JP2941336B2 - １ｈ―イミダゾ〔４，５―ｃ〕キノリン―４―アミン類 - Google Patents

１ｈ―イミダゾ〔４，５―ｃ〕キノリン―４―アミン類

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JP2941336B2 JP2047117A JP4711790A JP2941336B2 JP 2941336 B2 JP2941336 B2 JP 2941336B2 JP 2047117 A JP2047117 A JP 2047117A JP 4711790 A JP4711790 A JP 4711790A JP 2941336 B2 JP2941336 B2 JP 2941336B2
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    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン化合物に
関する。さらに詳しくは本発明は抗ウィルス性1H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミン化合物、かかる
化合物の製造のための中間体、かかる化合物を含有する
医薬組成物及びかかる化合物を用いる薬理方法に関す
る。
〔従来の技術〕
1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン環系の最初の信頼
し得る報告である、ベックマン（Beckman）ら、J.Org.C
hem.15、1278−1284（1950）は抗マラリア剤として使用
可能な１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メ
チル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンの合成を記述
している。ついで種々の置換1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
キノリン類の合成が報告された。例えば、ジェイン（Ja
in）ら、J.Med.Chem.11、87−92（1968）は抗痙攣薬及
び心臓血管剤として使用可能な化合物１−〔２−（４−
ピペリジル）エチル〕−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノ
リンを合成した。またバラノフ（Barnov）ら、ケミカル
アブストラクツ85、94362（1976）はいくつかの２−オ
キソイミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン類を報告し、ベレニ
ー（Berenyi）ら、J.HeterocyclicChem.18、1537−1540
（1981）はある種の２−オキソイミダゾ〔4,5−ｃ〕キ
ノリン類を報告した。
ある種の1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−ア
ミノ類が米国特許第4,689,338号に記述されている。こ
れらの化合物は１位上でアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アシロキシアルキル、ベンジル、フェニルエチルま
たは置換フェニルエチルによって置換されており、抗ウ
ィルス剤として有用である。さらに、これらの化合物は
インターフェロン生合成を誘導することが知られてい
る。
〔発明の概要〕
本発明は新規1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４
−アミン類を提供する。これらの化合物は抗ウィルス剤
として機能し、また既知の抗ウィルス剤及び標識された
既知の抗ウィルス剤の製造の有能な合成中間体である。
本発明はかかる化合物、かかる化合物を含有する医薬組
成物及びかかる化合物を使用する薬理方法も提供する。
〔発明の詳しい開示〕
本発明は式Ｉ 〔式中、 R2は水素、炭素数１〜約８の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル、ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニルより
なる群から選ばれ、該ベンジル、（フェニル）エチルも
しくはフェニル置換基はベンゼン環上で炭素数１〜約４
の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、炭素数１〜約４の直鎖
もしくは分枝鎖アルコキシ及びハロゲンよりなる群から
独立に選ばれる１つもしくは２つの基によって置換され
ていてもよく（ただし、ベンゼン環が２つのかかる基に
よって置換されている場合それらの基は合計で炭素数６
より大きくないものとする）；及び 各Ｒは炭素数１〜約４の直鎖もしくは分枝鎖アルコキ
シ、ハロゲン及び炭素数１〜約４の直鎖もしくは分枝鎖
アルキルよりなる群から独立に選ばれ、及びｎは０〜２
の整数である（ただし、ｎが２の場合Ｒ基は合計で炭素
数６より大きくないものとする）〕 の化合物、またはその医薬的に許容される酸付加塩を提
供する。
本明細書及び請求項の目的のために「アルキル」また
は「アルコキシ」と連結して使用される「低級」は炭素
数１〜約４の直鎖もしくは分枝鎖置換基を指称する。
Ｒがアルコキシである場合それは好ましくはメトキシ
である。
R2がアルキルである場合それは好ましくは低級アルキ
ルである。
アルキル基を含有する他の置換基（例えばＲがアルキ
ルである場合のＲ、またはR2におけるベンゼン上の低級
アルキルもしくは低級アルコキシ置換基）は各アルキル
基中に好ましくは２つもしくは２つの炭素原子を含有す
る。
ハロゲン置換基はフッ素、塩素及び臭素から選ばれ
る。好ましいハロゲン置換基はフッ素及び塩素である。
式Ｉのｎは０または１であることが好ましい。式Ｉの
ｎが０であることがもっとも好ましい。
好ましい化合物は現在1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノ
リン−４−アミン、２−フェニルメチル−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミン及びそれらの医薬的
に許容される酸付加塩である。
本発明の式Ｉの化合物は以下に図式的に表したスキー
ムＩの記述に従って製造することができ、そこでＲ、R2
及びｎは前記と同義であり、R1は脱離等の反応により1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミンを与える
ことができる置換基である。R1は除去され得るいずれか
の置換基である。R1の一般的種類の例は水性酸との処理
によって安定なカチオンを与える基（例えば、本明細書
及び請求項の目的のために、１−窒素に結合した炭素原
子が電子供与基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、アシ
ロキシ、ハロゲン、アルキル、フェニル等で十分に置換
されたいずれかの置換基を意味する４級置換基）及びそ
れら1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミンが
除去され得る置換基（例えば２−ヒドロキシアルキル
