JP2008532933A - 置換イミダゾキノリン類および置換イミダゾナフチリジン類 - Google Patents
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Abstract
たとえば、アミド、スルホンアミド、尿素またはヘテロシクリル基のような官能基を含む置換基を6、7、8または9位に有するイミダゾキノリン類およびイミダゾナフチリジン類;該化合物を含む医薬組成物;中間体;動物において、およびウィルス性疾患および腫瘍性疾患を含む疾患の処置において、サイトカイン生合成を誘発する免疫調整剤としてのこれらの化合物の製造法および使用方法が開示される。さらに本発明は、有効量のこの化合物およびこの化合物を含む医薬組成物を動物に投与することによって、動物におけるサイトカイン生合成を誘発し、ウィルス性感染または疾患を治療しそして/または動物における腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。
Description
(関連出願の参照)
本出願は、米国仮特許出願第60/652239号(2005年2月11日出願)に対する優先権を主張し、この米国出願は、本明細書中で参考として援用される。
本出願は、米国仮特許出願第60/652239号(2005年2月11日出願)に対する優先権を主張し、この米国出願は、本明細書中で参考として援用される。
(発明の背景)
ある化合物は、免疫応答調節剤(IRM)として有用で、種々の障害の治療において有用にすることが発見されている。しかし、サイトカイン生合成または他のメカニズムの誘発による免疫応答調整能を有する化合物に対する関心および必要性は継続している。
ある化合物は、免疫応答調節剤(IRM)として有用で、種々の障害の治療において有用にすることが発見されている。しかし、サイトカイン生合成または他のメカニズムの誘発による免疫応答調整能を有する化合物に対する関心および必要性は継続している。
(発明の要約)
本発明は、動物においてサイトカイン生合成を誘発するのに有用な、新しいクラスの化合物を提供する。そのような化合物として、以下の式I
本発明は、動物においてサイトカイン生合成を誘発するのに有用な、新しいクラスの化合物を提供する。そのような化合物として、以下の式I
式Iの化合物は、それらのサイトカイン生合成を誘発する能力(たとえば、少なくともサイトカインの合成を誘発する)に由来して、免疫応答調節剤として有用であり、他に、それが動物に投与された時、免疫応答を調節する。これは、該化合物を、免疫応答においてそのような変化に応答するウィルス性疾患および腫瘍のような種々の状態の治療において、有用にする。
さらに本発明は、有効量の式Iで表される化合物を含む医薬組成物および有効量の式Iで表される化合物を動物に投与することによって、動物におけるサイトカイン生合成を誘発し、ウィルス性感染または疾患を治療しおよび/または動物における腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。
加えて、式Iで表される化合物およびこれらの化合物の合成に有用な中間体の合成方法も提供される。
本明細書で使用される「1」、「該」、「少なくとも1」および「1以上」は、互換的に用いられる。
用語「含む」およびこの用語の変形は、開示および請求の範囲でこれらの用語が現れる箇所で意味を限定するものではない。
前記本発明の要約は、開示される各実施形態または本発明のそれぞれの実施を記載するものではない。以下の記載では、具体的な実施形態をさらに特定して例示する。該記載全体のいくつかの箇所で、例のリストを通じて指針を提供し、これらの例は、種々の組合せで使用することができる。どの場合も、挙げられたリストは、代表的な組としてのみ、提供され、排他的なリストとして理解すべきではない。
(発明の例示的な実施形態の詳細な説明)
本発明は、以下の式I〜VIIで表される化合物
本発明は、以下の式I〜VIIで表される化合物
一実施形態では、本発明は、式Iで表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
RAおよびRBは一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環(ここで、ベンゼン環またはピリジン環は、1個のR3基で置換されあるいは1個のR3基および1個のR基によって置換されている)を形成し;
R3は、
−Z−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−R4、
−Z−R5、
−Z−Het,
−Z−Het’−R4、
−Z−Het’−Y−R4、および
からなる群から選択され;
Rは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R’およびR’’は、独立して、水素および非妨害置換基からなる群から選択され;
Zは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
Yは、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Hetは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり;
Het’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され、場合によっては1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシおよび、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合、オキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されうる)からなる群から選択され;
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R7は、C2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R10は、C3−8アルキレンであり;
Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−および−N(R4)−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;および
aおよびbは、独立して、1〜6の整数であるが、a+bは≦7であり;
ただし、R’がヘテロシクリルの場合、ヘテロシクリルは、窒素原子以外のヘテロシクリル中の原子によって、イミダゾ環に結合し;
R3が、−Z−Y−R4または−Z−Y−X−Y−R4であり、Zに結合するY基が、−O−、−O−C(R6)−、−OC(O)−O−、−O−C(R6)−N(R8)−、
さらに、R3は、−NH2以外である。)
他の実施形態では、本発明は、式IIで表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
R3は、
−Z−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−R4、
−Z−R5、
−Z−Het,
−Z−Het’−R4、
−Z−Het’−Y−R4、
からなる群から選択され;
Rは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
nは、0または1であり;
R1は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され;
R2は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され;
Zは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
Yは、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Hetは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり;
Het’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され、場合によっては1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシおよび、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合、オキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されうる)からなる群から選択され;
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R7は、C2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R10は、C3−8アルキレンであり;
Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−および−N(R4)−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;および
aおよびbは、独立して、1〜6の整数であるが、a+bは≦7であり;
ただし、R1がR4であり、該R4がヘテロシクリルの場合、ヘテロシクリルは、窒素原子以外のヘテロシクリル中の原子によって、イミダゾ環に結合し;
R3が、−Z−Y−R4または−Z−Y−X−Y−R4であり、Zに結合するY基が、−O−、−O−C(R6)−、−OC(O)−O−、−O−C(R6)−N(R8)−、
さらに、R3は、−NH2以外である。)
他の実施形態では、式III、IV、VおよびVIからなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
R3は、
−Z−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−R4、
−Z−R5、
−Z−Het,
−Z−Het’−R4、および
−Z−Het’−Y−R4、
からなる群から選択され;
Rは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
nは、0または1であり;
R1は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され;
R2は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され;
Zは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
Yは、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Hetは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり;
Het’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され、場合によっては1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシおよび、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合、オキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されうる)からなる群から選択され;
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R7は、C2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R10は、C3−8アルキレンであり;
Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−および−N(R4)−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;および
aおよびbは、独立して、1〜6の整数であるが、a+bは≦7であり;
ただし、R3が、−Z−Y−R4または−Z−Y−X−Y−R4であり、Zに結合するY基が、−O−、−O−C(R6)−、−OC(O)−O−、−O−C(R6)−N(R8)−、
他の実施形態では、本発明は、プロドラッグである、式VIIで表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
Gは、
−C(O)−R’’’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−C(O)−O−R’’’、
−C(O)−N(R’’’’)R’’’、
−C(=NY1)−R’’’、
−CH(OH)−C(O)−OY1、
−CH(OC1−4アルキル)Y0、
−CH2Y2および
−CH(CH3)Y2
からなる群から選択され;
R’’’およびR’’’’は、独立して、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、各基は、非置換あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−4アルキレニル、ヘテロアリール−C1−4アルキレニル、ハロ−C1−4アルキレニル、ハロ−C1−4アルコキシ、−O−C(O)−CH3、−C(O)−O−CH3、−C(O)−NH2、−O−CH2−C(O)−NH2、−NH2および−S(O)2−NH2からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されてもよく、また、R’’’’は水素でもよく;
α−アミノアシルは、ラセミ体、D−およびL−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり;
Y1は、水素、C1−6アルキルおよびベンジルからなる群から選択され;
Y0は、C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキレニル、アミノ−C1−4アルキレニル、モノ−N−C1−6アルキルアミノ−C1−4アルキレニルおよびジ−N,N−C1−6アルキルアミノ−C1−4アルキレニルからなる群から選択され;
Y2は、モノ−N−C1−6アルキルアミノ、ジ−N,N−C1−6アルキルアミノ、モルフォリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、および4−C1−4アルキルピペラジン−1−イルからなる群から選択され;
RAおよびRBは、前記式Iで規定した通りであり;
R1およびR2は、前記式IIで規定した通りである。)
一実施形態では、本発明は、式(X)で表される中間体化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
R3は、
−Z−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−R4、
−Z−R5、
−Z−Het,
−Z−Het’−R4、
−Z−Het’−Y−R4、
からなる群から選択され;
Rは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
nは、0または1であり;
R1は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され;
R2は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され;
Zは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
Yは、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Hetは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり;
Het’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され、場合によっては1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシおよび、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合、オキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されうる)からなる群から選択され;
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R7は、C2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R10は、C3−8アルキレンであり;
Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−および−N(R4)−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;および
aおよびbは、独立して、1〜6の整数であるが、a+bは≦7であり;
ただし、R3が、−Z−Y−R4または−Z−Y−X−Y−R4であり、Zに結合するY基が、−O−、−O−C(R6)−、−OC(O)−O−、−O−C(R6)−N(R8)−、
さらに、R3は、−NH2以外である。)
一実施形態では、本発明は、式XIで表される中間体化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
R3は、
−Z−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−R4、
−Z−R5、
−Z−Het,
−Z−Het’−R4、および
−Z−Het’−Y−R4、
からなる群から選択され;
Rは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
nは、0または1であり;
R1は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され;
R2は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され;
Zは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
Yは、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Hetは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり;
Het’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され、場合によっては1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシおよび、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合、オキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されうる)からなる群から選択され;
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R7は、C2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R10は、C3−8アルキレンであり;
Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−および−N(R4)−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;および
aおよびbは、独立して、1〜6の整数であるが、a+bは≦7であり;
ただし、R3が、−Z−Y−R4または−Z−Y−X−Y−R4であり、Zに結合するY基が、−O−、−O−C(R6)−、−OC(O)−O−、−O−C(R6)−N(R8)−、
本明細書において、「非妨害」は、化合物または塩、これには非妨害置換基が含まれる、の1個以上のサイトカインの生合成を調節する能力が非妨害置換基によって破壊されないことを意味する。ある実施形態に関し、R’は水素または非妨害置換基である。具体的非妨害R’基として、R1に関して先に記載したものが挙げられる。ある実施形態に関して、R’’は水素または非妨害置換基である。具体的非妨害R’’基として、R2に関して先に記載したものが挙げられる。
本明細書で使用される用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および接頭語「アルク」は、直鎖および分岐鎖状の基の両方、および環状基たとえばシクロアルキルおよびシクロアルケニルも含む。他に特記されていない限り、これらの基は、1〜20個の炭素原子を含み、アルケニル基は、2〜20個の炭素原子、およびアルキニル基は2〜20個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、これらの基は、合計で10個までの炭素原子、8個までの炭素原子、6個までの炭素原子または4個までの炭素原子を含む。環状基は、単環式でも多環式でもよく、好ましくは3〜10個の環炭素原子を含む。代表的な環状基として、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ならびに置換および非置換ボルニル、ノルボルニルおよびノルボルネニルが挙げられる。
他に特記されていない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、上で規定した「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」基の2価の形である。用語「アルキレニル」、「アルケニレニル」および「アルキニレニル」は、それぞれ、「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」が置換されている場合に使用される。たとえば、アリールアルキレニル基は、アリール基に結合するアルキレン部分を含む。
用語「ハロアルキル」は、過フッ素化基を含む、1個以上のハロゲン原子で置換されている基が挙げられる。また、これは、接頭語「ハロ」を含む他の基についても当てはまる。ハロアルキル基の適切な例は、クロロメチル、トリフルオロメチルなどである。
本明細書で使用する用語「アリール」は、炭素環式芳香族環または環構造を含む。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが挙げられる。
他に指示がない限り、用語「ヘテロ原子」は、O原子、S原子またはN原子を言う。
用語「ヘテロアリール」として、少なくとも1個の環ヘテロ原子(たとえば、O、S、N)を含む芳香族環または環構造が挙げられる。いくつかの実施形態では、用語「ヘテロアリール」として、2〜12個の炭素原子、1〜3個の環、1〜4個のヘテロ原子およびヘテロ原子としてO、SおよびNを含む環または環構造が挙げられる。代表的なヘテロアリール基として、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、1−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトレジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」として、少なくとも1個の環ヘテロ原子(たとえば、O、S、N)を含む非芳香族環または環構造が挙げられ、前記ヘテロアリール基の完全に飽和のおよび部分的に不飽和の誘導体全てを含む。いくつかの実施形態では、用語「ヘテロシクリル」として、2〜12個の炭素原子、1〜3個の環、1〜4個のヘテロ原子およびヘテロ原子としてO、SおよびNを含む環または環構造が挙げられる。代表的なヘテロシクリル基として、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、1,1−ジオキソチオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル(アゼパニル)、1,4−オキサゼパニル、ホモピペラジニル(ジアゼパニル)、1,3−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−(1H)−イル、オクタヒドロイソキノリン−(1H)−イル、ジヒドロキノリン−(2H)−イル、オクタヒドロキノリン−(2H)−イル、ジヒドロ−1H−イミダゾリル、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル、2−オキソピロリジン−1−イルなどが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」は、二環式、三環式および複素環式環構造を含む。そのような環構造として、縮合および/または架橋環およびスピロ環が挙げられる。縮合環は、飽和または部分的飽和の環に加えて、芳香族環、たとえば、ベンゼン環も含みうる。スピロ環として、1個のスピロ原子によって結合した2個の環と、2個のスピロ原子によって結合した3個の環が挙げられる。
「ヘテロシクリル」が窒素原子を含む場合、ヘテロシクリル基の結合箇所は、他に指示がない限り、窒素原子であってもよい。
用語「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」は、さきに規定した「アリール」、「ヘテロアリール」および「ヘテロシクリル」基の2価の形である。用語「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」および「ヘテロシクリレニル」は、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」が、それぞれ、置換されている場合に使用される。たとえば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合しているアリーレン部位を含む。
基(または置換基または変化しうる基)が、本明細書に記載する任意の式において複数存在する場合、各基(または置換基または変化しうる基)は、明示されていようといまいと、独立して選択される。たとえば、式:−N(R8)−C(R6)−N(R8)−に関し、各R8基は独立して選択される。他の例では、R2およびR3基が両方ともR4基を含む場合、各R4基は独立して選択される。さらなる例では、Y基が複数存在し、各Y基が1個以上のR8基を含む場合、各Y基は独立して選択され、核R8基は独立して選択される。
本発明は、本明細書に記載された化合物の、異性体(たとえば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー)、塩類、溶媒和物、多形体、プロドラッグなどを始めとする任意の医薬的に許容しうる形態を含む。特に、化合物が光学的に活性な場合、本発明は、該化合物の各エナンチオマーおよび該エナンチオマーのラセミ混合物を特異的に含む。用語「化合物」は、明示されていようといまいと(「塩」は時には明示するが)、そのような形態のあらゆるものを含むと理解すべきである。
用語「プロドラッグ」は、インビボで変形し、免疫応答変換化合物となることができる化合物を意味し、先に記載した塩、溶媒和物、多形体、異性体の形体のいかなるものも含む。プロドラッグそれ自身が、先に記載した塩、溶媒和物、多形体、異性体の形体のいかなるものも含む、免疫応答変換化合物であってもよい。変換は、種々のメカニズム、たとえば、化学的(たとえば、血液中での加溶媒分解または加水分解など)または酵素的生体内変換によって起こってもよい。プロドラッグの使用に関する議論が、T.HiguchiおよびW.Stellaにより’’Pro−drugs as Novel Delivery Systems,第14巻,A.C.S.Symposium Seriesに、およびBioreversible Carriers in Drug Design、Edward B.Roche編集,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987年に掲載されている。
本明細書に記載する任意の化合物に関して、任意の実施形態における以下の変化しうる基(たとえば、Z、Y、X、RA、RB、R、R1、R2、R3、Q、nなど)のそれぞれは、当業者が理解するように、それらの実施形態の他の変化しうる基の1個以上と組合わせることができ、本明細書に記載の式の任意のものと合わせることができる。得られた変化しうる基の組合せはそれぞれ、本発明の1実施形態である。
式IまたはVIIのある実施形態に関して、RAおよびRBは、一緒になって、ベンゼン環またはピリジン環が1個のR3基で置換されている、または1個のR3基と1個のR基とで置換されている、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成する。
式IまたはVIIのある実施形態に関して、RAおよびRBは、一緒になって、ベンゼン環が1個のR3基で置換されている、または1個のR3基と1個のR基とで置換されている縮合ベンゼン環を形成する。これらの実施形態のあるものでは、縮合ベンゼン環は、1個のR3基で置換されている。
式IまたはVIIのある実施形態に関して、RAおよびRBは、一緒になって、ピリジン環が1個のR3基で置換されている、または1個のR3基と1個のR基とで置換されている縮合ピリジン環を形成する。これらの実施形態のあるものでは、縮合ピリジン環は、1個のR3基で置換されている。
式Iの前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、R’はR1であり、R1は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され、
ただし、R1がR4であり、かつR4がヘテロシクリルの場合、ヘテロシクリルは、窒素原子以外のヘテロシクリル内の原子によってイミダゾ環に結合する。
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され、
ただし、R1がR4であり、かつR4がヘテロシクリルの場合、ヘテロシクリルは、窒素原子以外のヘテロシクリル内の原子によってイミダゾ環に結合する。
式Iの前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、R’’はR2であり、R2は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択される。
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択される。
ある実施形態に関して、式III、IV、VおよびVI、またはこれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される化合物は、式III:
ある実施形態に関して、式II、III、IV、VまたはVIの前記実施形態においてnは0である。
ある実施形態に関して、Rは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
ある実施形態に関して、R’は水素または非妨害置換基である。
ある実施形態に関して、R’は、非妨害置換基である。
ある実施形態に関して、R’はR1であり、ここでR1は、−R4、−X−R4、−X−Y−R4、−X−Y−X−Y−R4および−X−R5からなる群から選択される。
ある実施形態に関して、R’はR1であり、ここで、R1は、アルキル、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシアルキレニル、アルキルスルホニルアルキレニル、−X−Y−R4、−X−R5およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、ヘテロシクリルアルキレニル基のヘテロシクリルは、場合によっては、1個以上のアルキル基で置換され、Xはアルキレンであり、Yは、−N(R8)−C(O)−、−N(R8)−S(O)2−、−N(R8)−C(O)−N(R8)−または
ある実施形態に関して、R’’は水素または非妨害置換基である。
ある実施形態に関して、R’’は非妨害置換基である。
ある実施形態に関して、R’’はR2であり、ここで、R2は、−R4、−X−R4、−X−Y’−R4および−X−R5’からなる群から選択される。
ある実施形態に関して、R’’はR2であり、R2は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニルおよびヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される。
ある実施形態に関して、R1は、−R4、−X−R4、−X−Y−R4、−X−Y−X−Y−R4および−X−R5からなる群から選択される。
R1が存在する前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、R1は、アルキル、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシアルキレニル、アルキルスルホニルアルキレニル、−X−Y−R4、−X−R5およびヘテロシクリルアルキレニルからなる群から選択され、ここで、ヘテロシクリルアルキレニル基のヘテロシクリルは、場合によっては、1個以上のアルキル基で置換され、Xはアルキレンであり、Yは−N(R8)−C(O)−、−N(R8)−S(O)2−、−N(R8)−C(O)−N(R8)−または
R1が存在する前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、R1は、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−メチルプロピル、プロピル、エチル、メチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、3−イソプロポキシプロピル、2−フェノキシエチル、4−[(メチルスルホニル)アミノ]ブチル、2−メチル−2[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル、2−(アセチルアミノ)−2−メチルプロピル、2−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−メチルプロピル、4−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}ブチル、4−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブチル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチルおよび(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルからなる群から選択される。
除外される場合を除いて、R1が存在する前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、R1は、2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル、2−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)エチル、3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピルおよび2−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}エチルからなる群から選択される。
式III、IV、V、VIまたはXIのある実施形態に関して、R1がR4であり、かつR4がヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素以外のヘテロシクリル中の原子によってイミダゾ環に結合する。
ある実施形態に関して、R2は、−R4、−X−R4、−X−Y−R4および−X−R5からなる群から選択される。
R2が存在する前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、R2は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニルおよびヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される。ある実施形態に関して、R2は、水素、アルキルおよびアルコキシアルキレニルからなる群から選択される。ある実施形態に関して、R2は、アルキルおよびアルコキシアルキレニルからなる群から選択される。ある実施形態に関して、R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エトキシメチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、ヒドロキシメチルおよび2−ヒドロキシエチルからなる群から選択される。ある実施形態に関して、R2は、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、エトキシメチル、メトキシメチルおよび2−メトキシエチルからなる群から選択される。
ある実施形態に関して、R3は、−Z−Y−R4、−Z−Y−X−Y−R4、−Z−R5、−Z−Het、−Z−Het’−R4および−Z−Het’−Y−R4からなる群から選択される。
前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、R3は、−Z−Y−R4または−Z−Y−X−Y−R4である。これらの実施形態のあるものに関し、R3は−Z−Y−R4である。これらの実施形態のあるものでは、Yは−N(R8)−Q−であり、R4は、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。これらの実施形態のあるものでは、Qは、−C(R6)−、−S(O)2−または−C(R6)−N(R8)−である。これらの実施形態のあるものに関し、Qは、−C(R6)−である。あるいは、これらの実施形態のあるものに関し、Qは−S(O)2−である。あるいは、これらの実施形態のあるものに関し、Qは−C(R6)−N(R8)−である。あるいは、これらの実施形態のあるものに関し、Qは−C(R6)−O−である。あるいは、これらの実施形態のあるものに関し、Qは−S(O)2−N(R8)−である。R3が−Z−Y−R4または−Z−Y−X−Y−R4のこれらの実施形態のあるものに関し、R3は−Z−Y−X−Y−R4である。
除外される場合を除き、R3が−Z−Y−R4または−Z−Y−X−Y−R4である前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態において、Yは−C(R6)−N(R8)−であり、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニルまたはヘテロシクリルである。これらの実施形態のあるものに関し、−Y−R4中のYは、−C(RO)−N(R8)−である。これらの実施形態のあるものに関し、R6は=Oであり、R8はC1−4アルキルであり、R4はC1−4アルキルである。これらの実施形態のあるものに関し、C1−4アルキルはメチルである。
