸マグネシウム（6g）との
混合物に添加した。その混合物をParr装置で30psiの所
期圧力で水素化した。水素化完了後、固形分を濾過し去
り、酢酸エチルを蒸発させた。得られたジアミン中間体
をメトキシ酢酸（70mL）を用いて150℃で２〜３時間、
次いで120℃で２〜３時間加熱した。反応混合物を水（4
00mL）に注入し、6N水酸化ナトリウムで強塩基性にし、
その後エーテル（３×200mL）で抽出した。そのエーテ
ル抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄した後蒸発させる
と9.9gの油状物が得られ、それは靜置時に結晶化した。
その水性層を再度エーテル（４×200mL）で抽出した。
その抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、そして蒸発
した。残留物を酢酸エチルから再結晶化して1.5gの黄色
の針状結晶を得た。分析結果： 計算値:C66.4;H6.3;N15.5 実測値:C66.6;H6.4;N16.1 実施例36 １−（２−メトキシエチル）−２−メトキシメチル−1H
−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド １−（２−メトキシエチル）−２−メトキシメチル−
1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン（13.3g;0.044モル、
実施例35）を温酢酸エチル（150mL）に溶解し、そして
その溶液に32％過酢酸（12.0mL）をゆっくりと添加し
た。その混合物を２〜３時間加熱還流した後、室温で一
晩靜置しておいた。得られた沈澱物を集めて酢酸エチル
でリンスし、その後トルエンと共に蒸発させて2.6gの固
体を得た。酢酸エチル濾液を蒸発させた。得られた残留
物を約300mLの水に吸収させ、そして濃水酸化アンモニ
ウムで塩基性にした。得られた沈澱物を集めて水でリン
スし、トルエンと共に蒸発させて乾燥し、5.6gの固体を
得た。全部で8.2gの粗収量が得られ、そしてその物質を
続く反応で使用した。

実施例37 １−（２−メトキシエチル）−２−メトキシメチル−1H
−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン １−（２−メトキシエチル）−２−メトキシメチル−
1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド（7.67
g;0.027モル、実施例36）を塩化メチレン（100mL）に溶
解して０〜５℃に冷却した。冷濃水酸化アンモニウム
（75mL）を攪はんしながら添加して冷却を継続すると、
沈澱物が形成した。冷却及び攪はんを継続しながら、塩
化メチレン（20mL）にｐ−トルエンスルホニルクロリド
（5.59g;0.029モル）を含む溶液をゆっくりと添加し
た。添加後約30分間混合物を０〜５℃に維持し、その後
室温で一晩攪はんした。混合物から塩化メチレンを蒸発
させ、そして固体を混合物から濾過した。窒素流下で水
性濾液の体積を減少させ、そして得られた沈澱物を集め
て水でリンスし、乾燥して5.1gの固体を得た。その固体
を水に溶解し、濃塩酸で酸性にした後、濾過した。その
濾液を6N水酸化ナトリウムで塩基性にした。得られた沈
澱物を集めて水でリンスし、そして乾燥して無色の針状
結晶を得た。m.p.は126〜127℃であった。分析結果： 計算値:C62.9;H6.3;N19.6 実測値:C62.9;H6.05;N19.3 実施例38 ２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−1H
−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン ４−（２−メチルプロピルアミノ）−３−ニトロキノ
リン（30.5g;0.12モル）を、酢酸エチル（800mL）と、
５％白金担持炭素（1.5g）と、硫酸マグネシウム（10
g）との混合物に添加した。その混合物をParr装置で30p
siの所期水素圧で水素化した。水素化完了後、固形分を
除去し、酢酸エチルを蒸発させた。得られた中間体ジア
ミンをエトキシ酢酸（80.5mL）と混合して130℃で２〜
３時間攪はんしながら加熱した。反応混合物を冷却し、
400mLの水に注ぎ込み、その後6N水酸化ナトリウムで塩
基性にした。緑色の固体を集めて乾燥し、8.8gの所望の
生成物を得た。その構造を核磁気共鳴分光分析法で確認
した。濾液をエーテル（４×150mL）で抽出した。エー
テル抽出物を一緒にした後蒸発させて11.2gの緑色固体
を得た。その固体を一緒にして、続く反応に使用した。

実施例39 ２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−1H
−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド ２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−
1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン（17.4g;0.061モル、
実施例38）を温酢酸エチル（150mL）に溶解し、そして
その溶液に32％過酢酸（14.5mL）をゆっくりと添加し
た。その混合物を２〜３時間加熱還流した後、室温にま
で冷却した。沈澱物を集めて少量の酢酸エチルでリンス
し、その後乾燥して6.3gの白色固体を得た。その構造を
核磁気共鳴分光分析法で確認した。その物質を続く反応
で使用した。

実施例40 ２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−1H
−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン ２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−
1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド（6.0g;
0.02モル、実施例39）を塩化メチレン（150mL）に懸濁
させて０〜５℃に冷却した。濃水酸化アンモニウム（60
mL）を０〜５℃に冷却して、その懸濁液に添加した。攪
はんしながら、塩化メチレン（20mL）にｐ−トルエンス
ルホニルクロリド（4.2g;0.022モル）を含む溶液をゆっ
くりと添加した。その混合物を室温で一晩攪はんした。
塩化メチレンを蒸発させ、そして得られた沈澱物を集め
て水でリンスし、6.3gの粗物質を得た。その粗物質をエ
ーテルを用いて粉砕した。固体を集めてエーテルでリン
スし、そして乾燥して分析時に純粋な試料を得た。 m.
p.は133〜137℃であった。分析結果： 計算値:C66.5;H7.4;N18.2 実測値:C67.0;H7.3;N18.2 実施例41 ４−（３−メトキシプロピルアミノ）−３−ニトロキノ
リン ４−ヒドロキシ−３−ニトロキノリン（19.0g;0.10モ
ル）を塩化メチレン（250mL）中に懸濁した。塩化チオ
ニル（8.0mL;0.11モル）とジメチルホルムアミド（8.5m
L;0.11モル）とを混合して、該懸濁液にゆっくりと添加
した。得られた混合物を約２時間攪はん及び加熱還流し
た。３−メトキシプロピルアミン（10.25g;0.115モル）
とトリエチルアミン（15mL;0.20モル）とを一緒にし
て、該混合物に攪はんしながらゆっくりと添加した。多
量の反応熱が観測された。その混合物を蒸発させ、そし
てその残留物を水中に懸濁させた。その懸濁液を濃塩酸
で酸性にした。暗色の固体を集めた。濾液を濃水酸化ア
ンモニウムで塩基性にした。沈澱物を集めて水でリンス
し、そして乾燥して8.4gの黄色固体を得た。m.p.は93〜
95℃であった。その暗色固体を２リットルの水に懸濁さ
せ、濃塩酸で酸性にし、蒸気浴で２〜３時間加熱し、そ
の後熱いまま濾過した。その濾液を濃水酸化アンモニウ
ムで塩基性にした。沈澱物を集めて水でリンスし、そし
て乾燥して9.2gの黄色固体を得た。m.p.は93〜95℃であ
った。

分析結果： 計算値:C59.8;H5.8;N16.1 実測値:C59.6;H5.7;N16.0 実施例42 ２−エトキシメチル−１−（３−メチルプロピル）−1H
−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン ４−（３−メトキシプロピルアミノ）−３−ニトロキ
ノリン（14.6g;0.056モル、実施例41）を、酢酸エチル
（1300mL）と、５％白金担持炭素（1.0g）と、硫酸マグ
ネシウム（5.0g）との混合物に添加した。その混合物を
Parr装置で30psiの初期水素圧で水素化した。水素化完
了後、固形分を除去し、酢酸エチルを蒸発させた。残留
した中間体ジアミンをエトキシ酢酸（60mL）と混合して
120℃で約８時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷
却し、水に注ぎ込み、6N水酸化ナトリウムで塩基性に
し、その後エーテル（５×100mL）で抽出した。エーテ
ル抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、その
後蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶離液として酢酸エチル中20％メタノール）で精
製して、13.3gの緑色油状物を得た。この物質を続く反
応に使用した。