基）を包含する。かかるR1置換基は1,1−ジメチルエチ
ル（すなわちｔ−ブチル）、1,1−ジメチル−２−ヒド
ロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−１−メ
チルエチル、1,1−ジメチル−２−ヒドロキシプロピル
等を包含する。
式IIIのキノリン類の多くは既知化合物である（例え
ば米国特許第3,700,674号及びそこに引用された文献参
照）。既知でないものは既知の方法によって例えばスキ
ームＩの工程（１）に示した４−ヒドロキシ−３−ニト
ロキノリン類から製造できる。
工程（１）は式IIの４−ヒドロキシ−３−ニトロキノ
リンとオキシ塩化リンとを反応させることによって行う
ことができる。反応は好ましくはN,N−ジメチルホルム
アミド中で行い、好ましくは加熱を併行させる。好まし
くは大過剰モルのオキシ塩化リンはさける。式IIの４−
ヒドロキシ−３−ニトロキノリンのモルあたりオキシ塩
化リン約１−２モルの使用が特に好ましいことが見い出
された。
工程（２）では式IIIの３−ニトロ−４−クロロキノ
リンを式R1NH2（式中、R1は前記と同義である）の化合
物の加熱下ジクロロメタン、水、テトラヒドロフラン等
の適当な溶媒中反応させて式IVのキノリン類を与える。
式IVの化合物のいくつかは新規である。
工程（１）と（２）は３−ニトロ−４−クロロキノリ
ンをR1NH2との反応に先立って単離する必要がない様に
組み合わせることができる。かかる反応は米国特許第4,
689,338号の実施例134及び実施例188（工程Ａ）に例示
されている。
式IVの化合物は工程（３）で好ましくは炭上白金等の
触媒を用いて還元し、式Ｖの化合物を与える。反応はパ
ール（Paar）装置上トルエン、低級アルカノール等の不
活性溶媒中で行うのが好都合である。式Ｖの化合物のい
くつかは新規である。
工程（４）において式Ｖの中間化合物は（ｉ）酢酸ジ
エトキシメチル等のアルカン酸1,1−ジアルコキシアル
キル、または（ii）目的とするR2基を導入するカルボン
酸、または（iii）式R2C（Ｏアルキル）３（式中、「ア
ルキル」は炭素数１〜約４のアルキル基である）のトリ
アルキルオルトエステル、または（iv）かかるカルボン
酸とかかるトリアルキルオルトエステルの組合せと反応
させる。反応は酸、好ましくはR2より１以上炭素数が多
いアルカン酸の存在下例えば約130℃で加熱することに
よって行うことができる。式VIの化合物のいくつかは新
規である。
工程（５）は式VIIの中間体を与える。まず、R1中に
存在する場合のヒドロキシ基は例えばアセトキシ等のア
ルカノイロキシ基でまたはベンジロキシで保護する。か
かる保護基、及びそれらの導入及び除去の反応は当業者
に周知である。例えば米国特許第4,689,338号、実施例1
15〜123参照。得られる保護された化合物はついでＮ−
オキシドを生成せしめ得る通常の酸化剤で酸化する。好
ましい酸化剤はペルオキシ酸及び過酸化水素を包含す
る。酸化反応は好ましくは氷酢酸中で行う。反応速度を
高めるため一般に加熱する。
工程（６）においては式VIIのＮ−オキシドをまずオ
キシ塩化リン等の適当な塩素化剤の存在下に加熱して式
VIIIの中間体を生成させる。オキシ塩化リンは通常の塩
素化剤に不活性な溶媒（例えばジクロロメタン）と組み
合わせて用いるのが好ましい。触媒量のN,N−ジメチル
ホルムアミドの存在下に反応を行うことも可能である。
工程（６）の第２の部分は存在する場合の保護基を当業
者に周知の方法で除去することである。保護基がアセチ
ルの場合、メタノール中アンモニアによる加水分解が好
ましい。
工程（７）においては４−クロロ基４−アミノ基に置
き代えて式IXの化合物を生成させる。反応は水酸アンモ
ニウム、好ましくはアンモニアの存在下に行う。好まし
くは式VIIIの中間体は加圧下に125〜175℃に６〜24時間
加熱する。好ましくは反応は密閉反応器中水酸化アンモ
ニウムまたはアンモニアのアルカノール溶液（例えばメ
タノール中15％アンモニア）の存在下に行う。
工程（８）においては式IXの化合物を水性酸の存在下
に加熱してR1基の脱アミノ化を行って式Ｉの1H−イミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミンを生成させる。反
応に好的な条件は希（例えば4N）塩酸水中での短時間の
（例えば30分）還流を包含する。
本発明化合物の製造のための２つの代替し得るルート
をスキームIIに示すが、そこにおいてＲ、R1、R2及びｎ
は前記と同義である。
スキームIIの工程（１）においては式VIIの化合物を
無水酢酸等の試薬と反応させて転位反応を起こさせ式Ｘ
の４−ヒドロキシ化合物を生成させる。この変換のため
の他の適当な試薬は水酸化物（例えば水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等）の存在下の、
塩化トシルまたは塩化アセチル等の種々のハロゲン化ア
シルを包含する。またこの変形は三フッ化ホウ素との反
応及びそれに続くリン酸と共の加熱によって行うことが
できる。
スキームIIの工程（２）はまず存在する場合の保護基
を１−置換基から除去することによって式Ｘの化合物を
式XIの化合物に変換することを示している。例えばR1が
ヒドロキシ基を含有する場合この基は前の工程でアシル
化されている。ついでスキームＩの工程（８）で上述し
たごとく希水性酸（例えば4N〜6N酸）で加熱することに
よってR1を除去する。ついで工程（３）で式XIの化合物
を塩化チオニル、ホスゲン、塩化オキサリル、五塩化リ
ン等の適当な塩素化剤、または好ましくはオキシ塩化リ
ンと反応させて式XIIIの化合物に変換することができ
る。反応は適当な溶媒中または溶媒の不存在下に行うこ
とができる。温和な加熱（例えば約100℃で）が好まし
い。工程（４）では式XIIIの化合物をスキームＩの工程
（７）で上述したようにして式Ｉの化合物に変換する。
スキームIIに示した式Ｉの化合物を製造するための第
２の別ルートは式XIIの化合物からスタートするが、こ
れらの化合物のいくつかは東独特許第242806−A1に報告
されている。スキームIIの工程（５）に示すごとく、式
XIIの化合物はスキームＩの工程（４）に関して上述し
たようにして反応させて式XIの化合物を生成させること
ができる。ついで式XIの化合物を上述のごとくして式Ｉ
の化合物に変換することができる。
式Ｉの化合物の製造のさらなる別ルートをスキームII
Iに示すが、そこにおいてＲ、R2及びｎは前記と同義で
ある。
式XIVの非置換化合物４−ヒドロキシ−２（1H）−キ
ノリノンは既知の市販化合物であり、式XIVの化合物は
それから当業者に既知の方法によって製造できう。例え
ばChem.Ber.,1927、60、1108（コーラー（Koller））は
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２（1H）−キノリノンの
製造を記述し、J.Heterocyclic Chem.1988、25、857
（カッペ（Kappe）ら）は例えば5,8−ジクロロ置換、6,
8−ジクロロ置換及び７−クロロ−８−メトキシ置換を
有する４−ヒドロキシ−２（1H）−キノリノンを記述し
ている。
スキームIIIの工程（１）においては式XIVの化合物を
通常のニトロ化法を用いて３位でニトロ化する。しかし