除外される場合を除き、R3が−Z−Y−R4または−Z−Y−X−Y−R4である前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態において、−Y−R4は−C(O)−NH2である。
除外される場合を除き、R3が−Z−Y−X−Y−R4である前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態において、−Z−Y−中のYは、−C(O)−であり、−Y−R4中のYは、−C(O)−NH−、−C(O)−および−C(O)−O−からなる群から選択される。これらの実施形態のあるものに関し、R4はアルキルであり、−Y−R4中のYが−C(O)−NH−の場合、R4は水素でもよい。これらの実施形態のあるものに関し、Xは、ヘテロシクリレンまたはヘテロシクリレン−アルキレンである。
除外される場合を除き、R3が−Z−Y−R4または−Z−Y−X−Y−R4である前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態において、Yは−C(O)−であり、かつR4はヘテロシクリルである。
除外される場合を除き、R3が−Z−Y−R4である前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態において、Yは−C(O)−であり、かつR4は、非置換、またはアルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されているヘテロシクリルである。
除外される場合を除き、R3が−Z−Y−R4である前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態において、Yは−C(O)−NH−であり、かつR4は、非置換、またはアルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されているヘテロシクリルあるいはR4は、非置換、またはヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されているアルキルである。
R4がヘテロシクリルである前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、1,1−ジオキソチオモルフォリニル、チアゾリジニル、アゼパニル、1,4−オキサゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−(1H)−イル、オクタヒドロイソキノリン−(1H)−イル、ジヒドロキノリン−(2H)−イル、オクタヒドロキノリン−(2H)−イル、ジヒドロ−1H−イミダゾリル、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イルおよびピペラジニルからなる群から選択される。これらの実施形態のあるものに関し、ヘテロシクリルは、ピロリジニルまたはピペリジニルである。あるいは、これらの実施形態のあるものに関し、ヘテロシクリルは、1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イルまたは2−オキソピロリジン−1−イルである。
除外される場合を除き、R3が−Z−Y−R4である前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態において、−C(O)−O−、−S(O)2−および−S(O)2−N(R8)−からなる群から選択される。これらの実施形態のあるものに関し、Yは−S(O)2−である。これらの実施形態のあるものに関し、Yは−S(O)2−N(R8)である。これらの実施形態のあるものに関し、Yは−C(O)−O−である。これらの実施形態のあるものに関し、R4はアルキルである。
除外される場合を除き、R3が−Z−Y−R4である前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態において、Yは−O−であり、かつR4は水素である。
除外される場合を除き、R3が−Z−Y−R4である前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態において、Yは
この定義を除外しない前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、R3は−Z−R5である。これらの実施形態のあるものでは、R5は、
R3が−Z−R5であるある実施形態に関して、R5は−C≡Nである。これらの実施形態のあるものでは、Zは結合以外である。これらの実施形態のあるものでは、Zはアルキレンである。あるいは、これらの実施形態のあるものでは、R3は−CH=CH−C≡Nである。
この定義を除外しない前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、R3は、−Z−Hetまたは−Z−Het’−R4である。これらの実施形態のあるものでは、HetおよびHet’は、それぞれ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、1,1−ジオキソチオモルフォリニル、チアゾリジニル、アゼパニル、1,4−オキサゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−(1H)−イル、オクタヒドロイソキノリン−(1H)−イル、ジヒドロキノリン−(2H)−イル、オクタヒドロキノリン−(2H)−イル、ジヒドロ−1H−イミダゾリル、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イルおよびピペラジニルの1価および2価の形からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換、または1個以上の置換基で置換されている。これらの実施形態のあるものに関し、ΗetおよびΗet’は、それぞれ、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルフォリニルの1価および2価の形からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換、または1個以上の置換基で置換されている。これらの実施形態のあるものに関し、Ηetは非置換である。これらの実施形態のあるものに関し、Ηet’は非置換である。これらの実施形態のあるものに関し、R4はヘテロシクリルである。これらの実施形態のあるものに関し、Ηetは、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニルおよびジアルキルアミノからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている。
除外される場合を除き、前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、Zは、C1−4アルキレンまたはC2−4アルケニレンである。これらの実施形態のあるものに関し、ZはC2−4アルキレンである。これらの実施形態のあるものに関し、Zはエチレンである。
式I〜VIの但し書きによって除外されていない前記実施形態のいずれかのものを含み、かつこの定義を除外しない実施形態に関して、Zは結合である。
前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、R3は7位にある。
ある実施形態に関して、R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換でもよく、あるいはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシおよびアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合はオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうる)からなる群から選択される。
ある実施形態に関して、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル(ここで、アルキルは非置換、あるいはヒドロキシ、アルコキシおよびアリールからなる群から選択される1個以上の置換基で置換され;アリールおよびアリールアルキレニルは、非置換、あるいはアルキル、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノおよびアルコキシからなる群から選択される1個以上の置換基で置換され;かつ、ヘテロシクリルは、非置換、あるいは1個以上のアルキル置換基で置換されている)からなる群から選択される。
ある実施形態に関して、R4は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニルまたはヘテロシクリルである。
ある実施形態に関して、R4は、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
ある実施形態に関して、R4は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
ある実施形態に関して、R4は、ヘテロシクリルで置換されているアルキルである。これらの実施形態のあるものに関し、ヘテロシクリルは、1または2個のオキソ基によって置換されている。
ある実施形態に関して、R4はヘテロシクリルである。
ある実施形態に関して、R4は水素またはアルキルである。
ある実施形態に関して、R4はアルキルである。
ある実施形態に関して、R4はC1−4アルキルである。
ある実施形態に関して、R4はメチルである。
ある実施形態に関して、R4は水素である。
ある実施形態に関して、R5は、
ある実施形態に関して、R5は、
ある実施形態に関して、R5は
ある実施形態に関して、R5は
ある実施形態に関して、R5は−C≡Nである。
ある実施形態に関して、R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択される。
ある実施形態に関して、R6は=Oである。
ある実施形態に関して、R7はC2−7アルキレンである。
ある実施形態に関して、R7はC2−4アルキレンである。
ある実施形態に関して、R8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択される。
ある実施形態に関して、R8は、水素、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシC1−4アルキレニルからなる群から選択される。
ある実施形態に関して、R8は、水素またはC1−4アルキルである。
ある実施形態に関して、R8はC1−4アルキルである。
ある実施形態に関して、R8はメチルである。
ある実施形態に関して、R8は水素である。
ある実施形態に関して、R9は、水素およびアルキルからなる群から選択される。
ある実施形態に関して、R10はC3−8アルキレンである。
ある実施形態に関して、R10はC4−6アルキレンである。
ある実施形態に関して、R10はC4−5アルキレンである。
ある実施形態に関して、Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−および−N(R4)−からなる群から選択される。
ある実施形態に関して、Aは、−O−、−CH2−、−S−または−S(O)2−である。
ある実施形態に関して、Aは、−O−または−S(O)2−である。
ある実施形態に関して、Aは−S−である。
ある実施形態に関して、Aは−O−である。
式VIIの前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、Gは、−C(O)−R’’’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−C(O)−O−R’’’、−C(O)−N(R’’’’)R’’’、−C(=NY1)−R’’’、−CH(OH)−C(O)−OY1、−CH(OC1−4アルキル)Y0、−CH2Y2および−CH(CH3)Y2からなる群から選択される。これらの実施形態のあるものに関し、R’’’およびR’’’’は、独立して、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、非置換でもよいし、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−4アルキレニル、ヘテロアリールC1−4アルキレニル、ハロ−C1−4アルキレニル、ハロ−C1−4アルコキシ、−O−C(O)−CH3、−C(O)−O−CH3、−C(O)−NH2、−O−CH2−C(O)−NH2、−NH2および−S(O)2−NH2からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されてもよいが、ただし、R’’’’は、水素でもよく;α−アミノアシルは、ラセミ体、D−アミノ酸およびL−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり;Y1は、水素、C1−6アルキルおよびベンジルからなる群から選択され;Y0は、C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキレニル、アミノ−C1−4アルキレニル、モノ−N−C1−6アルキルアミノ−C1−4アルキレニルおよびジ−N,N−C1−6アルキルアミノ−C1−4アルキレニルからなる群から選択され;かつY2は、モノ−N−C1−6アルキルアミノ、ジ−N,N−C1−6アルキルアミノ、モルフォリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、および4−C1−4アルキルピペラジン−1−イルからなる群から選択される。
式VIIの前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、Gは、−C(O)−R’’’、α−アミノアシルおよび−C(O)−O−R’’からなる群から選択される。
式VIIの前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、Gは、−C(O)−R’’’、α−アミノ−C2−11アシルおよび−C(O)−O−R’’’からなる群から選択される。α−アミノ−C2−11アシルとして、合計で少なくとも2個で、合計で11個までの炭素原子を含むα−アミノ酸が挙げられ、これらは、また、O、SおよびNからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を含んでもよい。これらの実施形態のあるものに関し、R’’’は、1〜10個の炭素原子を含む。
α−アミノアシル基を含む前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、α−アミノアシルは、ラセミ体、D−アミノ酸およびL−アミノ酸からなる群から選択される天然由来のα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基である。
α−アミノアシル基を含む前記実施形態のいずれかのものを含むある実施形態に関して、α−アミノアシルは、タンパク質中に見出されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であって、該α−アミノ酸は、ラセミ体、D−アミノ酸およびL−アミノ酸からなる群から選択される。
ある実施形態では、Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択される。
ある実施形態では、Qは、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択される。
ある実施形態では、R3が−Z−Y−R4で、かつYが−N(R8)−Q−の場合、Qは、結合以外のものである。
ある実施形態では、Qは、結合、−C(R6)−、−S(O)2−および−C(R6)−N(R8)−からなる群から選択される。
ある実施形態では、Qは、−C(O)−NH−、−C(O)−または−C(O)−O−である。
ある実施形態では、Qは−C(R6)−である。
ある実施形態では、Qは−C(O)−である。
ある実施形態では、Qは−S(O)2−である。
ある実施形態では、Qは−C(R6)−N(R8)−である。
ある実施形態では、Qは−C(O)−NH−である。
ある実施形態では、Qは−C(R6)−O−である。
ある実施形態では、Qは−S(O)2−N(R8)−である。
ある実施形態では、Qは結合である。
ある実施形態では、Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択される。
ある実施形態では、Vは、−C(O)−および−NH−C(O)−からなる群から選択される。
ある実施形態では、Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択される。
ある実施形態では、Wは、結合または−C(O)−である。
ある実施形態では、Wは結合である。
ある実施形態では、Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン(ここで、該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンで中断または終了されてもよく、および場合によっては、1個以上の−O−基で中断されてもよい)からなる群から選択される。
ある実施形態では、Xはアルキレンである。
ある実施形態では、Xはヘテロアリーレンアルキレンである。これらの実施形態のあるものに関し、ヘテロアリーレンはチアゾリジイルである。
ある実施形態では、Xはヘテロシクリレンである。これらの実施形態のあるものに関し、ヘテロシクリレンは、ピペリジン−1,4−ジイルまたはピペラジン−1,4−ジイルである。
ある実施形態では、Yは、−O−、−S(O)0−2−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−、−C(R6)−O−、−0−C(R6)−、−O−C(O)−O−、−N(R8)−Q−、−C(R6)−N(R8)−、−O−C(R6)−N(R8)−、−C(R6)−N(OR9)−、
ある実施形態では、Yは、−N(R8)−C(O)−、−N(R8)−S(O)2−、−N(R8)−C(O)−N(R8)−または
ある実施形態では、Yは−N(R8)−Q−である。
ある実施形態では、Yは−N(R8)−Q−であり、Qは−C(R6)−、S(O)2−または−C(R6)−N(R8)−である。
ある実施形態では、Yは−N(R8)−C(R6)−である。
ある実施形態では、Yは−NH−C(O)−である。
ある実施形態では、Yは−NH−S(O)2−である。
ある実施形態では、Yは−NH−C(O)−NH−である。
ある実施形態では、Yは−NH−C(O)−O−である。
ある実施形態では、Yは−NH−S(O)2−N(R8)−である。
ある実施形態では、Yは−C(R6)−N(R8)−である。
ある実施形態では、Yは−C(O)−NH−である。
ある実施形態では、Yは−C(O)−である。
ある実施形態では、Yは−C(O)−O−である。
ある実施形態では、Yは−C(O)−NH−、−C(O)−または−C(O)−O−である。
ある実施形態では、Zは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、1個以上の−O−基で中断されてもよい)からなる群から選択されるが、ただし、R3が、−Z−Y−R4または−Z−Y−X−Y−R4で、Zに結合するY基が−O−、−O−C(R6)−、−OC(O)−O−、−O−C(R6)−N(R8)−、
ある実施形態では、上記但し書きで除かれている以外、Zは結合である。
ある実施形態では、ZはC1−4アルキレンまたはC2−4アルケニレンである。
ある実施形態では、ZはC2−4アルキレンである。
ある実施形態では、Zはエチレンである。
ある実施形態では、Hetは、非置換、あるいはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から選択独立してされる1個以上の置換基で置換されているヘテロシクリルである。
ある実施形態では、Hetは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、1,1−ジオキソチオモルフォリニル、チアゾリジニル、アゼパニル、1,4−オキサゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−(1H)−イル、オクタヒドロイソキノリン−(1H)−イル、ジヒドロキノリン−(2H)−イル、オクタヒドロキノリン−(2H)−イル、ジヒドロ−1H−イミダゾリル、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イルおよびピペラジニル(これらはそれぞれ、非置換、または1個以上の置換基で置換されている)からなる群から選択される。
ある実施形態では、Hetは、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニルおよびジアルキルアミノからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている。
ある実施形態では、Hetは非置換である。
ある実施形態では、Het’は、非置換、あるいはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されているヘテロシクリレンである。
ある実施形態では、Het’は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、1,1−ジオキソチオモルフォリニル、チアゾリジニル、アゼパニル、1,4−オキサゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−(1H)−イル、オクタヒドロイソキノリン−(1H)−イル、ジヒドロキノリン−(2H)−イル、オクタヒドロキノリン−(2H)−イル、ジヒドロ−1H−イミダゾリル、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イルおよびピペラジニル(これらはそれぞれ、非置換、または1個以上の置換基で置換されている)の2価の形からなる群から選択される。
ある実施形態では、Het’は非置換(−R4または−Y−R4は除外)である。
ある実施形態では、aおよびbは、独立して、1〜6の整数であるが、ただしa+bは≦7である。
ある実施形態では、aおよびbは、それぞれ独立して、1〜3の整数である。
ある実施形態では、aおよびbは、それぞれ、2である。
ある実施形態では、aは、1、2または3であり、bは2である。
ある実施形態では、nは0または1である。
ある実施形態では、nは0である。
化合物の製造
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記載に照らして、化学分野でよく知られた方法に類似した方法を含む合成経路によって合成してもよい。出発物質は、Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wisconsin,USA)のような、商業的なソースから一般的に入手可能であり、また、当業者によく知られた方法を使用して簡単に製造する(たとえば、Louis F.FieserおよびMary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,第1〜19巻,Wiley,New York,(1967−1999年編集);Alan R.Katritsky,Otto Meth−Cohn,Charles W.Rees,Comprehensive Organic Functional Group Transformations,第1〜6巻,Pergamon Press,Oxford,England,(1995年);Barry M.TrostおよびIan Fleming,Comprehensive Organic Synthesis,第1〜8巻,Pergamon Press,Oxford,England,(1991年);またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.Ed.Springer−Verlag,Berlin,Germany,捕捉書を含む(Beilstein online databaseからも入手可能))に一般的に記載されている方法によって製造する)。
化合物の製造
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記載に照らして、化学分野でよく知られた方法に類似した方法を含む合成経路によって合成してもよい。出発物質は、Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wisconsin,USA)のような、商業的なソースから一般的に入手可能であり、また、当業者によく知られた方法を使用して簡単に製造する(たとえば、Louis F.FieserおよびMary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,第1〜19巻,Wiley,New York,(1967−1999年編集);Alan R.Katritsky,Otto Meth−Cohn,Charles W.Rees,Comprehensive Organic Functional Group Transformations,第1〜6巻,Pergamon Press,Oxford,England,(1995年);Barry M.TrostおよびIan Fleming,Comprehensive Organic Synthesis,第1〜8巻,Pergamon Press,Oxford,England,(1991年);またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.Ed.Springer−Verlag,Berlin,Germany,捕捉書を含む(Beilstein online databaseからも入手可能))に一般的に記載されている方法によって製造する)。
例示を目的として、以下に示す反応スキームは、本発明の化合物およびキー中間体を製造するための可能性のある経路を示す。個々の反応ステップのより詳細な記述に関しては、以下の実施例の項目を参照のこと。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために、他の合成経路も使用してよいことを理解するであろう。特定の出発物質および試薬を反応スキームにおいて示し、以下で検討するが、他の出発物質および試薬に容易に置換され、種々の誘導体および/または反応条件を提供することができる。また、以下で記載された方法によって製造される多くの化合物は、当業者によく知られた従来の方法を使用して、この開示に照らしてさらに変性することができる。
本発明の化合物の製造において、中間体上の他の官能基を反応させる時、特定の官能性を保護する必要がある場合がある。そのような保護の必要性は、特定の官能基の性質および反応ステップの条件に依って種々変化する。適切なアミノ保護基として、アセチル、トリフロロアセチル、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニルおよび9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)が挙げられる。適切なヒドロキシ保護基として、アセチル基およびtert−ブチルジメチルシリル基のようなシリル基が挙げられる。保護基の一般的な説明およびそれらの用途として、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,USA,1991年を参照のこと。
分離および精製の従来の方法および技術を、本発明の化合物、およびそれに関連する種々の中間体を単離するために使用することができる。そのような技術として、たとえば、クロマトグラフィーの全てのタイプ(高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、シリカゲルのような一般的な吸着剤を使用するカラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー)、再結晶法、および微分(すなわち、液−液)抽出技術が挙げられる。
いくつかの実施形態に関して、本発明の化合物を、反応スキームI(ここで、R1、R2、Rおよびnは先に規定した通りであり;Halは−Brまたは−Iであり;R3aは、−C(H)=C(H)−Z3−Y−R4、−C(H)=C(H)−Z3−Y−X−Y−R4、−C(H)=C(H)−Z3−R5、−C(H)=C(H)−Z3−Het、−C(H)=C(H)−Za−Het’−R4、−C(H)=C(H)−Za−Het’−Y−R4、−N(R8)−C(R6)−R4、−N(R8)−SO2−R4および
反応スキームIのステップ(1)ではHeck反応が使用され、式IIa(式中、R3aは、−C(H)=C(H)−Z3−Y−R4、−C(H)=C(H)−Z3−Y−X−Y−R4、−C(H)=C(H)−Za−R5、−C(H)=C(H)−Za−Het、−C(H)=C(H)−Za−Het’−R4および−C(H)=C(H)−Za−Het’−Y−R4からなる群から選択される)の化合物が提供される。Heck反応は、式XVの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミノを、式:H2C=C(H)−Z3−Y−R4、H2C=C(H)−Z3−Y−X−Y−R4、H2C=C(H)−Z3−R5、H2C=C(H)−Za−Het、H2C=C(H)−Za−Het’−R4またはH2C=C(H)−Za−Het’−Y−R4の化合物でカップリングすることによって行われる。これらのビニル置換化合物のいくつかは市販され、他は公知の方法によって製造することができる。たとえば、ビニル置換化合物は、種々の従来の方法を使用して、アルデヒド類、第一アルコール類または第一アルキルハライドから容易に製造することができる。反応は、酢酸パラジウム(II)、トリフェニルホスフィンまたはトリ−オルソ−トリルホスフィン、およびトリエチルアミンまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下、アセトニトリル、トルエンまたはN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)のような適切な溶剤中で、式XVの化合物とビニル置換化合物とを組合わせることによって、簡単に行われる。反応は、85℃〜125℃のような高温で、不活性雰囲気下で行うことができる。式IIaで表される生成物、式IおよびIIで表される亜族またはそれらの医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。また、Heck反応は、トリフルオロメタンスルホネート置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(ここで、式XV中のHalは、−O(SO)2−CF3で置き換えられている)上で行うこともできる。ある基質はHeck反応化学と適合しないことは当業者によって理解される。R.F.Heck,Comprehensive Organic Synthesis,第4巻(編集:B.M.Trost,I.Fleming),Pergamon Press,Oxford,p833,(1991年)参照。たとえば、前記Heck反応に関し、Zaに結合するY基が、−O−、−O−C(R6)−、−OC(O)−O−、−O−C(R6)−N(R8)−または
銅媒介カップリング反応は、式IIa(式中、R3aは、−N(R8)−C(R6)−R4、−N(R8)−SO2−R4または
Heck反応によって製造された式IIaの化合物は、反応スキームIのステップ(2)において存在するアルケニレン基を還元し、式IIbの化合物を得ることができる。還元は、炭素担持パラジウムのような、従来の不均一性水素化触媒を使用して、水素化によって行うことができる。反応は、適宜、エタノール、メタノールまたはこれらの混合物のような適切な溶剤中で、Parr装置によって行うことができる。式IIbの生成物、式IおよびIIの亜族、またはこれらの医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
反応スキームI
反応スキームIIのステップ(3a)および(3b)では、N−酸化物を形成しうる従来の酸化剤を使用して、式XaおよびXbの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン類を酸化し、それぞれ式XVIIおよびXVIIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−酸化物を得る。反応は、3−クロロパーオキシ安息香酸を、室温で、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような溶剤中の式XaまたはXbの化合物の溶液に加えることによって、適宜行われる。あるいは、酸化は、過酢酸と共存する酢酸エチルのような適切な溶剤中の式XaまたはXbの化合物の溶液を、50℃のような温度に加熱し、次いで、メタ重亜硫酸ナトリウムを加えることによって行うことができる。
反応スキームIIのステップ(4a)および(4b)において、式XVIIおよびXVIIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−酸化物をアミノ化して、それぞれ、IIaおよびIIbの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン類を得る。アミノ化は、式XVIIまたはXVIIIのN−酸化物の活性化によってエステルに変換し、次いで、該エステルをアミノ化剤で反応させることによって行うことができる。適切な活性化剤として、アルキル−またはアリールスルホニルクロライド、たとえば、ベンゼンスルホニルクロライド、メタンスルホニルクロライドまたはp−トルエンスルホニルクロライドが挙げられる。適切なアミノ化剤として、たとえば、水酸化アンモニウムの形体のアンモニア、および炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウムおよびリン酸アンモニウムのようなアンモニウム塩が挙げられる。反応は、水酸化アンモニウム、次いでp−トルエンスルホニルクロライドを、室温で、クロロホルムまたはジクロロメタンのような適切な溶剤中の式XVIIまたはXVIIIのN−酸化物の溶液に加えることによって、適宜行う。また、反応は、水酸化アンモニウムおよびp−トルエンスルホニルクロライドを、XVIIまたはXVIIIのN−酸化物を単離していない、ステップ(3a)または(3b)からの反応混合物に加えることによって行ってもよい。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
あるいは、ステップ(4a)または(4b)は、式XVIIまたはXVIIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−5N−酸化物と、トリクロロアセチルイソシアネートとの反応、次いで得られた中間体の加水分解によって行い、式IIaまたはIIbの化合物を得ることができる。反応は、(i)トリクロロアセチルイソシアネートを、ジクロロメタンのような溶剤中の式XVIIまたはXVIIIのN−酸化物の溶液に加え、室温で撹拌することによって適宜行い、分離可能なアミド中間体を得る。ステップ(ii)で、中間体のメタノール溶液を、周辺温度で、ナトリウムメトキシドまたは水酸化アンモニウムのような塩基で処理する。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
式XaまたはXbの化合物中のR3aまたはR3b基は、−S−官能基を含んでもよく、これは、反応スキームIIのステップ(3a)または(3b)で、過剰の酸化剤を使用して、−S(O)2−に酸化することができる。次いで、反応スキームIIのステップ(4a)または(4b)を行い、式IIaまたはIIb(式中、R3aまたはR3bは、−S(O)2−官能基を含む)の化合物を得る。
反応スキームII
反応スキームIIIのステップ(3)において、式XXの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンのエステル基を、塩基促進加水分解して、式XXIのカルボン酸を得る。加水分解反応は、式XXの化合物を、適切な溶剤混合物、たとえば、アルコール/水混合物、好ましくはメタノール/水混合物中で、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基と組合わせることによって適宜行う。反応は室温で行うことができ、式XXIの生成物、式IおよびIIの亜族、またはそれらの医薬的に許容しうる塩は、従来の方法により単離することができる。
式XXIのカルボン酸を、従来の方法を使用して、反応スキームIIIのステップ(4)または(4a)中の式IIgまたはIIhのアミドに変換する。反応は、式XXIのカルボン酸の溶液を、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、式:HN(R8)R4または
反応スキームIII
反応スキームIVのステップ(1)では、式XVIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを、反応スキームIのステップ(1)に記載された方法に従って、式:
反応スキームIVのステップ(3)および(4)では、式XXIVのフタルイミド置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを最初に酸化して、式XXVの5N−酸化物とし、次いでこれをアミノ化し、式XXVIのフタルイミド置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、式IおよびIIの亜族を得る。反応スキームIVのステップ(3)および(4)は、反応スキームIIのステップ(3a)および(4a)で記載した方法に従って行うことができ、生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法により単離することができる。
反応スキームIVのステップ(5)において、式XXVIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンのフタルイミド基を除去し、式XXVIIのアミノ置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、式IおよびIIの亜族を得る。反応は、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物を、エタノールのような適切な溶剤中の式XXVIの化合物の溶液または懸濁液に加えることによって、適宜行う。反応は、室温または溶剤の還流温度のような高温で行うことができる。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法により単離することができる。