実施例43 ２−エトキシメチル−１−（３−メチルプロピル）−1H
−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド ２−エトキシメチル−１−（３−メチルプロピル）−
1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン（13.3g;0.044モル、
実施例42）を酢酸エチル（150mL）に溶解し、そしてそ
の溶液に32％過酢酸（12mL）をゆっくりと添加した。そ
の反応混合物を３〜４時間加熱還流した後、室温にまで
冷却した。混合物を蒸発させた。その残留物を水（300m
L）で希釈し、濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、次
いでエーテル（７×100mL）で抽出した。そのエーテル
抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
蒸発させて少量の黄色油状物を得た。次いで、その水性
塩基性層を酢酸エチル（６×100mL）で抽出した。酢酸
エチル抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして蒸発させて黄色固体を得た。
その固体をトルエンと共に蒸発して、3.56gの黄色結晶
性固体を得た。その構造を核磁気共鳴分光分析法で確認
した。その物質を続く半納に使用した。

実施例44 ２−エトキシメチル−１−（３−メチルプロピル）−1H
−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン ２−エトキシメチル−１−（３−メチルプロピル）−
1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド（3.5g;
0.011モル、実施例43）を、塩化メチレン（25mL）に溶
解して0.5℃に冷却した。濃水酸化アンモニウム（35m
L）を０〜５℃に冷却してから該溶液へ添加した。得ら
れた混合物を約15分間攪はんした。塩化メチレン（10m
L）中にｐ−トルエンスルホニルクロリド（2.33g;0.012
モル）を含有する溶液を、攪はんしながらゆっくりと添
加した。その反応混合物を０〜５℃でさらに30分間攪は
んした後、室温で一晩攪はんした。塩化メチレンを蒸発
させた。得られた沈澱物を集めて水でリンスし、その後
まず酢酸エチルから、次いでジクロロメタンから再結晶
化して結晶性固体を得た。m.p.は123.5〜125℃であっ
た。分析結果： 計算値:C64.95;H7.05;N17.8 実測値:C65.0;H7.0;N17.7 実施例45 １−（２−メチルプロピル）−α−フェニル−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノール ３−アミノ−４−（２−メチルプロピルアミノ）キノ
リン（43.5g;0.20モル）及びギ酸（300mL）を一緒にし
て、蒸気浴で数時間加熱した。その反応混合物を減圧下
で濃縮し、水で希釈し、水酸化アンモニウムで塩基性に
し、その後エーテルで２回抽出した。そのエーテル抽出
物を活性炭で処理した後、一緒にすると全部で1200mLで
あった。その体積を500mLにまで減少させ、冷却し、次
いで濾過して31.1gの明緑色の結晶性固体１−（２−メ
チルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリンを
得た。１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,
5−ｃ］キノリン（4g;0.017モル）をテトラヒドロフラ
ン（50mL）に溶解した後、−78℃まで冷却した。その冷
却溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M）の7.
75mLを１滴ずつ添加した。添加後15分してベンズアルデ
ヒド（2.7mL;0.027モル）を添加し、そして反応混合物
を若干温めさせた。その反応を水で急冷した後、エチル
エーテルで希釈した。エーテルを分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、その後減圧下で濃縮した。得られた残留
物を、溶離液として塩化メチレン中の５％メタノールを
使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して油状
黄色固体を得た。この物質を塩化メチレン／ヘキサンか
ら再結晶化して、白色結晶性固体を得た。m.p.は160〜1
66℃であった。分析結果： 計算値:C76.1;H6.4;N12.7 実測値:C75.9;H6.3;N12.7 実施例46 １−（２−メチルプロピル）−α−フェニル−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メチルアセテート １−（２−メチルプロピル）−α−フェニル−1H−イ
ミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノール（3g;9mmo
l、実施例45）を塩化メチレン（50mL）に溶解し、次い
で無水酢酸（1.3mL;13.5mmol）及びトリエチルアミン
（1.6mL;11.8モル）を一緒にして、室温で一晩攪はんし
た。その反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水及び飽
和重炭酸ナトリウム溶液で逐次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物
をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液と
して塩化メチレン中50％酢酸エチル）で精製して、白色
固体を得た。その構造を核磁気共鳴分光分析法で確認し
た。

実施例47 ２−（α−アセトキシベンジル）−１−（２−メチルプ
ロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキ
シド １−（２−メチルプロピル）−α−フェニル−1H−イ
ミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メチルアセテート（3
g;8mmol、実施例46）を酢酸エチル（50mL）を溶解した
後、過酢酸（2.2g;8.8mmol）を混合して約１時間加熱還
流した。その反応混合物を冷却させた後、室温で数日間
攪はんした。得られた沈澱物を集めて酢酸エチルでリン
スし、乾燥して2.6gの固体を得た。その構造を核磁気共
鳴分光分析法で確認した。

実施例48 ４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−α−フェニ
ル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノー
ル ２−（α−アセトキシベンジル）−１−（２−メチル
プロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オ
キシド（2.6g;6.7mmol、実施例47を塩化メチレン（40m
L）に溶解し、ベンゾイルイソシアネート（1.2g;7.3mmo
l）を混合し、そして約１時間加熱還流した。その反応
混合物を塩化メチレン希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。その残留物
をメタノールに吸収させ、触媒量の25％ナトリウムメト
キシドメタノール溶液を混合し、そして数時間加熱還流
した。その反応生成物を塩化メチレン中の２〜５％メタ
ノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
た後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化した。その再
結晶化物質を塩化メチレンで２回共蒸発させて約0.5gの
固体を得た。m.p.は125〜140℃であった。分析結果： 計算値:C72.8;H6.4;N16.2 実測値:C72.9;H5.9;N15.6 質量分析m/z＝347 実施例49 ２−（α−メトキシベンジル）−１−（２−メチルプロ
ピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシ
ド １−（２−メチルプロピル）−α−フェニル−1H−イ
ミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノール（5.0g;15
mmol、実施例45）をN,N−ジメチルホルムアミド（25m
L）に溶解した後、N,N−ジメチルホルムアミド（100m
L）中に水素化ナトリウム（0.5g;16.6mmol）を懸濁させ
た冷却（０〜５℃懸濁液に加えた。その反応混合物を室
温で約１時間攪はんした後、ヨウ化メチル（1.4mL;22.6
mmol）を混合した。薄層クロマトグラフィーが示す反応
完了まで攪はんを継続した。反応混合物をエーテルで希
釈した後、水で急冷した。エーテル層を分離し、水で２
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後減圧下で
蒸発させた。残留物を塩化メチレン／ヘキサンで粉砕し
て、4.5gの固体を得た。その構造を核磁気共鳴分光分析
法で確認した。

実施例50 ２−（α−メトキシベンジル）−１−（２−メチルプロ
ピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシ
ド ２−（α−メトキシベンジル）−１−（２−メチルプ
ロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキ
シド（4.5g;13mmol、実施例49）を酢酸エチル（70mL）
に溶解し、過酢酸（3.4g;14mmol）を混合し、そして数
時間加熱還流した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減
圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶離液として塩化メチレン中１〜５％メタノー
ル）で精製すると3.9gの油状物が得られ、靜置すると固
化した。その構造を核磁気共鳴分光分析法で確認した。

実施例51 ２−（α−メトキシベンジル）−１−（２−メチルプロ
ピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミ
ン ２−（α−メトキシベンジル）−１−（２−メチルプ
ロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキ
シド（3.9g;10.8mmol、実施例50）を塩化メチレン（60m
L）に溶解した後、水酸化アンモニウム（20mL）を混合
した。その混合物を氷浴中で冷却しながら、塩化メチレ
ン（20mL）中にｐ−トルエンスルホニルクロリド（2.2
g;11.8mmol）を含有する溶液を加えた。その反応混合物
を室温にまで温め、その後数時間攪はんした。有機相を
分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て減圧下で濃縮した。その残留物を酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶化し、2.5gの固体を得た。m.p.は183〜184
℃であった。分析結果： 計算値:C73.3;H6.7;N15.5 実測値:C73.1;H6.7;N15.3 実施例52 α−（４−クロロフェニル）−１−（２−メチルプロピ
ル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノ
ール 実施例45の方法を使用して、１−（２−メチルプロピ
ル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン（2.5g）と４
−クロロベンズアルデヒドとを反応させて3.1gの黄色固
体を得た。その構造を核磁気共鳴分光分析法で確認し
た。

実施例53 α−（４−クロロフェニル）−１−（２−メチルプロピ
ル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メチル
アセテート 実施例46の方法を使用して、α−（４−クロロフェニ
ル）−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,
5−ｃ］キノリン−２−メタノール（2.6g;7.1mmol、実
施例52）と無水酢酸とを反応させて所望の生成物を濃い
油状物を得た。その構造を核磁気共鳴分光分析法で確認
した。

