KR0179992B1 - 1H-이미다조 [4,5-c] 퀴놀린-4-아민 - Google Patents

1H-이미다조 [4,5-c] 퀴놀린-4-아민 Download PDF

Info

Publication number
KR0179992B1
KR0179992B1 KR1019900002521A KR900002521A KR0179992B1 KR 0179992 B1 KR0179992 B1 KR 0179992B1 KR 1019900002521 A KR1019900002521 A KR 1019900002521A KR 900002521 A KR900002521 A KR 900002521A KR 0179992 B1 KR0179992 B1 KR 0179992B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
imidazo
formula
carbon atoms
mixture
Prior art date
Application number
KR1019900002521A
Other languages
English (en)
Other versions
KR910015575A (ko
Inventor
프랭클린 게르스터 존
Original Assignee
월리암 죠오지 메레디스
라이커 레보러토리즈 인코오포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 월리암 죠오지 메레디스, 라이커 레보러토리즈 인코오포레이티드 filed Critical 월리암 죠오지 메레디스
Publication of KR910015575A publication Critical patent/KR910015575A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0179992B1 publication Critical patent/KR0179992B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
본 발명은 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 말하자면, 본 발명은 항바이러스성 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 화합물, 상기 화합물을 제조하는 중간 생성물, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 상기 화합물을 사용하는 약리학적 방법에 관한 것이다.
1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 고리 계통에 관한 최초의 믿을 만한 보고서(백크만 외에 다수의 J. Org. Chem, 15, 1278-1284(1950))는 항말라리아제로 사용할 수 있는 1-(6 -메톡시-8-퀴놀리닐)-2메틸-1H-이미다조 [4,5-c]-퀴놀린의 합성을기술하고 있다. 예컨대, 제인 외 다수의 문헌[J. Med. Chem. 11, pp.87-92(1968)]인데, 진경제 및 심장혈관제로 사용할 수 있는 화합물 1-[2-(4-피페리딜)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 합성했다. 또한 바라노브 등의 문헌[Chem. Abs. 85, 94362(1976)]에서는 몇 개의 2-옥소이미다조 [4,5-c]퀴놀린을 발표했으며, 벨니 등의 문헌[J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540(1981)]에서는 특정 2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린을 발표했다.
특정한 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 미국 특허 제4,689,338호에 기재되어 있다. 이들 화합물은 1-위치에 알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 벤질, 페닐에틸 또는 치환된 페닐에틸로 치환된 것으로서 항바이러스제로 유용하다. 더구나, 이들 화합물들은 인터페론 생합성을 유도하는 것으로 공지되어 잇다.
본 발명은 신규의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 제공한다. 이들 화합물은 항바이러스제로서 작용하며, 공지된 항바이러스제와 라벨된 공지 항바이러스제의 제조에 있어서 합성의 중간 생성물이 될 수 있다. 본 발명은 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 상기 화합물을 사용하는 약리학적 방법도 제공한다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염을 제공한다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R2는 수소, 탄소 원자를 1 내지 약 8개 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 벤질, (페닐)에틸 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 벤질, (페닐)에틸 또는 페닐 치환체는 벤젠 고리 상에서 1개 또는 2개의 치환잔기에 의해 임의로 치환될 수 있는데, 상기 치환잔기는 각각 탄소 원자를 1 내지 약 4개 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 탄소 원자를 1 내지 약 4개 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단, 벤젠 고리가 상기 치환잔기 2개로 치환된 경우에는 상기 치환잔기는 모두 6개 이하의 탄소원자를 포함하며; 및 R은 각각 탄소원자를 1 내지 약 4개 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 할로겐, 및 탄소원자를 1 내지 약 4개 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, n은 0 내지 2의 정수이며, 단 n이 2인 경우에는 상기 R기들은 모두 6개 이하의 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서 및 특허 청구 범위의 목적을 위해서, 알킬 또는 알콕시와 함께 사용된 저급이란 용어는 탄소 원자를 1 내지 약 4개 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 치환체를 뜻한다.
R인 알콕시인 경우에, 메톡시가 바람직하다.
R2가 알킬인 경우에 저급 알킬이 바람직하다.
알칼라디칼(예 : R인 알킬인 경우의 R, 또는 R2에서 벤젠 고리 상의 저급 알킬 또는 저급 알콕시 치환체)을 함유하는 기타 치환체는 각 알킬라디칼에 1개 또는 2개의 탄소 원자를 포함하는 것이 바람직하다.
할로겐 치환체는 불소, 염소 및 브롬으로부터 선택된다. 바람직한 할로겐 치환체는 불소와 염소이다.
일반식(Ⅰ)의 n은 0 또는 1인 것이 바람직하다. 일반식(Ⅰ)의 n은 0인 것이 가장 바람직하다.
현재 바람직한 화합물로는 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민; 2-페닐메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민; 및 이의 약학적 허용 산부가염들이 있다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 반응 도식(Ⅰ)에 제시한 것처럼 제조할 수 있다. 상기 일반식(Ⅰ)에서 R, R2및 n은 상기에서 정의한 바와 동일하고, R1은 제거 반응 또는 유사한 반응에 의해 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 생성할 수 있는 치환체이다. R1은 제거 가능한 임의의 치환체이다. R1기의 일반적인 예는 수성산으로 처리할 때 안정한 양이온을 산출하는 기들(예컨대, 3차 치환체, 본 명세서와 특허 청구 범위의 목적을 위한 정의에 맞는 것으로서 1-질소에 결합한 탄소 원자가 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 할로겐, 페닐 등과 같은 전자-공여기로 완전 치환된 임의의 치환체) 및 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민이 유리될 수 있는 치환체들(예로, 2-히드록시알킬기)이다. 이러한 R1치환체로 1,1-디메틸에틸(즉, t-부틸), 1,1-디메틸-2-히드록시에틸, 2-히드록시-1-페닐-1-메틸에틸, 1,1-디메틸-2-히드록시프로필 등을 들 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 대부분의 퀴놀린은 공지된 화합물이다(참조 : 미국 특허 제3,700,674호 및 거기에 인용된 문헌). 공지되지 않은 화합물들도 공지된 방법으로 제조할 수 있는데, 예컨대, 반응식(1)의 단계(1) 에서 예시한 바와 같이 4-히드록시-3-니트로퀴놀린으로부터 제조할 수 있다. 단계(1)는 일반식(Ⅱ)의 4-히드록시-3-니트로퀴놀린을 옥시염화인과 반응시킴으로써 진행된다. 상기 반응은 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행되는 것이 바람직하고, 가열 하에 수행하는 것이 바람직하다. 과량의 물의 옥시염화인은 피하는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅱ)의 4-히드록시-3-니트로퀴놀린 1몰당 약 1-2 몰의 옥시염화인을 사용하는 것이 특히 바람직하다고 알려졌다.
단계(2)에서 일반식(Ⅲ)의 3-니트로-4-클로로퀴놀린은 일반식 R1NH2(이때, R1은 상기에서 정의한 바와 동일함)의 화합물과 디클로로메탄, 물 또는 테트라히드로푸란 같은 적합한 용매 중에서 가열 하에 반응하여 일반식(Ⅳ)의 퀴놀린을 형성한다. 일반식(Ⅳ)의 화합물 중 일부는 새로운 것이다.
Figure kpo00002
단계(1)과 (2)를 병합하여 R1NH2와 반응시키기 전에 3-니트로-4-클로로퀴놀린을 분리시킬 필요가 없도록 할 수도 있다. 상기 반응은 미국 특허 제4,689,338호의 실시예 134와 실시예 188(단계 A)에 예시되어 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은, 바람직하게는 목탄 상의 플라티늄과 같은 촉매를 사용하여 단계(3)에서 환원시킴으로서 일반식(Ⅴ)의 화합물을 제공한다. 상기 환원반응은 톨루엔 또는 저급 알칸올과 같은 불활성 용매 중의 파르(Paar) 장치 상에서 용이하게 수행할 수 있다. 일반식(Ⅴ)의 몇몇 화합물은 신규하다.
단계(4)에서, 일반식(Ⅴ)의 중간 화합물을
(i) 1,1-디알콕시알키 알카노에이트(예, 디에톡시메틸 아세테이트), 또는 (ii) 소정의 R2기를 제공할 수 있는 카르복실산, 또는 (iii) 식 R2C(O 알킬)3의 트리알킬 오르토(ortho) 에스테르(이 때, 알킬은 1 내지 약 4개의 탄소수를 함유하는 알킬기를 의미함), 또는 (iv) 상기 트리알킬 오르토 에스테르와 상기 카르복실산의 배합물과 반응시킴으로써 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제공한다.