反応スキームIVのステップ(6)または(6a)では、従来の方法を使用して、式XXVIIのアミノ置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを、式XXVIIIまたはXXIXの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリニル化合物、式IおよびIIの亜族に変換する。たとえば、式XXVIIのアミノ置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンは、式R4C(O)Clの酸塩化物と反応させ、式XXVIII(式中、−QR4は−C(O)−R4)の化合物を得ることができる。さらに、式XXVIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを、式:R4S(O)2Clのスルホニルクロライドまたは式:(R4S(O)2)2Oのスルホン酸無水物と反応させ、式XXVIII(式中、−QR4は−S(O)2−R4)の化合物を得ることができる。数多くの、式:R4C(O)Clの酸塩化物、式:R4S(O)2Clのスルホニルクロライドおよび式:(R4S(O)2)2Oのスルホン酸無水物は市販されており、他は、公知の合成方法を使用して、容易に製造することができる。反応は、式:R4C(O)Clの酸塩化物、式:R4S(O)2Clのスルホニルクロライドまたは式:(R4S(O)2)2Oのスルホン酸無水物を、クロロホルム、ジクロロメタンまたは1−メチル−2−ピロリジノンのような適切な溶剤中の式XXVIIのアミノ置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンの溶液に加えることによって適宜行われる。場合によっては、トリエチルアミン、ピリジンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミン、あるいはこれらの組合せのような塩基を加えることができる。反応は、室温で行うことができ、あるいは最初0℃のような周辺温度以下の温度で、次いで暖めて室温で行うことができる。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
式XXIX(式中、R5aは
式XXVIII(式中、−QR4は−C(R6)−NH−W−R4であり、R6は=Oであり、Wは結合である)の尿素類は、式XXVIIのアミノ置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを、式:R4N=C=Oのイソシアネートで反応させることにより製造することができる。数多くの、式:R4N=C=Oのイソシアネートは市販されており、他は、公知の合成方法を使用して、容易に製造することができる。反応は、式:R4N=C=Oのイソシアネートを、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような適切な溶剤中の式XXVIIのアミノ置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンの溶液に加えることによって、適宜行うことができる。場合によっては、トリエチルアミンのような塩基を加えることができる。反応は、室温で行うことができ、あるいは最初0℃のような周辺温度以下の温度で、次いで暖めて室温で行うことができる。あるいは、式XXVIIの化合物を、式:R4(CO)N=C=Oのイソシアネート、式:R4N=C=Sのチオイソシアネート、式:R4S(O)2N=C=Oのスルホニルイソシアネート、あるいは式:R4N−(R8)−C(O)Clまたは
式XXVIII(式中、−QR4は、−S(O)2−N(R8)−R4)のスルファミドは、式XXVIIの化合物をスルフリルクロライドと反応させ、スルファモイルクロライドをその場で生成し、次いでスルファモイルクロライドを式:HN(R8)R4のアミンと反応させることによって製造することができる。あるいは、式XXVIIIのスルファミドは、式XXVIIの化合物を、式:R4(R8)N−S(O)2Clのスルファモイルクロライドと反応させることによって製造することができる。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。式:HN(R8)R4のアミン類の多く、および式:R4(R8)N−S(O)2Clのスルファモイルクロライドのいくつかは、市販されており、他は公知の合成方法によって製造することができる。
式XXVIII(式中、R8は水素以外である)の化合物は、式XXVIIのアミノ置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンの還元アルキル化によって製造することができる。アルキル化は、2つの部分で適宜行い、(i)アルデヒドまたはケトンを、N,N−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、DMFのような適切な溶剤中の式XXVIIのアミノ置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、またはその塩の溶液に加えることによって行う。部分(ii)で、ボラン−ピリジン複合体のような適切な還元剤を加えることによって、還元を行う。部分(i)も部分(ii)も、周辺温度で行うことができ、生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。得られた化合物を前記酸塩化物、スルホニルクロライド、スルホン酸無水物、イソシアネートまたはカルバモイルクロライドとの反応に供し、式XXVIII(式中、R8は水素以外)の化合物を得る。
反応スキームIV
反応スキームVのステップ(1)では、従来の方法を使用して、式XXのエステル置換化合物を還元し、式XXXのヒドロキシアルキル置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンとする。たとえば、還元は、室温で、THFのような適切な溶剤中、リチウムボロハイドレイドを用い、還元して行ってもよい。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法により単離することができる。
反応スキームVのステップ(2a)では、式XXXのヒドロキシ置換化合物を、Williamson型エーテル合成を使用して、式XXXIのエーテル置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、これは式IおよびIIの亜族である、に変換する。反応は、塩基の存在下、式XXXの化合物を、式:ハライド−R3cのハライドで処理することによって実行する。反応は、炭酸セシウムのような塩基の存在下、DMFのような適切な溶剤中で、ハライドと式XXXの化合物とを組合わせることによって行うことができる。反応は周辺温度で、または高温、たとえば60〜85℃で行うことができる。あるいは、反応は、DMFのような適切な溶剤中の式XXXの化合物の溶液を、水素化ナトリウムで処理し、次いでハライドを加えることによって行うことができる。
反応スキームVのステップ(2)では、式XXXのヒドロキシ置換化合物を、種々の従来の方法を使用して、式XXXIIの化合物中の脱離基に変換させる。たとえば、式XXXのヒドロキシ置換化合物は塩素化され、式XXXII(式中、LGは−Cl)の化合物を得る。従来の塩素化試薬を使用することができる。反応は、ジクロロメタンのような適切な溶剤中で式XXXの化合物とチオニルクロライドとを組合せ、加熱することによって適宜行う。あるいは、反応は、水のない状態で行ってもよい。また、式XXXのヒドロキシ置換化合物は、メタンスルホン酸無水物で処理し、式XXXII(式中、LGは−O(SO)2CH3)の化合物を得ることもできる。
反応スキームVのステップ(3)では、式XXXIIの化合物上のクロロ基を、塩基性条件下でチオールによって置き換え、式XXXIII(式中、R3dは−S−R4)の化合物を得ることができる。反応は、DMFのような適切な溶剤中、カリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下で、チオールを式XXXIIの化合物に加えることによって適宜行われる。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法により単離することができる。次いで、式XXXIII(式中、R3dは、−S−R4)の化合物は、従来の酸化剤を使用して酸化され、式XXXIII(式中、R3dは−S(O)2−R4)の化合物になる。反応は、過酢酸を、適切な溶剤中で、式XXXIII(式中、R3dは−S−R4)の化合物に加えることによって適宜行われる。式XXXIIの化合物の式XXXIII(式中、R3dは−S(O)2−R4)の化合物への変換は、チオエーテルを反応混合物から単離することなく、ワンポットで適宜行うことができる。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法により単離することができる。
また、式XXXIIの化合物上のクロロ基は、式
反応スキームV
反応スキームVIのステップ(2)では、式XXXVのイミンを、加熱分解および環化して、式XXXVIの[1,5]ナフチリジン−4−オールを得る。反応は、DOWTHERM A熱媒体流体のような媒体中、200〜250℃の範囲の温度で適宜行われる。
反応スキームVIのステップ(3)では、式XXXVIの[1,5]ナフチリジン−4−オールを、従来のニトロ化条件下でニトロ化し、式XXXVIIの3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−オールを得る。反応は、式XXXVIの[1,5]ナフチリジン−4−オールを、硝酸中、90℃のような高温で加熱することによって適宜行われる。
反応スキームVIのステップ(4)では、式XXXVIIの3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−オールを従来の塩素化化学を使用して塩素化し、式XXXVIIIの4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジンを得る。反応は、式XXXVIIの3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−オールを、DMFのような適切な溶剤中、オキシ塩化リンで処理することによって適宜行われる。反応は、周辺温度で、または100℃のような高温で行うことができる。
反応スキームVIのステップ(5)では、式XXXVIIIの4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジンを、式:R1−NH2のアミンで処理し、式XXXIXの3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−アミンを得る。式:R1−NH2のアミンの数種は市販されており、他のものは、公知の合成方法により製造することができる。反応は、式:R1−NH2のアミンを、トリエチルアミンのような第3級アミンの存在下、ジクロロメタンまたはメタノールのような適切な溶剤中の式XXXIXの4−クロロ−3−ニトロ[1,5]ナフチリジンの溶液に加えることによって、適宜行われる。反応は、周辺温度、または0℃のような周辺温度以下の温度で行うことができる。
反応スキームVIのステップ(6)では、式XXXIXの3−ニトロ[1,5]ナフチリジン−4−アミンを還元し、式XLの[1,5]ナフチリジン−3,4−ジアミンを得る。反応は、炭素担持パラジウムのような不均一性水素化触媒を使用して、水素化することによって行うことができる。水素化は、トルエン、メタノールまたはアセトニトリルのような適切な溶剤中で、Parr装置によって適宜行うことができる。反応は、周辺温度で行うことができる。
あるいは、ステップ(6)における還元は、1または2相亜ジチオン酸ナトリウムを使用して行うことができる。反応は、Park,K.K.;Oh,C.H.;およびJoung,W.K.;Tetrahedron Lett,34,p7445〜7446(1993年)によって記載されている条件を使用し、亜ジチオン酸ナトリウムを、炭酸カリウムおよびエチルビオロゲンジブルマイド、エチルビオロゲンジヨージドまたは1,1’−ジ−n−オクチル−4,4’−ビピリジニウムジブルマイドの存在下、周辺温度で、ジクロロメタンおよび水の混合物中の式XXXIXの化合物に加えることによって、適宜行われる。
反応スキームVIのステップ(7)において、式XLの[1,5]ナフチリジン−3,4−ジアミンを、カルボン酸等価物で処理して、式XLIの1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジンを得る。適切なカルボン酸等価物として、式:R2C(O−アルキル)3のオルソエステル類、式:R2C(O−アルキル)2(O−C(O)−アルキル)の1,1−ジアルコキシアルキルアルカノエートおよび式:R2C(O)Clの酸塩化物が挙げられる。カルボン酸等価物の選択は、R2における所望の置換基によって決定する。たとえば、オルトギ酸トリエチルは、化合物(ここで、R2が水素)を提供し、オルト吉草酸トリメチルは、化合物(ここで、R2はブチル基)を提供する。反応は、カルボン酸等価物を、トルエンまたはキシレンのような適切な溶剤中で、式XLの[1,5]ナフチリジン−3,4−ジアミンに加えることによって、適宜行われる。場合によっては、触媒性ピリジン塩酸塩を加えることができる。反応は、反応中に形成するアルコールまたは水を除去するのに十分な高い温度で行う。適宜、ディーンシュタークトラップを使用して蒸留物を集めることができる。
あるいは、ステップ(7)は、式:R2C(O)Clの酸塩化物をカルボン酸等価物として使用する場合、2ステップで行うことができる。ステップ(7)のパート(i)は、酸塩化物を、ジクロロメタンまたはアセトニトリルのような適切な溶剤中の式XLの[1,5]ナフチリジン−3,4−ジアミンの溶液に加えることによって適宜行い、アミドを得る。場合によっては、トリエチルアミン、ピリジンまたは4−ジメチルアミノピリジンのような第3級アミンを加えることができる。反応は、室温で行うことができる。アミド生成物は単離することができ、場合によっては、従来の技術を使用して精製することができる。ステップ(7)のパート(ii)は、パート(i)で製造したアミドを加熱し、式XLIの1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジンを得ることを含む。反応は、トルエンのような適切な溶剤中、反応中に形成した水を除去するのに十分な温度で適宜行われる。また、反応は、トリエチルアミンのような塩基の存在下、エタノールまたはメタノールのような溶剤中で行うこともできる。
反応スキームVIのステップ(8)および(9)では、式XLIの1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジンをまず酸化し、式XLIIの5N−酸化物とし、次いでこれをアミノ化し、式XLIIIの1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンを得る。反応スキームVIのステップ(8)および(9)は、反応スキームIIのステップ(3a)および(4a)に記載の方法に従って行うことができる。
反応スキームVIのステップ(10)では、式XLIIIの1H−イミダゾ[4,5−c][1,5]ナフチリジン−4−アミンを、金属介在カップリング反応に供し、式IIIで表される化合物を得、適正な場合は、ステップ(11)で還元し、化合物IIIbとしてもよい。化合物IIIaおよびIIIbは、式IIIの亜族である。反応スキームVIのステップ(10)および(11)は、反応スキームIのステップ(1)および(2)に記載された方法に従って行うことができ、生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法により単離することができる。
また、式XXXIVまたは式XXXVIの化合物の異性体を合成することもでき、反応スキームVIで示す方法に従って、式IV、VおよびVIの化合物を製造するために使用することもできる。
いくつかの実施形態に関して、反応スキームVIにおける化合物は、さらに、従来の合成方法を使用して合成することができる。たとえば、式:R1−NH2のアミンを、ヒドロキシまたは第2級アミノ基によって置換し、さらに、反応スキームVIのステップ(7)の前に機能化してもよい。イミダゾ環化合物上のR1基の合成のいくつかの例は、公知である。たとえば、米国特許出願公開第2004/0147543号明細書およびそれに挙げられた文献を参照。
たとえば、もし、反応スキームVIのステップ(7)において使用された酸塩化物が保護ヒドロキシまたはアミノ基を含む場合は、R2で類似の合成変換をすることができる。このタイプのいくつかの酸塩化物、たとえば、アセトキシアセチルクロライドは、市販されている。他のものは、公知の合成方法により製造することができる。イミダゾ環化合物上のR2基の合成の例に関しては、米国特許第5,389,640号明細書(Gersterら)を参照。
反応スキームVI
反応スキームVIIのステップ(1)では、Heck反応を使用し、式XVのハロゲン置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを、アクリロニトリルでカップリングし、式XLIVの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを得る。反応は、反応スキームIのステップ(1)に記載したように行うことができる。
反応スキームVIIのステップ(2)では、式XLIVの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンのニトリル基もアルケニレン基も還元され、式XLVのアミノアルキル置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを得る。還元は、炭素担持パラジウムのような従来の不均一性水素化触媒を使用する水素化によって行うことができる。反応は、メタノールおよびトリフルオロ酢酸のような適切な溶剤混合物中で、Parr装置によって行うことができる。
反応スキームVIIのステップ(3)では、さらに、式XLVの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンのアミノ基を反応スキームIVのステップ(6)に記載の方法を使用して合成し、式XLVIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、これは式IおよびIIの亜族である、を得る。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
反応スキームVII
反応スキームVIIIのステップ(1)では、式XLIVの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン中で結合するアルケニレンを還元し、式XLVIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを得る。還元は、反応スキームIのステップ(2)に記載したように行うことができる。
反応スキームVIIIのステップ(2)では、式XLVIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン中のニトリル基を加水分解し、式XLVIIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、これは式IおよびIIの亜族である、を得る。反応は、メタノールのような適切な溶剤中の式XLVIIの化合物の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液および過酸化水素水で処理することにより行うことができる。反応は、たとえば、50℃のような高温で行うことができ、生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
反応スキームVIII
反応スキームIXのステップ(1)では、式XXXIIaの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(これは式XXXII(式中、LGはクロロである)の亜族である)のクロロ基を、チオ酢酸カリウムで置き換えて、式XLIXの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを得る。反応は、DMFのような適切な溶剤中、周辺温度で、チオ酢酸カリウムを、式XXXIIaの化合物の溶液に加えることにより行うことができる。
反応スキームIXのステップ(2)では、式XLIXの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンのチオ酢酸基を塩基性条件下で加水分解し、式Lのチオール置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを得る。反応は、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を、メタノールのような適切な溶剤中の式XLIXの化合物の溶液に加えることによって行うことができる。反応は、周辺温度で行うことができる。
反応スキームIXのステップ(3)では、式Lの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンのチオール基を酸化して、式LIのスルホニルクロライド置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを得る。反応は、塩素酸ナトリウムの水溶液を、式Lの化合物の塩酸溶液に加えることによって行うことができる。反応は、たとえば、0℃のような周辺温度以下の温度で行うことができる。
反応スキームIXのステップ(4)では、式LIのスルホニルクロライド置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを、アミンで処理して、式LIIのスルホンアミド置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、これは式IおよびIIの亜族である、を得る。反応は、式:HN(R4)(R8)のアミンを、ジクロロメタンまたはピリジンのような適切な溶剤中で、式LIの化合物に加えることによって行うことができる。反応は周辺温度で行うことができる。
反応スキームIX
反応スキームXのステップ(1)では、式LIIIのビニル置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンをオゾン分解し、式LIVのアルデヒド置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを得る。反応は、ジクロロメタンのような適切な溶剤中の式LIIIの化合物の溶液にオゾンをバブリングし、次いでトリフェニルホスフィンでクエンチすることによって行うことができる。反応は、0℃のような周辺温度以下の温度で行うことができる。式LIIIのビニル置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンのあるものは公知であり、他は、公知の合成方法を使用して製造することができる。たとえば、米国特許出願第2004/0147543号およびそれに挙げられている文献を参照。
反応スキームXのステップ(2)では、式LIVのアルデヒド置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを還元して、式LVのヒドロキシ置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを得る。反応は、THFのような適切な溶剤中で、式LIVの化合物の溶液をナトリウムボロハイドレイドで処理することによって行うことができる。還元は、周辺温度で、あるいは0℃のような周辺温度以下の温度で行うことができる。
反応スキームXのステップ(3)では、式LVのヒドロキシ置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを従来の方法を使用して塩素化し、式LVIのクロロ置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを得る。反応は、ジクロロメタンのような適切な溶剤中の式LVの化合物の溶液を、チオニルクロライドで処理することによって行うことができる。
反応スキームXのステップ(4)では、式LVIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンのクロロ基を置換え、式LVIIのアジド置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを得る。反応は、DMFのような適切な溶剤中の式LVIの化合物の溶液を、ナトリウムアジドで処理することによって行うことができる。
反応スキームXのステップ(5)では、式LVIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンのアジド基を還元し、式LVIIIのアミノメチル置換1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを得る。還元は、たとえば、接触水素化のような従来の方法を使用して行うことができる。
反応スキームXのステップ(6)では、式LVIIIの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンのアミノ基を、反応スキームIVのステップ(6)に記載される方法を使用してさらに合成し、式LIXの1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン、これは式IおよびIIの亜族である、を得る。生成物またはその医薬的に許容しうる塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
反応スキームX
反応スキームXI
医薬組成物および生化学的活性
本発明の医薬組成物は、治療有効量の先に記載した化合物または塩を、医薬的に許容しうる担体と組合わせて含む。
用語「治療有効量」および「有効量」は、サイトカイン誘発、免疫調節、抗腫瘍活性/または抗ウィルス活性のような、治療効果または予防効果を誘発するのに十分な化合物または塩の量を意味する。本発明の医薬組成物において使用される化合物または塩の正確な量は、当業者に知られた要因、たとえば、化合物または塩の物理的および化学的性質、担体の性質、および意図する投与方法に従って変化する。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、約100ナノグラム/kg(ng/kg)〜約50ミリグラム/kg(mg/kg)の用量、好ましくは約10マイクログラム/kg(μg/kg)〜約5mg/kgの用量の化合物または塩を対象に提供するのに十分な活性成分またはプロドラッグを含む。
他の実施形態では、本発明の組成物は、対象の体表面積(m2)を対象の体重:m2=(体重kg0.425×身長cm0.725)×0.007184を使用して計算する、Dubois法に従って計算された、約0.01mg/m2〜約5.0mg/m2の用量を提供するのに十分な活性成分またはプロドラッグを含むが、いくつかの実施形態では、この範囲以外の用量で、化合物または塩、あるいは組成物の投与を行ってもよい。これらの実施形態のいくつかでは、方法は、約0.1mg/m2〜約2.0mg/m2の用量、たとえば約0.4mg/m2〜約1.2mg/m2の用量を対象に与えるのに十分な化合物を投与することを含む。
種々の投与形態を使用することができ、たとえば、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、非経口製剤、シロップ剤、クリーム、軟コウ剤、エアゾール製剤、経皮貼付剤、経粘膜貼付剤などがある。これらの投与形態は、一般的にステップ活性成分を担体と一緒にするステップを含む従来の方法を使用して、従来の医薬的に許容しうる担体および添加剤とともに製造することができる。
本発明の化合物または塩類は、治療方法において、単一の治療剤として投与することができ、あるいは本明細書に記載する化合物または塩類を、他のものと、または他の活性剤、たとえば、追加の免疫応答調節剤、抗ウィルス剤、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどと組合わせて投与してもよい。
本発明の化合物または塩類は、以下に示す試験にしたがって行った実験において、あるサイトカインの産生を誘導することを示している。これらの結果は、化合物または塩類が、数多くの異なる方法で免疫応答を調整し、それらを、種々の障害の治療において有用にすることを示す。
本発明の化合物または塩類の投与によってその産出が誘発されるかもしれないサイトカインは、一般的に、インターフェロン−α(IFN−α)および腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、ならびにあるインターロイキン(IL)を含む。本発明の化合物または塩類によってその生合成が誘発されるかもしれないサイトカインは、IFN−α、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−10およびIL−12、さらに、種々の他のサイトカインを含む。他の効果の中で、これらおよび他のサイトカインは、ウィルス産生および腫瘍細胞成長を阻害し、該化合物またはその塩類をウィルス性疾患および腫瘍性疾患の治療において有用にすることができる。したがって、本発明は動物におけるサイトカイン生合成を誘発する方法であって、本発明の化合物または塩を有効量動物に投与することを含む方法を提供する。サイトカイン生合成の誘発のために、化合物または塩が投与される動物は、以下に記載する疾患、たとえば、ウィルス性疾患または腫瘍性疾患を患っていてもよく、化合物または塩の投与は、治療処置となる。あるいは、化合物または塩の投与が予防的処置となるように、化合物または塩を、疾患にかかる前の動物に投与してもよい。
サイトカインの産生を誘発する能力に加えて、本明細書に記載される化合物または塩類は、先天性免疫応答の他の局面に影響を与えることができる。たとえば、ナチュラルキラー細胞活性、サイトカイン誘発によるかもしれない影響を活性化することができる。また、化合物または塩類は、マクロファージを活性化することができ、これは次に、窒素酸化物の分泌、および追加のサイトカインの産生を刺激する。さらに、該化合物または塩類は、Bリンパ球の増殖および分化を起こすかもしれない。
また、本明細書に記載される化合物または塩類は、後天的免疫応答に影響を及ぼすことができる。たとえば、ヘルパーT細胞1型(TH1)サイトカインIFN−γの産生が間接的に誘発されるかも知れず、ヘルパーT細胞2型(TH2)サイトカインIL−4、IL−5およびIL−13の産生が、該化合物または塩類の投与で阻害されるかもしれない。
疾患の予防処置であれ治療処置であれ、および先天性免疫性に影響するのであれ後天的免疫性に影響するのであれ、該化合物または塩、あるいは組成物は、単独で投与してもよく、あるいは、たとえばワクチンアジュバントにおけるように、1個以上の活性成分と組合わせて投与してもよい。他の成分とともに投与する場合、化合物、塩または組成物、および他の成分(複数を含む)は、分離して、すなわち、一緒にしかし独立して、たとえば、溶液状態でとうよしてもよく、あるいは一緒にかつ互いに結合して、たとえば、(a)共有結合で(b)非共有結合で結合した、たとえばコロイド状懸濁物の形態で投与してもよい。
本明細書で意図される化合物、塩類または組成物が治療として使用される状態として、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない。
(a)たとえば、アデノウィルス、ヘルペスウィルス(たとえば、HSV−I、HSV−II、CMVまたはVZV)、ポックスウィルス(たとえば、天然痘やワクシニアのようなオルソポックスウィルス、または伝染性軟属腫)、ピコルナウィルス科のウィルス(たとえば、ライノウィルスまたはエンテロウィルス)、オルソミクソウィルス(たとえば、インフルエンザウィルス)、パラミクソウィルス(たとえば、パラインフルエンザウィルス、流行性耳下腺炎ウィルス、はしかウィルスおよび呼吸器発しんウィルス(RSV))、コロナウィルス(たとえば、SARS)、パボバウィルス(たとえば、性器いぼ、通常のいぼ、または足底いぼを起こすもののような乳頭腫ウィルス)、ヘパドナウィルス(たとえば、B型肝炎ウィルス)、フラビウィルス(たとえば、C型肝炎ウィルスまたはデング熱ウィルス)、またはレトロウィルス(たとえば、HIVのようなレンチウィルス)による感染の結果起こる疾患のようなウィルス性疾患;
(b)たとえば、エシュリキア属、エンテロバクター属、サルモネラ属、ブドウ球菌属、赤痢菌属、リステリア属、アエロバクター属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、連鎖球菌属、クラミジア属、マイコプラスマ属、肺炎球菌属、ナイセリア属、クロストリジウム属、バシルス属、コレネバクテリウム属、マイコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、プルセラ属、エルジニア属、ヘモフィルス属またはビルデテラ属のような細菌感染の結果起こる疾患のような細菌性疾患;
(c)クラミジア、カンジダ症、アウペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎を含む(これらに限定されない)真菌性疾患、マラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラスマ症およびトリパノソーマ感染を含む(これらに限定されない)寄生虫疾患のような他の感染性疾患;
(d)上皮内新生物、子宮頸部形成異常、光線角化症、基底細胞ガン、へん平細胞ガン、腎細胞ガン、カポジ肉腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫およびヘアリーセル白血病を含む(これらに限定されない)白血病、および他のガンのような腫瘍性疾患;
(e)アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群のようなTH2介在アトピー性疾患;
(f)全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発硬化症、円板状紅斑、円形脱毛症のようなある自己免疫性疾患;および
(g)たとえば、ケロイド形成および他のタイプの傷の抑制(たとえば、慢性創傷を含む創傷治癒の促進)のような創傷治癒に関連する疾患。
(a)たとえば、アデノウィルス、ヘルペスウィルス(たとえば、HSV−I、HSV−II、CMVまたはVZV)、ポックスウィルス(たとえば、天然痘やワクシニアのようなオルソポックスウィルス、または伝染性軟属腫)、ピコルナウィルス科のウィルス(たとえば、ライノウィルスまたはエンテロウィルス)、オルソミクソウィルス(たとえば、インフルエンザウィルス)、パラミクソウィルス(たとえば、パラインフルエンザウィルス、流行性耳下腺炎ウィルス、はしかウィルスおよび呼吸器発しんウィルス(RSV))、コロナウィルス(たとえば、SARS)、パボバウィルス(たとえば、性器いぼ、通常のいぼ、または足底いぼを起こすもののような乳頭腫ウィルス)、ヘパドナウィルス(たとえば、B型肝炎ウィルス)、フラビウィルス(たとえば、C型肝炎ウィルスまたはデング熱ウィルス)、またはレトロウィルス(たとえば、HIVのようなレンチウィルス)による感染の結果起こる疾患のようなウィルス性疾患;
(b)たとえば、エシュリキア属、エンテロバクター属、サルモネラ属、ブドウ球菌属、赤痢菌属、リステリア属、アエロバクター属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、連鎖球菌属、クラミジア属、マイコプラスマ属、肺炎球菌属、ナイセリア属、クロストリジウム属、バシルス属、コレネバクテリウム属、マイコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、プルセラ属、エルジニア属、ヘモフィルス属またはビルデテラ属のような細菌感染の結果起こる疾患のような細菌性疾患;
(c)クラミジア、カンジダ症、アウペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎を含む(これらに限定されない)真菌性疾患、マラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラスマ症およびトリパノソーマ感染を含む(これらに限定されない)寄生虫疾患のような他の感染性疾患;
(d)上皮内新生物、子宮頸部形成異常、光線角化症、基底細胞ガン、へん平細胞ガン、腎細胞ガン、カポジ肉腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫およびヘアリーセル白血病を含む(これらに限定されない)白血病、および他のガンのような腫瘍性疾患;
(e)アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群のようなTH2介在アトピー性疾患;
(f)全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発硬化症、円板状紅斑、円形脱毛症のようなある自己免疫性疾患;および
(g)たとえば、ケロイド形成および他のタイプの傷の抑制(たとえば、慢性創傷を含む創傷治癒の促進)のような創傷治癒に関連する疾患。
さらに、本明細書で認識する化合物または塩は、体液性および/または細胞性免疫応答のいずれかを引き起こす任意の物質、たとえば、生ウィルス性、細菌性または寄生虫性免疫抗原;不活性化ウィルス性、腫瘍由来の、原生動物、微生物由来の、真菌性または細菌性免疫抗原;トキソイド;毒素;自己抗原;多糖類;タンパク質;グリコタンパク;ペプチド;細胞性ワクチン;DNAワクチン;自己由来のワクチン;組み換えタンパク質;などとともに使用するために、たとえば、BCG、コレラ、ペスト、チフス、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザA、インフルエンザB、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、はしか、マンプス、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、インフルエンザ菌b感染、結核、髄膜炎菌および肺炎球菌ワクチン、アデノウィルス、HIV、水痘、サイトメガロウィルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、HSV−1およびHSV−2、豚コレラ、日本脳炎、呼吸系発疹ウィルス、ロタウィルス、乳頭腫ウィルス、黄熱病、およびアルツナイマー病に関連する用途のために、ワクチンアジュバントとして有用である。
本明細書で認識される化合物または塩類は、特に、免疫機能が不全である個人において有益である。たとえば、化合物または塩類は、移植患者、ガン患者およびHIV患者において、細胞介在性免疫反応の抑圧の後に起きる日和見感染および腫瘍の治療に使用してもよい。