実施例54 ２−（α−アセトキシ−４−クロロベンジル）−１−
（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キ
ノリン 5N オキシド 実施例47の方法を使用して、α−（４−クロロフェニ
ル）−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,
5−ｃ］キノリン−２−メチルアセテート（2.9g;7.1mmo
l、実施例53）を過酢酸で酸化して、5Nオキシドを油状
物として得た。

実施例55 ４−アミノ−α−（４−クロロフェニル）−１−（２−
メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン
−２−メタノール ２−（α−アセトキシ−４−クロロベンジル）−１−
（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キ
ノリン 5N オキシド（3.3g;7.8mmol、実施例54）とベン
ゾイルイソシアネートとを反応させ、そして加水分解し
て0.8gの所望の生成物を固体として得た。分析結果： 計算値:C66.2;H5.6;N14.7 実測値:C65.6;H5.5;N14.4 実施例56 α−ブチル−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノール 実施例45の方法を使用して、１−（２−メチルプロピ
ル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン（20g;80mmo
l）をバレルアルデヒドと反応させて、11.6gの所望の生
成物を固体として得た。

実施例57 ２−（１−アセトキシペンチル）−１−（２−メチルプ
ロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 実施例46の一般方法を使用して、α−ブチル−１−
（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キ
ノリン−２−メタノール（11.6g;37mmol、実施例56）を
無水酢酸と反応させて所望の生成物を得た。

実施例58 ２−（１−アセトキシペンチル）−１−（２−メチルプ
ロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキ
シド 実施例47の一般方法を使用して、２−（１−アセトキ
シペンチル）−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリン（11.5g;32mmol、実施例57）
を過酢酸で酸化して所望の生成物を得た。

実施例59 ２−（１−アセトキシペンチル）−１−（２−メチルプ
ロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−ア
ミン 実施例51の一般方法を使用して、２−（１−アセトキ
シペンチル）−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド（12g;32mmol、
実施例58）を塩化トシル及び水酸化アンモニウムと反応
させて、所望のアミンを得た。

実施例60 ４−アミノ−α−ブチル−１−（２−メチルプロピル）
−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノール
ヘミヒドレート ２−（１−アセトキシペンチル）−１−（２−メチル
プロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−
アミン（12g;32mmol、実施例59）をメタノール中に含有
する溶液に、25％ナトリウムメトキシドメタノール溶液
を数滴添加し、得られた混合物を約１時間加熱還流し
た。反応混合物を減圧下で濃縮して固体を得た。この固
体の一部を多量の塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして体積を約50mLにまで
減少させた。得られた沈澱物を集めて乾燥し、2.6gの白
色結晶性固体を得た。m.p.は208〜211℃であった。

分析結果： 計算値:C68.0;H8.1;N16.7 実測値:C67.8;H7.7;N16.6 実施例61 ２−（１−メトキシペンチル）−１−（２−メチルプロ
ピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミ
ン ４−アミノ−α−ブチル−１−（２−メチルプロピ
ル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノ
ール（3g;9.2mmol、実施例60）の懸濁液へ水素化ナトリ
ウム（0.32g;10.1mmol）を添加して、得られた混合物を
約２時間攪はんした。その混合物にヨウ化メチル（0.82
mL;13.8mmol）を添加して、攪はんを一晩継続した。薄
層クロマトグラフィーが反応の不完全を示したので、水
素化ナトリウム（0.25g）を添加し、次いで２時間後に
ヨウ化メチル（1mL）を添加した。反応混合物をさらに
数時間攪はんした後、水で急冷して酢酸エチルで希釈し
た。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして減圧下で濃縮して油状物を得た。その油
状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として塩
化メチレン中１〜３％メタノール）で精製して、0.5gの
固体を得た。m.p.は125〜128℃であった。分析結果： 計算値:C70.55;H8.3;N16.5 実測値:C70.2;H8.3;N16.0 実施例62 ２−［１−（１−モルフォリノ）ペンチル］−１−（２
−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリ
ン−４−アミン ４−アミノ−α−ブチル−１−（２−メチルプロピ
ル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノ
ール（3g;9.2mmol、実施例60）の塩化メチレン（30mL）
中の冷却（０〜５℃）した懸濁液へ、塩化チオニル（1m
L;13.8mmol）を添加した。選られた混合物を数時間攪は
んした。モルフォリン（8mL;90mmol）を添加し、そして
薄層クロマトグラフィーが反応の完了を示すまで反応混
合物を加熱還流した。その反応混合物を別の塩化メチレ
ンで希釈し、その後水と水酸化アンモニウムを添加し
た。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして減圧下で濃縮した。その残留物を、第一
カラムにおける溶離液として酢酸エチルを、また第二カ
ラムにおける溶離液として塩化メチレン中１〜４％メタ
ノールを使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製
し、約1gの所望の生成物を固体として得た。m.p.は95〜
100℃であった。これは３分の１モルの水を分析してい
る。

分析結果： 計算値:C68.8;H8.45;N17.4 実測値:C68.7;H8.1;N17.4 実施例63 α−メチル−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノール 実施例45の一般方法を使用して、１−（２−メチルプ
ロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン（20g;89m
mol）をアセトアルデヒドと反応させて、所望の生成物
を得た。その構造を核磁気共鳴分光分析法で確認した。

実施例64 ２−（１−メトキシエチル）−１−（２−メチルプロピ
ル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 実施例49の一般方法を使用して、α−メチル−１−
（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キ
ノリン−２−メタノール（3g;11mmol、実施例63）をヨ
ウ化メチルと反応させて、2.4gの所望の生成物を得た。
その構造を核磁気共鳴分光分析法で確認した。

実施例65 ２−（１−メトキシエチル）−１−（２−メチルプロピ
ル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド 実施例50の一般方法を使用して、２−（１−メトキシ
エチル）−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ
［4,5−ｃ］キノリン（2.4g;8.5mmol、実施例64）を過
酢酸で酸化して、所望の5Nオキシドを得た。

実施例66 ２−（１−メトキシエチル）−１−（２−メチルプロピ
ル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン 実施例51の一般方法を使用して、２−（１−メトキシ
エチル）−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ
［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド（2.4g;8mmol、実施
例65）をアミン化して、1gの所望の生成物を結晶性固体
として得た。m.p.は185〜189℃であった。この分析は４
分の１モルの水を分析している。分析結果： 計算値:C67.4;H7.5;N18.5 実測値:C67.7;H7.4;N18.1 実施例67 α−メチル−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メチルアセテート 実施例46の一般方法を使用して、α−メチル−１−
（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キ
ノリン−２−メタノール（5.8g;0.02mol、実施例16）を
無水酢酸と反応させて所望の生成物を得た。

実施例68 ２−（１−アセトキシエチル）−１−（２−メチルプロ
ピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシ
ド 実施例47の一般方法を使用して、α−メチル−１−
（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キ
ノリン−２−メチルアセテート（6.3g;0.02mol、実施例
67）を過酢酸で酸化して、所望の5Nオキシドを固体とし
て得た。その構造を核磁気共鳴分光分析法で確認した。

実施例69 ４−アミノ−α−メチル−１−（２−メチルプロピル）
−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メチルアセ
テートヒドレート 実施例51の一般方法を使用して、２−（１−アセトキ
シエチル）−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド（4.1g;2.5mmol、
実施例68）をアミノ化して所望の生成物を固体として得
た。m.p.は152〜155℃であった。この分析は４分の１モ
ルの水を含有したものである。分析結果： 計算値：％C65.3;％H6.8;％N16.9 実測値：％C65.5;％H6.8;％N16.9 実施例70 ２−（２−メトキシエチル）−１−（２−メチルプロピ
ル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 実施例45の一般方法を使用して、２−（２−メトキシ
エチル）−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ
［4,5−ｃ］キノリン（2g;8.4mmol）を２−クロロエチ
ルメチルエーテル（0.76mL;10mmol）と反応させて所望
の生成物を得た。その構造を核磁気共鳴分光分析法で確
認した。

実施例71 ２−（２−メトキシエチル）−１−（２−メチルプロピ
ル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド 実施例47の一般方法を使用して、２−（２−メトキシ
エチル）−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ
［4,5−ｃ］キノリン（1g;3.5mmol、実施例70）を過酢
酸で酸化して、0.75gの所望の5Nオキシドを黄色固体と
して得た。その構造を核磁気共鳴分光分析法で確認し
た。