상기 반응은 산의 존재 하에, 바람직하게는 R2이외의 하나 이상의 탄소원자를 갖는 알카논산의 존재 하에 예를 들어 약 130℃로 가열함으로써 수행할 수 있다. 일반식(Ⅵ)의 몇몇 화합물은 신규하다.
단계(5)는 일반식(Ⅶ)의 중간 생성물을 제공한다. 먼저, R1중에 히드록시가 존재하는 경우에, 히드록시기는 예를 들어 알카노일옥시기(예, 아세톡시), 또는 벤조일옥시로 보호된다. 상기 보호기와 그것의 치환 및 제거 반응은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 미국 특허 제4,689,338호(실시예 115 내지 123)를 참조하시오. 이어서, 생성된 보호된 화합물로 N-산화물을 형성할 수 있는 종래의 산화제로 산화시킨다. 바람직한 산화제는 퍼옥시산 및 과산화수소이다. 산화 반응은 빙초산 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 가열은 일반적으로 반응 속도를 촉진시키는데 사용된다.
단계(6)에서는, 일반식(Ⅶ)의 N-산화물을 옥시염화인 같은 적당한 염소화제의 조재 하에 가열하여 일반식(Ⅷ)의 중간 생성물을 제공한다. 옥시염화인은 종래의 염소화제에 불활성인 용매(예, 디클로로메탄)과 병행하여 사용하는 것이 바람직하다. 이 반응은 또한 촉매량의 N, N- 디메틸포름아미드의 존재 하에 수행할 수도 있다. 단계(6)의 제2부분은 보호기가 존재하는 경우, 당업자에게 공지된 방법에 의해 보호기를 제거하는 반응과 관련된다. 보호기가 아세틸인 경우, 메탄올 중에서 암모니아를 사용하여 가수 분해하는 것이 바람직하다.
단계(7)에서, 4-클로로기를 4-아미노기로 치환하여 일반식(Ⅸ)의 화합물을 제공한다. 이 반응은 수산화암모늄 또는 바람직하게는 암모니아의 존재 하에서 수행한다. 일반식(Ⅷ)의 중간 생성물은 6 내지 24시간 동안 가압하에 125℃ 내지 175℃로 가열하는 것이 바람직하다. 이 반응은 알칸올 중의 암모니아 용액이나 수산화암모늄의 존재 하에(예, 메탄올 중의 15% 암모니아) 밀폐된 반응기 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
단계(8)에서, R1기의 탈아민 반응을 일으키기 위하여, 일반식(Ⅸ)의 화합물을 수성산의 존재 하에 가열하여 일반식(Ⅰ)의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 제공한다. 반응의 조건은 희석된(예, 4N) 염산 수용액 중에서 단시간(예, 30분) 환류를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 두 가지 교호적 방법은 반응식(2)에 나타내었으며, 여기서, R, R1, R2및 n은 상기에서 정의한 바와 같다. 반응식(2)의 단계(1)에서, 일반식(Ⅶ)의 화합물을 무수 초산과 같은 시약과 반응시키고, 전위 반응을 수행하여 일반식(Ⅹ)의 4-히드록시 화합물을 제공한다. 전환 반응에 적당한 다른 시약으로는 수산화물(예, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 등)의 존재 하에 각종 아실할라이드(예, 아세틸 클로라이드), 또는 토실 클로라이드가 있다. 또한, 변환 반응은 보론 트리플루오라이드와 반응시킨 후 인산과 함께 가열함으로써 수행할 수 있다.
반응식(2)의 단계(2)에서는 일반식(Ⅹ)의 화합물을 일반식(ⅩI)의 화합물로 변환시키는 반응을 예시하고 있는데, 먼저 보호기(존재한다면)를 1-치환체로부터 제거시킨다. 예를 들면, R1이 히드록시기를 포함하는 경우, 상기 히드록시기를 전단계에서 아실화시킨다. 그 후 R1은 반응식(1)의 단계(8)과 관련하여 전술한 바대로 희석된 산성 수용액(예, 4N 내지 6N 산)과 가열함으로써 제거한다. 일반식(ⅩI)의 화합물은 단계(3)에서 염화티오닐, 포스겐, 염화옥살릴, 오염화인과 같은 적당한 염소화제 등과 반응시키거나, 또는 바람직하게는 옥시염화인과 반응시킴으로써 일반식(ⅩⅢ)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 용매의 부재 하에서 또는 적당한 용매하에 수행될 수 있다. 적당하게 가열(예, 약 100℃)하는 것이 바람직하다. 단계(4)에서, 일반식(XIII)의 화합물을 반응식(1)의 단계(7)과 관련하여 전술한 바대로 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킨다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 반응식(2)에 제시한 두 번째 방법은 일반식(ⅩII)의 화합물로 시작하며, 그중 일부는 동독 특허 242,806-A1에 기술되어 있다. 반응식(2)의 단계(5)에서, 일반식(ⅩII)의 화합물을 반응식(1)의 단계(4)와 관련하여 전술한 바와 같이 반응시켜서 일반식(ⅩI)의 화합물을 제공할 수 있다. 또한, 일반식(ⅩI)의 화합물을 상기한 바대로 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법은 반응식(3)에 제시하였으며, 여기에서, R, R2및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
일반식(ⅩIV)의 미치환 화합물인 4-히드록시-2(1H)-퀴놀리논은 공지의 화합물로서 시판되고 있으며, 일반식(ⅩIV)의 다른 화합물들은 본 발명이 속하는 당해 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있는 방법들을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 문헌[Chem, Ber, (1927, 60, 1108, (콜러)]에는 7-클로로-4-히드록시-2(1H)-퀴놀리논의 제조 방법이 개시되어 있고, 문헌 [J. Heterocyclic Chem, 1988, 25, 857(카페 등)]은, 예컨대 5,8-디클로로 치환, 6,8-디클로로 치환 및 7-클로로-8-메톡시 치환된 4-히드록시-2(1H)-퀴놀리논에 관하여 개시하고 있다.
반응식(3)의 단계(1)에서는 일반식(ⅩIV)의 화합물을 종래의 니트로화 방법에 따라 3-위치에서 니트로화시킨다. 그러나, 당업자에게는 상기 니트로화 처리가 반드시 선택적일 필요는 없는 것으로 알려져 있다. 예컨대, 일반식(ⅩIV) 화합물내의 특정한 R 치환기 및 사용하는 특정한 조건들에 따라서, 일반식(ⅩIV) 화합물의 벤조 고리 상에서 니트로화가 일어날 수도 있다. 그러나, 당업자라면 일반식(ⅩV)의 화합물을 수득할 수 있는 적절한 조건들은 선택할 수 있다. 바람직한 조건은 용매로서 초산을 사용하고 약간 가열(예컨대, 약 40℃)을 수반하는 것이다. 일반식(ⅩV)의 미치환 화합물인 4-히드록시-3-니트로-2(1H)-퀴놀리논은 공지의 화합물로서, 그 제법은 문헌[Chem Ber. 1918, 51, 1500 (가브리엘)]에 개시되어 있다.
단계(2)에서는 일반식(XV)의 니트로화 화합물을 염화티오닐, 포스겐, 염화옥살릴, 오염화인 등과 같은 적당한 염소화제를 사용하여(옥시염화인이 바람직함)염소화시킴으로써 일반식(XVI)의 디클로라이드 생성물을 제공한다. 상기 반응은 불활성 용매 또는 경우에 따라서는 순수한(neat) 염소화제내에서 수행할 수 있다. 약간 가열처리하면 반응 속도가 가속화된다. 바람직한 반응 조건은 약 100℃에서 가열 하에 순수한 옥시염화인 중에서 반응시키는 것이다. 일반식(XVI)의 미치환화합물인 2,4-디클로로-3-니트로퀴놀린은 공지의 화합물 로서, 그의 제법은 상술한 가브리엘의 문헌에 개시되어 있다.