したがって、1個以上の前記疾患または該疾患の種類、たとえば、ウィルス性疾患または腫瘍性疾患は、治療有効量の本発明の組成物または塩を該動物に投与することにより、それを必要とする(疾患を患う)動物において治療が行われる。
また、動物に、ワクチンアジュバントとして、本明細書に記載する化合物または塩の有効量を投与することにより、予防ワクチンとして接種してもよい。一実施形態では、本明細書に記載する化合物または塩の有効量を、ワクチンアジュバントとして動物に投与することを含む、動物に予防ワクチンを接種する方法を提供する。
サイトカイン生合成を誘発するのに効果のある化合物または塩の量は、1個以上の細胞の種類、たとえば、単核細胞、マクロファージ、樹枝状細胞およびB細胞に、1個以上のサイトカイン、たとえば、IFN−α、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−10およびIL−12に関し、該サイトカインのバックグラウンドレベルを超える量に増加させた(誘発した)量の産生を起こすのに十分な量である。正確な量は、業界で公知の要因に従って変動するが、約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの用量が予測される。他の実施形態では、該量は、たとえば、約0.01mg/m2〜約5.0mg/m2(前記Dubois方法に従って計算)が予測され、あるいは、いくつかの実施形態では、サイトカイン生合成誘発または抑制が、この範囲外の用量の化合物または塩の投与によって起こることもある。これらの実施形態のいくつかにおいて、該方法は、約0.1mg/m2〜約2.0mg/m2の用量を提供するのに十分な、たとえば約0.4mg/m2〜約1.2mg/m2の化合物、塩または組成物を対象に投与することを含む。
また、本発明は、動物におけるウィルス性感染を治療する方法、および動物における腫瘍性疾患を治療する方法であって、本発明の化合物または塩の有効量を該動物に投与することを含む方法を提供する。ウィルス性感染を治療するあるいは抑制するために効果的な量は、ウィルス性病変、ウィルス負荷量、ウィルスの産生速度、および死亡率などのウィルス性感染の1以上の発現率を、治療していない動物に比べて減少させる量である。そのような治療に有効な正確な量は、業界で公知の要因に従って変動するが、約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの用量であることが予測される。腫瘍状態の治療に有効な化合物または塩の量は、腫瘍サイズまたは腫瘍病巣の減少を起こす量である。再び、正確な量は業界で公知の要因に従って変動するが、約100ng/kg〜約50mg/kg、好ましくは約10μg/kg〜約5mg/kgの用量であることが予測される。他の実施形態では、該量は、たとえば、約0.01mg/m2〜約5.0mg/m2(前記Dubois方法に従って計算)の用量であることが予測され、あるいは、いくつかの実施形態、これらの方法のどちらかでは、この範囲外の用量の化合物または塩を投与することによって行う場合もある。これらの実施形態のいくつかでは、該方法は、約0.1mg/m2〜約2.0mg/m2の用量を対象に提供するのに十分な、たとえば約0.4mg/m2〜約1.2mg/m2の用量の化合物または塩を投与することを含む。
本明細書で具体的に記載された製剤および用途に加えて、本発明の化合物に適切な、他の製剤、用途および投与装置が、たとえば、国際公開第03/077944号および第02/036592号パンフレット、米国特許第6,245,776号明細書、米国特許出願公開第2003/0139364号、第2003/185835号、第2004/0258698号、第2004/0265351号、第2004/076633号および第2005/0009858号明細書に記載されている。
本発明の目的および利点を、以下の実施例を使用してさらに説明するが、これらの実施例に挙げられた特定の物質および量、ならびに他の条件や詳細は、本発明を不当に限定するために考えるべきではない。
(実施例1)
2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−7−[(E)−2−(フェニルチオ)エテニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−7−[(E)−2−(フェニルチオ)エテニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
7−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロキノリン(40g)を、ジクロロメタン(1.4L)およびトリエチルアミン(23.3mL)に溶解した。3−イソプロポキシプロピルアミン(19.3mL)を滴下した。48時間後、反応混合物を、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。(7−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−イル)−(3−イソプロポキシプロピル)アミンを黄褐色の固体(51.2g)として単離した。
(パートB)
(7−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−イル)−(3−イソプロポキシプロピル)アミン(51g)を、アセトニトリル(750mL)でスラリーとし、炭素担持5%白金(5g)を含むParrフラスコに加えた。フラスコを3回脱気し、次いで水素(30psi)を充填し、必要であれば水素を補充しながら4時間振盪した。CELITEフィルター剤床を通すろ過によって白金触媒を除去した。ろ液を蒸留し7−ブロモ−N4−(3−イソプロポキシプロピル)キノリン−3,4−ジアミンを黄色油状物(45g)として得た。
(7−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−イル)−(3−イソプロポキシプロピル)アミン(51g)を、アセトニトリル(750mL)でスラリーとし、炭素担持5%白金(5g)を含むParrフラスコに加えた。フラスコを3回脱気し、次いで水素(30psi)を充填し、必要であれば水素を補充しながら4時間振盪した。CELITEフィルター剤床を通すろ過によって白金触媒を除去した。ろ液を蒸留し7−ブロモ−N4−(3−イソプロポキシプロピル)キノリン−3,4−ジアミンを黄色油状物(45g)として得た。
(パートC)
7−ブロモ−N4−(3−イソプロポキシプロピル)キノリン−3,4−ジアミン(45g)をアセトニトリル(1.3L)およびトリエチルアミン(19.4mL)に溶解した。エトキシアセチルクロライド(18.0g)を該溶液に滴下し、反応系を16時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、黄褐色の固体を得た。該固体をエタノール(1L)およびトリエチルアミン(77.5mL)の溶液に加え、4時間加熱還流した。溶剤を減圧下で除去した。水を固体残渣に加え、粗生成物をろ過によって回収した。アセトニトリルから再結晶して、36.25gの7−ブロモ−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを黄褐色結晶性固体として得た。
7−ブロモ−N4−(3−イソプロポキシプロピル)キノリン−3,4−ジアミン(45g)をアセトニトリル(1.3L)およびトリエチルアミン(19.4mL)に溶解した。エトキシアセチルクロライド(18.0g)を該溶液に滴下し、反応系を16時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、黄褐色の固体を得た。該固体をエタノール(1L)およびトリエチルアミン(77.5mL)の溶液に加え、4時間加熱還流した。溶剤を減圧下で除去した。水を固体残渣に加え、粗生成物をろ過によって回収した。アセトニトリルから再結晶して、36.25gの7−ブロモ−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを黄褐色結晶性固体として得た。
(パートD)
7−ブロモ−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(20g)をクロロホルム(400mL)に溶解した。3−クロロパーオキシ安息香酸(純度60%,17.1g)を2gずつ、5分かけて加え、反応系を1時間撹拌した。水酸化アンモニウム(300mL)を加え、混合物を氷/水浴で5℃に冷却した。p−トルエンスルホニルクロライド(9.4g)を、ガスの放散を最小限にするため、1g/分の速度で加えた。16時間撹拌した後、層分離を行い、水性画分をクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。溶離液の局性成分は、クロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム80:18:2(CMA)であった。精製を、98:2から88:12への勾配で、クロロホルム:CMAによる溶離を行った。カラムから回収した物質を、アセトニトリルから再結晶し、7.0gの7−ブロモ−2−エトキシメチル−l−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを、黄褐色の顆粒状粉末として得た。
7−ブロモ−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(20g)をクロロホルム(400mL)に溶解した。3−クロロパーオキシ安息香酸(純度60%,17.1g)を2gずつ、5分かけて加え、反応系を1時間撹拌した。水酸化アンモニウム(300mL)を加え、混合物を氷/水浴で5℃に冷却した。p−トルエンスルホニルクロライド(9.4g)を、ガスの放散を最小限にするため、1g/分の速度で加えた。16時間撹拌した後、層分離を行い、水性画分をクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。溶離液の局性成分は、クロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム80:18:2(CMA)であった。精製を、98:2から88:12への勾配で、クロロホルム:CMAによる溶離を行った。カラムから回収した物質を、アセトニトリルから再結晶し、7.0gの7−ブロモ−2−エトキシメチル−l−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを、黄褐色の顆粒状粉末として得た。
(パートE)
7−ブロモ−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−イルアミン(1.00g,2.46mmol)、トリス(2−トリル)ホスフィン(16mg,0.05mmol)および撹拌棒を圧力容器に加えた。酢酸パラジウム(II)(6mg,0.025mmol)、フェニルビニルスルフィド(0.330mL,2.53mmol)およびトリエチルアミン(0.685mL,4.92mmol)を順番に加え、次いでトルエン(5mL)を加えた。容器をTEFLONキャップで密閉し、反応系を110℃で40時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中、1〜7%メタノールの直線勾配で溶離)で精製し、次いでアセトニトリルから再結晶し、0.35gの2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−7−[(E)−2−(フェニルチオ)エテニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン臭化水素塩を、黄色−オレンジ結晶として得た。融点:220〜221℃
7−ブロモ−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−イルアミン(1.00g,2.46mmol)、トリス(2−トリル)ホスフィン(16mg,0.05mmol)および撹拌棒を圧力容器に加えた。酢酸パラジウム(II)(6mg,0.025mmol)、フェニルビニルスルフィド(0.330mL,2.53mmol)およびトリエチルアミン(0.685mL,4.92mmol)を順番に加え、次いでトルエン(5mL)を加えた。容器をTEFLONキャップで密閉し、反応系を110℃で40時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中、1〜7%メタノールの直線勾配で溶離)で精製し、次いでアセトニトリルから再結晶し、0.35gの2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−7−[(E)−2−(フェニルチオ)エテニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン臭化水素塩を、黄色−オレンジ結晶として得た。融点:220〜221℃
7−ブロモ−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.00g,2.46mmol)、フェニルビニルスルホン(0.852g,5.06mmol)、酢酸パラジウム(II)(12mg,0.05mmol)およびトリス(2−トリル)ホスフィン(32mg,0.10mmol)を、圧力管に加えた。トリエチルアミン(1.37mL,9.84mmol)およびアセトニトリル(5mL)を加えた。管を窒素で充填し、TEFLONプラグで密閉し、100℃で96時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、減圧下濃縮した。残渣を最初にフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50%〜100%酢酸エチルの勾配で、次いで、酢酸エチル中2%〜6%メタノールの勾配で溶離)で精製した。得られた個体をアセトニトリルから再結晶し、0.600gの7−(2−ベンゼンスルホニルビニル)−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを黄色の結晶性固体として得た。
(パートB)
7−(2−ベンゼンスルホニルビニル)−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(0.600g,1.22mmol)をクロロホルム(12mL)に溶解した。3−クロロパーオキシ安息香酸(純度60%,0.351g,1.22mmol)を加えた。反応系を30分撹拌した。水酸化アンモニウム(8mL)を加え、混合物を10分撹拌した。p−トルエンスルホニルクロライド(0.232g,1.22mmol)を一度に加え、反応系をさらに16時間撹拌した。層分離を行い、水性画分をクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、Horizon HPFCシステム(自動モジュラー型高性能フラッシュ精製製品、Biotage社;Charlottesville,Virginia,USAから入手可能)を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。溶離液の局性成分は、クロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム80:18:2(CMA)であった。精製は、クロロホルム中、1〜22%CMAの直線勾配で溶離するシリカカートリッジを用いて行った。次に、得られた物質を、アセトニトリルから再結晶して、0.320gの2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−7−[(E)−2−(フェニルスルホニル)エテニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを緑色針状物として得た。融点:188.5〜190.0℃
7−(2−ベンゼンスルホニルビニル)−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(0.600g,1.22mmol)をクロロホルム(12mL)に溶解した。3−クロロパーオキシ安息香酸(純度60%,0.351g,1.22mmol)を加えた。反応系を30分撹拌した。水酸化アンモニウム(8mL)を加え、混合物を10分撹拌した。p−トルエンスルホニルクロライド(0.232g,1.22mmol)を一度に加え、反応系をさらに16時間撹拌した。層分離を行い、水性画分をクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、Horizon HPFCシステム(自動モジュラー型高性能フラッシュ精製製品、Biotage社;Charlottesville,Virginia,USAから入手可能)を使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。溶離液の局性成分は、クロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム80:18:2(CMA)であった。精製は、クロロホルム中、1〜22%CMAの直線勾配で溶離するシリカカートリッジを用いて行った。次に、得られた物質を、アセトニトリルから再結晶して、0.320gの2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−7−[(E)−2−(フェニルスルホニル)エテニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを緑色針状物として得た。融点:188.5〜190.0℃
7−ブロモ−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(0.5g,1.23mmol)、リン酸カリウム(0.548g,2.58mmol)、イソブチルアミド(0.128g,1.48mmol)、ヨウ化銅(I)(46mg,0.246mmol)およびトランス−(±)−1,2−ジアミノシクロヘキサンを、2ドラムバイアルに加えた。ジオキサン(1.2mL)および撹拌棒を加え、バイアルをTEFLONで裏打ちしたキャップで密封した。バイアルを110℃で16時間加熱した。反応系を周辺温度に冷却し、次いで、水およびクロロホルムで希釈した。層分離を行い、有機画分を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中、2〜23%CMAの直線勾配で溶離する)を使用して精製し、0.402gのN−[2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]−2−メチルプロパンアミドを、黄色みを帯びたワックス状固体として得た。
(パートB)
N−[2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]−2−メチルプロパンアミド(0.400g,0.98mmol)を、クロロホルム(10mL)に溶解した。3−クロロパーオキシ安息香酸(純度:60%,0.532g,1.85mmol)を2回に分け、30分の間隔をおいて加えた。反応系をさらに30分撹拌した。水酸化アンモニウム(10mL)を加え、反応系を10分撹拌した。ベンゼンスルホニルクロライド(0.236mL,1.8mmol)を一度に加え、反応系を72時間撹拌した。層分離を行い、水性画分をクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中、2〜25%CMAの直線勾配で溶離)を使用して精製し、次いでアセトニトリルから再結晶し、0.130gのN−[4−アミノ−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]−2−メチルプロパンアミドをベージュ色の固体として得た。融点:214〜215℃
N−[2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]−2−メチルプロパンアミド(0.400g,0.98mmol)を、クロロホルム(10mL)に溶解した。3−クロロパーオキシ安息香酸(純度:60%,0.532g,1.85mmol)を2回に分け、30分の間隔をおいて加えた。反応系をさらに30分撹拌した。水酸化アンモニウム(10mL)を加え、反応系を10分撹拌した。ベンゼンスルホニルクロライド(0.236mL,1.8mmol)を一度に加え、反応系を72時間撹拌した。層分離を行い、水性画分をクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中、2〜25%CMAの直線勾配で溶離)を使用して精製し、次いでアセトニトリルから再結晶し、0.130gのN−[4−アミノ−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]−2−メチルプロパンアミドをベージュ色の固体として得た。融点:214〜215℃
7−ブロモ−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(1.9g,4.68mmol)、2−ブテ−3−ニル−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.04g,5.15mmol)、炭酸セシウム(3.05g,9.36mmol)、トリフェニルホスフィン(0.246g,0.94mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.105g,0.47mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(28mL)を、圧力管に加えた。該容器をTEFLONキャップで密閉し、140℃で2.5時間加熱した。反応系を周辺温度に冷却した。反応系を酢酸エチルで希釈し、複数回水洗した。最初の洗浄水を酢酸エチルで抽出した。有機画分を組合せ、もう一度水洗した。有機画分を減圧下濃縮し、残渣を、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中、2−20%CMAの直線勾配で溶離)を使用して精製し、1.9gの2−{(3E)−4−[2−エトキシメチル−l−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]ブテ−3−ニル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを淡黄色油状物として得た。
(パートB)
2−{(3E)−4−[2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H’−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]ブテ−3−ニル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.9g,3.6mmol)を、エタノール(50mL)に溶解し、エタノールで湿らせた炭素担持10%パラジウム(0.3g)を含むParrフラスコに加えた。フラスコを3回脱気し、水素(50psi)を充填し、16時間振盪した。触媒をCELITEフィルター剤を通すろ過によって取り除いた。ろ液を減圧下濃縮し、1.9gの2−{4−[2−エトキシメチル−l−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]ブチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを淡黄色油状物として得た。
2−{(3E)−4−[2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H’−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]ブテ−3−ニル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.9g,3.6mmol)を、エタノール(50mL)に溶解し、エタノールで湿らせた炭素担持10%パラジウム(0.3g)を含むParrフラスコに加えた。フラスコを3回脱気し、水素(50psi)を充填し、16時間振盪した。触媒をCELITEフィルター剤を通すろ過によって取り除いた。ろ液を減圧下濃縮し、1.9gの2−{4−[2−エトキシメチル−l−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]ブチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを淡黄色油状物として得た。
(パートC)
2−{4−[2−(エトキシメチル)−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]ブチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.5g,2.84mmol)を酢酸エチル(15mL)に溶解し、50℃に加熱した。酢酸(0.60mL,2.84mmol)中の33%過酢酸を加え、溶液を3時間撹拌した。別の0.2mLの過酢酸を加え、反応系を1時間撹拌した。混合物を周辺温度に冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム(1.2mLの水中に0.593g)水溶液でクエンチした。溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。混合物を水で希釈し、層分離を行った。水性画分を酢酸エチルで抽出した。有機画分を合わせ、減圧下濃縮した。得られた黄色の泡状物をジクロロメタン(15mL)および水酸化アンモニウム(10mL)に溶解した。p−トルエンスルホニルクロライド(0.541g,2.84mmol)を一回で加えた。混合物を70時間撹拌した。層分離を行い、水性画分をジクロロメタンで抽出した。有機画分を合わせ、減圧下濃縮し、0.525gの2−{4−[4−アミノ−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]ブチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを黄色油状物として得た。
2−{4−[2−(エトキシメチル)−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]ブチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.5g,2.84mmol)を酢酸エチル(15mL)に溶解し、50℃に加熱した。酢酸(0.60mL,2.84mmol)中の33%過酢酸を加え、溶液を3時間撹拌した。別の0.2mLの過酢酸を加え、反応系を1時間撹拌した。混合物を周辺温度に冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム(1.2mLの水中に0.593g)水溶液でクエンチした。溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。混合物を水で希釈し、層分離を行った。水性画分を酢酸エチルで抽出した。有機画分を合わせ、減圧下濃縮した。得られた黄色の泡状物をジクロロメタン(15mL)および水酸化アンモニウム(10mL)に溶解した。p−トルエンスルホニルクロライド(0.541g,2.84mmol)を一回で加えた。混合物を70時間撹拌した。層分離を行い、水性画分をジクロロメタンで抽出した。有機画分を合わせ、減圧下濃縮し、0.525gの2−{4−[4−アミノ−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]ブチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを黄色油状物として得た。
(パートD)
2−{4−[4−アミノ−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]ブチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.15g,2.1mmol)を、エタノール(36mL)に溶解した。ヒドラジン(0.372mL,11.4mmol)を加え、溶液を還流温度で1時間加熱した。得られた白色スラリーを周辺温度に冷却し、ろ過した。固体は、NMRによって40%生成物であることを示した。該固体を保存し、パートEで使用した。ろ液を減圧下濃縮し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中、2〜20%CMAの直線勾配で溶離)を使用して精製し、0.211gの7−(4−アミノブチル)−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを白色固体として得た。
2−{4−[4−アミノ−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]ブチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.15g,2.1mmol)を、エタノール(36mL)に溶解した。ヒドラジン(0.372mL,11.4mmol)を加え、溶液を還流温度で1時間加熱した。得られた白色スラリーを周辺温度に冷却し、ろ過した。固体は、NMRによって40%生成物であることを示した。該固体を保存し、パートEで使用した。ろ液を減圧下濃縮し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中、2〜20%CMAの直線勾配で溶離)を使用して精製し、0.211gの7−(4−アミノブチル)−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを白色固体として得た。
(パートE)
パートDからの、7−(4−アミノブチル)−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンの混合物を、クロロホルム(7mL)およびトリエチルアミン(0.185mL,1.32mmol)でスラリーとした。無水酢酸(0.061mL,1.32mmol)を加え、混合物を16時間撹拌した。得られた溶液を減圧下濃縮し、残渣をHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中、1〜20%CMAの直線勾配で溶離)を使用して精製した。ジアシル化生成物を、メタノール(10mL)および濃塩酸(2mL)に溶解した。混合物を加熱し、2時間還流し、次いで周辺温度に冷却した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応系を塩基性にした。メタノールを減圧下蒸留し、残渣をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中、2〜15%CMAの直線勾配で溶離)を使用して精製した。次いで、酢酸メチルおよびヘキサンから結晶化し、0.192gのN−{4−[4−アミノ−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]ブチル}アセタミドを綿状の白色結晶として得た。融点:122〜124℃
パートDからの、7−(4−アミノブチル)−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンの混合物を、クロロホルム(7mL)およびトリエチルアミン(0.185mL,1.32mmol)でスラリーとした。無水酢酸(0.061mL,1.32mmol)を加え、混合物を16時間撹拌した。得られた溶液を減圧下濃縮し、残渣をHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中、1〜20%CMAの直線勾配で溶離)を使用して精製した。ジアシル化生成物を、メタノール(10mL)および濃塩酸(2mL)に溶解した。混合物を加熱し、2時間還流し、次いで周辺温度に冷却した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応系を塩基性にした。メタノールを減圧下蒸留し、残渣をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中、2〜15%CMAの直線勾配で溶離)を使用して精製した。次いで、酢酸メチルおよびヘキサンから結晶化し、0.192gのN−{4−[4−アミノ−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]ブチル}アセタミドを綿状の白色結晶として得た。融点:122〜124℃
7−ブロモ−2−エトキシメチル−1−(3−メトキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン(米国特許出願公開第2004/0147543号明細書、実施例163〜175、1.0g,2.64mmol)およびナトリウムチオメトキシド(0.185g,2.64mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解した。反応混合物を周辺温度で20分撹拌し、次いで55℃で16時間加熱した。反応を周辺温度に冷却し、溶剤を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。2−エトキシメチル−1−(3−メトキシプロピル)−7−メチルチオ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを1.1gの淡黄色油状物として単離した。
(パートB)
パートAからの粗油状物を、クロロホルム(20mL)に溶解した。3−クロロパーオキシ安息香酸(純度60%,1.96g,6.84mmol)を一度に加えた。30分後、さらに、0.5gの3−クロロパーオキシ安息香酸および5mLのクロロホルムを加えた。20分後、反応混合物を分液ロートに注ぎ入れ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性画分を、ジクロロメタン、クロロホルムおよび9:1クロロホルム/メタノールで順番に抽出した。合わせた有機画分を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中、2〜30%CMAの直線勾配で溶離)を使用して精製した。酸化された生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。残渣をジクロロメタン(15mL)に溶解し、水酸化アンモニウム(10mL)で希釈した。p−トルエンスルホニルクロライドを混合物に加え、反応系を120時間撹拌した。層分離を行い、水性画分をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機画分を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中、1〜20%CMAの直線勾配で溶離)を用いる精製、次いでアセトニトリルからの再結晶によって、0.357gの2−エトキシメチル−1−(3−メトキシプロピル)−7−メチルスルホニル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを白色針状物として得た。融点:166.5〜167.5℃
パートAからの粗油状物を、クロロホルム(20mL)に溶解した。3−クロロパーオキシ安息香酸(純度60%,1.96g,6.84mmol)を一度に加えた。30分後、さらに、0.5gの3−クロロパーオキシ安息香酸および5mLのクロロホルムを加えた。20分後、反応混合物を分液ロートに注ぎ入れ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性画分を、ジクロロメタン、クロロホルムおよび9:1クロロホルム/メタノールで順番に抽出した。合わせた有機画分を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中、2〜30%CMAの直線勾配で溶離)を使用して精製した。酸化された生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。残渣をジクロロメタン(15mL)に溶解し、水酸化アンモニウム(10mL)で希釈した。p−トルエンスルホニルクロライドを混合物に加え、反応系を120時間撹拌した。層分離を行い、水性画分をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機画分を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中、1〜20%CMAの直線勾配で溶離)を用いる精製、次いでアセトニトリルからの再結晶によって、0.357gの2−エトキシメチル−1−(3−メトキシプロピル)−7−メチルスルホニル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを白色針状物として得た。融点:166.5〜167.5℃
メチル(2E)−3−[4−アミノ−1−[4−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブチル]−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロプ−2−エノエート
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム(II)(67mg,0.3mmol)、アセトニトリル(15mL)、N−アリル−2−ピロリドン(650mg,5.17mmol)、トリエチルアミン(2.1mL,15.65mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(275mg,0.9mmol)および8−ブロモ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(米国特許出願公開第2004/0147543号明細書、実施例11、1.5g,4.7mmol)を充填した。反応混合物を窒素でパージし、密封し、120℃で24時間加熱した。反応混合物を濃縮乾燥した。反応混合物を、1%炭酸ナトリウム水溶液(75mL)およびクロロホルム(100mL)の混合物でスラリーとした。層分離を行った。水層をクロロホルム(2×25mL)で抽出した。合わせた有機画分を濃縮乾燥し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ、0〜8%メタノール/ジクロロメタンで溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製し、1−{(2E)−3−[4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]プロプ−2−エニル}ピロリジン−2−オンを得た。
(パートB)