実施例72 ２−（２−メトキシエチル）−１−（２−メチルプロピ
ル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン 実施例51の一般方法を使用して、２−（２−メトキシ
エチル）−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ
［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド（0.75g、実施例71）
をアミン化して、0.4gの所望の生成物を固体として得
た。m.p.は168〜170℃であった。分析結果： 計算値：％C68.4;％H7.4;％N18.8 実測値：％C68.4;％H7.4;％N18.6 実施例73 １−［１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,
5−ｃ］キノリン−２−イル］プロパン−２−オン ２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリン（1g、4.2mmol）を無水テトラ
ヒドロフラン（20mL）に溶解した後−78℃に冷却した。
その冷却溶液へ、一部のリチウムジイソプロピルアミド
（2.8mL;4.2mmol）を１滴ずつ添加した。添加後の10分
後に、T.A.Oster及びT.M.Harris（Tetrahedron Letter
s，24,1851（1983））の方法によって調製したＮ−メト
キシ−Ｎ−メチルアセトアミド（0.45g,4.4mmol）を添
加した。15分後、反応を水で急冷し、得られた沈澱物を
集めて乾燥し、所望の生成物を固体として得た。その構
造を核磁気共鳴分光分析法で確認した。

実施例74 α−メチル−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−エタノール １−［１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ
［4,5−ｃ］キノリン−２−イル］プロパン−２−オン
（8g;28.4mmol、実施例73）をエタノール（400mL）に懸
濁させた。ホウ水素化ナトリウム（1.64g;43.3mmol）を
添加し、その反応混合物を室温で約２時間攪はんした。
メタノール（約20mL）を添加して、攪はんを一晩継続し
た。水を加えた後、溶媒を減圧下で除去した。その残留
物を塩化メチレンと水とで分けた。塩化メチレンの層を
分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下で濃縮し
て、所望の生成物を得た。その構造を核磁気共鳴分光分
析法で確認した。

実施例75 ２−（２−メトキシプロピル）−１−（２−メチルプロ
ピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン α−メチル−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−エタノール（6.5g;23mm
ol、実施例74）をN,N−ジメチルホルムアミド（50mL）
に溶解した後、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（0.
8g;25mmol,鉱油中80％分散液）を添加して、得られた混
合物を０℃で約１時間攪はんした。ヨウ化メチル（2.2m
L;34mmol）を添加して、得られた混合物を０℃で約１時
間攪はんした後、室温にまで温めさせた。反応混合物を
水で急冷し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を分
離し、水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
の後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、塩化メチレ
ン中２〜５％メタノールを使用したシリカゲルクロマト
グラフィーで精製して、約3gの所望の生成物を得た。そ
の構造を核磁気共鳴分光分析法で確認した。

実施例76 ２−（２−メトキシプロピル）−１−（２−メチルプロ
ピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシ
ド 実施例47の一般方法を使用して、２−（２−メトキシ
プロピル）−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン（3g;10mmol、実施例75）を過酢
酸で酸化して、2.1gの所望の5Nオキシドを固体として得
た。m.p.は125〜130℃であった。その構造を核磁気共鳴
分光分析法で確認した。

実施例77 ２−（２−メトキシプロピル）−１−（２−メチルプロ
ピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミ
ン 実施例51の一般方法を使用して、２−（２−メトキシ
プロピル）−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド（2g;6.4mmol、実
施例76）をアミノ化して1.3gの所望の生成物を固体とし
て得た。m.p.は139〜141℃であった。分析結果： 計算値：％C69.2;％H7.7;％N17.9 実測値：％C69.1;％H7.8;％N17.8 実施例78 α−メチル−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−エチルアセテート 実施例46の一般方法を使用して、α−メチル−１−
（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キ
ノリン−２−エタノール（9.4g;39mmol、実施例74）を
無水酢酸と反応させて、所望の生成物を得た。その構造
を核磁気共鳴分光分析法で確認した。

実施例79 ２−（２−アセトキシプロピル）−１−（２−メチルプ
ロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキ
シド 実施例47の一般方法を使用して、α−メチル−１−
（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キ
ノリン−２−エチルアセテート（10.7g;33mmol、実施例
78）を過酢酸で酸化して、所望の5Nオキシドを得た。そ
の構造を核磁気共鳴分光分析法で確認した。

実施例80 ４−アミノ−α−メチル−１−（２−メチルプロピル）
−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−エチルアセ
テート 実施例51の一般方法を使用して、２−（２−アセトキ
シプロピル）−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド（10.5g;30mmo
l、実施例79）をアミノ化して、所望の生成物を得た。
その構造を核磁気共鳴分光分析法で確認した。

実施例81 ４−アミノ−α−メチル−１−（２−メチルプロピル）
−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−エタノール 実施例60の一般方法を使用して、４−アミノ−α−メ
チル−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,
5−ｃ］キノリン−２−エチルアセテート（10.2g;30mmo
l、実施例80）を加水分解して、2gの所望の生成物を固
体として得た。m.p.は196〜197.5℃であった。分析結
果： 計算値：％C68.4;％H7.4;％N18.8 実測値：％C68.6;％H7.5;％N18.9 実施例82 ７−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ルアミノ）−３−ニトロキノリン 実施例41の一般方法を使用して、７−クロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−ニトロキノリン（18g;80mmol）を塩化チ
オニルで塩素化した。薄層クロマトグラフィーが示す塩
素化完了後、反応混合物を室温にまで冷却させた。トリ
エチルアミン（28mL;200mmol）と２−アミノ−２−メチ
ル−２−プロパノール（10.3g;96mmol）を添加した。そ
の反応混合物を約１時間加熱還流した。反応混合物を氷
浴で冷却し、得られた沈澱物を集めて乾燥し、所望の生
成物を固体として得た。その構造を核磁気共鳴分光分析
法で確認した。

実施例83 ７−クロロ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−
1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−１−エタノール 実施例42の一般方法を使用して、４−クロロ−４−
（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−３−
ニトロキノリン（18.5g;63mmol、実施例82）を還元し、
得られたジアミンをエトキシ酢酸と反応させて、所望の
生成物を濃い緑色の油状物として得た。

実施例84 ７−クロロ−２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキ
シ−２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］
キノリン 5N オキシド 実施例47の一般方法を使用して、７−クロロ−α，α
−ジメチル−２−エトキシメチル−1H−イミダゾ［4,5
−ｃ］キノリン−１−エタノール（20.9g;63mmol、実施
例83）を過酢酸で酸化して、14.8gの所望のオキシドを
固体として得た。

実施例85 ４−アミノ−７−クロロ−α，α−ジメチル−２−エト
キシメチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−１−
エタノール 実施例51の一般方法を使用して、７−クロロ−２−エ
トキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシ
ド（14.8g;42mmol、実施例84）をアミノ化して、8.6gの
所望の生成物を固体として得た。m.p.は238〜240℃であ
った。

分析結果： 計算値：％C58.5;％H6.1;％N16.1 実測値：％C58.4;％H6.0;％N16.0 実施例86 α，α−ジメチル−２−ヒドロキシメチル−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン−１−エタノール 実施例24の一般方法を使用して、３−アミノ−４−
（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）キノリ
ン（45g;0.19mol）をグリコール酸と反応させて、35.7g
の所望の生成物を黄褐色固体として得た。その構造を核
磁気共鳴分光分析法で確認した。

実施例87 １−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−1H−イ
ミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メチルアセテート 実施例２の一般方法を使用して、α，α−ジメチル−
２−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノ
リン−１−エタノール（35.0g;0.13mol、実施例86）を
塩化アセチルと反応させて、32.3gの黄褐色固体を得
た。核磁気共鳴分光分析法は、その黄褐色固体が所望の
生成物の他に約10％のそのジエステルを含有しているこ
とを示した。その物質をさらに精製することなく使用し
た。

実施例88 ２−アセトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N
オキシド 実施例47の一般方法を使用して、１−（２−ヒドロキ
シ−２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］
キノリン−２−メチルアセテート（31g、実施例87）過
酢酸で酸化して、19.6gの粗生成物の5Nオキシドを得
た。