ながらニトロ化が必ずしも選択的でないことは当業者に
既知である。例えば式XIVの化合物中の特定のＲ置換基
及び用いられる特定の条件によってニトロ化は式XIVの
化合物のベンゾ環上で起こすかも知れない。しかしなが
ら当業者は式XVの化合物を与える適当な条件を選択する
ことができる。好ましい条件は溶媒として酢酸を用いる
温和な加熱（例えば約40℃で）の使用を含む。式XVの非
置換化合物４−ヒドロキシ−３−ニトロ−２（1H）−キ
ノリノンは既知であり、その製造はChem.Ber.1918、5
1、1500（ガブリエル（Gabriel））に開示されている。
工程（２）においては式XVのニトロ化化合物を塩化チ
オニル、ホスゲン、塩化オキサリル、五塩化リン等の適
当な塩素化剤、または好ましくはオキシ塩化リンで塩素
化して式VVIのジクロライド生成物を生成させる。反応
は不活性溶媒中でまたは適当な場合には塩素化剤そのも
の中で行うことができる。温和な加熱が反応速度をあげ
るのに役立つ。好ましい条件はオキシ塩化リンそのもの
中で約100℃で加熱する反応を含む。式XVIの非置換化合
物2,4−ジクロロ−３−ニトロキノリンは既知であり、
その製造は上に引用したカブリエル中に開示されてい
る。
工程（３）においてはメタノール中過剰のアンモニア
（例えばメタノール中15重量％のアンモニアの溶液）に
よって式VVIの化合物の４位を置換する。温和な加熱
（例えば50℃）を用いるのが好ましい。この反応は選択
的に進行して主たる４−置換生成物と少量の２−アミノ
化合物を与える。工程（４）においては式XVIIの化合物
を還元して式XVIIIの化合物とする。この還元は常法に
よって、例えば電気化学的還元によって、酸中の亜鉛、
スズ、鉄等の金属によって、ソジウムジヒドロ（トリチ
オ）ボレートとの反応によって、及び当業者に既知の他
の常用の単一もしくは多工程（例えばヒドロキシルアミ
ン中間体を経由する）方法によって行うことができる。
好ましい還元条件は常用の均一もしくは好ましくは不均
一接触水素化条件を包含する。鋼製ボンベ中でアルミナ
上の白金もしくはロジウム、炭上パラジウム、炭上白金
等の適当な不均一系水素化触媒の存在下水素圧（例えば
１〜５気圧）下でエタノール、酢酸エチル、メタノー
ル、イソプロピルアルコール、またはそれらと酢酸との
混合物中に式XVIIIの化合物を懸濁しまたは好ましくは
溶解する。
工程（５）におては、スキームＩの工程（４）に関し
て上述したと同様にして式XVIIIの化合物を反応させて
式XIIIの化合物を生成させる。
工程（６）においてはスキームＩの工程（７）に関し
て上述したと同様にして式XIIIの化合物を式Ｉの化合物
に変換する。
式Ｉの化合物は抗ウィルス剤としてそのまま用いるこ
とができるし、また医薬的に許容される酸付加塩、例え
ば塩酸塩、二水素硫酸塩（dihydrogen sulfate）、三水
素リン酸塩（trihydrogen phosphate）、水素硝酸塩（h
ydrogen nitrate）、メタンスルホン酸塩もしくは他の
医薬的に許容される酸の塩の形で用いることができる。
式Ｉの化合物の医薬的に許容される酸付加塩は一般に該
化合物と当モル量の比較的強い酸、好ましくは塩酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、もしくはメタンスルホン酸等の
有機酸とを極性溶媒中で反応させることによって製造で
きる。塩の単離は塩が不溶性の溶媒例えばジエチルエー
テルの添加によって容易になる。
本発明の化合物は水、ポリエチレングリコール等の医
薬的に許容されるいずれかの既知の賦形剤（vehicle）
を用いて投与のための種々のルート用に製剤化すること
ができる。局所適用に適した製剤は一般に10重量％より
低い式Ｉの化合物を含有し、好ましくは約0.1〜５重量
％の式Ｉの化合物を含有する。
本発明の化合物は「ツィーン80」等の界面活性剤また
はセルロースを含有する水を用いて投与することができ
る。界面活性剤の５％濃度が局所用、経口及び腹腔内用
製剤において一般に有用である。局所投与用製剤は例え
ば１重量％の微粉化形態（例えば直径１〜２ミクロンの
粒径）の好ましい抗ウィルス化合物、0.2重量％のメチ
ルパラベン、0.02重量％のプロピルパラベン、５重量％
の「アビセル（Avicel）CL−611」（カルボキシメチル
セルロースナトリウムと共処理した微結晶セルロースの
コロイド形態）（FMC社、フィラデルフィア、ペンシル
バニアから入手）及び93.78重量％の水を含有するクリ
ームを包含する。この製剤は抗ウィルス化合物を「アビ
セルCL−611」と乾燥混合し、ついでこの混合物を、水
中にメチルパラベン及びプロピルパラベンを含有する溶
液と合することによって製造できる。
使用可能な他の製剤は持続放出クリーム、軟膏及び接
着剤被覆シート状物用の皮膚透過エンハンサーとしてイ
ソステアリン酸及び／またはオレイン酸を用いる製剤を
包含する。
本発明化合物は哺乳動物中で抗ウィルス活性を示し、
従ってウィルス感染症を抑制するのに用いることができ
る。本発明化合物の好ましい使用はタイプＩもしくはタ
イプIIの単純ヘルペスによって引き起こされる哺乳動物
の感染症をコントロールする剤としての使用である。一
般に式Ｉの化合物またはその製剤をヘルペス感染症に局
所的に（例えば腟内にまたは皮膚上に）投与する場合に
治療が有効である。式Ｉの化合物はまた経口、皮下また
は腹腔内投与によってヘルペス感染症を治療するために
も用いることができる。
タイプＩまたはタイプII単純ヘルペスウィルスによっ
て引き起こされる１次病巣（primary lesions）に対す
る式Ｉの化合物の抗ヘルペス活性はケルン（Kern）ら、
Antimicrob.Agents Chemother、14、817−823（1978）
によって一般に記述された方法を用いて実証できる。
この方法は体重200〜300g、好ましくは200〜260gの雌
性モルモットを用いる。ハートレイ（Hartley）モルモ
ットが好ましい系（strain）である。モルモットをペン
トバルビタールまたはメトキシフルラン（Methoxyflura
ne）で麻酔し、ついで綿棒を用いて約105プラーク形成
単位の単純ヘルペスウィルス（タイプＩまたはタイプI
I）を腟内感染させた。式Ｉの化合物を「ツィーン80」
〔エマルジョン・エンジニアリング社（Emulsion Engin
eering Inc.）エルク・グローブ・ヴィレッジ（Elk Gro
ve Village）、イリノイから市販のポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエート〕等の界面活性剤を用いて好
ましくは食塩水（saline）もしくは水中で製剤化する。
別法として式Ｉの化合物は「PEG400」〔ユニオンカーバ
イド社（Union Cabide Corporation）から市販の平均分
子量約400のポリエチレングリコール〕またはポリエチ
レングリコールクリーム中に製剤化できる。製剤の適用
は感染後予め定められた間隔例えば感染後１時間に開始
する。製剤を腟内に例えば予め定めた日数、代表的には
５もしくは７日の間１日に２回適用する。ウィルスの複
製は例えば感染から１、２、３、５ましくは７日後に腟
から綿棒で取り出したウィルスの量を測定することによ
り監視できる。ウィルスを綿棒から細胞増殖培地（call