ガラス製Parr容器を、10%炭素担持パラジウム触媒(0.1g)、メタノール(50mL)、エタノール(50mL)および1−{(2E)−3−[4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]プロプ−2−エニル}ピロリジン−2−オンで充填した。容器を排気し、水素ガス(51psi,3.4×105Pa)で充填した。反応系を周辺温度で一晩(約18時間)振盪した。反応混合物をろ過して触媒を除去し、濃縮乾燥した。粗生成物を、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,ジクロロメタン中、0〜8%メタノールで溶離)クロマトグラフィーを使用して精製し、次いでアセトニトリルから再結晶して、300mgの1−{3−[4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]プロピル}ピロリジン−2−オンを白色固体として得た。融点:174〜175℃
ガラス製Parr容器を、10%炭素担持パラジウム触媒(0.1g)、メタノール(50mL)、エタノール(50mL)および1−{(2E)−3−[4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]プロプ−2−エニル}ピロリジン−2−オンで充填した。容器を排気し、水素ガス(51psi,3.4×105Pa)で充填した。反応系を周辺温度で一晩(約18時間)振盪した。反応混合物をろ過して触媒を除去し、濃縮乾燥した。粗生成物を、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,ジクロロメタン中、0〜8%メタノールで溶離)クロマトグラフィーを使用して精製し、次いでアセトニトリルから再結晶して、300mgの1−{3−[4−アミノ−1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]プロピル}ピロリジン−2−オンを白色固体として得た。融点:174〜175℃
(実施例12)
メチル3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1Η−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパノエート
メチル3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1Η−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパノエート
(実施例13)
3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパン酸
3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパン酸
(実施例14)
1−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(3−モルフォリン−4−イル−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール
1−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(3−モルフォリン−4−イル−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール
7−ブロモ−4−クロロ−3−ニトロキノリン(米国特許出願公開第2004/0147543号明細書、実施例1、54.2g,0.19mol)のジクロロメタン(1L)懸濁物に、トリエチルアミン(100mL,0.72mol,3.8eq)を一回で加えた。得られた溶液に、ヒドロキシイソブチルアミン(18.44g,0.21mol,1.1eq)をゆっくり加えた。反応は2時間以内に完了した。反応混合物を濃縮乾燥し、残渣を2時間で1%炭酸ナトリウム水溶液(600mL)でスラリーとした。得られた明黄色固体を真空ろ過で集め、ろ過用ロート上で一晩乾燥し、57gの1−(7−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オールを得た。
(パートB)
ガラス製Parr容器に、炭素担持5%白金触媒(5g)、1−(7−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オール(57g,0.17mol)およびアセトニトリル/トルエンの1:1溶液(1800mL)を充填した。容器を排気し、水素ガス(50psi,3.4×105Pa)を充填し、5時間振盪した。次いで、反応混合物を0.2ミクロンポリテトラフルオロエチレン(PTFE)膜フィルターでろ過した。ろ液を濃縮し、49gの1−[(3−アミノ−7−ブロモキノリン−4−イル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オールを明黄色−オレンジ色の固体として得た。
ガラス製Parr容器に、炭素担持5%白金触媒(5g)、1−(7−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン−2−オール(57g,0.17mol)およびアセトニトリル/トルエンの1:1溶液(1800mL)を充填した。容器を排気し、水素ガス(50psi,3.4×105Pa)を充填し、5時間振盪した。次いで、反応混合物を0.2ミクロンポリテトラフルオロエチレン(PTFE)膜フィルターでろ過した。ろ液を濃縮し、49gの1−[(3−アミノ−7−ブロモキノリン−4−イル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オールを明黄色−オレンジ色の固体として得た。
(パートC)
2L丸底フラスコに、1−[(3−アミノ−7−ブロモキノリン−4−イル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オール(25.5g,82.2mmol)、トルエン(1L)、ピリジン−HCl(0.1g,0.82mmol,0.01eq)およびオルトギ酸トリエチル(13.4g,90.4mmol,1.1eq)を充填し、反応系を2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮乾燥した。得られた淡黄色固体を、1%炭酸ナトリウム水溶液(250mL)でスラリーとし、真空ろ過で集め、ロート上で一晩空気乾燥し、25gの1−(7−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オールを得た。
2L丸底フラスコに、1−[(3−アミノ−7−ブロモキノリン−4−イル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オール(25.5g,82.2mmol)、トルエン(1L)、ピリジン−HCl(0.1g,0.82mmol,0.01eq)およびオルトギ酸トリエチル(13.4g,90.4mmol,1.1eq)を充填し、反応系を2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮乾燥した。得られた淡黄色固体を、1%炭酸ナトリウム水溶液(250mL)でスラリーとし、真空ろ過で集め、ロート上で一晩空気乾燥し、25gの1−(7−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オールを得た。
(パートD)
1リットル丸底フラスコに、1−(7−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(25.0g,78.0mmol)、ジクロロメタン(400mL)およびクロロホルム(100mL)を充填した。この溶液に、3−クロロパーオキシ安息香酸(純度60%を34.0g,117mmol,1.5eq)を少量ずつゆっくりと加えた。反応系を室温で2時間保ち、次いで濃水酸化アンモニウム溶液(200mL)を加えた。混合物を激しく撹拌しながら、p−トルエンスルホニルクロライド(22.4g,117mmol)を少量ずつゆっくりと加えた。反応は1時間以内に完了したが、室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、淡黄色固体を集めた。生成物を、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中、0〜30%CMAで溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。得られた淡黄色固体を、冷アセトニトリルでスラリーとし、ろ過で単離し、真空ろ過器上で空気乾燥し、17.2gの1−(4−アミノ−7−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オールを得た。ろ液を分液ロートに移し、層分離を行った。水層をクロロホルム(3×100mL)で抽出した。クロロホルム画分を合わせ、食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾燥し、さらに、0.8gの1−(4−アミノ−7−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オールを得た。融点:>250℃
1リットル丸底フラスコに、1−(7−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(25.0g,78.0mmol)、ジクロロメタン(400mL)およびクロロホルム(100mL)を充填した。この溶液に、3−クロロパーオキシ安息香酸(純度60%を34.0g,117mmol,1.5eq)を少量ずつゆっくりと加えた。反応系を室温で2時間保ち、次いで濃水酸化アンモニウム溶液(200mL)を加えた。混合物を激しく撹拌しながら、p−トルエンスルホニルクロライド(22.4g,117mmol)を少量ずつゆっくりと加えた。反応は1時間以内に完了したが、室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、淡黄色固体を集めた。生成物を、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中、0〜30%CMAで溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。得られた淡黄色固体を、冷アセトニトリルでスラリーとし、ろ過で単離し、真空ろ過器上で空気乾燥し、17.2gの1−(4−アミノ−7−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オールを得た。ろ液を分液ロートに移し、層分離を行った。水層をクロロホルム(3×100mL)で抽出した。クロロホルム画分を合わせ、食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾燥し、さらに、0.8gの1−(4−アミノ−7−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オールを得た。融点:>250℃
厚肉ガラス反応容器に、無水DMF(2mL)、酢酸パラジウム(II)(34mg,0.15mmol,0.005eq)、トリ−o−トリルホスフィン(91mg,0.3mmol,0.01eq)およびトリエチルアミン(12.4mL,89.4mmol,3eq)を充填した。このオレンジ色の溶液に、1−(4−アミノ−7−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(10.0g,29.8mmol)の100mL無水DMF溶液を加え、さらにアクリル酸メチル(2.82g,32.8mmol,1.1eq)を加えた。反応混合物を窒素でパージし、密封し、120℃で一晩加熱した。加熱をやめ、暗いオレンジ色の反応混合物をゆっくり室温に冷却した。反応混合物を水(600mL)、飽和炭酸カリウム水溶液(200mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)の溶液に注ぎ入れた。オレンジ色の析出物析出物が溶液から析出した。固体を真空ろ過で集め、7.9gの生成物を得た。少量の生成物を、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,ジクロロメタン中20%メタノール:ジクロロメタン、300mLまでの領域が1〜15%、1700mLまでの領域15〜40%、および1000mLで40%の勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質を75:25アセトニトリル/メタノールから再結晶し、乾燥し、メチル(2E)−3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロプ−2−エノエートを得た。融点:>250℃
2リットル丸底フラスコに、1−(4−アミノ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(50.0g,0.195mol)およびDMF(1L)を充填した。この撹拌された懸濁物に、N−ブロモサクシンイミド(41.7g,0.234mol,1.2eq)のDMF(200mL)溶液を加えた。反応系を周辺温度で一晩撹拌した。暗赤色溶液を2%炭酸カリウム水溶液(8L)に注ぎ入れた。30分後、得られた混合物をCELITEフィルター剤層でろ過し、次いで4Lの脱イオン水および1LのDMFで濯いだ。水性ろ液を5つの2.5L画分に分割し、それぞれをクロロホルム(3×600mL)で抽出し、DMF(200mL)で希釈し、再びクロロホルム(3×600mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾燥した。高真空下で一晩乾燥した後、赤みを帯びた茶色の固体が残った(50g)。この物質を濃亜硫酸水素ナトリウム(200mL)で30分間スラリーとし、ろ過し、水で濯ぎ、真空ロートで一晩乾燥し、50gの生成物を得た。少量のサンプルをHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム/CMA、200mLまでの領域で0〜8%,2000mLまでの領域で8〜20%,1000mLまでの領域で20〜30%,2400mLまでの領域で30%の勾配によって溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製し、次いで熱アセトニトリルで粉砕した。得られた明黄色固体を、さらにHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,ジクロロメタン中20%メタノール/ジクロロメタン、200mLまでの領域で0〜10%,2400mLまでの領域で10〜40%,および1200mLまでの領域で40%の勾配によって溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製し、次いでアセトニトリル/メタノールから再結晶し、0.65の1−(4−アミノ−8−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オールをオフホワイト固体として得た。融点:197〜198℃
実施例15、パートEに記載の方法で、1−(4−アミノ−8−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オールをアクリル酸メチルにカップリングして、メチル(2E)−3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]プロプ−2−エノエートを得ることができる。
(実施例19〜24)
7−ブロモ−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(42mg,0.1mmol,実施例1、パートA〜D)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液を、ヨウ化銅(8mg)、リン酸カリウム(42mg)および以下の表に記載の試薬(0.12mmol)を含む試験管に加え、該管を窒素でパージした。トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(7μL)を管に加えた。管を窒素でパージし、次いで、サンドバス中で撹拌しながら、110℃で6日間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空遠心分離によって濃縮した。化合物を、Waters Fraction Lynx自動精製システムをしようする分取高性能液体クロマトグラフィー(prepHPLC)によって精製した。prepHPLC画分をWaters LC/TOF−MSを使用して分析し、適正な画分を遠心蒸留し、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。逆相分取液体クロマトグラフィーを、5〜95%B(Aは0.05%トリフルオロ酢酸/水であり、Bは0.05%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルである)非直線勾配溶離で行い、画分を質量選択トリガによって集めた。以下の表に、各実施例で使用した試薬、得られた化合物の構造および単離されたトリフルオロ酢酸塩の測定精密質量を示す。
7−ブロモ−2−エトキシメチル−1−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(42mg,0.1mmol,実施例1、パートA〜D)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液を、ヨウ化銅(8mg)、リン酸カリウム(42mg)および以下の表に記載の試薬(0.12mmol)を含む試験管に加え、該管を窒素でパージした。トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(7μL)を管に加えた。管を窒素でパージし、次いで、サンドバス中で撹拌しながら、110℃で6日間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空遠心分離によって濃縮した。化合物を、Waters Fraction Lynx自動精製システムをしようする分取高性能液体クロマトグラフィー(prepHPLC)によって精製した。prepHPLC画分をWaters LC/TOF−MSを使用して分析し、適正な画分を遠心蒸留し、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。逆相分取液体クロマトグラフィーを、5〜95%B(Aは0.05%トリフルオロ酢酸/水であり、Bは0.05%トリフルオロ酢酸/アセトニトリルである)非直線勾配溶離で行い、画分を質量選択トリガによって集めた。以下の表に、各実施例で使用した試薬、得られた化合物の構造および単離されたトリフルオロ酢酸塩の測定精密質量を示す。
N−[4−(4−アミノ−7−ブロモ−2−エトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリニル)ブチル]メタンスルホンアミド(50mg,0.1mmol,米国特許出願公開第2004/0147543号明細書、実施例612〜642)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液を、ヨウ化銅(19mg)、リン酸カリウム(16mg)および以下の表に記載の試薬(0.2mmol)を含む試験管に加え、該管を窒素でパージした。トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(18μL)を管に加えた。管を窒素でパージし、キャップし、次いで、サンドバス中で撹拌しながら、110°Cで約16時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空遠心分離によって濃縮した。化合物を実施例19〜24で記載した方法を使用して精製した。以下の表に、各実施例で使用した試薬、得られた化合物の構造、および単離したトリフルオロ酢酸塩の測定精密質量を示す。
1−{3−[4−アミノ−8−(2−アミノエチル)−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}ピロリジン−2−オン(41mg,0.16mmol,1.0eq)のN,N−ジメチルアセタミド(1mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(34μL)の混合物溶液を、以下の表に記載の試薬(1.1eq)を含む試験管に加えた。該管を周辺温度で一晩ボルテックスし、次いで反応を水(100μL)でクエンチした。溶剤を真空遠心分離により除去し、化合物を 実施例19〜24に記載された方法で精製した。以下の表に、各実施例で使用した試薬、得られた化合物の構造、および単離したトリフルオロ酢酸塩の測定精密質量を示す。
1−[4−アミノ−7−(3−アミノプロピル)−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(35mg,0.1mmol,1.0eq)のクロロホルム(1mL)、N,N−ジメチルアセタミド(約80μL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(36μL)混合物溶液を、以下の表に記載の試薬(1.1eq)を含む試験管に加えた。該管を周辺温度で一晩ボルテックスし、次いで反応を水(50μL)でクエンチした。溶剤を真空遠心分離によって除去し、化合物を実施例19〜24に記載した方法を使用して精製した。以下の表に、各実施例で使用した試薬、得られた化合物の構造、および単離したトリフルオロ酢酸塩の測定精密質量を示す。
3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパン酸(20mg,0.1mmol,1eq)の1:1メタノール:ジクロロメタン(2mL)溶液を試験管に置いた。溶剤を真空遠心分離によって除去した。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(29mg)のピリジン(1mL)溶液を管に加えた。管を15分間音波処理し、均一な懸濁物を得る。N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(350mg)のピリジン(100μL)溶液を管に加え、混合物を約30分撹拌した。以下の表に記載された試薬(2eq)を加え、反応混合物を周辺温度で一晩撹拌し、次いで反応を水(100μL)でクエンチした。溶剤を真空遠心分離によって除去し、化合物を実施例19〜24に記載された方法で精製した。以下の表に各実施例で使用した試薬、得られた化合物の構造、および単離したトリフルオロ酢酸塩の測定精密質量を示す。
8−ブロモ−1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(22.0g,68.9mmol)、トリエチルアミン(19.20mL,137.8mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(1.00g,1.37mmol)およびカリウムビニルトリフルオロボレート(10.15g,75.81mmol)を、n−プロパノール(20mL/g)に溶解した。該コハク色の溶液を還流温度で18時間加熱し、次いで周辺温度に冷却した。反応系を減圧下濃縮した。得られた個体を1%炭酸ナトリウム水溶液でスラリーとし、微粉松をろ過によって集めた。該粉末を、アセトニトリル(5mL/g)および10%水酸化ナトリウム(500mL)で順番に洗浄した。最終精製を、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ、4%メタノール/ジクロロメタンで溶離)を使用して行い、10gの1−イソブチル−8−ビニル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンをオフホワイト固体として得た。MS(APCI)m/z267(M+H)+
(パートB)
500mL丸底フラスコに、1−イソブチル−8−ビニル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(850mg,3.2mmol)および200mLのテトラヒドロフランを充填した。該フラスコを窒素でパージした。9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(テトラヒドロフラン中0.5M,8.5mL,4.25mmol)溶液を一度に加え、反応系を一晩撹拌した。さらに9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(テトラヒドロフラン中0.5M,12.5mL,6.25mmol)を加え、混合物を約24時間撹拌した。反応系を氷/水浴で0℃に冷却し、30%H2O2(2mL)を滴下した。5分後、10%NaOH(5mL)を滴下した。反応系を30分撹拌し、水(100mL)で希釈し、次いでクロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせた有機画分を減圧下濃縮し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中0〜30%CMAの勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーで精製し、次いでアセトニトリルから再結晶し、580mgの2−(4−アミノ−1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル)エタノールをオフホワイト固体として得た。融点:214〜216℃
メチル3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパノエート(2.3g,6.7mmol)をクライゼンアルカリ(50mL)中で30分撹拌した。該溶液を減圧下濃縮した。得られた白色固体を水(200mL)に溶解し、クロロホルム(4×50mL)で洗浄した。クエン酸を水性画分にpHが5〜6になるまで加えた。ろ過により微細白色析出物が形成し、2.5gの湿潤3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパン酸を白色固体として得た。MS(ESI)m/z329(M+H)+
(パートB)
3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパン酸(500mg,1.5mmol)、無水N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(250mg,1.8mmol)を混合し、反応系を15分撹拌した。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(350mg,1.8mmol)を加え、反応混合物をさらに30分撹拌した。モルフォリン(400mg,2.3mmol)を加え、反応系をスラリーとした。5時間後、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(250mg,1.8mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(350mg,1.8mmol)およびモルフォリン(400mg,2.3mmol)を加え、混合物を70℃で2時間加熱した。周辺温度に冷却した後、溶剤を減圧下で除去し、残渣をクロロホルム(100mL)と1%炭酸ナトリウム水溶液(50mL)との間で分配した。画分を分離し、有機画分を1%炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)で洗浄した。合わせた水性画分をクロロホルム(50mL)でバック抽出した。合わせた有機画分を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られたオフホワイト固体を、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,CMA:クロロホルム勾配が、75mLまでの領域で0〜5%CMA、1500mLまでの領域で5〜35%および600mLで35%によって溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製し、次いで、アセトニトリル再結晶し、335mgの3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]−1−(モルフォリン−4−イル)プロパン−1−オンをオフホワイト固体として得た。融点:217〜218℃
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム(II)(15mg,0.07mmol)、アセトニトリル(50mL)、メチルビニルスルホン(268mg,2.52mmol)、トリエチルアミン(1.00mL,7.17mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(45mg,0.21mmol)および1−(4−アミノ−7−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(800mg,2.39mmol)を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、油浴中、120℃で加熱した。反応系を120°Cで12時間保ち、周辺温度に冷却し、次いで減圧下濃縮し、暗褐色油状物を得た。該油状物を、クロロホルム(75mL)と10%炭酸カリウム水溶液および10%水酸化ナトリウムの1:1混合物で構成される溶液との間で分配した。析出物が形成した。混合物をろ過し、回収した固体を、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,ジクロロメタン中20%メタノールによって溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。ろ液をまた濃縮し、残渣を、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,ジクロロメタン中メタノール0〜8%勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。精製した生成物の2個のロットを合わせ、380mgの1−{4−アミノ−7−[2−(メチルスルホニル)エテニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オールを、淡黄色固体として得た。MS(APCI)m/z361(M+H)+
(パートB)
ガラス製Parr容器に、10%炭素担持パラジウム(0.1g)、メタノール(50mL)および1−{4−アミノ−7−[2−(メチルスルホニル)エテニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール(380mg,1.05mmol)を充填した。該容器を排気し、水素ガス(40psi,2.8×105Pa)を充填した。反応系を50℃で約18時間振盪した。反応系を周辺温度に冷却し、ろ過し、次いで、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中CMA0〜35%勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製し、次いで、アセトニトリル再結晶し、176mgの1−{4−アミノ−7−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オールを、オフホワイト固体として得た。融点:269〜271℃
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム(II)(50mg,0.22mmol)、アセトニトリル(50mL)、トリエチルアミン(1.80mL,13.0mmol)、」トリ−o−トリルホスフィン(200mg,0.65mmol)、N,N−ジメチルアクリルアミド(511mg,5.16mmol)および1−(7−ブロモ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(1.50g,4.30mmol)を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、油浴中120℃で加熱した。反応系を120℃で18時間保ち、次いで周辺温度に冷却した。冷却すると、析出物が形成し、これをメタノールおよびクロロホルムの添加によって溶解した。残った不溶物を0.2ミクロンPTFE膜フィルターを通すろ過によって除去した。ろ液を減圧下濃縮し、HORIZON HPFCシステム(シリカ,クロロホルム中CMAの0〜25%勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物を1%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ろ過し、1.37gの3−[2−エチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]−N,N−ジメチルプロプ−2−エナミドをオフホワイト固体として得た。融点:196〜198℃
ガラス製容器に、10%炭素担持パラジウム(0.14g)、メタノール(50mL)および3−[2−エチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]−N,N−ジメチルプロプ−2−エナミド(1.20g,3.27mmol)を充填した。該容器を排気し、水素ガス(40psi,2.8×105Pa)を充填した。反応系を50℃で約19時間振盪した。周辺温度に冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾燥し、粗3−[2−エチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]−N,N−ジメチルプロパンアミドを白色半固体として得た。MS(APCI)m/z369(M+H)+
(パートC)
粗3−[2−エチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]−N,N−ジメチルプロパンアミド(1.2g,3.3mmol)のジクロロメタン(75mL)溶液を撹拌しながら、これに3−クロロパーオキシ安息香酸(純度:60%,941mg,3.6mmol)を加えた。18時間後、濃水酸化アンモニウム(50mL)を加え、反応系を10分激しく撹拌した。次いで、p−トルエンスルホニルクロライド(690mg,3.6mmol)を一度に加え、反応系を1時間撹拌した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した(3×50mL)。合わせた有機画分を減圧下濃縮した。残渣をHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,ジクロロメタン中メタノールの0〜6%勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーにより精製し、次いで、アセトニトリル再結晶し、651mgの3−[4−アミノ−2−エチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]−N,N−ジメチルプロパンアミドをオフホワイト固体として得た。融点:234〜237℃
1−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−8−(3−モルフォリン−4−イル−3−オキソ−プロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}ピロリジン−2−オン
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム(II)(8mg,0.04mmol)、アセトニトリル(50mL)、トリエチルアミン(0.9mL,5.2mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(30mg,0.10mmol)、4−アクリロイルモルフォリン(271mg,1.91mmol)および1−{3−[8−ブロモ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}ピロリジン−2−オン(0.75g,1.7mmol)を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、油浴中120℃で加熱した。反応系を120℃で15時間保ち、次いで周辺温度に冷却した。冷却すると析出物を形成し、これをメタノールおよびクロロホルムの添加によって溶解した。残った不溶物を0.2ミクロンPTFE膜フィルターを通すろ過により除去した。ろ液を濃縮乾燥し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,ジクロロメタン中メタノールの0〜6%勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固体を得た。
ガラス製Parr容器に、10%炭素担持パラジウム(0.08g)、メタノール(50mL)および固体を充填した。容器を排気し、水素ガス(40psi,2.8×105Pa)を充填した。混合物を50℃で約19時間振盪した。周辺温度に冷却した後、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾燥し、粗1−{3−[2−(2−メトキシエチル)−8−(3−モルフォリン−4−イル−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}ピロリジン−2−オンを白色半固体として得た。MS(ESI)m/z494(M+H)+
(パートB)
粗1−{3−[2−(2−メトキシエチル)−8−(3−モルフォリン−4−イル−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}ピロリジン−2−オン(0.85g)のジクロロメタン(75mL)を撹拌しながら、これに3−クロロパーオキシ安息香酸(純度:60%,500mg,1.91mmol)を加えた。18時間後、濃水酸化アンモニウム(50mL)を加え、反応系を10分激しく撹拌した。p−トルエンスルホニルクロライド(690mg,3.60mmol)を一度に加え、混合物を1時間撹拌した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した(3×50mL)。合わせた有機画分を減圧下濃縮した。HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中0〜30%CMAの勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによる精製、次いで、アセトニトリルからの再結晶により、75mgの1−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−8−(3−モルフォリン−4−イル−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}ピロリジン−2−オンを淡黄色固体として得た。融点:168〜170℃
(パートB)