단계(3)에서는 메탄올 중의 과량의 암모니아(예, 메탄올중 15 중량％의 암모니아 용액)와 반응시켜 일반식(XVI) 화합물의 4-위치를 치환시킨다. 약한 가열(예, 50℃)처리를 하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 선택적으로 진행되어 4-치환된 생성물이 주로 수득되고, 아울러 소량의 2-아미노 화합물이 생성된다. 단계(4)에서는 일반식(XVII)의 화합물을 환원시켜 일반식(XVIII)의 화합물을 생성시킨다. 상기 환원 공정은 전기 화학적 환원 방법, 산중에서의 금속(예, 아연, 주석 또는 철)과의 반응, 나트륨 디히드로 (트리티오) 보레이트와의 반응, 및 당업자에게 공지되어 있는 기타 다른 종래의 단일 단계 또는 다단계(예컨대, 히드록실아민 중간 생성물을 경유함) 방법들과 같은 통상적인 방법들에 의해 수행할 수 있다. 바람직한 환원 조건은 종래의 균질한 또는, 바람직하게는 비균질한 촉매 수소화 조건들이다. 일반식(XVIII)의 화합물을 스틸 용기(bomb) 내에서 수소 압력(예, 1-5 기압)하에, 적당한 비균질 수소화 촉매(예, 알루미나 상의 백금 또는 로듐, 팔라듐/탄소, 백금/탄소 등)의 존재 하에 용매(예, 에탄올, 에틸 아세테이트, 메탄올, 이소프로필 알코올, 또는 상술한 것들과 아세트산의 혼합물) 중에 현탁시키거나, 또는 바람직하게는 용해시킨다.
단계(5)에서는 일반식(XVIII)의 화합물을, 반응 도식(I)의 단계(4)와 관련하여 전술한 바대로 반응시켜 일반식(XIII)의 화합물을 제조한다.
단계(6)에서는 일반식(XIII)의 화합물을 반응 도식(I)의 단계(7)와 관련하여 전술한 바대로 일반식(I)의 화합물로 전환시킨다.
일반식(I)의 화합물은 그 자체로 항바이러스제로 사용할 수 있고, 또는 염산염, 디히드로겐 술페이트, 트리히드로겐 포스페이트, 히드로겐 니트레이트, 메탄 술포네이트 또는 다른 약학적 허용 산과의 염과 같은, 약학적 허용 산-부가염 형태의 항바이러스제로서 사용할 수 있다. 상기 일반식(I) 화합물의 약학적 허용 산-부가염은 일반적으로 극성 용매 중에서 일반식(I) 화합물을 등몰량의 비교적 강산, 바람직하게는 무기산(예, 염산, 황산 또는 인산) 또는 유기산(예, 메탄 술폰산)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 염이 용해되지 않는 용매(예, 디에틸에테르)를 첨가함으로써 염의 분리를 촉진시킬 수 있다.
본 발명 화합물은 물 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 임의의 공지되어 있는 약학적 허용 비이클과 함께 다양한 투여 경로용으로 제제화시킬 수 있다. 국소 투여용으로 적당한 제제는 일반적으로 일반식(I)의 화합물을 10 중량％ 미만으로 함유하며, 바람직하게는 일반식(I)의 화합물을 약 0.1 내지 5 중량％ 함유한다.
본 발명의 화합물은 트윈 80과 같은 계면활성제 또는 셀룰로오스를 함유하는 수용액 형태로 투여할 수 있다. 이 경우, 국소, 경구 및 복강내 제제에 있어서는 계면활성제를 5％ 농도로 사용하는 것이 일반적으로 유용하다. 국소 투여용 제제의 예로서, 미세하게는 분쇄된 형태(즉, 직경 1∼2 미크론의 입도)의 바람직한 항바이러스 화합물 1 중량％; 메틸 파라벤 0.2 중량％, 프로필 파라벤 0.02 중량％; 아비셀 CL-611(미국 펜실베니아주 필라델피아에 소재하는 FMC 코포레이션이 제조하여 시판하는, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스와 함께 가공처리된 콜로이드형태의 미소결정질 셀룰로오스) 5 중량％; 및 물 93.78 중량％를 함유하는 크림을 들 수 있다. 상기 제제는 항바이러스성 화합물을 아비셀 CL-611과 건식-혼합한후, 생성된 혼합물을 메틸 파라벤 및 프로필파라벤을 함유하는 수용액과 혼합함으로써 제조할 수 있다.
사용 가능한 또 다른 제제로서 피부 침투 강화제로 이소스테아린산 및/또는 올레인산을 사용하는 서방형 크림, 연고 및 접착제-피복된 시이트 물질의 제제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물들은 포유류에게 있어서 항바이러스 활성을 나타내므로, 바이러스 감열질환 억제용으로 사용할 수 있다. 본 발명 화합물의 바람직한 용도는 타입 I 또는 II의 단순 포진 바이러스에 의해 유발되는 포유류에게 있어서의 감염 억제제이다. 일반적으로, 일반식(I)의 화합물 또는 그 제제를 포진 감염질환에 국소 투여(예, 질내 또는 피부위)할 경우, 효과적으로 치료된다. 일반식(I)의 화합물들은 또한 포진 감염 질환의 치료 목적으로 경구, 피하 또는 복강내 투여하여 사용할 수도 있다.
타입 I 또는 타입 II 단순포진 바이러스에 의해 유발되는 주요 병변에 대한 일반식(I) 화합물들의 항-헤르페스 활성은 케른 등의 문헌(Antimicrob. Agents Chemo ther. 14, 817-823(1978)에 개략적으로 발표한 방법을 이용하여 입증할 수 있다.
상기 방법에서는 체중 200-300g, 바람직하게는 200-260g의 암컷 기니아피그를 사용하였고, 하틀레이(Hartley) 기니아 피그가 바람직한 실험주이다. 기니아 피그를 펜토바리비탈 또는 메톡시플루란으로 마취시킨 후, 면솜을 사용하여 타입 I 또는 타입 II의 단순포진 바이러스의 약 105플라크 형성 단위를 질내에 감염시킨다. 일반식(I)의 화합물은 트윈 80(미국, 일리노이스주, 엘크 그로오브 빌리지에 소재하는 에멀젼 엔지니어링 인코포레이티드가 제조하여 시판하는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트)과 같은 계면활성제를 사용하여 생리식염수 용액 또는 수용액 형태로 제제화하는 것이 바람직하다. 대안적으로, 일반식(I)의 화합물을 PEG 400 (평균 분자량 약 400의 폴리에틸렌글리콜, 유니온 카아바이드 코포레이션이 제조하여 시판함) 또는 폴리에틸렌글리콜 크림으로 제제화할 수도 있다. 바이러스를 감염시키고 1 시간 후와 같이 감염처리후 정해진 시간 간격으로 상기 제제를 도포하기 시작한다. 이때, 상기 제제를 질내에, 예컨대 정해진 기간동안, 통상적으로 5일 또는 7일 동안 1일 2회씩 도포한다. 바이러스로 감염시키고 예를 들면 1,2,3,5 또는 7일째 날에 질내 면봉을 사용하여 회수된 바이러스의 양을 측정하여 바이러스 복제를 관찰할 수 있다. 바이러스를 상기 면봉으로부터 1㎖의 세포증식 배지(배지 199, 집코 레보러토리즈, 그랜드 아일랜드, 뉴욕)로 용출시킨 후 세포 단층을 이용하여 바이러스 역가를 측정한다. 또한 외상 병변을 10일 동안 매일 관찰하여 다음과 같은 기준으로 등급을 매겨 평가한다: 0-병변이 관찰되지 않을 경우; 1-홍반 또는 부풀음(swelling) 현상이 관찰된 경우; 2-작은 소포가 약간 관찰될 경우; 3-여러개의 커다란 소포들이 관찰될 경우; 4-커다란 궤양과 괴사현상이 관찰될 경우; 5-마비될 경우, 바이러스로 감염시킨 후 본 발명 화합물로 처리하지 않거나 또는 비이클로 처리한 대조군 동물에서 전개되는 병변과, 바이러스로 감염시킨 후 약물로 처리한 동물에서 전개된 병변을 비교하여 병변 전개의 억제 정도를 측정한다. 포스폰아세트산 및 아시클로비어와 같은 공지의 약물들을 사용하여 비교 연구를 실시할 수도 있다. 결과로서, 본 발명 화합물들은 병변의 수와 병변의 정도를 경감시킨다.