実施例89 ４−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
ル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メチル
アセテート 実施例88で調製した粗生成物の5Nオキシド16.7gを塩
化メチレン（1200mL）に懸濁させた。その懸濁液を激し
く攪はんしながらオキシ塩化リン（3.5mL）を約５分間
かけて添加した。約1.5時間後、その反応混合物を濾過
して7.9gの固体を得た。塩化メチレン濾液をオキシ塩化
リン（1.2mL）と混合し、室温で約20時間攪はんとし
た。攪はんしながら、反応混合物へ飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液（250mL）を添加した。層を分離させた。水性層
を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を一緒に
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し
て、10.2gの所望の生成物を黄褐色固体として得た。そ
の構造を核磁気共鳴分光分析法で確認した。

実施例90 ４−アミノ−α，α−ジメチル−２−ヒドロキシメチル
−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−１−エタノール 実施例９の一般方法を使用して、４−クロロ−１−
（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メチルアセテート（8.3g;
24mmol、実施例89）をアミノ化して、2.3gの所望の生成
物を固体として得た。m.p.は264〜271℃であった。分析
結果： 計算値：％C62.9;％H6.3;％N19.6 実測値：％C62.9;％H6.3;％N19.3 実施例91 ２−エトキシメチル−１−フェニルメチル−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン ３−アミノ−（４−フェニルメチルアミノ）キノリン
（4g;16mmol）をエトキシ酢酸（4.5mL;48mmol）と混合
して、120℃で約３時間加熱した。その反応混合物を室
温にまで冷却し、水で希釈し、そして水酸化アンモニウ
ムで塩基性にした。得られた沈澱物を集めて、5.3gの所
望の生成物を固体として得た。その構造を核磁気共鳴分
光分析法で確認した。

実施例92 ２−エトキシメチル−１−フェニルメチル−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド 実施例47の一般方法を使用して、２−エトキシメチル
−１−フェニルメチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノ
リン（4.5g;14mmol、実施例91）を過酢酸で酸化して、
所望の5Nオキシドを固体として得た。

実施例93 ２−エトキシメチル−１−フェニルメチル−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン 実施例51の一般方法を使用して、２−エトキシメチル
−１−フェニルメチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノ
リン 5N オキシド（3.2g;9.6mmol、実施例92）をアミノ
化して、1.1gの所望の生成物を固体として得た。m.p.は
204〜205℃であった。分析結果： 計算値：％C72.3;％H6.1;％N16.9 実測値：％C72.1;％H5.7;％N16.6 実施例94 α，α−ジメチル−２−メトキシメチル−1H−イミダゾ
［4,5−ｃ］キノリン−１−エタノール ３−アミノ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピルアミノ）キノリン（7.5g;32mmol）をメトキシ酢酸
（7.5mL;97mmol）と混合して、約170℃で約３時間加熱
した。得られた固体残留物を酢酸エチル（150mL）に溶
解した。その酢酸エチル溶液を0.2N水酸化ナトリウムで
２回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
活性炭で処理し、そして濃縮して体積を約50mLにした。
酢酸エチルにヘキサンを加えて、得られた沈殿物を集め
て乾燥し、0.9gの所望の生成物を結晶性固体として得
た。m.p.は145〜148℃であった。分析結果： 計算値：％C67.3;％H6.7;％N14.7 実測値：％C67.2;％H6.6;％N14.6 実施例95 １−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メ
トキシメチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N
オキシド 実施例47の一般方法を使用して、α，α−ジメチル−
２−メトキシメチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリ
ン−１−エタノール（6.6g;23mmol、実施例94）を過酢
酸で酸化して、5.7gの所望の5Nオキシドを得た。少量の
試料を酢酸エチルから再結晶化して分析用試料を得た。
m.p.は175〜197℃であった。分析結果： 計算値：％C63.8;％H6.4;％N14.0 実測値：％C63.8;％H6.4;％N13.8 実施例96 ４−アミノ−α，α−ジメチル−２−メトキシメチル−
1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−１−エタノール 実施例51の一般方法を使用して、１−（２−ヒドロキ
シ−２−メチルプロピル）−２−メトキシメチル−1H−
イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド（4.7g;16mm
ol、実施例95）をアミノ化して、2.4gの所望の生成物を
固体として得た。m.p.は204〜207℃であった。分析結
果： 計算値：％C64.0;％H6.7;％N18.6 実測値：％C64.1;％H6.8;％N18.6 実施例97 α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−1H−イミダゾ
［4,5−ｃ］キノリン−１−エタノール 実施例91の一般方法を使用して、３−アミノ−４−
（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）キノリ
ン（46.2g;0.20mol）をエトキシ酢酸（62.5g;0.6mol）
と反応させて、53.6gの粗生成物を灰色がかった固体と
して得た。少量をトルエンから再結晶化して、3.6gの無
色の固体を得た。m.p.は117〜120℃であった。分析結
果： 計算値：％C68.2;％H7.1;％N14.0 実測値：％C68.5;％H7.1;％N14.0 実施例98 ２−エトキシメチル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N
オキシド 実施例47の一般方法を使用して、α，α−ジメチル−
２−エトキシメチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリ
ン−１−エタノール（59.9g;0.2mol、実施例97）を過酢
酸で酸化して、59.9gの粗生成物の5Nオキシドを固体と
して得た。

実施例99 ４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−
1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−１−エタノール 実施例51の一般方法を使用して、２−エトキシメチル
−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−1H−
イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド（30.0g;0.0
95mol、実施例98）をアミノ化して、25.7gの粗生成物を
オフホワイト色の固体として得た。その粗生成物の一部
（20.3g）をメタノール（125mL）に懸濁し、その懸濁液
に塩化メチレン（60mL）を添加した。得られた溶液を活
性炭で処理してから濾過した。その濾液を加熱下で蒸発
させて塩化メチレンを除去し、全体積を約110mLまで減
少させた。次いで、その溶液を室温にまで冷却させた。
得られた沈澱物を集め、メタノールでリンスし、そして
乾燥して、12.1gの所望の生成物を無色の結晶性固体と
して得た。m.p.は190〜193℃であった。分析結果： 計算値：％C65.0;％H7.1;％N17.8 実測値：％C64.8;％H7.1;％N17.9 実施例100 ４−クロロ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−
1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−１−エタノール ３−アミノ−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２
−メチルプロピルアミノ）キノリン（2.0g;7.5mmol）を
アセトニトリル（80mL）と混合した。その反応混合物へ
エトキシアセチルクロリド（0.92g;7.5mmol）を添加し
た。約５分後、黄色沈澱物が形成した。ｐ−トルエンス
ルホン酸（0.1g）を添加して、反応混合物を加熱還流し
た。還流を約120時間継続した時点で、反応混合物は均
質であった。その反応混合物を冷却し、そしてアセトニ
トリルを減圧下で除去した。得られた残留物を塩化メチ
レンに溶解し、そして希水酸化アンモニウムで洗浄し
た。その水相を塩化メチレン（３×25mL）で抽出した。
有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで
濃縮して2.6gの粗生成物を暗黄色固体として得た。その
粗生成物をｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶化して
1.8gの固体を得た。その構造を核磁気共鳴分光分析法で
確認した。

実施例101 ４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−
1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−１−エタノール ４−クロロ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル
−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−１−エタノール
（1.0g;3mmol、実施例100）及び７％メタノール性アン
モニウム（30mL）を、約150〜160℃で６時間、スチール
製圧力容器内に配置した。容器を室温以下まで冷却し、
その反応溶液を取り出して、メタノール性水酸化カリウ
ムで処理した。次いで、その溶液を蒸発させて体積を減
少し、水で希釈した。得られた沈澱物を集めて水で洗浄
し、そして乾燥して、0.7gの粗生成物を固体として得
た。粗生成物を酢酸エチルとメタノールとの混合物から
再結晶化して、無色の固体を得た。

実施例102 ２−メトキシメチル−１−フェニルメチル−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン 実施例91の一般方法を使用して、３−アミノ−４−
（フェニルメチルアミノ）キノリン（4.0g;16mmol）を
メトキシ酢酸（3.7mL）と反応させて、4.4gの所望の生
成物を固体として得た。その構造を核磁気共鳴分光分析
法で確認した。

実施例103 ２−メトキシメチル−１−フェニルメチル−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン 5N オキシド 実施例47の一般方法を使用して、２−メトキシメチル
−１−フェニルメチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノ
リン（4.4g;14.5mmol、実施例102）を過酢酸で酸化し
て、3gの所望の5Nオキシドを固体として得た。