粗1−{3−[2−(2−メトキシエチル)−8−(3−モルフォリン−4−イル−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}ピロリジン−2−オン(0.85g)のジクロロメタン(75mL)を撹拌しながら、これに3−クロロパーオキシ安息香酸(純度:60%,500mg,1.91mmol)を加えた。18時間後、濃水酸化アンモニウム(50mL)を加え、反応系を10分激しく撹拌した。p−トルエンスルホニルクロライド(690mg,3.60mmol)を一度に加え、混合物を1時間撹拌した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した(3×50mL)。合わせた有機画分を減圧下濃縮した。HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中0〜30%CMAの勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによる精製、次いで、アセトニトリルからの再結晶により、75mgの1−{3−[4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−8−(3−モルフォリン−4−イル−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}ピロリジン−2−オンを淡黄色固体として得た。融点:168〜170℃
3−{4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル}−N,N−ジメチルプロパンアミド
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム(II)(8mg,0.04mmol)、アセトニトリル(50mL)、トリエチルアミン(0.9mL,5.22mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(30mg,0.10mmol)、N,N−ジメチルアクリルアミド(189mg,1.91mmol)および1−{3−[8−ブロモ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}ピロリジン−2−オン(0.75g,1.7mmol)を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、油浴中、120℃で加熱した。反応を120℃で18時間保ち、次いで周辺温度に冷却した。冷却すると析出物が形成し、それをメタノールおよびクロロホルムの添加によって溶解した。残った不溶物を0.2ミクロンPTFE膜フィルターを通すろ過によって除去した。ろ液を減圧下濃縮し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,ジクロロメタン中メタノールの0〜7%勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製し、660mgの3−{2−(2−メトキシエチル)−1−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル}−N,N−ジメチルプロプ−2−エナミドをオフホワイト固体として得た。
(パートB)
ガラス製Parr容器に、10%炭素担持パラジウム(0.07g)、メタノール(50mL)および3−{2−(2−メトキシエチル)−1−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル}−N,N−ジメチルプロプ−2−エナミド(0.66g,1.47mmol)を充填した。容器を排気し、水素ガス(40psi,2.8×105Pa)を充填した。混合物を50℃で約72時間振盪した。反応混合物を周辺温度に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、720mgの粗3−{2−(2−メトキシエチル)−1−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル}−N,N−ジメチルプロパンアミドを白色半固体として得た。MS(ESI)m/z452(M+H)+
(パートC)
3−{2−(2−メトキシエチル)−1−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル}−N,N−ジメチルプロパンアミド(0.66g)のジクロロメタン(75mL)溶液を撹拌しながら、これに、3−クロロパーオキシ安息香酸(純度:60%,423mg,1.62mmol)を加えた。18時間後、濃水酸化アンモニウム(50mL)を加え、反応系を10分激しく撹拌した。次いで、p−トルエンスルホニルクロライド(311mg,1.62mmol)を一度に加えた。画分を分離し、水性画分をクロロホルム(3×50mL)で抽出した。合わせた有機画分を減圧下濃縮し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中CMAの0〜30%勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物を1%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いでアセトニトリルから再結晶し、75mgの3−{4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル}−N,N−ジメチルプロパンアミドをオフホワイト固体として得た。融点:184〜186℃
ガラス製Parr容器に、10%炭素担持パラジウム(0.07g)、メタノール(50mL)および3−{2−(2−メトキシエチル)−1−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル}−N,N−ジメチルプロプ−2−エナミド(0.66g,1.47mmol)を充填した。容器を排気し、水素ガス(40psi,2.8×105Pa)を充填した。混合物を50℃で約72時間振盪した。反応混合物を周辺温度に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、720mgの粗3−{2−(2−メトキシエチル)−1−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル}−N,N−ジメチルプロパンアミドを白色半固体として得た。MS(ESI)m/z452(M+H)+
(パートC)
3−{2−(2−メトキシエチル)−1−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル}−N,N−ジメチルプロパンアミド(0.66g)のジクロロメタン(75mL)溶液を撹拌しながら、これに、3−クロロパーオキシ安息香酸(純度:60%,423mg,1.62mmol)を加えた。18時間後、濃水酸化アンモニウム(50mL)を加え、反応系を10分激しく撹拌した。次いで、p−トルエンスルホニルクロライド(311mg,1.62mmol)を一度に加えた。画分を分離し、水性画分をクロロホルム(3×50mL)で抽出した。合わせた有機画分を減圧下濃縮し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中CMAの0〜30%勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物を1%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いでアセトニトリルから再結晶し、75mgの3−{4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル}−N,N−ジメチルプロパンアミドをオフホワイト固体として得た。融点:184〜186℃
ガラス製Parr容器に、10%炭素担持パラジウム(1.0g)、メタノール(75mL)、エタノール(75mL)およびメチル3−[4−アミノ−2−エチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロプ−2−エノエート(約4g,10.8mmol)を充填した。容器を排気し、水素ガス(40psi,2.8×105Pa)を充填した。混合物を50℃で18時間振盪した。反応混合物を周辺温度に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、3.55gのメチル3−[4−アミノ−2−エチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパネートをオフホワイト固体として得た。MS(ESI)m/z371(M+Η)+
(パートB)
メチル3−[4−アミノ−2−エチル−l−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパネートを、クライゼンアルカリ(50mL)中、30分間でスラリーとし、次いで濃縮乾燥した。得られた個体を水(200mL)に溶解し、クエン酸をpHが5〜6になるまでゆっくりと加えた。微細オフホワイトオフホワイト析出物が形成した。ろ過により、2.83gの3−[4−アミノ−2−エチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパン酸をオフホワイト固体として得た。MS(ESI)m/z357(M+H)+
(パートC)
撹拌棒を備える丸底フラスコに、3−[4−アミノ−2− エチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパン酸(500mg,1.40mmol)、無水ピリジン(50mL)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(379mg,2.80mmol)を加えた。30分後、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(537mg,2.80mmol)を2回で反応混合物に添加した。15分後、チアゾリジン(250mg,2.80mmol)を一度に加えた。淡黄色溶液を18時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。得られた泡状物をジクロロメタンに溶解し、1%炭酸ナトリウム水溶液(2×15mL)で洗浄した。合わせた水性画分をクロロホルム(3×30mL)で抽出した。合わせた有機画分を、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中CMAの0〜25%勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製し、次いで、アセトニトリル再結晶し、516mgの1−{4−アミノ−2−エチル−7−[3−オキソ−3−(1,3−チアゾリジン−3−イル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オールを白色固体として得た。融点:210〜212℃
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム(II)(12mg,0.05mmol)、アセトニトリル(20mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)、トリエチルアミン(1.10mL,7.92mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(48mg,0.16mmol)、メチルビニルスルホン(294mg,2.77mmol)および1−[4−アミノ−7−ブロモ−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(1.00g,2.64mmol)を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、油浴中、120℃で加熱した。反応を120℃で18時間保ち、次いで周辺温度に冷却した。反応系をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた個体を、クロロホルム(100mL)と1%炭酸ナトリウム水溶液(100mL)の間で分配し、画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した(5×50mL)。合わせた有機画分を濃縮し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,ジクロロメタン中メタノールの0〜6%勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製し、750mgの1−{4−アミノ−2−(メトキシメチル)−7−[2−(メチルスルホニル)エテニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オールを黄色半固体として得た。MS(ESI)m/z405(M+H)+
(パートB)
ガラス製Parr容器に、10%炭素担持パラジウム(200mg)、メタノール(12.5mL)、エタノール(12.5mL)および1−{4−アミノ−2−(メトキシメチル)−7−[2−(メチルスルホニル)エテニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オール(750mg,1.85mmol)を充填した。容器を排気し、水素ガス(40psi,2.8×105Pa)を充填した。混合物を50℃で18時間振盪し、次いで周辺温度に冷却した。引き続き、反応混合物を、0.2ミクロンPTFE膜フィルターを通してろ過し、減圧下濃縮し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,ジクロロメタン中メタノールの0〜7%勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製し、195mgの1−{4−アミノ−2−(メトキシメチル)−7−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル}−2−メチルプロパン−2−オールを白色固体として得た。融点:210〜212℃
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム(II)(150mg,0.66mmol)、アセトニトリル(50mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)、トリエチルアミン(5.50mL,39.54mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(600mg,1.98mmol)、アクリル酸メチル(294mg,2.77mmol)および1−[4−アミノ−7−ブロモ−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(5.00g,13.2mmol)を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、120℃で18時間加熱した。反応系を周辺温度に冷却し、次いで減圧下濃縮乾燥した。得られた個体を、クロロホルム(300mL)と1%炭酸ナトリウム水溶液(100mL)との間で分配した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した(4×100mL)。合わせた有機画分を濃縮し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,ジクロロメタン中メタノールの0〜8%勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製し、黄色半固体を得た。
中間生成物を、10%炭素担持パラジウム(700mg)、メタノール(12.5mL)およびエタノール(12.5mL)とともにParr容器に加え、容器を排気し、水素ガス(40psi,2.8×105Pa)を充填した。混合物を50℃で約18時間振盪し、次いで周辺温度に冷却した。混合物を、0.2ミクロンPTFE膜フィルターを通してろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、粗メチル3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパノエートを白色固体として得た。MS(APCI)m/z387(M+H)+
(パートB)
メチル3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパノエートを、クライゼンアルカリ(50mL)中、30分でスラリーとし、次いで濃縮乾燥した。得られた個体を水(200mL)に溶解し、クエン酸を、pHが5〜6になるまで、ゆっくり加えた。微細なオフホワイト析出物が形成された。ろ過により、7.58gの湿潤3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパン酸を白色固体として得た。MS(APCI)m/z373(M+H)+
(パートC)
3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパン酸(1.25g,3.30mmol)、無水ピリジン(75mL)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(892mg,6.60mmol)を組合せ、反応系を30分撹拌した。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(1.27g,6.60mmol)を加え、反応混合物をさらに15分撹拌した。モルフォリン(581mg,6.60mmol)を一度に加えた。18時間撹拌した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた泡状物をクロロホルム(50mL)に溶解し、1%炭酸ナトリウム水溶液(2×15mL)で洗浄した。合わせた水性洗浄液をクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を減圧下濃縮し、次いでHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,1500mLまでの領域で0〜20%CMA、続いて500mLまでの領域で20〜25%CMA、最後に500mLまでの領域で25〜30%CMAのCMA:クロロホルム勾配によって溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶により、913mgの3−[4−アミノ−2−(メトキシメチル)−7−(3−モルフォリン−4−イル−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オールをオフホワイト固体として得た。融点:215〜217℃
(パートB)
メチル3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパノエートを、クライゼンアルカリ(50mL)中、30分でスラリーとし、次いで濃縮乾燥した。得られた個体を水(200mL)に溶解し、クエン酸を、pHが5〜6になるまで、ゆっくり加えた。微細なオフホワイト析出物が形成された。ろ過により、7.58gの湿潤3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパン酸を白色固体として得た。MS(APCI)m/z373(M+H)+
(パートC)
3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパン酸(1.25g,3.30mmol)、無水ピリジン(75mL)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(892mg,6.60mmol)を組合せ、反応系を30分撹拌した。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(1.27g,6.60mmol)を加え、反応混合物をさらに15分撹拌した。モルフォリン(581mg,6.60mmol)を一度に加えた。18時間撹拌した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた泡状物をクロロホルム(50mL)に溶解し、1%炭酸ナトリウム水溶液(2×15mL)で洗浄した。合わせた水性洗浄液をクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を減圧下濃縮し、次いでHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,1500mLまでの領域で0〜20%CMA、続いて500mLまでの領域で20〜25%CMA、最後に500mLまでの領域で25〜30%CMAのCMA:クロロホルム勾配によって溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶により、913mgの3−[4−アミノ−2−(メトキシメチル)−7−(3−モルフォリン−4−イル−3−オキソプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オールをオフホワイト固体として得た。融点:215〜217℃
1−[4−アミノ−7−[3−(1,1−ジオキシドチオモルフォリン−4−イル)−3−オキソプロピル]−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム(II)(225mg,1.00mmol)、アセトニトリル(50mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)、トリエチルアミン(8.25mL,59.3mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(900mg,2.97mmol)、アクリロニトリル(770mg,21.8mmol)および1−[4−アミノ−7−ブロモ−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(7.50g,19.8mmol)を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、油浴中、120℃で18時間加熱した。反応を周辺温度に冷却し、減圧下濃縮した。得られた個体を、クロロホルム(300mL)と1%炭酸ナトリウム水溶液(100mL)との間で分配した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した(4×100mL)。合わせた有機画分を減圧下濃縮し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,ジクロロメタン中メタノールの0〜7%勾配で溶離)使用するクロマトグラフィーによって精製し、5.2gの3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロプ−2−ペンニトリルをオフホワイト固体として得た。MS(ESI)m/z352(M+H)+
(パートB)
ガラス製Parr容器に、10%炭素担持パラジウム(1.0g)、メタノール(200mL)、トリフルオロ酢酸(5.4mL,72.5mmol)および3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロプ−2−ペンニトリル(5.1g,14.5mmol)を充填した。容器を排気し、水素ガス(40psi,2.8×105Pa)を充填した。混合物を約18時間振盪し、次いで0.2ミクロンPTFE膜フィルターを通してろ過し、減圧下濃縮した。得られた黄色油状物を10%塩酸水溶液(100mL)に溶解し、30分撹拌した。溶液を炭酸カリウムをゆっくりと加えることによって塩基性(pH10)にした。pHが13に等しくなるまでカリウム水酸化物を加えた。次いで、溶液を減圧下濃縮した。得られたオフホワイト固体を、熱メタノール(300mL)でスラリーとし、ろ過した。熱メタノールでスラリーとする手順を繰り返した。合わせたろ液を濃縮し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,CMA:クロロホルム勾配;0〜30%CMAで溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製し、4.7gの1−[4−アミノ−7−(3−アミノプロピル)−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オールをオフホワイト泡状物として得た。MS(APCI)m/z358(M+H)+
(パートC)
氷水浴で0℃に冷却した1−[4−アミノ−7−(3−アミノプロピル)−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(1.25g,3.50mmol)およびトリエチルアミン(2.4mL,17.5mmol)の溶液に、メタンスルホン酸無水物(732mg,4.20mmol)を加えた。溶液を周辺温度に暖めながら、約18時間撹拌した。該溶液を減圧下濃縮し、1%炭酸ナトリウム水溶液(125mL)とクロロホルム(100mL)との間で分配した。水性画分を、水層に生成物が存在しなくなるまでクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を濃縮し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,1500mLまでの領域で0〜25%CMA、ついで1000mLまでの領域で25〜30%CMAのCMA:クロロホルム勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶によって、855mgのN−{3−[4−アミノ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−(メトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロピル}メタンスルホンアミドを白色固体として得た。融点:205〜207℃
1−[4−アミノ−7−[3−(1,1−ジオキシドチオモルフォリン−4−イル)−3−オキソプロピル]−2−(ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール
オキシ塩化リン(5.45mL,58.5mmol)を、6−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−オール(15g,55.7mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中のスラリーに加えた。反応混合物を10分で100℃に加熱し、次いで周辺温度に冷却した。溶液を氷水(400mL)に注ぎ入れ、20分撹拌した。得られた析出物をろ過し、水洗し、乾燥した。回収した固体を丸底フラスコに移し、テトラヒドロフラン(100mL)を加えた。トリエチルアミン(11.6mL,83.5mmol)および1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(5.21g,58.5mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を滴下した。反応系を16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、15分撹拌した。得られた黄色個体をろ過紙、乾燥し、17.2gの1−[(6−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オールを黄色固体として得た。
(パートB)
1−[(6−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オール(17.2g,50.5mmol)、トルエン(150mL)およびイソプロパノール(20mL)を、トルエンで湿らせた炭素担持5%白金(1.7g)を含むParrフラスコに加えた。フラスコを3回排気し、水素を30psiまで充填し、72時間振盪した。反応混合物をCELITEフィルター剤のパッドを通してろ過した。該CELITEをジクロロメタンで数回、次いでメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、粗1−[(3−アミノ−6−ブロモキノリン−4−イル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オールを褐色油状物として得た。
1−[(6−ブロモ−3−ニトロキノリン−4−イル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オール(17.2g,50.5mmol)、トルエン(150mL)およびイソプロパノール(20mL)を、トルエンで湿らせた炭素担持5%白金(1.7g)を含むParrフラスコに加えた。フラスコを3回排気し、水素を30psiまで充填し、72時間振盪した。反応混合物をCELITEフィルター剤のパッドを通してろ過した。該CELITEをジクロロメタンで数回、次いでメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、粗1−[(3−アミノ−6−ブロモキノリン−4−イル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オールを褐色油状物として得た。
(パートC)
エトキシアセチルクロライド(6.2g,50.5mmol)を、粗1−[(3−アミノ−6−ブロモキノリン−4−イル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オール、ジクロロメタン(500mL)およびトリエチルアミン(7mL,50.5mmol)の溶液に滴下した。16時間撹拌した後、水を加え、混合物をさらに2時間撹拌した。画分を分離し、有機画分を水洗し、減圧下濃縮し、エタノール(500mL)に再度溶解した。水(150mL)および炭酸カリウム(10.5g)を加え、混合物を還流温度で3時間加熱した。エタノールを減圧下除去した。残った水性画分を酢酸エチルで抽出し(2×500mL)。有機画分を合わせ、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。アセトニトリルからの再結晶により、10.4gの1−[8−ブロモ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オールを黄褐色粉末として得た。
エトキシアセチルクロライド(6.2g,50.5mmol)を、粗1−[(3−アミノ−6−ブロモキノリン−4−イル)アミノ]−2−メチルプロパン−2−オール、ジクロロメタン(500mL)およびトリエチルアミン(7mL,50.5mmol)の溶液に滴下した。16時間撹拌した後、水を加え、混合物をさらに2時間撹拌した。画分を分離し、有機画分を水洗し、減圧下濃縮し、エタノール(500mL)に再度溶解した。水(150mL)および炭酸カリウム(10.5g)を加え、混合物を還流温度で3時間加熱した。エタノールを減圧下除去した。残った水性画分を酢酸エチルで抽出し(2×500mL)。有機画分を合わせ、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。アセトニトリルからの再結晶により、10.4gの1−[8−ブロモ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オールを黄褐色粉末として得た。
(パートD)
1−[8−ブロモ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(0.550g,1.45mmol)、イソブチルアミド(0.150g,1.74mmol)、ヨウ化銅(I)(0.055g,0.290mmol)、リン酸カリウム(0.647g,3.05mmol)および1,4−ジオキサン(1.5mL)をシンチレーションバイアルに加えた。1,2−(±)−トランス−ジアミノシクロヘキサン(0.035mL,0.290mmol)を加えた。該バイアルを窒素で洗い流し、テフロン(登録商標)張りのキャップで密封し、110℃で72時間加熱した。該バイアルを周辺温度に冷却し、反応系をジクロロメタンおよびメタノールで希釈した。HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中1〜15%CMAの直線勾配で溶離)でのクロマトグラフィーによる精製により、0.38gのN−[2−(エトキシメチル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メチルプロパンアミドを暗色半固体として得た。
1−[8−ブロモ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(0.550g,1.45mmol)、イソブチルアミド(0.150g,1.74mmol)、ヨウ化銅(I)(0.055g,0.290mmol)、リン酸カリウム(0.647g,3.05mmol)および1,4−ジオキサン(1.5mL)をシンチレーションバイアルに加えた。1,2−(±)−トランス−ジアミノシクロヘキサン(0.035mL,0.290mmol)を加えた。該バイアルを窒素で洗い流し、テフロン(登録商標)張りのキャップで密封し、110℃で72時間加熱した。該バイアルを周辺温度に冷却し、反応系をジクロロメタンおよびメタノールで希釈した。HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中1〜15%CMAの直線勾配で溶離)でのクロマトグラフィーによる精製により、0.38gのN−[2−(エトキシメチル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メチルプロパンアミドを暗色半固体として得た。
(パートE)
3−クロロパーオキシ安息香酸(純度:60%,0.283g,1.0mmol)をN−[2−(エトキシメチル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メチルプロパンアミド(0.380g,1.0mmol)のクロロホルム(10mL)溶液に加え、反応系を1時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、水酸化アンモニウム(3mL)を加えた。15分間撹拌した後、p−トルエンスルホニルクロライド(0.190g,1.0mmol)を加え、反応混合物を72時間撹拌した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中、2〜20%CMAの直線勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの再結晶により、0.231gのN−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メチルプロパンアミドをオフホワイト固体として得た。融点:259〜261℃
3−クロロパーオキシ安息香酸(純度:60%,0.283g,1.0mmol)をN−[2−(エトキシメチル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メチルプロパンアミド(0.380g,1.0mmol)のクロロホルム(10mL)溶液に加え、反応系を1時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、水酸化アンモニウム(3mL)を加えた。15分間撹拌した後、p−トルエンスルホニルクロライド(0.190g,1.0mmol)を加え、反応混合物を72時間撹拌した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,クロロホルム中、2〜20%CMAの直線勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの再結晶により、0.231gのN−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル]−2−メチルプロパンアミドをオフホワイト固体として得た。融点:259〜261℃
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム(II)(64mg,0.29mmol)、アセトニトリル(50mL)、N−ビニルフタルイミド(1.19g,6.89mmol)、トリエチルアミン(2.4mL,17mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(260mg,0.86mmol)および1−(7−ブロモ−2−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(2.00g,5.74mmol)を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、油浴中、120℃で16時間加熱した。反応を周辺温度に冷却し、シリカゲル(20g)を加え、次いで減圧下で濃縮した。シリカに吸収させたサンプルを、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,ジクロロメタン中メタノールの0〜7%勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。回収した固体を1%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、1.95gの2−{2−[2−エチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]エテニル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを明黄色固体として得た。MS(APCI)m/z441(M+H)+
(パートB)
ガラス製Parr容器に、10%炭素担持パラジウム(0.4g)、メタノール(75mL)および2−{2−[2−エチル−l−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]エテニル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.9g,4.3mmol)を充填した。容器を排気し、水素ガス(40psi,2.8×105Pa)を充填した。反応系を50℃で約18時間振盪し、次いで周辺温度に冷却した。反応混合物をろ過し、次いで減圧下濃縮し、1.9gの2−{2−[2−エチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]エチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを明黄色固体として得た。MS(APCI)m/z443(M+H)+
(パートC)