본 발명자 등은 본 발명 화합물들에 의해 나타나는 항바이러스 활성이 인터페론 생합성 유도에 기인한다고 믿는다. 일반식(I) 화합물들중 일부는 배양중인 사람 혈액 세포에서의 인터페론 생합성을 유도한다. 화합물 2-페닐메틸-1H-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-4-아민 및 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 하기 기술된 방법에 따라서 시험했을 때 인터페론 생합성을 유도한다.
[배양물중의 사람 혈액 세포에서의 인터페론 유도 방법]
이 방법은 커크너(H. kirchner), 클라이니크(Ch. Kleinicke) 및 디젤(W.Digel)의 문헌[백혈구에 의해 사람 인터페론의 생성을 시험하기 위한 전체-혈액기법, Journal of Immunological Methods, 48:213-219, 1982]에 개시되어 있는 분석법을 기초로 한다.
활성은 배양배지로 분비된 인터페론을 측정하여 산출한다. 인터페론은 생물학적 분석법으로 측정하였다.
전체 혈액을 정맥 천자에 의해 EDTA(K3) 바큐테이너(vacutainer) 튜브에 수집한다. 혈액을, 25mM의 HEPES(N-2-히드록시에틸 피페라진-N'-2-에탄설폰산)과 L-글루타민으로 보충되고 1％ 페니실린-스트렙토마이신 용액이 첨가된 RPMI 1640 배지(뉴욕주, 그랜드 아일랜드에 소재한 집코사의 제품)를 사용하여 1:10으로 희석한다. 희석 혈액중 200μL를 96웰(평탄바닥) Micro TestTMII 조직 배양 플레이트(캘리포니아주, 옥스나드에 소재한 팰콘 플라스틱사 제품)에 첨가한다.
시험 화합물을 에탄올 또는 DMSO에 용해시킨 후, 증류수, 0.01N의 수산화나트륨 또는 0.01N 염산으로 희석한다(용매의 선택은 시험하고자 하는 화합물의 화학적 특성에 따른다). 에탄올 또는 DMSO 의 최종 농도가 1％를 초과하지 않는 것이 바람직하다. 화합물을 초기에는 0.5, 2.5 및 5.0 ㎍/㎖의 농도로 시험한다. 필요에 따라서, 고농도로 분석을 반복한다.
일정 부피(50μL 이하)의 시험 화합물 용액을 희석된 전체 혈액 200μL을 함유하는 웰에 첨가한다. 용매 및/또는 배지를 대조 웰(시험 화합물을 함유하지 않는 웰)에 첨가하고, 필요에 따라서, 각 웰의 최종 부피를 250μL로 조절한다. 플레이트를 플라스틱 뚜껑으로 덮고, 약하게 와류 운동(vortex)시킨 후 5％ 이산화탄소 대기하에 37℃에서 48시간 동안 항온 배양한다.
항온 배양 후, 플레이트를 파라필름으로 덮고, Damon IEC 모델 CRU-5000원심 분리기를 사용하여 4℃에서 15분 동안 1000 rpm으로 원심분리 한다. 배지 (약 150μL)를 4 내지 8개의 웰로부터 제거하고 2mL의 멸균 동결바이알에 넣는다. 샘플을 분석할 때까지 -70℃에서 보관한다.
샘플을 드라이아이스 상에 적재하여 캘리포니아주, 샌디에고에 소재한 리 바이오몰레큘라 리서치 레보러토리즈 인코포레이티드로 옮긴다. 뇌막심근염으로 감염된 A549 사람 폐암 세포를 바이오분석하여 인퍼페론을 측정하였다. 리 바이오몰레큘라가 사용한 생분석법의 상세한 설명은 G. L. Brennan 및 L. H.Kronenberg의 문헌[마이크로-테스트 플레이트에서 인터페론의 자동화된 생분석, BioTechniques, 6月/7月, 78, 1983]에 기술되어 있다. 인터페론 희석액과 A549세포를 37℃에서 12 내지 24 시간 동안 항온 배양한다. 배양된 세포를 뇌막심근염의 접종물로 감염시킨다. 감염된 세포를 37℃에서 추가의 시간 동안 항온 배양한 후 바이러스 세포 병변 효과를 측정했다. 바이러스 세포 병변 효과는, 염색 후 분광 광도 흡수 수단을 이용하여 평가한다. 인터페론 분석은, 세포를 96 웰 플레이트에 파종시켜서 군락 을 형성할 때까지 성장시킨 후에 인터페론 희석액에 노출시키는 I형 분석법 또는 세포를 인터페론 희석액을 함유하는 웰에 직접 파종시키는 II형 분석법에 따라 실시할 수 있다. 결과는 NIH IF-L 표준에 대하여 얻은 값을 기준으로 알파 기준 유닛/ml로 표현한다.
인터페론의 생합성이 유도되었다는 사실은 적어도 본 발명의 일부 화합물이 류머티스성 관절염, 우췌, 습진, B형 간염, 건선, 다발성 경화증, 본태성 혈소판혈증, 암(예, 기저 세포암) 및 다른 종양 질병과 같은 다른 질병들을 치료하는 데에도 유용함을 암시하는 것이다.
미국 특허 제4,689,338호에 기술된 것과 같은 몇몇의 1-치환-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 공지된 항바이러스제이다. 따라서 본 발명의 화합물은 상기와 같은 공지의 항바이러스제를 제조하는데 있어서 중간체로서 사용할 수 있다는 추가적인 유용성이 있다. 일반식(I)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 공지의 항바이러스제로 용이하게 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식(I)의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서 나트륨하이드라이드로 처리하고, 알킬화제(예를 들면, 알킬 할라이드)와 반응시켜서 1-위치에 치환된 화합물을 형성시키는 등의 방법에 의해 1-질소가 금속염으로 치환된 화합물로 전환시킬 수 있다.
하기의 실시예에 의거하여 본 발명을 설명하고자 하나, 본 발명의 이들에 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
일반식(IV) 화합물의 제조
디클로로메탄 800mL 중의 4-클로로-3-니트로퀴놀린 67.1g(0.322 몰)의 교반 용액에 54mL(0.38 몰)의 트리에틸아민과 96mL(0.96 몰)의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열 한 후, 약 20℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공상태에서 증발 농축시키고, 잔류물을 1.5 ℓ의 물에 슬러리화하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 건조시켜서 고체 상의 2,2-디메틸-2-[(3-니트로-4-퀴놀리닐)아미노] 에탄올을 수득하였다. 핵자기 공명 스펙트럼에 의해 원소 분석시에 이미 사용하였던 샘플과 비교하여 구조전이를 확인하였다. 초기 샘플의 분석 : C13H15N3O2의 이론치 : ％C, 59.8; ％H, 5.8; ％N, 16.1; 실측치 : ％C, 59.9; ％H, 5.8; ％N, 16.1.
[실시예 2]
일반식(V) 화합물의 제조
에틸아세테이트 1.2 ℓ중의 2,2-디메틸-2-[(3-니트로-4-퀴놀리닐)아미노]에탄올 (실시예 1로부터 취함) 35 g(0.134 몰)의 용액에 35 g의 황산마그네슘 및 약 2g의 목탄상 5％ 백금을 첨가하고, 이 혼합물을 반응이 더 이상 일어나지 않을때까지 파르 장치 상에서 수소화시켰다. 여과 후 진공 증발시켜서 얻은 잔류물은 황색 고체 상의 2-[(3-아미노-4-퀴놀리닐)아미노]-2,2-디메틸에탄올이었다.
[실시예 3]
일반식(VI) 화합물의 제조
실시예 2의 방법에 의해 수득한 미정제 반응 생성물인 0.39 몰의 2-[(3-아미노-4-퀴놀리닐)아미노]-2,2-디메틸에탄올을 77.2 mL의 디에톡시메틸 아세테이트와 혼합하고, 산출한 혼합물을 스팀 욕상에서 0.75 시간 동안 가열하였다. 증발시켜서 얻은 잔류물을 500 mL의 물로 희석하였다. 여과에 의해 고형물을 분리하고 물로 세정하여 담황색 결정상의 β,β-디메틸-1H-이미다조 [4,5-c]퀴놀린-1-에탄올을 수득하였다. 다른 제조 방법으로 얻은 본 화합물의 샘플을 에틸 아세테이트로 재결정화 시켰을 때, 그 융점은 211-216℃이었다.