実施例104 ２−メトキシメチル−１−フェニルメチル−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン 実施例51の一般方法を使用して、２−メトキシメチル
−１−フェニルメチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノ
リン 5N オキシド（3g;9mmol、実施例103）をアミノ化
して、2.0gの所望の生成物を固体として得た。m.p.は20
2〜204℃であった。分析結果： 計算値：％C71.7;％H5.7;％N17.6 実測値：％C71.4;％H5.7;％N17.4 モルモットにおける抗ウイルス活性及びインターフェロ
ン誘導 以下に記載する試験法は、II型単純性ヘルペスウイル
スに感染したモルモットによって発生した病巣の数と厳
しさを低減し、またモルモットにおいてインターフェロ
ンの生合成を誘導する。本発明の化合物の能力について
例示するものである。

体重200〜250gのメスのHartleyモルモットをメトキシ
フルラン（NJ、Washington CrossingのPitman−Moore社
から商品名METAFANEで市販されている）で麻酔し、その
後、乾燥した綿棒で膣領域を拭き取った。次いで、その
モルモットを、単純性ヘルペスウイルスII型菌株333で
飽和させた綿棒（１×10⁵プラーク形成単位/mL）を用い
て膣内感染させた。モルモットを７匹のグループに割り
当て、１グループは各処理用とし、また１グループは対
照用（ベヒクル処理）とした。本発明の化合物は、５％
Tween 80（WI、MilwaukeeのAldrich Chemical社から市
販されているポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ート）を含有する水で配合した。モルモットは、感染後
24時間後から４日間連続して１日１回経口処理した。

抗ウイルス活性 抗ウイルス活性は、化合物処理したモルモットとベヒ
クル処理したモルモットとの病巣の進展を比較すること
によって評価した。外部病巣は、感染後４日、７日、８
日及び９日に以下の尺度で採点した:0−病巣なし、１−
赤色及び膨潤、２−２〜３個の小疱疹、３−数個の大疱
疹、４−壊死を含む潰瘍、５−麻酔。各モルモットの最
大病巣数を使用して、病巣阻害パーセントを算出した。
病巣阻害パーセントは以下のように算出した。

インターフェロン誘導 試験化合物の初期投与を施してから24時間後に、メト
キシフルラン麻酔動物の心臓穿刺によって各処理グルー
プからの３匹のモルモットの血液を採取した。血液をプ
ールし、室温で凝結させた。低速遠心分離後、血清を集
めて分析時まで−70℃で保存した。

モルモット血清中のインターフェロン量は、形質転換
したモルモット細胞（ATCC CRL 1405）を使用した標準
マイクロタイマーアッセイで測定した。インターフェロ
ンのアッセイは、96ウェルマイクロタイタープレートで
行った。形質転換モルモット細胞の全面単一層を、培地
199（GIBCO,Grand Island,NY）で調製したモルモット血
清の希釈物で処理した。細胞と希釈物を37℃で一晩イン
キュベートした。翌日、培地と血清を除去し、そして約
10プラーク形成単位のメンゴウイルス（Mengovirus）を
各ウェルに添加した。対照は、モルモット血清を含まな
いウェル（ウイルス陽性対照）と、ウイルスを含まない
ウェル（ウィルス陰性対照）から成るものとした。細胞
とウイルスを37℃で２〜３日間インキュベートしてから
ウイルス細胞変性効果について定量した。ウイルス細胞
変性効果は、0.05％クリスタルバイオレットで着色した
後に分光光度計で吸光度を測定することによって定量し
た。血清中のインターフェロンの力価は、単位/mLで表
現され、また細胞をウイルスから保護する最高希釈度の
逆数である。

結果を以下の表に示す。

これらの結果は、試験した本発明の化合物が、モルモ
ットにおいて単純性ヘルペスウイルスII型の障害を阻害
したことを示している。また、試験したこれらの化合物
は、モルモットにおいてインターフェロンの生合成を誘
導することが示された。

ヒト細胞におけるインターフェロン−αの誘導 下記の試験方法は、ヒト細胞においてインターフェロ
ン−αの生合成を誘導できる本発明の化合物の能力を例
示するものである。

本発明の化合物によるインターフェロン−αの誘導を
評価するために、インビトロのヒト血液細胞系を使用し
た。活性は、培養培地中に分泌されたインターフェロン
の測定に基づいた。インターフェロンはバイオアッセイ
によって測定した。

培養用の血液細胞の調製 EDTAバキュテーナーチューブ中へ静脈穿刺して全血を
採取した。末梢血液単核細胞（PBM）をLeucoPREP（商品
名）ブランド細胞分離管（Becton Dickinsonから市販さ
れている）によって調製し、そして25mM HEPES 4−（２
−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスル
ホン酸及びＬ−グルタミン（１％ペニシリン−ストレプ
トマイシン溶液を添加したもの）を含有し10％オートロ
ガス血清を添加したPRMI 1640培地（NY,Grand Islandの
GIBCOから市販されている）で培養した。別法として、2
5mM HEPES及びＬ−グルタミンを補い、１％ペニシリン
−ストレプトマイシン溶液を添加したRPMI 1640培地で
1:10に希釈した全血を使用してもよい。希釈した全血
の、あるいは培地中PBMの200μＬを96ウェル（平底）Mi
croTest（商品名）III細胞培養プレートへ添加した。

化合物の調製 化合物は、水、エタノールまたはジメチルスルホキシ
ド中で可溶化してから蒸留水、0.01N水酸化ナトリウム
または0.01N塩酸で希釈した。（溶媒の選択は、試験す
る化合物の化学特性に依存する。）化合物は、約0.1μg
/mL〜約５μg/mLの濃度範囲で最初に試験した。0.5μg/
mLの濃度で誘導を示した化合物を、次いで0.01μg/mL〜
5.0μg/mLの濃度範囲で試験した。

インキュベーション 希釈した全血または培地中のPBMを200μＬ含有するウ
ェルに、試験化合物の溶液を（50μＬ以下の体積で）添
加した。溶媒及び／または培地を対照用ウェル（すなわ
ち、試験化合物を含まないウェル）に添加し、また必要
に応じて各ウェルの最終体積を250μＬに調整した。プ
レートにプラスチック製の蓋をし、ボルテックスで穏や
かに混合し、そして５％二酸化炭素雰囲気において37℃
で24時間インキュベートした。

分離 インキュベーションに続いて、プレートをPARAFILM
（商品名）で被覆した後、Damon IEC Model CRU−5000
遠心分離機において４℃で15分間、1000rpmで遠心分離
した。４〜８ウェルから培地（約175μＬ）を抜取り、
そして2mLの無菌凍結バイアル中へプールした。試料
は、分析時まで−70℃で維持した。

インターフェロン分析／算出 インターフェロンは、脳心筋炎で攻撃したA549ヒト肺
腫瘍細胞を用いたバイオアッセイで測定した。このバイ
オアッセイ法の詳細についてはG.L.Brennan及びL.H.Kro
nenbergの「マイクロテストプレートにおけるインター
フェロンの自動バイオアッテイ（Automated Bioassay o
f Interferons in Micro−test Plates）」（Biotechni
ques,6月/7日;78,1983）に記載されており、本明細書で
はこれを参照することによって取り入れる。簡単に述べ
ると、この方法は以下のとおりである。インターフェロ
ン希釈物とA549細胞とを37℃で12〜24時間インキュベー
トする。インキュベートした細胞に脳心筋炎ウイルスの
接種物を感染させる。感染細胞を37℃でさらにインキュ
ベートした後に、ウイルス細胞変成効果について定量す
る。ウイルス細胞変成効果は、着色後の分光光度計によ
る吸光度測定によって定量する。結果は、NIH HU−IF−
Ｌ標品について得られた値に対するαインターフェロン
参照単位/mLとして表現する。インターフェロンは、脳
心筋炎ウイルスで攻撃したA549細胞単層を使用してウサ
ギ抗ヒトインターフェロン（ベータ）及びヤギ抗ヒトイ
ンターフェロン（アルファ）に対するチェッカーボード
中和アッセイにおいて試験することによって、本質的に
すべてのインターフェロンアルファとして同定された。
結果を以下の表に示すが、空欄は、その特定の投与濃度
では化合物を試験しなかったことを示している。特定の
数字に記号「＜」を付した結果は、アッセイの下限感度
濃度よりも高い量でインターフェロンが検出されなかっ
たことを示している。

これらの結果は、試験した本発明の化合物が、幅広い
投与濃度範囲にわたり、ヒト全血及び／またはPBM細胞
において検出できるレベルでインターフェロンの生合成
を誘導したことを示している。