ジクロロメタン(75mL)中の2−{2−[2−エチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]エチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.90g,4.29mmol)を3−クロロパーオキシ安息香酸(純度:60%,1.24g,4.72mmol)と混合し、反応系を18時間撹拌した。濃水酸化アンモニウム(40mL)を加え、混合物をさらに10分激しく撹拌した。p−トルエンスルホニルクロライド(900mg,4.72mmol)を加え、混合物をさらに1時間撹拌した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した(3×50mL)。引き続き、合わせた有機画分を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下濃縮した。HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,ジクロロメタン中メタノールの0〜8%勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーにより精製し、1.05gの2−{2−[4−アミノ−2−エチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]エチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンをオフホワイト泡状物として得た。MS(APCI)m/z458(M+H)+
(パートD)
2−{2−[4−アミノ−2−エチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]エチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(1.05g,2.29mmol)を2:1エタノール:テトラヒドロフラン(100mL)中に溶解し、ヒドラジン水和物(150mg,2.98mmol)と混合し、還流温度で3時間加熱した。さらにヒドラジン水和物(0.25mL)を加え、溶液をさらに18時間還流した。反応混合物を周辺温度に冷却し、ろ過した。粗固体をジクロロメタン(75mL)中でトリエチルアミン(2.1mL,15.3mmol)と混合し、該溶液を氷/水浴中で0℃に冷却した。メタンスルホン酸無水物(585mg,3.35mmol)を加え、溶液を周辺温度に暖めながら、約18時間撹拌した。該溶液を減圧下濃縮し、残渣を1%炭酸ナトリウム水溶液(125mL)でスラリーとした。水性画分中に生成物が存在しなくなるまで、水性混合物をクロロホルム(50mL)で抽出した。引き続き、合わせた有機画分を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下濃縮し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,1200mLまでの領域で0〜25%CMA、次いで1100mLまでの領域で25〜30%CMAのCMA:クロロホルム勾配によって溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルでの最終再結晶により、328mgのN−{2−[4−アミノ−2−エチル−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]エチル}メタンスルホンアミドをオフホワイト固体として得た。融点:149〜152℃
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム(II)(17mg,0.08mmol)、アセトニトリル(50mL)、N−ビニルフタルイミド(716mg,4.13mmol)、トリエチルアミン(1.6mL,11mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(69mg,0.22mmol)および1−{3−[8−ブロモ−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}ピロリジン−2−オン(1.62g,3.76mmol)を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、油浴中、120℃で15時間加熱した。反応系を周辺温度に冷却し、メタノール(50mL)およびクロロホルム(50mL)を加えた。0.2ミクロンPTFE膜を通してろ過した後、溶液を減圧下濃縮し、次いで、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,ジクロロメタン中メタノールの0〜8%勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製し、2.0gの2−(2−{2−(2−メトキシエチル)−1−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル}エテニル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを明黄色固体として得た。MS(APCI)m/z524(M+H)+
(パートB)
ガラス製Parr容器に、10%炭素担持パラジウム(0.2g)、メタノール(75mL)および2−(2−{2−(2−メトキシエチル)−1−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル}エテニル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(2.0g,3.8mmol)を充填した。容器を排気し、水素ガス(40psi,2.8×105Pa)を充填した。反応系を50℃で約18時間振盪した。周辺温度に冷却した後、反応混合物をろ過し、次いで減圧下濃縮し、2.1gの2−(2−{2−(2−メトキシエチル)−1−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル}エチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z526(M+H)+
(パートC)
ジクロロメタン(75mL)中の2−(2−{2−(2−メトキシエチル)−1−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル}エチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(2.1g,3.8mmol)を、3−クロロパーオキシ安息香酸(純度:60%,2.0g,7.5mmol)と混合し、反応系を18時間撹拌した。濃水酸化アンモニウム(40mL)を加え、混合物をさらに10分激しく撹拌し、p−トルエンスルホニルクロライド(791mg,4.12mmol)を加え、混合物をさらに1時間撹拌した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した(10×35mL)。引き続き、合わせた有機画分を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、2.2gの2−(2−{4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル}エチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオンをオフホワイト泡状物として得た。MS(APCI)m/z541(M+H)+
(パートD)
2−(2−{4−アミノ−2−(2−メトキシエチル)−1−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−イル}エチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(2.2g,4.1mmol)を2:1エタノール:テトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(410mg,8.2mmol)と混合し、還流温度で3時間加熱した。さらにヒドラジン水和物(0.25mL)を加え、溶液をさらに1.5時間還流した。反応を周辺温度に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,3.8Lまでの領域で0〜40%CMA:クロロホルム勾配により溶離)を使用するクロマトグラフィーによる精製によって、650mgの1−{3−[4−アミノ−8−(2−アミノエチル)−2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]プロピル}ピロリジン−2−オンをオフホワイト固体として得た。MS(ESI)m/z411(M+H)+
(実施例120)
2−エチル−7−[2−(メチルスルホニル)エチル])−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム(II)(7mg,0.03mmol)、アセトニトリル(15mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)、メチルビニルスルホン(150mg,1.41mmol)、トリエチルアミン(0.53mL,3.8mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(23mg,0.08mmol)および7−ブロモ−2−エチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(500g,1.28mmol)を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、油浴中、120℃で16時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、次いで減圧下濃縮した。得られた個体をクロロホルム(100mL)と1%炭酸ナトリウム水溶液(100mL)との間で分配した。画分を分離し、水性画分をクロロホルムで抽出した(2×50mL)。引き続き、合わせた有機画分を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,1200mLまでの領域で0〜15%CMA、次いで1100mLまでの領域で15〜20%CMAのCMA:クロロホルム勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。メタノールからの再結晶によって、315mgの2−エチル−7−[2−(メチルスルホニル)エテニル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを淡黄色固体として得た。
ガラス製Parr容器に、10%炭素担持パラジウム(0.2g)、メタノール(25mL)、エタノール(25mL)および2−エチル−7−[2−(メチルスルホニル)エテニル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(315mg,0.76mmol)を充填した。容器を排気し、水素ガス(40psi,2.8×105Pa)を充填する。反応系を50℃約18時間振盪し、次いで周辺温度に冷却した。反応混合物をろ過し、減圧下濃縮し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,1000mLまでの領域で0〜10%CMA、次いで1000mLまでの領域で10〜25%CMAのCMA:クロロホルム勾配により溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶により、125mgの2−エチル−7−[2−(メチルスルホニル)エチル])−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを白色結晶性固体として得た。融点:246.5〜249.0℃
撹拌棒を備える厚肉ガラス管に、酢酸パラジウム(II)(225mg,1.00mmol)、アセトニトリル(15mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)、アクリロニトリル(1.20g,22.6mmol)、トリエチルアミン(8.6mL,62mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(935mg,3.10mmol)および7−ブロモ−2−エチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(8.00g,20.5mmol)を充填した。反応混合物を窒素でパージし、管を密封し、120℃で約18時間加熱した。反応を周辺温度に冷却し、メタノール(100mL)を加えた。反応系をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた個体を1%炭酸ナトリウム水溶液(100mL)、次いで水(2×100mL)で洗浄した。HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,1500mLまでの領域で0〜15%CMA、次いで2.4Lまでの領域で15〜25%CMAのCMA:クロロホルム勾配で溶離)を使用したクロマトグラフィーによって精製し、5.2gの3−[4−アミノ−2−エチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロプ−2−ペンニトリルのシスおよびトランス異性体の混合物を黄色固体として得た。MS(APCI)m/z362(M+H)+
(パートB)
ガラス製Parr容器に、10%炭素担持パラジウム(0.05g)、メタノール(20mL)および3−[4−アミノ−2−エチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロプ−2−ペンニトリル(100mg,0.2mmol)を充填した。容器を排気し、水素ガス(40psi,2.8×105Pa)を充填した。反応系を50℃で約18時間振盪し、次いで周辺温度に冷却した。引き続き、反応混合物をろ過し、減圧下濃縮し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,0〜30%CMAのCMA:クロロホルム勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶によって、71mgの3−[4−アミノ−2−エチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパンニトリルを白色固体として得た。融点:273〜275℃
10%炭素担持パラジウム(1g)、メタノール(50mL)、3−[4−アミノ−2−エチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロプ−2−ペンニトリル(4.0g,11.1mmol)およびトリフルオロ酢酸(6.3g,55mmol)を充填した。容器を排気し、水素ガス(40psi,2.8×105Pa)を充填し、約18時間振盪した。混合物をろ過し、減圧下濃縮し、黄色油状物とした。該油状物を10%塩酸水溶液に溶解し、18時間撹拌した。クロロホルム(100mL)を加え、続いてpHが11と同等になるまで炭酸カリウムの添加を行い、水性画分をクロロホルムで抽出した(4×50mL)。引き続き、合わせた有機画分を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下濃縮した。アセトニトリルからの再結晶により、3.55gの所望の生成物を白色固体として得た。さらに、この物質の少量を、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,1000mLまでの領域で0〜30%CMA、次いで1000mLまでの領域で30%CMAのCMA:クロロホルム勾配により溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶により、7−(3−アミノプロピル)−2−エチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを白色固体として得た。融点:217−220℃
1−イソブチル−8−ビニル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン(500mg,1.9mmol)のジクロロメタン(30mL)およびメタノール(5mL)溶液を−78℃に冷却した。オゾンを該溶液に10分間バブリングした。さらに冷却しながら、反応系を酸素で15分パージし、ジメチルスルフィド(0.7mL,9.4mmol)を加えた。反応系を周辺温度に暖め、次いで減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、1%炭酸ナトリウム水溶液(2×15mL)で洗浄した。合わせた水性画分をクロロホルム(3×20mL)で抽出し、引き続き乾燥し(MgSO4)、ろ過し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,ジクロロメタン中0〜6%メタノールの勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製し、237mgの4−アミノ−1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルバルデヒドをオフホワイト固体として得た。MS(ESI)m/z269(M+H)+
(パートB)
4−アミノ−1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−8−カルバルデヒド(237mg,0.66mmol)および3−メトキシベンジルアミン(100mg,1.3mmol)をメタノール(25mL)およびジクロロメタン(1mL)中で混合した。該溶液を窒素ガスでパージし、1MのナトリウムシアノボロハイドライドのTHF(2mL)溶液を加えた。反応系を30分撹拌した。追加のナトリウムシアノボロハイドライドのTHF溶液(1M,1mL)を加え、反応系をさらに15分撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液(1%,0.25mL)を加え、反応系を7日間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、ほぼ同量のクロロホルムと水とを加えた。画分を分離し、引き続き有機画分を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,0〜20%CMAのCMA:クロロホルム勾配で溶離)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの再結晶により、25mgの1−イソブチル−8−{[(3−メトキシベンジル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンをオフホワイト固体として得た。融点:125〜126℃
2−エチル−7−[(1E)−3−モルフォリン−4−イル−3−オキソプロプ−1−エニル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン
撹拌棒を備える丸底フラスコに1−[4−アミノ−7−ブロモ−2−(エトキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(1.18g,3.0mmol)、1−プロパノール(30mL)、カリウムビニルトリフルオロボラート(0.4g,3.0mmol)、トリエチルアミン(1.25mL,9.0mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(Pd(dppf))(11mg,0.015mmol)を充填した。反応混合物を80℃で66時間加熱した。反応混合物を周辺温度に冷却し、次いで減圧下、濃縮乾燥した。固体をジクロロメタン(100mL)に溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液(50mL)で洗浄した。画分を分離し、有機画分を濃縮乾燥した。オフホワイト固体を、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,0〜15%CMA/クロロホルム)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの再結晶により、0.31gの1−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−ビニル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オールをオフホワイト結晶性固体として得た。MS(APCI)m/z341(M+H)+
(パートB)
丸底フラスコに、1−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−ビニル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オール(0.26g,0.76mmol)およびジクロロメタン(100mL)を充填した。得られた個体をドライアイス/アセトン浴で冷却した。オゾンを反応混合物に10分バブリングした。反応混合物を、酸素で5分、次いで窒素でさらに10分パージした。トリフェニルホスフィン(0.4g,1.52mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を一度に加えた。ドライアイス/アセトン浴を取り除き、反応混合物を周辺温度に置き18時間暖めた。反応 混合物を減圧下、濃縮乾燥した。得られた個体を、HORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,0〜15%CMA/クロロホルム)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶により、30mgの4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−カルバルデヒドをオフホワイト結晶性固体として得た。融点:203〜205℃
3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロパン−1−オール(0.39g,1.05mmol)のピリジン(10mL)溶液を撹拌しながら氷浴で冷却した。4−ジメチルアミノピリジン(12.8mg,0.105mmol)およびメタンスルホン酸無水物(204mg,1.15mmol)を加えた。1時間撹拌後、反応は完了せず、追加のメタンスルホン酸無水物を加えた(204mg,1.15mmol)。さらに2時間撹拌したが、反応はまた完了せず、さらにメタンスルホン酸無水物を加えた(204mg,1.15mmol)。冷却浴を取り除き、反応系を18時間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮乾燥した。得られた個体をジクロロメタン(100mL)に溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液(25mL)で洗浄した。画分を分離し、有機画分を濃縮し、0.3gの3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロピルメタンスルホネートを淡金色固体として得た。MS(APCI)m/z451(M+H)+
(パートB)
撹拌棒を備える丸底フラスコに、3−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−7−イル]プロピルメタンスルホネート(0.24g,0.53mmol)およびアセトニトリル(10mL)を充填した。モルフォリン(0.23g,2.7mmol)を一度に加えた。反応混合物を75℃で18時間加熱し、次いで周辺温度に冷却した。減圧下濃縮した後、得られた固体をジクロロメタン(50mL)に溶解し、飽和炭酸カリウム(50mL)で洗浄した。画分を分離し、有機画分を濃縮乾燥した。固体をHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,0〜25%のCMA/クロロホルム)を使用するクロマトグラフィーによって精製した。該物質をさらにHORIZON HPFCシステム(シリカカートリッジ,10%のメタノール/ジクロロメタン)を使用する第二クロマトグラフィー処置によって精製した。アセトニトリルからの最終再結晶によって、0.1gの1−[4−アミノ−2−(エトキシメチル)−7−(3−モルフォリン−4−イルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オールを白色結晶性固体として得た。融点:132〜133℃
実施例において先に記載した化合物のいくつかを含むある代表的化合物は、以下の式(IIc、IId、IIeまたはIIf)および以下のR1およびR2置換基を有し、表の各行は、式IIc、IId、IIeまたはIIfと適合し、本発明の特定の実施形態を表す。
(ヒト細胞におけるサイトカイン誘発)
インビトロでヒト血球装置を使用して、サイトカイン誘発を検査する。活性は、Testermanら、「Cytokine induction by the immunomodulatiors Imiquimod and S−27609」,Journal of Leukocyte Biology,58,365−372(1995年9月)に記載するように、培養媒体に分泌するインターフェロン(α)および腫瘍壊死因子(α)(それぞれIFN−αおよびTNF−α)の測定に基づく。
インビトロでヒト血球装置を使用して、サイトカイン誘発を検査する。活性は、Testermanら、「Cytokine induction by the immunomodulatiors Imiquimod and S−27609」,Journal of Leukocyte Biology,58,365−372(1995年9月)に記載するように、培養媒体に分泌するインターフェロン(α)および腫瘍壊死因子(α)(それぞれIFN−αおよびTNF−α)の測定に基づく。
(培養のためのヒト血球製剤)
健康なヒトドナーからの全血を、静脈穿刺によって、EDTAを含む真空チューブまたはシリンジに集める。末梢血単核細胞(PBMC)を、HISTOPAQUE−1077(Sigma社,St.Louis,MO)またはFicoll−Paque Plus(Amersham Biosciences Piscataway,NJ)を使用して、濃度勾配遠心法によって、全血から分離する。血液を、Dulbeccoの燐酸緩衝生理食塩水(DPBS)またはHankの平衡塩類溶液(HBSS)で1:1に希釈する。あるいは、全血を、濃度勾配媒体を含むAccuspin(Sigma社)またはLeucoSep(Greiner Bio−One社,Longwood,FL)フリット遠心管中に置く。PBMC層を集め、DPBSまたはHBSSで2回洗浄し、4×106細胞/で、完全RPMI中に再懸濁する。PBMC懸濁物を、試験化合物を含む同容量のRPMI完全媒体を含む96ウェル平底無菌組織培養プレートに加える。
健康なヒトドナーからの全血を、静脈穿刺によって、EDTAを含む真空チューブまたはシリンジに集める。末梢血単核細胞(PBMC)を、HISTOPAQUE−1077(Sigma社,St.Louis,MO)またはFicoll−Paque Plus(Amersham Biosciences Piscataway,NJ)を使用して、濃度勾配遠心法によって、全血から分離する。血液を、Dulbeccoの燐酸緩衝生理食塩水(DPBS)またはHankの平衡塩類溶液(HBSS)で1:1に希釈する。あるいは、全血を、濃度勾配媒体を含むAccuspin(Sigma社)またはLeucoSep(Greiner Bio−One社,Longwood,FL)フリット遠心管中に置く。PBMC層を集め、DPBSまたはHBSSで2回洗浄し、4×106細胞/で、完全RPMI中に再懸濁する。PBMC懸濁物を、試験化合物を含む同容量のRPMI完全媒体を含む96ウェル平底無菌組織培養プレートに加える。
(化合物の調整)
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化する。DMSO濃度は、培養ウェルへの添加のために、最終濃度1%をこえるべきではない。一般的に、化合物は、30〜0.014μMの範囲の濃度で試験する。コントロールは、媒体のみを含む細胞試料、DMSOのみ(化合物を含まず)を含む細胞試料、および対照化合物を含む細胞試料を含む。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化する。DMSO濃度は、培養ウェルへの添加のために、最終濃度1%をこえるべきではない。一般的に、化合物は、30〜0.014μMの範囲の濃度で試験する。コントロールは、媒体のみを含む細胞試料、DMSOのみ(化合物を含まず)を含む細胞試料、および対照化合物を含む細胞試料を含む。
(培養)
試験化合物の溶液を、60μMで、完全RPMIを含む第1ウェルに加え、ウェル内で連続する3倍希釈を作る。次いで、同容量のPBMC懸濁物を該ウェルに加え、試験化合物濃度を所望の範囲(普通、30〜0.014μM)にする。PBMC懸濁物の最終濃度は、2×106細胞/mLである。プレートを無菌プラスチック蓋で多い、ゆっくりと混合し、次いで5%二酸化炭素雰囲気中、37℃で18〜24時間培養する。
試験化合物の溶液を、60μMで、完全RPMIを含む第1ウェルに加え、ウェル内で連続する3倍希釈を作る。次いで、同容量のPBMC懸濁物を該ウェルに加え、試験化合物濃度を所望の範囲(普通、30〜0.014μM)にする。PBMC懸濁物の最終濃度は、2×106細胞/mLである。プレートを無菌プラスチック蓋で多い、ゆっくりと混合し、次いで5%二酸化炭素雰囲気中、37℃で18〜24時間培養する。
(分離)
培養の後、プレートを40℃で、10分、1000rpm(約200×g)で遠心分離する。細胞を含まない培養上澄液を除去し、無菌ポリプロピレンチューブに移す。試料を分析まで、−30〜−70°Cで維持する。試料は、IFN−αに関してELISAによって、TNF−αに関してIGEN/BioVerisアッセイによって分析する。
培養の後、プレートを40℃で、10分、1000rpm(約200×g)で遠心分離する。細胞を含まない培養上澄液を除去し、無菌ポリプロピレンチューブに移す。試料を分析まで、−30〜−70°Cで維持する。試料は、IFN−αに関してELISAによって、TNF−αに関してIGEN/BioVerisアッセイによって分析する。
(インターフェロン(α)および腫瘍壊死因子(α)分析)
IFN−α濃度を、PBL Biomedical Laboratories,Piscataway,NJからのヒトマルチサブタイプ比色サンドイッチELISA(カタログ番号41105)により測定する。結果をpg/mLで示す。
IFN−α濃度を、PBL Biomedical Laboratories,Piscataway,NJからのヒトマルチサブタイプ比色サンドイッチELISA(カタログ番号41105)により測定する。結果をpg/mLで示す。
TNF−α濃度を、ORIGEN M−シリーズイムノアッセイで測定し、以前はIGEN International,Gaithersburg,MDとして知られたBioVeris社からのIGEN M−8アナライザーで読む。該イムノアッセイは、ヒトTNF−αキャプチャーおよびBiosource International,Camarillo,CAからの検出抗体ペア(カタログ番号AHC3419およびAHC3712)を使用する。結果をpg/mLで示す。
(アッセイデータおよび分析)
全体で、アッセイのデータアウトプットは、化合物濃度(x軸)の関数として、TNF−αおよびIFN−α(y軸)の濃度値からなる。
全体で、アッセイのデータアウトプットは、化合物濃度(x軸)の関数として、TNF−αおよびIFN−α(y軸)の濃度値からなる。
データの分析は2つのステップを有する。第一は、平均DMSO(DMSOコントロールウェル)または実験バックグラウンド(普通、IFN−αは20pg/mL、TNF−αは40pg/mL)の大きいほうを各読みから差引く。バックグラウンド差引きにより負の値が出た場合は、該読みには「*」を記録し、正確に検出できずと書きとめる。後続の計算および統計において、「*」は、0として取り扱う。第二に、全てのバックグラウンド差引き値に単一調整比を乗じ、実験間の変動を減らす。調整比は、過去の61個の実験(未補正の読み)に基づく対照化合物の予想域で割った新しい実験における対照化合物の領域である。これは、投与量−反応曲線の形を変えることなく新しいデータ用の読み(y軸)の尺度となる。使用する対照化合物は、2−[4−アミノ−2−エトキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エタノール水和物(米国特許第5,352,784号名所;実施例91)であり、予測域は、過去の61個の実験からの中央用量値の合計である。最小有効濃度は、バックグラウンドを差引いた、所定の実験および化合物の対照調整結果に基づいて計算する。最小有効濃度(μモル)は、試験サイトカインの固定サイトカイン濃度を超える反応を誘発する、試験化合物濃度の最も低いもの(普通、IFN−αで20pg/mLおよびTNF−αで40pg/mL)である。最大反応は、用量反応において産生したサイトカインの最大量(pg/mL)である。
(ヒト細胞におけるサイトカイン誘発)
(ハイスループットスクリーニング)
先に記載したヒト細胞試験におけるサイトカイン誘発を、ハイスループットスクリーニング用に以下のように修正した。
(ハイスループットスクリーニング)
先に記載したヒト細胞試験におけるサイトカイン誘発を、ハイスループットスクリーニング用に以下のように修正した。
(培養用の血球製剤)
健康なヒトドナーからの全血を、静脈穿刺によって、EDTAを含む真空チューブまたはシリンジに集める。末梢血単核細胞(PBMC)を、HISTOPAQUE−1077(Sigma社,St.Louis,MO)またはFicoll−Paque Plus(Amersham Biosciences Piscataway,NJ)を使用して、濃度勾配遠心法によって、全血から分離する。全血を、濃度勾配媒体を含むAccuspin(Sigma社)またはLeucoSep(Greiner Bio−One社,Longwood,FL)フリット遠心管中に置く。PBMC層を集め、DPBSまたはHBSSで2回洗浄し、4×106細胞/で、完全RPMI(2倍の最終細胞密度)中に再懸濁する。PBMC懸濁物を96ウェル平底無菌組織培養プレートに加える。
健康なヒトドナーからの全血を、静脈穿刺によって、EDTAを含む真空チューブまたはシリンジに集める。末梢血単核細胞(PBMC)を、HISTOPAQUE−1077(Sigma社,St.Louis,MO)またはFicoll−Paque Plus(Amersham Biosciences Piscataway,NJ)を使用して、濃度勾配遠心法によって、全血から分離する。全血を、濃度勾配媒体を含むAccuspin(Sigma社)またはLeucoSep(Greiner Bio−One社,Longwood,FL)フリット遠心管中に置く。PBMC層を集め、DPBSまたはHBSSで2回洗浄し、4×106細胞/で、完全RPMI(2倍の最終細胞密度)中に再懸濁する。PBMC懸濁物を96ウェル平底無菌組織培養プレートに加える。
(化合物の調整)
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化する。化合物は、一般的に、30〜0.014μMの範囲の濃度で試験される。コントロールは、各プレートで、媒体のみを含む細胞試料、DMSOのみ(化合物を含まず)を含む細胞試料、および対照化合物、2−[4−アミノ−2−エトキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エタノール水和物(米国特許第5,352,784号明細書;実施例91)を含む細胞試料を含む。7.5mMの試験化合物の溶液を、用量プレートの第1ウェルに加え、DMSO中、順次3倍の希釈を、連続する7つの濃度で作る。次いで、RPMI完全媒体を試験化合物希釈に、最終化合物濃度が、最終試験濃度範囲の2倍となるように(60〜0.028μM)加える。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化する。化合物は、一般的に、30〜0.014μMの範囲の濃度で試験される。コントロールは、各プレートで、媒体のみを含む細胞試料、DMSOのみ(化合物を含まず)を含む細胞試料、および対照化合物、2−[4−アミノ−2−エトキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エタノール水和物(米国特許第5,352,784号明細書;実施例91)を含む細胞試料を含む。7.5mMの試験化合物の溶液を、用量プレートの第1ウェルに加え、DMSO中、順次3倍の希釈を、連続する7つの濃度で作る。次いで、RPMI完全媒体を試験化合物希釈に、最終化合物濃度が、最終試験濃度範囲の2倍となるように(60〜0.028μM)加える。
(培養)
次いで、化合物溶液を、PBMC懸濁物を含むウェルに加え、試験化合物濃度と所望の範囲(普通、30〜0.014μM)およびDMSO濃度を0.4%とする。PBMC懸濁物の最終濃度は、2×106細胞/mLである。プレートを無菌プラスチック蓋で多い、ゆっくりと混合し、次いで5%二酸化炭素雰囲気中、37℃で18〜24時間培養する。
次いで、化合物溶液を、PBMC懸濁物を含むウェルに加え、試験化合物濃度と所望の範囲(普通、30〜0.014μM)およびDMSO濃度を0.4%とする。PBMC懸濁物の最終濃度は、2×106細胞/mLである。プレートを無菌プラスチック蓋で多い、ゆっくりと混合し、次いで5%二酸化炭素雰囲気中、37℃で18〜24時間培養する。
(分離)
培養の後、プレートを40℃で、10分、1000rpm(約200g)で遠心分離する。4−プレックスヒトパネルMSD MULTI−SPOT96ウェルプレートを、MesoScale Discovery社(MSD,Gaithersburg,MD)による適正な捕捉抗体で予め被覆する。細胞を含まない培養上澄液を除去し、MSDプレートに移す。通常、新しい試料を試験するが、分析まで、−30〜−70°Cで維持してもよい。
培養の後、プレートを40℃で、10分、1000rpm(約200g)で遠心分離する。4−プレックスヒトパネルMSD MULTI−SPOT96ウェルプレートを、MesoScale Discovery社(MSD,Gaithersburg,MD)による適正な捕捉抗体で予め被覆する。細胞を含まない培養上澄液を除去し、MSDプレートに移す。通常、新しい試料を試験するが、分析まで、−30〜−70°Cで維持してもよい。
(インターフェロン−αおよび腫瘍壊死因子−α分析)