growth medium）〔ミーディアム（Medium）199、ギブ
コ研究所（Gibco Laboratories）、グランドアイランド
（Grand Island）、ニューヨーク〕1mlに溶出し、細胞
単層を用いてウィルス力価を決定する。以下のスケール
を用いて外部病変を10日間毎日記録する:0 病変なし;1
赤みまたは膨張;2 ２〜３の小のう（嚢）（small ve
sicles）;3 数個の大のう;4 大きな漬瘍及び壊死;5
麻痺（paralysis）。
病変発達の抑制度は感染し、非処理もしくは賦形剤
（vehicle）処理したコントロール動物における病変発
達と感染した薬物処理動物とを比較することによって決
定する。ホスホノ酢酸、アシクロビル（acyclovir）等
の既知薬物を用いる比較研究も行うことができる。本発
明の化合物は病変数及びその厳しさを減ずる。
本発明化合物によって示される抗ウィルス活性はイン
ターフェロン生合成の誘導に帰せられると信じられる。
式Ｉの化合物のいくつかは培養中のヒト血液細胞中での
インターフェロン生合成を誘導する。例えば化合物２−
フェニルメチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−
４−アミン及び1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４
−アミンは以下に示す方法に従ってテストした場合イン
ターフェロン生合成を誘導する。
培養中のヒト血液細胞におけるインターフェロン誘導 この方法はH.キルクナー（Kirchner）、Ch.クライニ
ック（Kleinicke）及びW.ディゲル（Digel）、「白血球
によるヒトインターフェロンの生産をテストするための
全血液技術」（A Whole−Blood Technique for Testing
Production of Human Interferons by Leukocytes）,J
ournal of Immunological Methods,48、213−219、1982
に記述されたアッセイに基づく。
活性は培養培地に分泌されるインターフェロンの測定
による。インターフェロンはバイオアッセイによって測
定する。
静脈穿刺によってEDTA（K3）バキュティナー管（vacu
tainer tube）へ全血を収集する。加えられた１％ペニ
シリン−ストレプトマイシン溶液（ギブコ、グランドア
イランド、ニューヨークから入手）と共の25mM HEPE
S）Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−
エタンスルホン酸）及びＬ−グルタミンを補ったRPMI16
40培地で血液を1:10に希釈する。希釈血液200μずつ
を96穴（平底）マイクロテスト（Micro TestTM）II組織
培養プレート〔ファルコンプラスチックス（Falcon Pla
stics）、オックスナード（Oxnard）、CAから入手〕に
加える。
テスト化合物をエタノールもしくはDMSOで可溶化し、
ついで蒸留水、0.01N水酸化ナトリウムまたは0.01N塩酸
（溶媒の選択はテストされる化合物は化学的特性によ
る）で希釈する。エタンロールまたはDMSOの最終濃度は
１％を越えないのが好ましい。化合物は最初0.5、2.5及
び5.0μg/mlの濃度でテストする。必要に応じアッセイ
をより高い濃度で繰り返す。
テスト化合物の溶液を希釈全血200μを含有する各
穴にある容量（50μ以下の）で加える。コントロール
穴（テスト化合物なしの穴）に溶媒及び／または培地を
各穴の最終容量が250μになるように加える。
プレートをプラスチックぶたで覆い、緩やかに撹拌
し、ついで５％二酸化炭素雰囲気下37℃で48時間インキ
ュベートする。
インキュベーションに続き、プレートをパラフィンで
覆い、デイモン（Damon）IECモデルCRU−5000遠心分離
機中４℃で15分100rpm遠心分離する。培地（約150μ
）を４〜８穴から除去し、2ml無菌凍結バイアルにプ
ールする。サンプルを分析まで−70℃に維持する。
サンプルをドライアイス上でリー・バイオモレキュラ
ー・リサーチ・ラボラトリーズ社（Lee Biomolecular R
esearch Laboratories,Inc.）、サンジエゴ（San Dieg
o）、カリフォルニアに船で送る。脳心筋炎（ウィル
ス）をチャレンジしたA549ヒト肺癌細胞を用いるバイオ
アッセイによってインターフェロンを測定する。リー・
バイオモレキュラーによって用いられたバイオアッセイ
法の詳細はG.L.ブレナン（Brennan）及びL.H.クローネ
ンベルグ（Kronenberg）、「マイクロテストプレートを
用いるインターフェロンのオートメーション化されたバ
イオアッセイ」（Automated Bioassay of Insterferons
in Micro−test Plates）、バイオテクニークス（Bio
Techniques）、6/7月、78、1983に記述されている。イ
ンターフェロン希釈液（dilutions）及びA549細胞を37
℃で12〜24時間インキュベートする。インキュベートし
た細胞に脳心筋炎接種原を感染させる。ウィルスの細胞
変性作用を定量する前に感染細胞を37℃で追加期間イン
キュベートする。ウィルスの細胞変性作用を染色（stai
ning）によって定量し、ついで分光測光法による吸光度
測定を行う。インターフェロンアッセイはインターフェ
ロン希釈液にさらす前に細胞を96穴プレートに入れ（be
seeded）「合流」（confluence）まで増殖させるタイ
プＩアッセイであるか、またはインターフェロン希釈液
を含有する穴中に直接細胞を入れる（be seeded）タイ
プIIアッセイであることができる。NIH IF−Ｌ基準（s
tandard）について得られる値に基づくアルファ参照単
位（alpha reference units）/mlとして結果を表す。
インターフェロンの生合成が誘導されるということは
本発明の少なくともある化合物が他の病気、例えばリウ
マチ様関節炎、湿疹、Ｂ型肝炎、乾癬、多発性硬化症、
血小板血症、基底細胞癌、及び他の腫瘍性疾患の治療に
有用であることを示唆する。
米国特許第4,689,338号に記述された如きいくつかの
１−置換−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−ア
ミン類は既知の抗ウィルス剤である。かくして本発明化
合物の更なる用途はかかる既知の抗ウィルス剤の製造に
おける中間体としてのそれらの使用にある。式Ｉの化合
物は当業者に周知の方法によって容易に既知の抗ウィル
ス剤に変換できる。例えば式Ｉの化合物は、例えば、N,
N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中の水素化ナト
リウムによる処理によって１位窒素の金属塩に変換で
き、ついでアルキル化剤（例えばハロゲン化アルキル）
と反応させて１位で置換した化合物を生成させることが
できる。
以下の実施例は本発明を説明するためのものであり限
定するためものでない。
実施例１ 式IVの化合物の調製 トリエチルアミン54ml（0.38モル）及び２−アミノ−
２−メチル−１−プロパノール96ml（0.94モル）をジク
ロロメタン800ml中４−クロロ−３−ニトロキノリン67.