원소 분석 : C14H15N3O의 이론치 : ％C, 69.7; ％H, 6.3; ％N, 17.4; 실측치: ％C, 70.0; ％H, 6.3; ％N, 17.4.
[실시예 4]
일반식(VI) 화합물의 아세틸화 및 N-산화 반응
β,β-디메틸-1H-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-1-에탄올 67.8 g(0.281 몰)과 아세트산 무수물 170 mL의 혼합물을 약 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 용액에 1,700 mL의 메탄올을 첨가하고 이 용액을 약 0.5 시간 동안 환류하였다.
이 용액을 진공 증발시키고, 잔류물을 중탄산나트륨 포화용액으로 염기성화시켰다. 긁어서 얻은 회백색 고형물을 여과에 의해 분리하고, 물로 세정한 후 클로로포름에 용해시켰다. 이 용액을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜서 고체 상의 잔류물을 수득하였다. 이 고체를 750 mL의 클로로포름에 용해시켰다. 상기 용액에 m-클로로퍼벤조산 67.3 g(0.312 몰)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 증발시킨 후, 중탄산나트륨 포화용액으로 세정하였다. 여기에서 염화나트륨을 첨가하고, 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 상태에서 증발 농축시켜서 1-(2-아세톡시-1,1-디메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-5-옥사이드를 수득하였다.
[실시예 5]
일반식(VIII)화합물의 제조 방법
[단계 A]
디클로로메탄 0.75 ℓ중의 1-(2-아세톡시-1,1-디메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-5-옥사이드 76.6 g(0.256몰)의 교반혼합물에 옥시염화인 43.2 g을 분할 첨가하였다. 반응은 발열 반응이다. 반응 혼합물은 방치하여 냉각하고, 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 증발시키고, 그 잔류물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 중화시킨 후 그 용액을 여과하여 고형 생성물을 분리하였다. 생성물을 디클로로메탄중에서 용해하고, 유기층을 물로 세척한 다음, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 엷은 갈색 고체는 예상했던 4-클로로 화합물인 1-(2-아세톡시-1,1-디메틸에틸)-4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린으로 추측된다.
[단계 B]
단계 A의 고체를 메탄올 중의 17％ 암모니아 750 ml와 수산화암모늄 75ml에 첨가하였다. 약 64 시간 동안 교반한 후, 그 혼합물을 진공에서 증발하고, 그 잔류물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 슬러리화 하고, 고형 잔류물을 여과에 의해 수집하였다. 상기 고형물을 물로 세척하고, 건조하여 4-클로로-β,β-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올을 얻었다. 핵자기 공명 스펙트럼 분석에 의해 구조 전이를 확인하였다. 또 다른 실험에서 취한 본 화합물 샘플을 에탄올로 재결정한 바, 그것은 207-210 ℃의 융점을 가졌다.
분석: C14H14N3OCL1의 이론치 : ％C, 61.0; ％H, 5.1; ％N, 15.2; 실측치 : ％C, 61.2; ％H, 5.1; ％N, 15.2
[실시예 6]
일반식(IX)의 화합물의 제조
실시예 5의 단계 B로부터 얻은 탈아세틸화 생성물 4.1 g의 샘플을 밀봉 반응기에 담긴 메탄올 중의 18％ 암모니아 용액 75ml와 결합하고, 6시간 동안 150℃ 로 가열하였다. 상기 혼합물을 약 20℃로 냉각한 다음, 결정 생성물을 여과에 의해 분리하였다. 고형 생성물을 중탄산나트륨 포화 용액 내에서 슬러리화에 의해 세척하고, 여과에 의해 분리한 다음, 물로 세척하고, 건조하였다. 상기 고형물을 메탄올로 재결정화한 다음, 변색된 목탄으로 처리하여 무색 결정의 4-아미노-β,β-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올을 수득하였다. m.p. 277-281℃.
분석 : C14H16N4O의 이론치 : ％C,65.5; ％H,6.3; ％N,21.9 ; 실측치 : ％C,65.6; ％H,6.3; ％N,21.7.
[실시예 7]
일반식(VI)의 화합물의 제조
2-[(3-아미노-4-퀴놀리닐)아미노]-2,2-디메틸-1-에탄올 26.7 g(0.115 몰)과 트리에틸 오르소페닐아세테이트 42.8 g(0.180 몰)의 혼합물을 4 시간 동안 130℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 6N 염산으로 pH 5로 산성화한 다음, 디에틸에테르로 희석하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 분리하고, 디에틸에테르로 세정한 다음, 중탄산나트륨 포화 용액 내에서 슬러리화하였다. 상기 고형물을 여과에 의해 분리하고, 건조하여 β,β-디메틸-2-페닐메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올을 수득하였다. 핵자기 공명 스펙트럼 분석에 의해 구조 전이를 확인하였다.
[실시예 8]
일반식(VII)의 화합물의 제조
실시예 4의 방법을 사용하여, 실시예 7의 생성물인 2,2-디메틸-(2-페닐메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올을 아세틸화하여 1-(2-아세톡시-1,1-디메틸에틸)-2-페닐메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻은 다음, 산화하여 고체의 1-(2-아세톡시-1,1-디메틸에틸)-2-페닐메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드를 얻었다.
[실시예 9]
일반식(VIII)의 화합물의 제조
실시예 5, 단계 A 와 단계 B 방법을 사용하여, 실시예 8의 생성물인 1-(2-아세톡시-1,1-디메틸에틸)-2-페닐메틸-1H-이미다조[4,5-c]-퀴놀린-5-옥사이드를 염소화하여 4-클로로-1-(2-아세톡시-1,1-디메틸에틸)-2-페닐메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻은 다음, 탈아세틸화하여 4-클로로-β,β-디메틸-2-페닐메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올을 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 황갈색 결정을 얻었다. m.p. 262-266℃.
분석 : C21H20N3OC1의 계산치 : ％C,68.9; ％H,5.5; ％N,11.5 ; 실측치 : ％C,68.6; ％H,5.5; ％N,11.3.
[실시예 10]
일반식(I)의 화합물의 제조
[단계 A]
메탄올 중의 13％ 암모니아를 사용한 것을 제외하곤, 실시예 6의 방법과 동일한 방법을 사용하여, 실시예 9의 4-클로로-β,β-디메틸-2-페닐메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올을 아민화하여 2-(4-아미노-2-페닐메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린)-2,2-디메틸-1-에탄올을 제조하였다.
[단계 B]
A 단계의 4-아미노 화합물에 20％ 염산 100ml를 첨가하고, 그 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한 다음, 약 20℃로 냉각하고, 고체 침전물을 여과로 분리하여, 2-페닐메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 히드로클로라이드를 얻었다.
[단계 C]
단계 B의 히드로클로라이드 염을 중탄산나트륨 포화 용액에서 슬러리화하였다. 유리 염기는 고체였다. 그것을 여과에 의해 분리하고, 건조하였다. 이것을 에탄올로 재결정화하여 고체의 2-페닐메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻었다. m.p. 274-277 ℃. 분석 : C17H14N4의 이론치 : ％C,74.4; ％H,5.1; ％N,20.4 ; 실측치 : ％C,73.8; ％H,5.2; ％N,20.1.
[실시예 11]
일반식(IV)화합물의 제조
4-히드록시-3-니트로퀴놀린 19 g(0.10 몰), 디클로로메탄 200ml, N,N-디메틸포름아미드 10ml, 및 옥시염화인 10ml 의 용액을 30분 동안 약 20℃로 교반한 다음, 30분 동안 환류 온도로 가열하였다. 그 용액을 약 20℃로 냉각하고, 디에틸에테르 300ml로 희석하였다. 상기 용액을 20℃에서 30분간 교반하고, 변색 목탄으로 처리한 다음, 셀라이트(celite)를 통해 여과하였다. 그 여과액을 발포가 멈출 때까지, 200 ml의 저온 중탄산나트륨 용액으로 반복해서 세척하였다. 상기 세척물은 염기성이었다. 4-클로로-3-니트로퀴놀린을 함유한 용액을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 증발시켰다. 상기 고형물에 t-부틸아민 20g과 N,N-디메틸포름아미드 100ml 의 혼합물을 첨가하고, 그 혼합물을 약1시간 동안 스팀 욕상에서 가열하였다. 상기 혼합물에 약 200ml의 물을 첨가하고, 그 생성물을 여과에 의해 분리한 다음, 헥산으로 재결정화하여, N-(1,1-디메틸에틸)-3-니트로-4-퀴놀린아민을 얻었다. m.p. 106-108℃. 분석 : C13H15N3O2의 이론치 : ％C,63.7; ％H,6.2; ％N,17.1 ; 실측치 : ％C,64.0 : ％H,6.3; ％N,17.1.