マウスにおけるインターフェロンの誘導 下記の試験法は、マウスにおいてインターフェロンの
生合成を誘導することができる本発明の化合物の能力を
例示するものである。

各投与量を試験するに当たり、三つのグループ（各グ
ループにつきマウス３匹）のCFW雄マウス（非耐性（non
fasted）；体重23〜28g）に該化合物を経口投与した。
１時間後、血液試料を最初のグループから採取した。そ
の試料をプールした後に遠心分離にかけた。遠心分離管
から血清を抜取り、二つに分け、その後凍結バイアルに
入れて分析時まで−70℃で維持した。この手順を、２時
間後に第二グループのマウスに、また４時間後に第三グ
ループのマウスについて繰り返した。

インターフェロン分析／算出 ヒト細胞におけるインターフェロン誘導の分析に関連
して先に記載したように、試料を評価した。その結果を
標準マウスMU−１−IFについて得られた値に対するα／
β参照単位/mLとして以下の表に記載した。特定の数字
に記号「＜」を付けて示した結果は、アッセイの下限感
度レベルよりも高い量でインターフェロンが検出されな
かったことを示している。

これらの結果は、試験化合物がマウスにおいて検出可
能なレベルでインターフェロンの生合成を誘導したこと
を示している。

マウスにおけるMC−26腫瘍の阻害 下記の試験法は、マウスにおいて腫瘍の成長を阻害で
きる本発明の化合物の能力を例示するものである。

０日目に、雌のCDF1マウスにマウス１匹当たり0.2mL
のサリン中４×10⁴個のMC−26コロン腫瘍細胞を静脈接
種した。マウスは14日後に犠牲になった。その肺を取り
出してWARF（エタノール24％、ホルマリン10％及び酢酸
２％を含む水溶液）で固定した後、30分間靜置させた。
その肺葉を分離してコロニーを計数した。各処理グルー
プにおけるマウスは５匹とし、対照との比較を行った。

処理グループのマウスに、化合物（30mg/kg）を水（1
0mL/kg）に含む懸濁液を、３日、４日、５日、６日、７
日、10日、11日、12日、13日及び14日目に経口投与し
た。

対照グループのマウスには、サリン（10mL/kg）を３
日、４日、５日、６日及び７日目に、また水（10mL/k
g）を10日、11日、12日、13日及び14日目に経口投与し
た。

結果を以下の表に示す。

０日目に、雌のCDF1マウスにマウス１匹当たり0.2mL
のサリン中４×10⁴個のMC−26コロン腫瘍細胞を静脈接
種した。マウスは21日後に犠牲になった。その肺を取り
出してWARFで固定した後、30分 対照グループのマウスには、水（10mL/kg）を０日、
１日、２日、３日及び４日目に経口投与した。このグル
ープのマウス４匹が21日目以前に死亡した。

第一処理グループのマウスには、実施例99の化合物
（1mg/kg）を水（10mL/kg）に含む懸濁液を、０日、１
日、２日、３日及び４日目に経口投与した。このグルー
プのマウス１匹が21日目以前に死亡した。

第二処理グループのマウスには、実施例99の化合物
（3mg/kg）を水（10mL/kg）に含む懸濁液を、０日、１
日、２日及び４日目に経口投与した。このグループのマ
ウスはすべて21日目まで生存した。

結果を以下の表に示す。

これらの結果は、試験化合物がマウスにおいてMC−26
腫瘍の形成を阻害したことを示している。

間接的インビトロ抗ウイルス活性 下記の試験方法は、ウイルス感染の進行を阻害するこ
とができる本発明の化合物の能力を例示するものであ
る。

全血をEDTAバキューテーナー管中への静脈穿刺によっ
て採取した。Ficoll−Paque（登録商標）溶液（NJ,Pisc
atawayのPharmacia LKB Biotechnology社から市販され
ている）を使用して、末梢血単核細胞（PBM）を単離し
た。PBMをリン酸緩衝液サリンで洗浄した後、RPMI 1640
培地（New York,Grand IslandのGIBCOから市販されてい
る）で希釈して最終濃度2.5×10⁶細胞/mLとした。1mLの
培地中のPBMを15mLのポリプロピレン管に入れた。100μ
Ｌのオートロガス血清を各管に添加した。試験化合物を
ジメチルスルホキシドに溶解した後、RPMI 1640培地で
希釈した。PBMを含有する管へ試験化合物の溶液を加え
て、最終濃度を0.1μg/mL〜10μg/mLとした。対照用の
管には試験化合物を入れなかった。その後、５％二酸化
炭素雰囲気中、37℃で24時間管をインキュベートした。
インキュベーションに続き、管を400×ｇで５分間遠心
分離にかけた。上清を除去した。PBMを100μＬのRPMI 1
640培地中で培養した後、50％感染投与量の水疱性口内
炎ウイルス（VSV）を含有する組織培養100μＬを用いて
感染させた。その管を37℃で30分間インキュベートして
ウイルスを吸着させた。各管に1mLのRPMI 1640培地を添
加して、その管を37℃で48時間インキュベートした。管
を凍結した後に解凍して細胞を破壊した。管を400×ｇ
で５分間遠心分離にかけて細胞破壊屑を除去した後、そ
の上清を、96ウェルマイクロタイタープレートにおける
Vero細胞上での連続10倍希釈によってアッセイした。感
染細胞を37℃で24時間インキュベートしてからウイルス
細胞変成効果について定量した。ウイルス細胞変成効果
は、0.05％クリスタルバイオレットで着色することによ
って定量した。結果を、log₁₀（対照VSV収量／実験VSV
収量）で定義されるVSV阻害で示した。結果を以下の表
に示したが、空欄は、その特定の投与濃度において化合
物を試験しなかったことを示している。対照管の値は０
である。

これらの結果は、試験化合物がVSVに対して活性であ
ることを示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クルックス，スティーブン エル. アメリカ合衆国，ミネソタ 55133− 3427，セント ポール，ポスト オフィ ス ボックス 33427 (72)発明者 リンドストローム，カイル ジェイ. アメリカ合衆国，ミネソタ 55133− 3427，セント ポール，ポスト オフィ ス ボックス 33427 (56)参考文献 特開 昭60−123488（ＪＰ，Ａ) 米国特許4689338（ＵＳ，Ａ) 欧州公開385630（ＥＰ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 471/04 A61K 31/47