1g（0.322モル）の撹拌溶液に加えた。混合物を還流下
で１時間加熱し、ついで約20℃で約16時間撹拌した。混
合物を真空蒸発によって濃縮し、残渣を水1.5中にス
ラリー化した。濾過によって生成物を分離し、乾燥して
固体の2,2−ジメチル−２−〔（３−ニトロ−４−キノ
リニル）アミノ〕エタノールを得た。構造の帰属は核磁
気共鳴スペクトルを以前に元素分析に用いられたサンプ
ルのそれと比較して確認した。最初のサンプルの分析
（C13H15N3O2として％） 計算値 Ｃ 59.8 Ｈ 5.8 Ｎ 16.1 実測値 Ｃ 59.9 Ｈ 5.8 Ｎ 16.1 実施例２ 式Ｖの化合物の調製 硫酸マグネシウム35g及び５％パラジウム炭約2gを酢
酸エチル1.2中2,2−ジメチル−２−〔（３−ニトロ−
４−キノリニル）アミノ〕エタノール（実施例１から）
35g（0.134モル）の溶液に加え、混合物をさらなる反応
が起こらなくなるまでパール（Parr）装置上で水素化し
た。濾過及び真空蒸発によって黄色固体２−〔（３−ア
ミノ−４−キノリニル）アミノ〕−2,2−ジメチルエタ
ノールである残渣を得た。
実施例３ 式VIの化合物の調製 実施例２の方法によって得られた２−〔（３−アミノ
−４−キノリニル）アミノ〕−2,2−ジメチルエタノー
ル0.39モルの粗反応生成物を酢酸ジエトキシメチル77.2
mlと混合し、混合物をスチーム浴上で0.75時間加熱し
た。蒸発によって得られた残渣を水500mlで希釈した。
濾過によって固体を分離し、水で洗浄してβ，β−ジメ
チル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノ
ールの淡黄色結晶を得た。別の調製からの化合物のサン
プルを酢酸エチルから再結したところ、融点211−216℃
を有していた。
分析（C14H15N3Oとして％） 計算値 Ｃ 69.7 Ｈ 6.3 Ｎ 17.4 実測値 Ｃ 70.0 Ｈ 6.3 Ｎ 17.4 実施例４ 式VIの化合物のアセチル化及びＮ−酸化 β，β−ジメチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリ
ン−１−エタノール67.8g（0.281モル）と無水酢酸170m
lの混合物を約100℃で３時間加熱した。メタノール1700
mlをこの溶液に加え、溶液を約0.5時間還流した。溶液
を真空蒸発し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基
性にした。こすりによって灰色がかかった白色の（off
−white）固体を得、これを濾過により分離し、水洗
し、クロロホロムに溶解した。溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮して固体残渣を得た。この固体をクロロ
ホルム750mlに溶解した。この溶液にｍ−クロロ過安息
香酸67.3g（0.312モル）を加えた。混合物を３時間撹拌
し、蒸発し、ついで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し
た。塩化ナトリウムを加え、混合物をクロロホルムで抽
出した。ついで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空乾燥して１−（２−アセトキシ−1,1−ジメチルエチ
ル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−５−オキシ
ドを得た。
実施例５ 式VIIIの化合物の調製 工程Ａ ジクロロメタン0.75中１−（２−アセトキシ−1,1
−ジメチルエチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
−５−オキシド76.6g（0.256モル）の撹拌混合物にオキ
シ塩化リン43.2gを少しずつ加えた。反応は発熱反応で
あった。放置によって反応混合物を冷却し、４時間撹拌
した。混合物を真空蒸発した。残渣を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で中和し、その溶液を濾過して固体生成物を分
離した。生成物をジクロロメタンに溶解した。有機層を
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発し
た。淡褐色固体は目的の４−クロロ化合物、１−（２−
アセトキシ−1,1−ジメチルエチル）−４−クロロ−1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンであると考えられる。
工程Ｂ 工程Ａからの固体をメタノール中の17％アンモニア75
0ml及び水酸化アンモニウム75mlに加えた。約64時間撹
拌後混合物を真空蒸発し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム
溶液でスラリー化し、固体残渣を濾過回収した。固体を
水洗し、乾燥して４−クロロ−β，β−ジメチル−1H−
イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノールを得
た。核磁気共鳴スペクトル分析によって構造の帰属を確
認した。別の実行（run）からのこの化合物のサンプル
をエタノールから再結晶したところ融点207−210℃を有
していた。
分析（C14H14N3OClとして％） 計算値 Ｃ 61.0 Ｈ 5.1 Ｎ 15.2 実測値 Ｃ 61.2 Ｈ 5.1 Ｎ 15.2 実施例６ 式IXの化合物の調製 実施例５の工程Ｂからの脱アセチル化生成物4.1gのサ
ンプルを密閉反応器中でメタノール中18％アンモニアの
溶液75mlと合し、150℃で６時間加熱した。混合物を約2
0℃に冷却し、結晶生成物を濾過分離した。固体生成物
を飽和重炭酸溶液中でのスラリー化によって洗浄し、濾
過分離し、水洗し、乾燥した。固体をメタノールから再
結晶し、脱色炭で処理して４−アミノ−β，β−ジメチ
ル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−１−エタノー
ルの無色結晶を得た。
融点 277−281℃ 分析（C14H16N4Oとして％） 計算値 Ｃ 65.5 Ｈ 6.3 Ｎ 21.9 実測値 Ｃ 65.6 Ｈ 6.3 Ｎ 21.7 実施例７ 式VIの化合物の調製 ２−〔（３−アミノ−４−キノリニル）アミノ〕−2,
2−ジメチル−１−エタノール26.7g（0.015モル）とオ
ルトフェニル過酸トリエチル42.8g（0.180モル）の混合
物を130℃で４時間加熱した。混合物を水で希釈し、6N
塩酸でpH5に酸性化し、ジエチルエーテルで希釈した。
沈殿した固体を濾過分離し、ジエチルエーテルですす
ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液にスラリー化した。濾過
によって固体を分離し、乾燥してβ，β−ジメチル−２
−フェニルメチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
−１−エタノールを得た。核磁気共鳴スペクトル分析に
よって構造の帰属を確認した。
実施例８ 式VIIの化合物の調製 実施例４に記述した方法を用いて、実施例７からの生
成物2,2−ジメチル（２−フェニルメチル−1H−イミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕キノリン）−１−エタノールをアセチル
化して１−（２−アセトキシ1,1−ジメチルエチル）−
２−フェニルメチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリ
ンを得、これを酸化して固体の１−（２−アセトキシ−