[실시예 12]
일반식(VI) 화합물의 제조
N-(1,1-디메틸에틸)-3-니트로-4-퀴놀린아민 17.7g(0.0722 몰), 에틸 아세테이트 350 ml, 황산 마그네슘 20 g 및 목탄상 백금 약 1 g의 혼합물을 파르 장치에서 수소화하였다. 수소압을 안정화시킨 후, 상기 혼합물을 여과하고, 그 여과액을 증발시켜 고체 잔류물인 3-아미노-N-(1,1-디메틸에틸)-4-퀴놀린 아민을 얻었다.
상기 고형물에 디엑톡시메틸 아세테이트 20ml(0.12 몰)을 첨가하고, 그 용액을 1 시간 동안 스팀욕상에서 가열하고, 약 20℃로 냉각한 다음, 물로 희석하고, 농축 수산화 암모늄으로 염기화하였다. 약 0.5 시간 동안 방치한 후, 그 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 그 추출물을 황산 마그네슘으로 건조한 다음, 여과하였다. 그 여과액을 증발에 의해 건조하고, 오일 잔류물을 서서히 고화하였다. 그 잔류물은 슬러리화하고, 헥산내에서 세척한 다음, 여과에 의해 분리하고, 건조하여 엷은 오렌지색 고체의 1-(1,1-디메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다. 이것을 디에틸에테르로 재결정한 후의 융점은 145-147 ℃였다. 분석 : C14H15N3의 이론치 : ％C,74.5; ％H,6.7; ％N,18.7; 실측치 : ％C,74.6; ％H,6.7; ％N,18.6.
[실시예 13]
일반식(VII)의 화합물의 제조
클로로포름 200ml 내에 있는 1-(1,1-디메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 23.5 g(0.104 몰) 용액에 메타클로로퍼벤조산 23.4 g(0.115 몰)을 첨가하고, 그 혼합물을 24시간 동안 약 20℃로 교반하였다. 상기 용액을 중탄산 나트륨 포화 용액으로 염기화한 후, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 그 혼합물을 여과한 다음, 진공에서 증발시켜 크림색의 고체를 얻었다. 상기 고체 잔류물을 희석한 수산화 암모늄내에서 슬러리화한 다음, 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 1-(1,1-디메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드를 얻었다.
[실시예 14]
일반식(VIII)의 화합물의 제조
실시예 5의 단계 A의 방법을 사용하여, 1-(1,1-디메틸 에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드를 염소화하여 4-클로로-1-(1,1-디메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻고, 디에틸 에테르로 재결정화하였다. 분석 : C14H14CIN3의 이론치 : ％C,64.7; ％H,5.4; N,16.2 ; 실측치 : ％C,64.9; ％H,5.4; ％N,16.1.
[실시예 15]
일반식(IX)의 화합물의 제조
실시예 10의 단계 A의 방법에 의해, 4-클로로-1-(1,1-디메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 아민화하여 1-(1,1-디메틸 에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻은 다음, 에탄올과 디클로로 메탄의 혼합물로 재결정화하여 무색 결정을 얻었다. m.p. 275-285℃(분해). 분석 : C14H16N4의 이론치 : ％C,70.0; ％H,6.7; ％N,23.3; 실측치 : ％C,70.1; ％H,6.8; ％N,23.4.
[실시예 16]
일반식(I)의 화합물의 제조
1-(1,1-디메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 1.5 g(0.0062 몰)과 6N 염산 25ml의 혼합물을 30분간 환류 온도로 가열하고, 그 혼합물을 고온 여과하고, 그 침전물을 중탄산나트륨 포화 용액에서 슬러리하였다. 상기 고체를 여과에 의해 다시 분리하고, 물로 세척한 후 건조하였다. 이것을 에탄올로 재결정화하여, 무색(백색)결정의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻었다. m.p. 300℃이상.
[실시예 17]
일반식(XI)의 화합물의 제조
공지 화합물인 2-히드록시-3,4-퀴놀린디아민 1.5 g(0.086 몰)과 디엑톡시메틸 아세테이트 10ml의 혼합물을 0.5 시간 동안 125℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 물 25ml로 희석한 다음, 상기 혼합물을 농축 수산화 암모늄으로 염기화하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 물과 에탄올로 세척한 후 건조하였다. 이것을 물과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물로 재결정화하여, 무색 고체의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-올을 얻었다. 분석 C10H7N3O의 이론치 : ％C,64.9; ％H,3.8; ％N,22.7 ; 실측치 : ％C,64.5; ％H,3.9; ％N,22.3.
[실시예 18]
일반식(XIII)의 화합물의 제조
1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-올 500 mg과 옥시염화인 약 6 ml의 혼합물을 약 16시간 동안 스팀욕에서 가열한 다음, 얼음에 부었다. 상기 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 용액으로 중화한 다음, 그 고체를 여과 제거하였다. 상기 고체를 희석한 염산내에서 용해하고, 그 혼합물을 여과한 다음, 그 여과액을 농축 수산화암모늄으로 중화하여 생성물을 재침전하였다. 여과 및 건조한 다음 메탄올로 재결정화하여, 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린의 결정을 얻었다. 분석 : C10H6N3의 이론치 : ％C,59.0; ％H,3.0; ％N,20.6 ; 실측치 : ％C,59.5; ％H,3.0; ％N,20.2.
[실시예 19]
일반식(I)의 화합물의 다른 제조 방법
실시예 6의 방법을 사용하여, 실시예 18의 생성물인 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 0.2g(0.0010 몰)을 메탄올중의 12％ 암모니아내에서 175℃에서 아민화하여 1H-이미다조[4.5-c]퀴놀린-4-아민을 얻었다. 상기 구조는 실시예 23의 생성물 스펙트럼과 이 생성물의 적외선 및 핵자기 공명 스펙트럼을 비교하여 입증하였다.
[실시예 20-23]
실시예 17-19의 일반적인 방법에 따라서, 2-히드록시-3,4-퀴놀린디아민을 트리에틸오르소아세테이트, 트리에틸오르소프로피오네이트, 트리에틸오르소부 티레이트, 또는 트리에틸오르소펜타노에이트와 반응시킨 다음, 염소화 및 아민화하여, 2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(실시예 20), 2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(실시예 21). 2-프로필-1H-이미다조-[4,5-c] 퀴놀린-4-아민(실시예 22), 또는 2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(실시예 23)을 각각 얻었다.
[실시예 24-26]
일반식(I) 화합물의 반응
[실시예 24]
N,N-디메틸포름아미드 10ml 중의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 1.0 g(0.0054 몰)의 교반된 현탄액에 0.15 g(0.0059 몰)의 수소화나트륨을 첨가하였다. 상기 교반 혼합물에 염화벤질 0.6 ml(0.0054 몰)을 첨가하고, 15분후, 그 혼합물을 약 100℃로 45분간 가열하였다. 상기 혼합물을 물 20ml로 희석하고, 그 고체를 여과 분리한 다음, 에탄올로 재결정화하고, 변색 목탄으로 처리하여, 백색 결정의 1-페닐메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻었다. m.p. 255-260 ℃. 분석 : C17H14N4의 이론치 : ％C,74.4; ％H,5.1; ％N,20.4 ; 실측치 : ％C,73.9; ％H,5.2; ％N,20.4.
[실시예 25]
N,N-디메틸포름아미드 10ml 중의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 1.0 g(0.0054 몰)의 교반된 현탄액에 0.15 g(0.0059 몰)의 수소화 나트륨을 첨가하였다. 상기 교반된 혼합물에 브롬화 이소부틸 0.74 g(0.0054 몰)을 첨가하고, 30분후, 그 혼합물을 1 시간 동안 약 100℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 약 20℃로 냉각하고, 물 20ml로 희석한 다음, 그 고체를 여과 분리하고, N,N-디메틸포름아미드로 재결정화하여, 공지의 항바이러스제인 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻었다.