Claims (14)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】以下の式で示される化合物、またはその医
   薬品的に許容できる酸付加塩： 上式中、R₁は、水素；炭素原子１〜約10個を含有する直
   鎖または分岐鎖アルキル及び炭素原子１〜約10個を含有
   する置換された直鎖または分岐鎖アルキル（該置換基は
   炭素原子３〜約６個を含有するシクロアルキル及び炭素
   原子１〜約４個を含有する直鎖または分岐鎖アルキルで
   置換された炭素原子３〜約６個を含有するシクロアルキ
   ルから成る群より選択されている）；炭素原子２〜約10
   個を含有する直鎖または分岐鎖アルケニル及び炭素原子
   ２〜約10個を含有する置換された直鎖または分岐鎖アル
   ケニル（該置換基は炭素原子３〜約６個を含有するシク
   ロアルキル及び炭素原子１〜約４個を含有する直鎖また
   は分岐鎖アルキルで置換された炭素原子３〜約６個を含
   有するシクロアルキルから成る群より選択されてい
   る）；炭素原子１〜約６個を含有するヒドロキシアルキ
   ル；アルコキシ部分が炭素原子１〜約４個を含有し且つ
   アルキル部分が炭素原子１〜約６個を含有するアルコキ
   シアルキル；アシルオキシ部分が炭素原子２〜約４個を
   含有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシで
   あり且つアルキル部分が炭素原子１〜約６個を含有する
   アシルオキシアルキル；ベンジル；（フェニル）エチ
   ル；並びにフェニルから成る群より選択され、前記ベン
   ジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、そ
   のベンゼン環において、炭素原子数１〜約４個のアルキ
   ルと、炭素原子数１〜約４個のアルコキシと、ハロゲン
   とから成る群より独立に選択された１個または２個の部
   分で任意に置換されているが、但し前記ベンゼン環が２
   個の前記部分で置換されている場合には、それらの部分
   が含有する炭素原子数は合計で６個以下であり； R₂及びR₃は、水素、炭素原子数１〜４のアルキル、フェ
   ニル及び置換フェニル（該置換基は、炭素原子数１〜約
   ４個のアルキル、炭素原子数１〜約４個のアルコキシ、
   及びハロゲンから成る群から選択される）から成る群よ
   り独立に選択され； Ｘは、炭素原子１〜約４個を含有するアルコキシ、アル
   コキシ部分が炭素原子１〜約４個を含有し且つアルキル
   部分が炭素原子１〜約４個を含有するアルコキシアルキ
   ル、炭素原子数１〜約４個のハロアルキル、炭素原子数
   １〜約４個のヒドロキシアルキル、アルキル基が炭素原
   子１〜約４個を含有するアルキルアミド、アミノ、置換
   基が炭素原子数１〜約４個のアルキルまたはヒドロキシ
   アルキルである置換アミノ、アジド、クロロ、ヒドロキ
   シ、１−モルフォリノ、１−ピロリジノ、並びに炭素原
   子数１〜約４個のアルキルチオから成る群より選択さ
   れ；そして Ｒは、水素、炭素原子１〜約４個を含有する直鎖または
   分岐鎖アルコキシ、ハロゲン、及び炭素原子１〜約４個
   を含有する直鎖または分岐鎖アルキルから成る群より選
   択される。
2. 【請求項２】R₁が２〜約10個の炭素原子を含有する、請
   求の範囲１記載の化合物。
3. 【請求項３】R₁が２〜８個の炭素原子を含有する、請求
   の範囲１記載の化合物。
4. 【請求項４】R₁が２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
   または２−メチルプロピルである、請求の範囲１記載の
   化合物。
5. 【請求項５】R₁が、アルコキシ部分が炭素原子１〜約４
   個を含有し且つアルキル部分が炭素原子２個〜約６個を
   含有するアルコキシアルキルである、請求の範囲１記載
   の化合物。
6. 【請求項６】Ｘがアジド、エトキシ、ヒドロキシ、メト
   キシ、１−モルフォリノまたはメチルチオである、請求
   の範囲１記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒが水素である、請求の範囲１記載の化合
   物。
8. 【請求項８】R₂が水素であり且つR₃がメチルである、請
   求の範囲１記載の化合物。
9. 【請求項９】R₂及びR₃が水素である、請求の範囲１記載
   の化合物。
10. 【請求項１０】Ｎ−アセチル−４−アミノ−１−（２−
    メチルプロピル）1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−
    ２−メタンアミンと、 ４−アミノ−７−クロロ−α，α−ジメチル−２−エト
    キシメチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−１−
    エタノールと、 ４−アミノ−α−（４−クロロフェニル）−１−（２−
    メチルプロピル）1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−
    ２−メタノールと、 ４−アミノ−α，α−ジメチル−２−ヒドロキシメチル
    −1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−１−エタノール
    と、 44−アミノ−α，α−ジメチル−２−メトキシメチル−
    1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−１−エタノール
    と、 ４−アミノ−α，α−ジメチル−１−（２−メチルプロ
    ピル）1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノ
    ールと、 ４−アミノ−Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル−１−
    フェニルメチル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−
    ２−メタンアミンヘミヒドレートと、 ４−アミノ−α−メチル−１−（２−メチルプロピル）
    −1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−エタノール
    と、 ４−アミノ−α−メチル−１−（２−メチルプロピル）
    1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノール
    と、 ４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−1H−イミダ
    ゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノールと、 ４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−α−フェニ
    ル−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−２−メタノー
    ルと、 ２−アジドメチル−１−（２−メチルプロピル）−1H−
    イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミンと、 ２−クロロメチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｈ−
    イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン塩酸塩と、 ２−エトキシメチル−１−（３−メトキシプロピル）−
    1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミンと、 ２−エトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−1H
    −イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミンと、 ２−エトキシメチル−１−フェニルメチル−1H−イミダ
    ゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミンと、 ２−（α−メトキシベンジル）−１−（２−メチルプロ
    ピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミ
    ンと、 １−（２−メトキシエチル）−２−メトキシメチル−1H
    −イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミンと、 ２−（２−メトキシエチル）−１−（２−メチルプロピ
    ル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン
    と、 ２−（１−メトキシエチル）−１−（２−メチルプロピ
    ル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン
    と、 ２−メトキシメチル−１−（２−メチルプロピル）−1H
    −イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミンと、 ２−メトキシメチル−１−フェニルメチル−1H−イミダ
    ゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミンと、 ２−（１−メトキシペンチル）−１−（２−メチルプロ
    ピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミ
    ンと、 ２−（２−メトキシプロピル）−１−（２−メチルプロ
    ピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミ
    ンと、 １−（２−メチルプロピル）−２−モルフォリノメチル
    −1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミンと、 １−（２−メチルプロピル）−２−ピロリジノメチル−
    1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミンと、 ２−メチルチオメチル−１−フェニルメチル−1H−イミ
    ダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミンと、 ２−モルフォリノメチル−１−フェニルメチル−1H−イ
    ミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミンと、 ２−［１−（１−モルフォリノ）ペンチル］−１−（２
    −メチルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリ
    ン−４−アミンとから成る群より選択された、請求の範
    囲１記載の化合物。
11. 【請求項１１】４−アミノ−α−ブチル−１−（２−メ
    チルプロピル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−
    ２−メタノールと、 ４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−
    1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−１−エタノール
    と、 ４−アミノ−１−フェニルメチル−1H−イミダゾ［4,5
    −ｃ］キノリン−２−メタノールとから成る群より選択
    された、請求の範囲１記載の化合物。
12. 【請求項１２】以下の式で示される化合物： 上式中、R₅は、炭素原子１〜約10個を含有する直鎖また
    は分岐鎖アルキル及び炭素原子１〜約10個を含有する置
    換された直鎖または分岐鎖アルキル（該置換基は炭素原
    子３〜約６個を含有するシクロアルキル及び炭素原子１
    〜約４個を含有する直鎖または分岐鎖アルキルで置換さ
    れた炭素原子３〜約６個を含有するシクロアルキルから
    成る群より選択されている）；炭素原子２〜約10個を含
    有する直鎖または分岐鎖アルケニル及び炭素原子２〜約
    10個を含有する置換された直鎖または分岐鎖アルケニル
    （該置換基は炭素原子３〜約６個を含有するシクロアル
    キル及び炭素原子１〜約４個を含有する直鎖または分岐
    鎖アルキルで置換された炭素原子３〜約６個を含有する
    シクロアルキルから成る群より選択されている）；アル
    コキシ部分が炭素原子１〜約４個を含有し且つアルキル
    部分が炭素原子１〜約６個を含有するアルコキシアルキ
    ル；アシルオキシ部分が炭素原子２〜約４個を含有する
    アルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり且つ
    アルキル部分が炭素原子１〜約６個を含有するアシルオ
    キシアルキル；ベンジル；（フェニル）エチル；並びに
    フェニルから成る群より選択され、前記ベンジル、（フ
    ェニル）エチルまたはフェニル置換基は、そのベンゼン
    環において、炭素原子数１〜約４個のアルキルと、炭素
    原子数１〜約４個のアルコキシと、ハロゲンとから成る
    群より独立に選択された１個または２個の部分で任意に
    置換されているが、但し前記ベンゼン環が２個の前記部
    分で置換されている場合には、それらの部分が含有する
    炭素原子数は合計で６個以下であり； R₂及びR₃は、水素、炭素原子数１〜４のアルキル、フェ
    ニル及び置換フェニル（該置換基は、炭素原子数１〜約
    ４個のアルキル、炭素原子数１〜約４個のアルコキシ及
    びハロゲンから成る群から選択される）から成る群より
    独立に選択され； Ｐは、アルカノイルオキシ、アルキル部分が炭素原子１
    〜約４個を含有するアルカノイルオキシアルキル、及び
    アロイルオキシから成る群より選択され；そして Ｒは、水素、炭素原子１〜約４個を含有する直鎖または
    分岐鎖アルコキシ、ハロゲン、及び炭素原子１〜約４個
    を含有する直鎖または分岐鎖アルキルから成る群より選
    択される。
13. 【請求項１３】ウイルス感染の進行を阻害及び／または
    防止するに有効な量の請求の範囲１記載の化合物と医薬
    品的に許容できるビヒクルとを含んで成る、抗ウイルス
    医薬組成物。
14. 【請求項１４】インターフェロンの生合成を誘発するに
    有効な量の請求の範囲１記載の化合物と医薬品的に許容
    できるビヒクルとを含んでなる、インターフェロンの生
    合成を誘発するために有用な医薬組成物。