1,1−ジメチルエチル）−２−フェニルメチル−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−５−オキシドを得た。
実施例９ 式VIIIの化合物の調製 実施例５、パートＡ及びＢに記述した方法を用いて実
施例８からの生成物１−（２−アセトキシ−1,1−ジメ
チルエチル）−２−フェニルメチル−1H−イミダゾ〔4,
5−ｃ〕キノリン−５−オキシドを塩素化して４−クロ
ロ−１−（２−アセトキシ−1,1−ジメチルエチル−２
−フェニルメチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
を得、これを脱アセチル化して４−クロロ−β，β−ジ
メチル−２−フェニルメチル−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン）−１−エタノールを得た。酢酸エチルか
ら再結晶して黄褐色の（tan）結晶を得た。
融点 262−266℃ 分析（C21H20N3OClとして％） 計算値 Ｃ 68.9 Ｈ 5.5 Ｎ 11.5 実測値 Ｃ 68.6 Ｈ 5.5 Ｎ 11.3 実施例10 式Ｉの化合物の調製 工程Ａ メタノール中の13％アンモニアを除いて実施例６に記
述した方法を用いて実施例９からの４−クロロ−β，β
−ジメチル−２−フェニルメチル−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリン−１−エタノールをアミン化して２−
（４−アミノ−２−フェニルメチル−1H−イミダゾ〔4,
5−ｃ〕キノリン）−2,2−ジメチル−１−エタノールを
得た。
工程Ｂ 工程Ａからの４−アミノ化合物に20％塩酸100mlを加
え、混合物を還流下３時間加熱した。混合物を約20℃に
冷却し、固体沈殿を濾過によって除去して、２−フェニ
ルメチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−ア
ミン塩酸塩を得た。
工程Ｃ 工程Ｂからの塩酸塩を飽和重炭酸ナトリウム溶液にス
ラリー化した。遊離塩基は固体で、濾過分離し、乾燥し
た。エタノールから再結晶して固体として２−フェニル
メチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミ
ンを得た。融点274−277℃。
分析（C17H14N4として％） 計算値 Ｃ 74.4 Ｈ 5.1 Ｎ 20.4 実測値 Ｃ 73.8 Ｈ 5.2 Ｎ 20.1 実施例11 式IVの化合物の調製 ４−ヒドロキシ−３−ニトロキノリン19g（0.10モ
ル）、ジクロロメタン200ml、N,N−ジメチルホルムアミ
ド10ml及びオキシ塩化リン10mlの溶液を約20℃で30分撹
拌し、ついでその還流温度で30分加熱した。溶液を約20
℃に冷却し、ジエチルエーテル300mlで希釈した。この
溶液を20℃で30分撹拌し、脱色炭で処理し、セライトで
濾過でした。濾液を発泡が止み洗浄液が塩基性になるま
で冷重炭酸ナトリウム溶液200mlずつで繰り返し洗浄し
た。４−クロロ−３−ニトロキノリン含有溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発した。固体に３
級ブチルアミン20gとN,N−ジメチルホルムアミド100ml
の混合物を加え、混合物をスチーム浴上で約１時間加熱
した。この混合物に約200mlの水を加え、生成物を濾過
単離し、ヘキサンから再結晶してＮ−（1,1−ジメチル
エチル）−３−ニトロ−４−キノリンアミンを得た。
融点 106〜108℃ 分析（C13H15N3O2として％） 計算値 Ｃ 63.7 Ｈ 6.2 Ｎ 17.1 実測値 Ｃ 64.0 Ｈ 6.3 Ｎ 17.1 実施例12 式VIの化合物の調製 Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−３−ニトロ−４−キ
ノリンアミン17.7g（0.0722モル）、酢酸エチル350ml、
硫酸マグネシウム20g及び白金炭約1gの混合物をパール
装置上で水素化した。水素圧が安定化した後、混合物を
濾過し、濾液を蒸発して３−アミノ−Ｎ−（1,1−ジメ
チルエチル）−４−キノリンアミンの固体残渣を得た。
この固体に酢酸ジエトキシメチル20ml（0.12モル）を
加え、溶液をスチーム浴上で１時間加熱した。溶液を約
20℃に冷却し、水で希釈し、濃水酸アンモニウムで塩基
性にした。約0.5時間静置後混合物をジエチルエーテル
で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、混合物
を濾過した。濾液を蒸発乾固し、油性残渣を徐々に固体
化させた。残渣をヘキサンにスラリー化して洗浄し、生
成物を濾過分離し、乾燥して淡橙色固体１−（1,1−ジ
メチルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンを
得た。
ジエチルエーテルから再結晶後の融点 145−147℃。
分析（C14H15N3として％） 計算値 Ｃ 74.5 Ｈ 6.7 Ｎ 18.7 実測値 Ｃ 74.6 Ｈ 6.7 Ｎ 18.6 実施例13 式VIIの化合物の調製 クロロホルム200ml中１−（1,1−ジメチルエチル）−
1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン23.5g（0.104モル）
の溶液にｍ−クロロ過安息香酸23.4g（0.115モル）を加
えた。混合物を約20℃で24時間撹拌した。溶液を飽和重
炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ついで硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。混合物を濾過し、真空蒸発してクリー
ム色の固体を得た。固体残渣を希水酸化アンモニウムで
スラリー化し、濾過し、水洗し、乾燥して白色固体１−
（1,1−ジメチルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キ
ノリン−５−オキシドを得た。
実施例14 式VIIIの化合物の調製 実施例５、工程Ａの方法を用いて１−（1,1−ジメチ
ルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−５−
オキシドを塩素化して４−クロロ−１−（1,1−ジメチ
ルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリンを得、
これをジメチルエーテルから再結晶した。
分析（C14H14ClN3として％） 計算値 Ｃ 64.7 Ｈ 5.4 Ｎ 16.2 実測値 Ｃ 64.9 Ｈ 5.4 Ｎ 16.1 実施例15 式IXの化合物の調製 実施例10、工程Ａの方法を用いて４−クロロ−１−
（1,1−ジメチルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キ
ノリンをアミノ化して１−（1,1−ジメチルエチル）−1
H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミンを得た。
エタノールとジクロロメタンの混合物から再結晶して無
色結晶を得た。
融点 275〜285℃（分解） 分析（C14H16N4として％） 計算値 Ｃ 70.0 Ｈ 6.7 Ｎ 23.3 実測値 Ｃ 70.1 Ｈ 6.8 Ｎ 23.4 実施例16 式Ｉの化合物の調製 １−（1,1−ジメチルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン−４−アミン1.5g（0.0062モル）と6N塩酸
25mlの混合物を還流温度で30分加熱した。混合物を熱時
濾過し、沈殿を飽和重炭酸ナトリウム溶液でスラリー化