MSD MULTI−SPOTプレートは、各ウェル内に、特定のスポットに予め被覆してあるヒトTNF−αおよびヒトIFN−αの獲得抗体を含む。各ウェルは、ヒトTNF−アルファ捕捉抗体(MSD)スポット1箇所、ヒトIFN−α捕捉抗体(PBL Biomedical Laboratories,Piscataway,NJ)スポット1箇所および不活性ウシ血清アルブミンスポット2箇所の4箇所のスポットを含む。ヒトTNF−αは獲得および検出抗体ペアは、MesoScale Discoveryから得た。ヒトIFN−αマルチサブタイプ抗体(PBL Biomedical Laboratories)は、IFN−αF(IFNA21)を除いて全IFN−αサブタイプを獲得する。標準は、組換えヒトTNF−α(R&D Systems,Minneapolis,MN)およびIFN−α(PBL Biomedical Laboratories)からなる。試料および分離標準を分析時に各MSDプレートに加える。2種のヒトIFN−α検査抗体(カタログ番号21112および21100番,PBL)を、それぞれに対して2〜1比(重量:重量)で使用し、IFN−α濃度を測定する。サイトカイン特異性検出抗体を、SULFO−TAG試薬(MSD)で標識化する。SULFO−TAG標識化検出抗体をウェルに添加した後、各ウェルの電気化学発光レベルを、MSDのSECTOR HTS READERを使用して読む。結果を公知のサイトカイン標準計算で、pg/mLで示す。
MSD MULTI−SPOTプレートは、各ウェル内に、特定のスポットに予め被覆してあるヒトTNF−αおよびヒトIFN−αの獲得抗体を含む。各ウェルは、ヒトTNF−アルファ捕捉抗体(MSD)スポット1箇所、ヒトIFN−α捕捉抗体(PBL Biomedical Laboratories,Piscataway,NJ)スポット1箇所および不活性ウシ血清アルブミンスポット2箇所の4箇所のスポットを含む。ヒトTNF−αは獲得および検出抗体ペアは、MesoScale Discoveryから得た。ヒトIFN−αマルチサブタイプ抗体(PBL Biomedical Laboratories)は、IFN−αF(IFNA21)を除いて全IFN−αサブタイプを獲得する。標準は、組換えヒトTNF−α(R&D Systems,Minneapolis,MN)およびIFN−α(PBL Biomedical Laboratories)からなる。試料および分離標準を分析時に各MSDプレートに加える。2種のヒトIFN−α検査抗体(カタログ番号21112および21100番,PBL)を、それぞれに対して2〜1比(重量:重量)で使用し、IFN−α濃度を測定する。サイトカイン特異性検出抗体を、SULFO−TAG試薬(MSD)で標識化する。SULFO−TAG標識化検出抗体をウェルに添加した後、各ウェルの電気化学発光レベルを、MSDのSECTOR HTS READERを使用して読む。結果を公知のサイトカイン標準計算で、pg/mLで示す。
(アッセイデータおよび分析)
全体で、アッセイのデータアウトプットは、化合物濃度(x軸)の関数として、TNF−αおよびIFN−αの濃度(y軸)からなる。
全体で、アッセイのデータアウトプットは、化合物濃度(x軸)の関数として、TNF−αおよびIFN−αの濃度(y軸)からなる。
同じ実験中で関連するプレートとプレートとの間の変動を減らす目的で、プレートに関するスケーリングを所定の実験内で行う。先ず、平均DMSO(DMSOコントロールウェル)または実験バックグラウンド(普通、IFN−αは20pg/mL、TNF−αは40pg/mL)の大きいほうを各読みから差引く。バックグラウンド差引きの結果の負の値は、0とする。所定の実験内の各プレートは、コントロールとして働く対照化合物を有する。このコントロールは、アッセイにおいて全プレートにわたる曲線下、平均予測域を計算するために使用する。プレートに関するスケーリング関数を、各プレートに関して、特定のプレート上の対照化合物の全実験の平均予測域に対する領域の比として計算する。次いで、全プレートに関し、各プレートからのデータに、プレートに関するスケーリング関数を乗じる。0.5と2.0との間のスケーリング関数を持つプレート(サイトカインIFN−αおよびTNF−αの両方に関して)からのデータのみを書きとめる。上記間隔以外のスケーリング関数を持つプレートから得たデータについては、それらが上記間隔内のスケーリング関数を持つようになるまで試験を繰り返す。前記方法により、曲線の形を変えることなくyの値の尺度を作る。使用する参照化合物は、2−[4−アミノ−2−エトキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−α,α−ジメチル1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エタノール水和物(米国特許第5,352,784号明細書;実施例91)である。平均予測域は、所定の実験の部分である全プレートにわたる平均領域である。
また、実験間変動(複数の実験にわたる)を減らすために、第2スケーリングを行ってもよい。全てのバックグラウンド差引き値に単一調整比を乗じ、実験と実験との間の変動を減らす。調整比は、先に行った実験(未補正の読み)の返金に基づく対照化合物の予想領域で割った新しい実験における対照化合物の領域である。これは、投与量−反応曲線の形を変化させることなく新しいデータ用の読み(y軸)の寸法となる。使用する化合物は、2−[4−アミノ−2−エトキシメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−α,α−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]エタノール水和物(米国特許第5,352,784号明細書;実施例91)であり、予測域は、先の実験の平均からの中央用量値の合計である。
最小有効濃度は、バックグラウンドを差引いた、所定の実験および化合物の対照調整結果に基づいて計算する。最小有効濃度(μモル)は、試験サイトカインの固定サイトカイン濃度を超える反応を誘発する、試験化合物濃度の最も低いもの(普通、IFN−αで20pg/mLおよびTNF−αで40pg/mL)である。最大反応は、用量反応において産生したサイトカインの最大量(pg/mL)である。
本明細書で挙げた特許、特許文献および刊行物の完全な開示が、それぞれが独立して組み込まれるように、参照により本明細書に組み込まれる。本発明に対する種々の修正および変更は、本発明の範囲および精神から逸脱しない限り、当業者に明らかであろう。本明細書に記載した具体的実施形態および実施例によって不当に限定されないものであり、そのような実施例および実施形態は例示として存在するものであり、本発明の範囲は以下に規定する請求の範囲によってのみ規定されるものであることは理解すべきである。
Claims (53)
- 式I:
RAおよびRBは一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環(ここで、ベンゼン環またはピリジン環は、1個のR3で置換されあるいは1個のR3基および1個のR基によって置換されている)を形成し;
R3は、
−Z−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−R4、
−Z−R5、
−Z−Het,
−Z−Het’−R4、および
−Z−Het’−Y−R4、
からなる群から選択され;
Rは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R’およびR’’は、独立して、水素および非妨害置換基からなる群から選択され;
Zは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
Yは、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Hetは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり;
Het’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され得、場合によっては1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシおよび(アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合)オキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されうる)からなる群から選択され;
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R7は、C2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R10は、C3−8アルキレンであり;
Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−および−N(R4)−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;および
aおよびbは、独立して、1〜6の整数であるが、a+bは≦7であり;
ただし、R’がヘテロシクリルの場合、ヘテロシクリルは、窒素原子以外のヘテロシクリル中の原子によって、イミダゾ環に結合し;
ただし、
R3が、−Z−Y−R4または−Z−Y−X−Y−R4であり、Zに結合するY基が、−O−、−O−C(R6)−、−OC(O)−O−、−O−C(R6)−N(R8)−、
R3が、−Z−R5であり、R5が、
R3が、−Z−Het、−Z−Het’−R4または−Z−Het’−Y−R4であり、ZがHetまたはHet’中の窒素原子に結合する場合、
Zは、結合以外であり;
ただしさらに、R3は、−NH2以外である)
で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - RAおよびRBは、一緒になって、縮合ベンゼン環(ここで、ベンゼン環は、1個のR3基によって置換されている、または1個のR3基および1個のR基によって置換されている)を形成する請求項1記載の化合物または塩。
- RAおよびRBは、一緒になって、縮合ピリジン環(ここで、ピリジン環は、1個のR3基によって置換されている、または1個のR3基および1個のR基によって置換されている)を形成する請求項1記載の化合物または塩。
- R’はR1であり、R1は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され、ただし、R1がR4でありR4がヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子以外のヘテロシクリル内の原子によってイミダゾ環に結合する、請求項1、2または3のいずれか1に記載の化合物または塩。 - R’’はR2であり、R2は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択される請求項1、2、3または請求項1に従属する請求項4のいずれか1に記載の化合物または塩。 - 式II:
R3は、
−Z−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−R4、
−Z−R5、
−Z−Het,
−Z−Het’−R4、および
−Z−Het’−Y−R4、
からなる群から選択され;
Rは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
nは、0または1であり;
R1は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され;
R2は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され;
Zは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
Yは、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Hetは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり;
Het’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され得、場合によっては1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシおよび(アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合)オキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されうる)からなる群から選択され;
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R7は、C2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R10は、C3−8アルキレンであり;
Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−および−N(R4)−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;および
aおよびbは、独立して、1〜6の整数であるが、a+bは≦7であり;
ただし、R1がR4でありR4がヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子以外のヘテロシクリル中の原子によって、イミダゾ環に結合し;
ただし、
R3が、−Z−Y−R4または−Z−Y−X−Y−R4であり、Zに結合するY基が、−O−、−O−C(R6)−、−OC(O)−O−、−O−C(R6)−N(R8)−、
R3が、−Z−R5であり、R5が、
R3が、−Z−Het、−Z−Het’−R4または−Z−Het’−Y−R4であり、ZがHetまたはHet’中の窒素原子に結合する場合、
Zは、結合以外であり;
ただしさらに、R3は、−NH2以外である)
で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式III、IV、VおよびVI:
R3は、
−Z−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−R4、
−Z−R5、
−Z−Het,
−Z−Het’−R4、および
−Z−Het’−Y−R4、
からなる群から選択され;
Rは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
nは、0または1であり;
R1は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され;
R2は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され;
Zは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
Yは、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Hetは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり;
Het’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され、場合によっては1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシおよび(アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合)オキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されうる)からなる群から選択され;
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R7は、C2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R10は、C3−8アルキレンであり;
Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−および−N(R4)−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;および
aおよびbは、独立して、1〜6の整数であるが、a+bは≦7であり;
ただし、
R3が、−Z−Y−R4または−Z−Y−X−Y−R4であり、Zに結合するY基が、−O−、−O−C(R6)−、−OC(O)−O−、−O−C(R6)−N(R8)−、
R3が、−Z−R5であり、R5が、
R3が、−Z−Het、−Z−Het’−R4または−Z−Het’−Y−R4であり、ZがHetまたはHet’中の窒素原子に結合する場合、
Zは、結合以外である)
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - 式VII:
Gは、
−C(O)−R’’’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−C(O)−O−R’’’、
−C(O)−N(R’’’’)R’’’、
−C(=NY1)−R’’’、
−CH(OH)−C(O)−OY1、
−CH(OC1−4アルキル)Y0、
−CH2Y2および
−CH(CH3)Y2
からなる群から選択され;
R’’’およびR’’’’は、独立して、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、各基は、非置換あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−4アルキレニル、ヘテロアリール−C1−4アルキレニル、ハロ−C1−4アルキレニル、ハロ−C1−4アルコキシ、−O−C(O)−CH3、−C(O)−O−CH3、−C(O)−NH2、−O−CH2−C(O)−NH2、−NH2および−S(O)2−NH2からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されてもよく、また、R’’’’は水素でもよく;
α−アミノアシルは、ラセミ体、D−およびL−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり;
Y1は、水素、C1−6アルキルおよびベンジルからなる群から選択され;
Y0は、C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキレニル、アミノ−C1−4アルキレニル、モノ−N−C1−6アルキルアミノ−C1−4アルキレニルおよびジ−N,N−C1−6アルキルアミノ−C1−4アルキレニルからなる群から選択され;
Y2は、モノ−N−C1−6アルキルアミノ、ジ−N,N−C1−6アルキルアミノ、モルフォリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、および4−C1−4アルキルピペラジン−1−イルからなる群から選択され;
RAおよびRBは一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環(ここで、ベンゼン環またはピリジン環は、1個のR3で置換されあるいは1個のR3基および1個のR基によって置換されている)を形成し;
R3は、
−Z−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−R4、
−Z−R5、
−Z−Het,
−Z−Het’−R4、および
−Z−Het’−Y−R4、
からなる群から選択され;
Rは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R1は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され;
R2は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され;
Zは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
Yは、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Hetは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり;
Het’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され得、場合によっては1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシおよび(アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合)オキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されうる)からなる群から選択され;
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R7は、C2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R10は、C3−8アルキレンであり;
Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−および−N(R4)−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;および
aおよびbは、独立して、1〜6の整数であるが、a+bは≦7であり;
ただし、R1がR4でありR4がヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子以外のヘテロシクリル中の原子によって、イミダゾ環に結合し;
ただし、
R3が、−Z−Y−R4または−Z−Y−X−Y−R4であり、Zに結合するY基が、−O−、−O−C(R6)−、−OC(O)−O−、−O−C(R6)−N(R8)−、
R3が、−Z−R5であり、R5が、
R3が、−Z−Het、−Z−Het’−R4または−Z−Het’−Y−R4であり、ZがHetまたはHet’中の窒素原子に結合する場合、
Zは、結合以外であり;
ただしさらに、R3は、−NH2以外である)
で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 - nが0である請求項6、7または9のいずれか1に記載の化合物または塩。
- R1は、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−メチルプロピル、プロピル、エチル、メチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、3−イソプロポキシプロピル、2−フェノキシエチル、4−[(メチルスルホニル)アミノ]ブチル、2−メチル−2−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル、2−(アセチルアミノ)−2−メチルプロピル、2−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−メチルプロピル、4−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}ブチル、4−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ブチル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチルおよび(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルからなる群から選択される請求項11記載の化合物または塩。
- R1は、2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル、2−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)エチル、3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピルおよび2−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}エチルからなる群から選択される請求項11記載の化合物または塩。
- R2は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニルおよびヒドロキシアルキレニルからなる群から選択される請求項5〜13のいずれか1に記載の化合物または塩。
- R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エトキシメチル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、ヒドロキシメチルおよび2−ヒドロキシエチルからなる群から選択される請求項14記載の化合物または塩。
- R3は、−Z−Y−R4または−Z−Y−X−Y−R4である請求項1〜15のいずれか1に記載の化合物または塩。
- R3は、−Z−Y−R4である請求項16記載の化合物または塩。
- Yは−N(R8)−Q−であり、R4はアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである請求項16または17記載の化合物または塩。
- Qは、−C(R6)−、−S(O)2−または−C(R6)−N(R8)−である請求項18記載の化合物または塩。
- Qは、−C(R6)−である請求項19記載の化合物または塩。
- Qは、−S(O)2−である請求項19記載の化合物または塩。
- Qは、−C(R6)−N(R8)−である請求項19記載の化合物または塩。
- Qは、−C(R6)−O−である請求項18記載の化合物または塩。
- Qは、−S(O)2−N(R8)−である請求項18記載の化合物または塩。
- R3は、−Z−Y−X−Y−R4である請求項16記載の化合物または塩。
- Yが−C(R6)−N(R8)−であり、R4が、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニルまたはヘテロシクリルである請求項16、17および25のいずれか1に記載の化合物または塩。
- −Y−R4中のYが、−C(R6)−N(R8)−である請求項26記載の化合物または塩。
- −Y−R4は、−C(O)−NH2である請求項16、17および25のいずれか1に記載の化合物または塩。
- −Z−Y−中のYは、−C(O)−であり、−Y−R4中のYは、−C(O)−NH−、−C(O)−および−C(O)−O−からなる群から選択される請求項25記載の化合物または塩。
- R4はアルキルであるが、−Y−R4中のYが−C(O)−NH−の場合は、R4は、また、水素であってもよい請求項29記載の化合物または塩。
- Xは、ヘテロシクリレンまたはヘテロシクリレン−アルキレンである請求項25、29および30のいずれか1に記載の化合物または塩。
- Yは−C(O)−であり、R4はヘテロシクリルである請求項16または17記載の化合物または塩。
- Yは−C(O)−であり、R4は、非置換、またはアルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されている、ヘテロシクリルである請求項17記載の化合物または塩。
- Yは−C(O)−NH−であり、R4は、非置換、またはアルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されている、ヘテロシクリルであり、またはR4は、非置換、またはヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されているアルキルである請求項17記載の化合物または塩。
- ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、1,1−ジオキソチオモルフォリニル、チアゾリジニル、アゼパニル、1,4−オキサゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−(1H)−イル、オクタヒドロイソキノリン−(1H)−イル、ジヒドロキノリン−(2H)−イル、オクタヒドロキノリン−(2H)−イル、ジヒドロ−1H−イミダゾリル、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル、ピペラジンイルからなる群から選択される請求項18〜24、26、27、および32〜34のいずれか1に記載の化合物または塩。
- Yは、−C(O)−O−、−S(O)2−および−S(O)2−N(R8)−からなる群から選択される請求項17記載の化合物または塩。
- R3は−Z−R5である請求項1〜15のいずれか1に記載の化合物または塩。
- Vは、−NH−C(O)−または−C(O)−であり、Aは、−O−、−CH2−、−S−または−SO2−であり、aは1、2または3であり、bは2である請求項38記載の化合物または塩。
- Zはアルキレンであり、R5は−C≡Nである請求項37記載の化合物または塩。
- R3は、−Z−Hetまたは−Z−Het’−R4である請求項1〜15のいずれか1に記載の化合物または塩。
- HetおよびHet’はそれぞれ、1価および2価のテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、1,1−ジオキソチオモルフォリニル、チアゾリジニル、アゼパニル、1,4−オキサゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−(1H)−イル、オクタヒドロイソキノリン−(1H)−イル、ジヒドロキノリン−(2H)−イル、オクタヒドロキノリン−(2H)−イル、ジヒドロ−1H−イミダゾリル、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イルおよびピペラジニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換または1個以上の置換基で置換されている請求項41記載の化合物または塩。
- Hetは、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、ジアルキルアミノからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている請求項42記載の化合物または塩。
- R4はヘテロシクリルである請求項41または請求項42記載の化合物または塩。
- Zは結合である請求項1〜38のいずれか1に記載の化合物または塩。
- Zは、C1−4アルキレンまたはC2−4アルケニレンである請求項1〜39および請求項41〜44のいずれか1に記載の化合物または塩。
- R3が7位にある請求項1〜46のいずれか1に記載の化合物または塩。
- 治療有効量の請求項1〜47のいずれか1に記載の化合物または塩と、医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物。
- 動物においてサイトカイン生合成を誘発する方法であって、請求項1〜47のいずれか1に記載の化合物または塩、または請求項48記載の医薬組成物の有効量を、該動物に投与することを含む方法。
- ウィルス性疾患治療を必要とする動物においてウィルス性疾患を治療する方法であって、請求項1〜47のいずれか1に記載の化合物または塩、または請求項48記載の医薬組成物の治療有効量を、該動物に投与することを含む方法。
- 腫瘍性疾患の治療を必要とする動物において腫瘍性疾患を治療する方法であって、請求項1〜47のいずれか1に記載の化合物または塩、または請求項48記載の医薬組成物の治療有効量を、該動物に投与することを含む方法。
- 式X:
R3は、
−Z−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−R4、
−Z−R5、
−Z−Het,
−Z−Het’−R4、および
−Z−Het’−Y−R4、
からなる群から選択され;
Rは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
nは、0または1であり;
R1は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され;
R2は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され;
Zは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
Yは、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Hetは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり;
Het’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され、場合によっては1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシおよび(アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合)オキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されうる)からなる群から選択され;
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R7は、C2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R10は、C3−8アルキレンであり;
Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−および−N(R4)−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;および
aおよびbは、独立して、1〜6の整数であるが、a+bは≦7であり;
ただし、
R3が、−Z−Y−R4または−Z−Y−X−Y−R4であり、Zに結合するY基が、−O−、−O−C(R6)−、−OC(O)−O−、−O−C(R6)−N(R8)−、
R3が、−Z−R5であり、R5が、
R3が、−Z−Het、−Z−Het’−R4または−Z−Het’−Y−R4であり、ZがHetまたはHet’中の窒素原子に結合する場合、
Zは、結合以外であり;
ただしさらに、R3は、−NH2以外である)
で表される化合物または医薬的に許容しうる塩。 - 式XI:
R3は、
−Z−Y−R4、
−Z−Y−X−Y−R4、
−Z−R5、
−Z−Het,
−Z−Het’−R4、および
−Z−Het’−Y−R4、
からなる群から選択され;
Rは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
nは、0または1であり;
R1は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4、
−X−Y−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され;
R2は、
−R4、
−X−R4、
−X−Y−R4および
−X−R5
からなる群から選択され;
Zは、結合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、場合によっては、1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
Yは、
−O−、
−S(O)0−2−、
−S(O)2−N(R8)−、
−C(R6)−、
−C(R6)−O−、
−O−C(R6)−、
−O−C(O)−O−、
−N(R8)−Q−、
−C(R6)−N(R8)−
−O−C(R6)−N(R8)−、
−C(R6)−N(OR9)−、
Hetは、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリルであり;
Het’は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびオキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で置換されうるヘテロシクリレンであり;
Xは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレン(ここで、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基は、場合によっては、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって中断または終了され得、場合によっては1個以上の−O−基で中断されうる)からなる群から選択され;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニルおよびヘテロシクリル基は、非置換、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、(ジアルキルアミノ)アルキレンオキシおよび(アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロシクリルの場合)オキソからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されうる)からなる群から選択され;
R5は、
R6は、=Oおよび=Sからなる群から選択され;
R7は、C2−7アルキレンであり;
R8は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され;
R9は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R10は、C3−8アルキレンであり;
Aは、−O−、−CH2−、−C(O)−、−S(O)0−2−および−N(R4)−からなる群から選択され;
Qは、結合、−C(R6)−、−C(R6)−C(R6)−、−S(O)2−、−C(R6)−N(R8)−W−、−S(O)2−N(R8)−、−C(R6)−O−、および−C(R6)−N(OR9)−からなる群から選択され;
Vは、−C(R6)−、−O−C(R6)−、−N(R8)−C(R6)−および−S(O)2−からなる群から選択され;
Wは、結合、−C(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;および
aおよびbは、独立して、1〜6の整数であるが、a+bは≦7であり;
ただし、
R3が、−Z−Y−R4または−Z−Y−X−Y−R4であり、Zに結合するY基が、−O−、−O−C(R6)−、−OC(O)−O−、−O−C(R6)−N(R8)−、
R3が、−Z−R5であり、R5が、
R3が、−Z−Het、−Z−Het’−R4または−Z−Het’−Y−R4であり、ZがHetまたはHet’中の窒素原子に結合する場合、
Zは、結合以外である)
で表される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
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US65223905P | 2005-02-11 | 2005-02-11 | |
PCT/US2006/004713 WO2006091394A2 (en) | 2005-02-11 | 2006-02-10 | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
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