[실시예 26]
N,N-디메틸포름아미드 50ml 중의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 5.0 g(0.0271 몰)의 교반 현탄액에 0.9 g(0.0299 몰)의 수소화 나트륨을 첨가하였다. 그 혼합물에 5.6 g(0.0271 몰)의 에틸 4-브로모부티레이트를 첨가하고 40분간 교반한후, 그 혼합물을 1시간 동안 스팀욕상에서 가열하였다. 상기 혼합물을 100 g의 얼음에 첨가하고, 교반하였다. 황색 고체를 여과 분리하고, 건조하여 에틸 (4-아미노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1)부티레이트를 얻었다.
[실시예 27]
일반식(I)의 화합물의 제조
5.6 g(0.022 몰)의 4-아미노-β,β-디메틸-1H-아미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올과 150ml의 20％ 염산의 교반 혼합물을 1시간 동안 가열하고, 약 20℃로 냉각하고, 여과하여 고체 생성물로 분리하였다. 상기 고체를 수산화 암모늄 수용액내에서 슬러리화하고, 여과 및 건조한 다음, 변색 목탄으로 처리하고 에탄올로 재결정화하여 300℃ 이상의 융점을 가진 백색 결정의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻었다. 적외선 및 핵자기 공명 스펙트럼분석과 다른 방법으로 제조한 생성물을 비교하여 구조 전이를 입증하였다. 분석 : C10H8N4의 이론치 : ％C,65.2; ％H,4.4; ％N,30.4 ; 실측치 : ％C,64.8; ％H,4.4; ％N,30.2.
[실시예 28]
일반식(XI)의 화합물의 다른 제조 방법
[단계 A]
초산 200ml 내에 있는 β,β-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올(실시예 3의 화합물) 34.2 g(0.142 몰)의 교반 혼합물에 30％ 과산화 수소 29ml(0.284 몰)를 첨가하고, 그 혼합물을 약 10시간 동안 65℃로 가열하였다. 그 혼합물을 진공에서 증발하고, 그 잔류물을 200ml의 물로 희석하고, 중탄산 나트륨용액으로 염기화하였다. 그 침전물을 여과 분리하고, 물로 세척하고 건조하여 엷은 황색 고체의 1-(2-히드록시-1,1-디메틸)-1H-이미다조[4,5-c] 퀴놀린-5-옥사이드를 얻었다.
[단계 B]
1-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드 28.8 g(0.112 몰)와 무수 초산 100ml의 혼합물을 6시간 동안 스팀욕에서 가열하고, 약 20℃로 냉각하여 여과하였다. 얻어진 고체를 무수 초산 및 디에틸 에테르로 세정하여 엷은 회색 고체의 1-(2-아세톡시-1,1-디메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-올을 얻었다. 적외선 및 핵자기 공명 스펙트럼 분석에 의해 구조 전이가 입증되었다.
[단계 C]
1-(2-아세톡시-1,1-디메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-올 18.1 g(0.0605 몰)과 6N 염산 500ml의 용액을 1 일간 환류 온도로 가열하고, 약 20℃로 냉각하였다. 고체염인 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-올 히드로클로라이드를 여과 분리하고, 상기 염을 중탄산 나트륨 포화 용액 중에서 슬러리화하여 중화하고, 그 고체를 여과 분리하고, 건조하고, 추가로 에탄올을 사용하여 2회 반복 공-증발에 의해 건조하여 황갈색 고체의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-올을 얻었다. 적외선 및 핵자기 공명 스펙트럼 분석과 실시예 17의 생성물의 스펙트럼과 비교하여 구조전이가 입증되었다.
[실시예 29]
일반식(XIII)의 화합물의 다른 제조 방법
[단계 A]
무수 초산 50ml 에 1-(1,1-디메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드(실시예 13의 생성물) 11.5 g(0.0477 몰)을 첨가하고, 그 슬러리를 스팀욕에서 몇분간 가열한 다음, 약 20℃로 냉각하였다. 고체를 여과 분리한 다음, 에탄올-헥산 혼합물로 세척하고, 희석한 수산화암모늄으로 슬러리화하고, 여과한 후 물로 세척하여 고체를 얻은 후 에탄올-디클로로메탄 혼합물로 재결정화하여 무색(백색) 결정의 1-(1,1-디메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-올을 얻었다. m.p. 300℃ 이상. 분석 : C14H15N3O의 이론치 : ％C,69.7; ％H,6.3; ％N,17.4 ; 실측치 : ％C,69.5; ％H,6.3; ％N,17.3.
[단계 B]
1-(1,1-디메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-올 13g(0.054 몰) 및 6N 염산 100ml의 혼합물을 약 30분간 환류가열하고, 약 20℃로 냉각한 다음, 그 고체를 여과 분리하고, 희석한 수산화 암모늄중에 슬러리화한 다음, 여과 분리하고, 물로 세척 및 건조하였다. 그 고체를 에탄올에서 슬러리화하고, 스팀욕에서 가열하여 에탄올을 증발시켰다. 백색 고체 잔류물은 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-올이었다.
[단계 C]
1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-올 7.7 g(0.0416 몰)과 N,N-디메틸포름아미드 50ml 의 혼합물에 옥시염화인 12 ml(0.13 몰)을 소량으로 분할 첨가하고, 그 혼합물을 1.5 시간 동안 스팀욕에서 가열하고 얼음에 부은 다음, 농축 수산화 암모늄으로 염기화하였다. 고체 침전물을 여과 분리하고, 물로 세척하고, 건조하여, 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 실시예 18의 생성물에 상응하는 황갈색 분말로서 얻었다.
[실시예 30]
일반식(XVIII)의 화합물의 제조
[단계 A]
발열 질산(262 ml)을 약 20℃에서 초산(7.57 ℓ)중의 4-히드록시-2-(1H)-퀴놀리논(1.0 kg)의 현탄액에 첨가하고, 그 혼합물을 2.5 시간 동안 40℃로 가열하였다. 생성되는 용액을 약 20℃로 냉각하고, 8ℓ의 물에 부었다. 생성된 용액을 20분간 교반하고, 여과한 다음, 여과액이 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 건조하였다. 생성물인 4-히드록시-3-니트로-2(1H)-퀴놀리논을 98％의 수율로 분리한 다음, 박층 크로마토그래피(실리카겔, 20:80(v/v)의 클로로포름:메탄올)에 의해 분석한 바, 한개의 반점만 나타냈다.
[단계 B]
50℃ 이하의 온도로 유지하면서, 옥시염화인(50 ml)를 1 시간 동안 4-히드록시-3-니트로-2(1H)-퀴놀리논(10 g)과 피리딘(10 ml)의 혼합물에 첨가하고, 그 현탄액을 5 시간(증류에 의해 40 ml의 옥시염화인이 제거되는 시간)동안 환류 가열한 다음, 냉수를 그 혼합물에 서서히 첨가하여 온도를 20℃ 이하로 유지하였다. 생성된 수용액을 클로로포름으로 추출하고, 그 추출물을 황산 나트륨으로 건조 및 농축하였다. 고체 생성물인 2,4-디클로로-3-니트로퀴놀린을 페트롤레움 에테르로 재결정화하였다.
[단계 C]
2,4-디클로로-3-니트로퀴놀린(5.3 g, 0.218 몰)을 메탄올내에 있는 15％ 암모니아 75ml와 결합하고, 그 혼합물을 약 4 시간 동안 약 45℃로 가열하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 제거하였다. 메탄올의 부피는 약 35 ml로 감소하였으며, 침전된 생성물은 여과에 의해 제거되었다. 이어서, 메탄올의 부피를 약 10ml까지 감소시키고, 침전된 생성물은 다시 여과 제거하였다. 혼합된 고체를 중탄산 나트륨 수용액내에서 교반하고, 여과 및 건조하여 고체의 생성물인 4-아미노-2-클로로-3-니트로퀴놀린을 얻었다.