した。固体を再び濾過分離し、水洗し、乾燥した。エタ
ノールから再結晶して1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリ
ン−４−アミンの無色（白色）結晶を得た。
融点 300℃より大。
実施例17 式XIの化合物の調製 既知化合物２−ヒドロキシ−3,4−キノリンジアミン
1.5g（0.086モル）と酢酸ジエトキシメチル10mlの混合
物を125℃で0.5時間加熱した。混合物を水25mlで希釈
し、混合物を濃水酸化アンモニウムで塩基性にした。生
成物を濾過分離し、水及びエタノールで洗浄し、乾燥し
た。水とN,N−ジメチルホルムアミドの混合物から再結
晶して無色固体1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４
−オールを得た。
分析（C10H7N3Oとして％） 計算値 Ｃ 64.9 Ｈ 3.8 Ｎ 22.7 実測値 Ｃ 64.5 Ｈ 3.9 Ｎ 22.3 実施例18 式XIIIの化合物の調製 1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オール500mg
とオキシ塩化リン約6mlの混合物をスチーム浴上で約16
時間加熱し、氷上に注いだ。混合物を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で中和し、固体を濾過分離した。固体を希塩酸
に溶解し、混合物を濾過し、濾液を濃水酸化アンモニウ
ムで中和して生成物を再沈殿させた。濾過及び乾燥後メ
タノールから再結晶して４−クロロ−1H−イミダゾ〔4,
5−ｃ〕キノリンの結晶を得た。
分析（C10H6N3として％） 計算値 Ｃ 59.0 Ｈ 3.0 Ｎ 20.6 実測値 Ｃ 59.5 Ｈ 3.0 Ｎ 20.2 実施例19 式Ｉの化合物の別調製 実施例６の方法を用いて実施例18の生成物である４−
クロロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン0.2g（0.001
0モル）をメタノール中の12％アンモニアで175℃でアミ
ノ化して1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミ
ンを得た。この生成物の赤外及び核磁気共鳴スペクトル
と実施例23からの生成物のスペクトルとの比較によって
その構造を確認した。
実施例20−23 実施例17−19の一般的方法に従って、２−ヒドロキシ
−3,4−キノリンジアミンをトリエチルオルトラセメー
ト、トリエチルオルトプロピオネート、トリエチルオル
トブチレートまたはトリエチルオルトペンタノエートと
反応させ、ついで塩素化し、アミノ化して最終的に２−
メチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミ
ン（実施例20）、２−エチル−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン−４−アミン（実施例21）、２−プロピル
−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミン（実
施例22）または２−ブチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
キノリン−４−アミン（実施例23）をそれぞれ得ること
ができた。
実施例24−26 式Ｉの化合物の反応 実施例24 N,N−ジメチルホルムアミド10ml中1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリン−４−アミン1.0g（0.0054モル）の撹拌
懸濁液に水素化ナトリウム0.15g（0.0059モル）を加え
た。この撹拌混合物に塩化ベンジル0.6ml（0.0054モ
ル）を加えた。15分後、混合物を約100℃で45分加熱し
た。混合物を水20mlで希釈した。濾過によって固体を分
離し、脱色炭で処理しながらエタノールから再結晶し
た。生成物は１−フェニルメチル−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリン−４−アミンの白色結晶であった。融点
255〜260℃ 分析（C17H14N4として％） 計算値 Ｃ 74.4 Ｈ 5.1 Ｎ 20.4 実測値 Ｃ 73.9 Ｈ 5.2 Ｎ 20.4 実施例25 N,N−ジメチルホルムアミド10ml中1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリン−４−アミン1.0g（0.0054モル）の撹拌
懸濁液に水素化ナトリウム0.15g（0.0059モル）を加え
た。この撹拌混合物に臭素化イソブチル0.74g（0.0054
モル）を加えた。30分後混合物を約100℃で１時間加熱
した。混合物を約20℃に冷却し、水20mlで希釈し、濾過
によって固体を分離した。N,N−ジメチルホルムアミド
から再結晶して既知抗ウィルス剤１−（２−メチルプロ
ピル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミ
ンを得た。
実施例26 N,N−ジメチルホルムアミド50ml中1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリン−４−アミン5.0g（0.0271モル）の撹拌
懸濁液に水素化ナトリウム0.9g（0.0299モル）を加え
た。この混合物に４−ブロモ酪酸エチル5.6g（0.0271モ
ル）を加えた。40分撹拌後混合物をスチーム浴上で１時
間加熱した。混合物を氷100gに加え撹拌した。黄色固体
を濾過分離し、乾燥して４−アミノ−1H−イミダゾ〔4,
5−ｃ〕キノリン−１）酪酸エチルを得た。
実施例27 式Ｉの化合物の調製 ４−アミノ−β，β−ジメチル−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリン−１−エタノール5.6g（0.022モル）と2
0％塩酸150mlの撹拌混合物を１時間加熱し、約20℃に冷
却し、濾過して固体生成物を分離した。固体を水酸化ア
ンモニウム水でスラリー化し、濾過し、乾燥した。脱色
炭で処理しながらエタノールから再結晶して1H−イミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−アミンの白色結晶を得
た。融点300℃より大。赤外及び核磁気共鳴スペクトル
分析、及びC10H8N4についての分析値（％）Ｃ 65.2、
Ｈ 4.4、Ｎ 30.4;実測値 Ｃ 64.8、Ｈ 4.4、Ｎ 3
0.2を有していた別の調製からの生成物との比較から構
造の帰属が支持された。
実施例28 式XIの化合物の別調製 工程Ａ 酢酸200ml中β，β−ジメチル−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン−１−エタノール（実施例３から）34.2g
（0.142モル）の撹拌混合物に30％過酸化水素29ml（0.2
84モル）を加え、混合物を65℃で約10時間加熱した。混
合物を真空蒸発し、残渣を水200mlで希釈し、ついで重
炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。沈殿を濾過分離
し、水洗し、乾燥して淡黄色固体１−（１−ヒドロキシ
−1,1−ジメチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
−５−オキシドを得た。
工程Ｂ １−（２−ヒドロキシ1,1−ジメチルエチル）−1H−
イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−５−オキシド28.8g（0.
112モル）と無水酢酸100mlの混合物をスチーム浴上で６
時間加熱し、約20℃に冷却し、濾過した。得られた固体
を無水酢酸、ついでジエチルエーテルですすいで淡灰色
固体１−（２−アセトキシ−1,1−ジメチルエチル）−1
H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オールを得た。
赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析によって構造帰属が
支持された。
工程Ｃ １−（２−アセトキシ−1,1−ジメチルエチル）−1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オール18.1g（0.
0605モル）と6N塩酸500mlの溶液を還流温度で１日加熱
し、ついで約20℃に冷却した。固体塩、1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オール塩酸塩を濾過分離し
た。塩を飽和重炭酸ナトリウム溶液でスラリー化して中
和した。固体を濾過分離し、乾燥し、エタノールとの共
蒸発（coevaporation）の２回繰り返しによってさらに
乾燥して黄褐色固体1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
−４−オールを得た。赤外及び核磁気共鳴スペクトル分
析及び実施例17からの生成物のスペクトルとの比較から
構造帰属（structural assignment）が支持された。
実施例29 式XIIIの化合物の別調製 工程Ａ 無水酢酸50mlに１−（1,1−ジメチルエチル）−1H−
イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−５−オキシド（実施例1
3の生成物）11.5g（0.0477モル）を加え、スラリーをス
チーム浴上で２〜３分加熱し、ついで放冷して約20℃に
した。固体を濾過分離し、エタノール−ヘキサン混合物
で洗浄した。希水酸化アンモニウムでのスラリー化、濾
過及び水洗によって固体を得、これをエタノール−ジク
ロロメタン混合物から再結晶して１−（1,1−ジメチル
エチル）−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オ
ールの無色（白色）結晶を得た。融点 300℃より大。
分析（C14H15N3Oとして％） 計算値 Ｃ 69.7 Ｈ 6.3 Ｎ 17.4 実測値 Ｃ 69.5 Ｈ 6.3 Ｎ 17.3 工程Ｂ １（1,1−ジメチルエチル）−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン−４−オール13g（0.054モル）と6N塩酸10
0mlの混合物を還流下で約30分加熱した。混合物を約20
℃に放冷し、固体を濾過分離した。固体を希水酸化アン
モニウムでスラリー化し、濾過分離し、水洗し、乾燥し
た。固体をエタノールでスラリー化し、スチーム浴上で
加熱してエタノールを蒸発させた。白色残渣は1H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オールであった。
工程Ｃ 1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オール7.7g
（0.0416モル）とN,N−ジメチルホルムアミド50mlの混
合物にオキシ塩化リン12ml（0.13モル）を少量ずつ加え
た。混合物をスチーム浴上で1.5時間加熱し、氷上に注
ぎ、濃水酸化アンモニウムで塩基性にした。固体沈殿を
濾過分離し、水洗し、乾燥して黄褐色粉末として実施例
18の生成物に相当する４−クロロ−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリンを得た。
実施例30 式XVIIIの化合物の別調製 工程Ａ 発煙硝酸（262ml）を約20℃で酢酸（7.57）中４−
ヒドロキシ−２（1H）−キノリノン（1.0kg）の懸濁液
に加えた。混合物を40℃で2.5時間加熱した。得られた
溶液を約20℃に冷却し、水８に注いだ。得られた溶液
を20分撹拌し、濾過し、濾液が中性になるまで水洗し、
乾燥した。生成物４−ヒドロキシ−３−ニトロ−２（1
H）−キノリノンを収率98％で得たが、このものは薄層
クロマトグラフィー〔シリカゲル、クロロホルム：メタ
ノール20:80（v/v）〕で分析したところ１つのスポット
しか示さなかった。
工程Ｂ ４−ヒドロキシ−３−ニトロ−２（1H）−キノリノン
（10g）とピリジン（10ml）の混合物に温度を50℃より
下に保ちながらオキシ塩化リン（50ml）を１時間かけて
加えた。懸濁液を５時間還流下加熱したところ、オキシ
塩化リン40mlが蒸発除去された。温度を20℃より下に保
ちながら混合物に冷水を徐々に加えた。得られた水溶液
をクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮した。固体生成物2,4−ジクロロ−３−ニ
トロキノリンを石油エーテルから再結晶した。
工程Ｃ 2,4−ジクロロ−３−ニトロキノリン（5.3g、0.218モ
ル）をメタノール中の15％アンモニア75mlと合し、混合
物を約45℃で約４時間加熱した。反応混合物を室温に冷
却し、沈殿した生成物を濾過除去した。メタノールの容
量は約35mlに減じ、ここで沈殿生成物を濾過除去した。
ついでメタノールの容量を約10mlまで減じ、沈殿物を再
び濾過除去した。合した固体を重炭酸ナトリウム水中で
撹拌し、濾過し、乾燥して固体生成物４−アミノ−２−
クロロ３−ニトロキノリンを得た。
工程Ｄ ４−アミノ−２−クロロ−３−ニトロキノリン（5g、
0.0224モル）を酢酸エチル（300ml）、硫酸マグネシウ
ム（1g）及び５％Pt/C（0.5g）と合した。混合物をパー
ル装置上で水素のさらなる取込みが認められなくなるま
で水素添加した。得られた混合物を濾過し、溶媒を減圧
下除去して黄褐色生成物3,4−ジアミノ−２−クロロキ
ノリンを得た。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 471/04 A61K 31/47 C07D 215/42

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、R2は水素、炭素数１〜約８の直鎖もしくは分枝
    鎖アルキル、ベンジル、（フェニル）エチル及びフェニ
    ルよりなる群から選ばれ、該ベンジル、（フェニル）エ
    チルもしくはフェニル置換基はベンゼン環上で炭素数１
    〜約４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、炭素数１〜約４
    の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ及びハロゲンよりなる
    群から独立に選ばれる１つもしくは２つの基によって置
    換されていてもよく（ただし、ベンゼン環が２つのかか
    る基によって置換されている場合それらの基は合計で炭
    素数６より大きくないものとする）；及び 各Ｒは炭素数１〜約４の直鎖もしくは分枝鎖アルコキ
    シ、ハロゲン及び炭素数１〜約４の直鎖もしくは分枝鎖
    アルキルよりなる群から独立に選ばれ、及びｎは０〜２
    の整数である（ただし、ｎが２の場合Ｒ基は合計で炭素
    数６より大きくないものとする）〕 の化合物、またはその医薬的に許容される酸付加塩。
  2. 【請求項２】1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−
    アミン及び２−フェニルメチル−1H−イミダゾ〔4,5−
    ｃ〕キノリン−４−アミンよりなる群から選ばれる請求
    項（１）の化合物、またはそれらの医薬的に許容される
    酸付加塩。
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