[단계 D]
4-아미노-2-클로로-3-니트로퀴놀린(5 g, 0.0224 몰)을 에틸 아세테이트(300 ml), 황산 마그네슘(1 g) 및 5％ Pt/C(0.5 g)과 혼합하고, 수소의 흡수가 더 이상 관찰되지 않을 때까지 그 혼합물을 파르 장치에서 수소화하였다. 생성한 혼합물을 여과하고, 그 용매를 감압하에 제거하여, 황갈색의 고체 생성물인 3,4-디아미노-2-클로로퀴놀린을 얻었다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염 :
    Figure kpo00005
    상기 식에서,
    R2는 수소, 탄소원자를 1 내지 약 8 개 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 벤질, (페닐)에틸 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 벤질, (페닐)에틸 또는 페닐 치환체는 탄소원자를 1 내지 약 4개 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 탄소원자를 1 내지 약 4개 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 각각 선택되는 1개 또는 2개의 치환잔기에 의해 벤젠 고리상에서 치환될 수 있으며, 단, 벤젠 고리가 상기 치환 잔기 2개로 치환되는 경우에는, 상기 치환잔기들의 탄소원자의 합계는 6개이하이고 ; 및
    R 각각은 탄소원자를 1 내지 약 4개 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 할로겐, 및 탄소원자를 1 내지 약 4개 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 알킬로 구성된 군으로부터 각각 선택되고, n은 0내지 2의 정수이며, 단 n이 2인 경우에는, 상기 R 기들의 탄소원자의 합계는 6개 이하이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, n이 0인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 및 2-페닐메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 및 이들의 약학적 허용 산부가염으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 하기 일반식(V)의 화합물:
    Figure kpo00006
    상기식에서, R1은 1,1-디메틸에틸, 1,1-디메틸-2-히드록시에틸, 및 1,1-디메틸-2-히드록시프로필로 구성된 군으로부터 선택되며 ; 및 R 각각은 탄소원자를 1 내지 약 4개 함유하는 알콕시, 할로겐, 및 탄소원자를 1 내지 약 4개 함유하는 알킬로 구성된 군으로부터 각각 선택되고, n은 0 내지 2의 정수이며, 단, n이 2인 경우에는, 상기 R 기들의 탄소원자의 합계는 6개 이하이다.
  6. 하기 일반식(IV)의 화합물:
    Figure kpo00007
    상기 식에서, R1은 1,1-디메틸-2-히드록시에틸 및 1,1-디메틸-2-히드록시프로필로 구성된 군으로부터 선택되며 ; 및 R 각각은 탄소원자를 1 내지 약 4개 함유하는 알콕시, 할로겐, 및 탄소원자를 1 내지 약 4개 함유하는 알킬로 구성된 군으로부터 각각 선택되고, n은 0 내지 2의 정수이며, 단, n이 2인 경우에는, 상기 R 기들의 탄소원자의 합계는 6개 이하이다.
KR1019900002521A 1989-02-27 1990-02-26 1H-이미다조 [4,5-c] 퀴놀린-4-아민 KR0179992B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31603589A 1989-02-27 1989-02-27
US316,035 1989-02-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR910015575A KR910015575A (ko) 1991-09-30
KR0179992B1 true KR0179992B1 (ko) 1999-03-20

Family

ID=23227183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019900002521A KR0179992B1 (ko) 1989-02-27 1990-02-26 1H-이미다조 [4,5-c] 퀴놀린-4-아민

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0385630B1 (ko)
JP (1) JP2941336B2 (ko)
KR (1) KR0179992B1 (ko)
AU (1) AU630921B2 (ko)
CA (2) CA2355852A1 (ko)
DE (1) DE69029212T2 (ko)
DK (1) DK0385630T3 (ko)
ES (1) ES2094141T3 (ko)
NZ (1) NZ232602A (ko)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5179107A (en) * 1990-09-07 1993-01-12 Schering Corporation Antiviral quinolinone compounds
US5412104A (en) * 1990-09-07 1995-05-02 Schering Corporation Ester and alkoxy substituted benzopyrans
DK0872478T3 (da) * 1991-03-01 2003-03-31 Minnesota Mining & Mfg Mellemprodukter til fremstilling af 1-substituerede, 2-substituerede 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminer
US5179093A (en) * 1991-05-10 1993-01-12 Schering Corporation Quinoline-diones
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) * 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5622965A (en) * 1993-03-12 1997-04-22 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon 4-hydroxy-3-nitro-1,2-dihydroquinolin-2-ones and the use thereof as excitatory amino acid and glycine receptor antagonists
US5648516A (en) * 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
DK0708772T3 (da) * 1993-07-15 2000-09-18 Minnesota Mining & Mfg Imidazo[4,5,-c]pyridin-4-aminer
US5644063A (en) * 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) * 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US5741908A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5840500A (en) * 1996-07-11 1998-11-24 Trega Biosciences, Inc. Quinoline derivatives and quinoline combinatorial libraries
DE69737935T2 (de) 1996-10-25 2008-04-03 Minnesota Mining And Manufacturing Co., St. Paul Die Immunantwort modifizierende Verbindung zur Behandlung von durch TH2 vermittelten und verwandten Krankheiten
US5939090A (en) * 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
US6852861B2 (en) 2002-07-23 2005-02-08 Biogal Gyogyszergyar Rt. Preparation of 1H-imidazo [4,5-C] quinolin-4-amines via 1H-imidazo [4,5-C] quinolin-4-phthalimide intermediates
PT1539752E (pt) 2002-07-26 2007-05-31 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruen Preparação de 1h-imidazo [4,5-c] quinolina-4-aminas via novos intermediários imidazo [4,5-c] quinolina-4-ciano e 1h-imidazo [4,5-c] quinolina-4-carboxamida
AU2004266658A1 (en) 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds
KR101106812B1 (ko) 2003-08-27 2012-01-19 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 아릴옥시 및 아릴알킬렌옥시 치환된 이미다조퀴놀린
EP1660026A4 (en) 2003-09-05 2008-07-16 3M Innovative Properties Co TREATMENT FOR CD5 + B CELL LYMPHOMA
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
JP5043435B2 (ja) 2003-10-03 2012-10-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルコキシ置換イミダゾキノリン
EP1685129A4 (en) 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
JP2007511535A (ja) 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドロキシルアミン置換イミダゾ環化合物
WO2005051317A2 (en) 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8802853B2 (en) 2003-12-29 2014-08-12 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
JP2007517044A (ja) 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006083440A2 (en) 2004-12-30 2006-08-10 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
US7943609B2 (en) 2004-12-30 2011-05-17 3M Innovative Proprerties Company Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds
CA2597092A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
EP1845988A2 (en) * 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
EP1846405A2 (en) 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo 4,5-c ring compounds and methods
JP2008535832A (ja) 2005-04-01 2008-09-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
CA2656266C (en) 2006-06-20 2012-07-31 Transgene S.A. Recombinant viral vaccine
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
BR112018071347A2 (pt) * 2016-04-19 2019-02-05 Innate Tumor Immunity Inc moduladores de nlrp3

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
CA1306260C (en) * 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines

Also Published As

Publication number Publication date
NZ232602A (en) 1992-10-28
EP0385630A2 (en) 1990-09-05
ES2094141T3 (es) 1997-01-16
JP2941336B2 (ja) 1999-08-25
EP0385630A3 (en) 1992-01-02
CA2010430A1 (en) 1990-08-27
CA2355852A1 (en) 1990-08-27
KR910015575A (ko) 1991-09-30
AU630921B2 (en) 1992-11-12
DE69029212T2 (de) 1997-05-22
DE69029212D1 (de) 1997-01-09
JPH0327380A (ja) 1991-02-05
EP0385630B1 (en) 1996-11-27
DK0385630T3 (da) 1997-05-12
AU5005490A (en) 1990-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0179992B1 (ko) 1H-이미다조 [4,5-c] 퀴놀린-4-아민
US5756747A (en) 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
KR0180226B1 (ko) 올레핀 1H-이미다조 [4,5-c] 퀴놀린-4- 아민
US5714608A (en) 1-substituted 1H-imidazo- 4,5-c!quinolin-4-amines
US5037986A (en) Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
JP2955019B2 (ja) １−置換、２−置換１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン
KR900005657B1 (ko) 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 화합물및 그것의 제조방법
JP2945121B2 (ja) １Ｈ―イミダゾ〔４，５―ｃ〕キノリン類の製造方法
US5605899A (en) 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
KR100341341B1 (ko) 이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
KACZMAREK et al. SYNTHESIS OF 6-SUBSTITUTED 6H-INDOLO [2, 3-b] QUINOLINES
NZ241942A (en) Quinoline derivatives
KR100235389B1 (ko) 1-치환된, 2-치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
JP2941413B2 (ja) １Ｈ―イミダゾ［４，５―ｃ］キノリン類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee