JP5209312B2 - １−アルコキシ１ｈ−イミダゾ環系および方法 - Google Patents

１−アルコキシ１ｈ−イミダゾ環系および方法 Download PDF

Info

Publication number
JP5209312B2
JP5209312B2 JP2007530396A JP2007530396A JP5209312B2 JP 5209312 B2 JP5209312 B2 JP 5209312B2 JP 2007530396 A JP2007530396 A JP 2007530396A JP 2007530396 A JP2007530396 A JP 2007530396A JP 5209312 B2 JP5209312 B2 JP 5209312B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl
aryl
alkenyl
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2007530396A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008511677A5 (ja
JP2008511677A (ja
Inventor
アール． クレプスキー，ラリー
イー． ダフィ，ダニエル
エフ． ゲルスター，ジョン
ティー． モーゼマン，ジョアン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Innovative Properties Co
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of JP2008511677A publication Critical patent/JP2008511677A/ja
Publication of JP2008511677A5 publication Critical patent/JP2008511677A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5209312B2 publication Critical patent/JP5209312B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

関連出願
本発明は、参照により本明細書に援用される、２００４年９月２日出願の米国仮特許出願第６０／６０６６２９号明細書の優先権を主張するものである。
背景
１９５０年代に１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環システムが開発され、１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが抗マラリア薬としての可能な使用のために合成された。その後、様々な置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成が報告された。例えば、１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが可能な抗けいれん薬および心血管作動薬として合成された。また、幾つかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンも報告されてきた。
ある種の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンならびにその１−および２−置換誘導体が抗ウィルス薬、気管支拡張薬および免疫調節剤として有用であることが後で分かった。その後、ある種の置換化合物１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、キノリン−４−アミン、テトラヒドロキノリン−４−アミン、ナフチリジン−４−アミン、およびテトラヒドロナフチリジン−４−アミンならびにある種の類似のチアゾロおよびオキサゾロ化合物が合成され、免疫応答調節剤（ＩＲＭ）として有用であり、それらを様々な疾患の治療で有用なものにすることが分かった。
サイトカイン生合成の誘導または他のメカニズムによって、免疫応答を調節する能力を有する化合物への関心およびそれに対するニーズが依然としてある。
発明の概要
ある種の１−アルコキシ１Ｈ−イミダゾ環システムがサイトカイン生合成を調節することが今回見い出された。一態様では、本発明は式Ｉ
Figure 0005209312
の化合物、より具体的には式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの次の化合物
Figure 0005209312
Figure 0005209312
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ’’、Ｒ、ＲA、ＲB、ＲA1、ＲB1、ｍ、ｎ、ｐ、およびＧは下に定義される通りである）、ならびにその薬学的に許容される塩を提供する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物は、動物に投与されたときにサイトカイン生合成を調節する（例えば、１つもしくはそれ以上のサイトカインの生合成または産生を誘導するかあるいは阻止する）および別のやり方で免疫応答を調節するそれらの能力のために免疫応答調節剤（ＩＲＭ）として有用である。化合物は、実施例の項に記載される試験手順によって試験することができる。化合物は、３０〜０．０１４μＭの濃度範囲で化合物入り培養物でヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を培養し、そして培養上清中のインターフェロン（α）または腫瘍壊死因子（α）について分析することによってサイトカイン生合成の誘導について試験することができる。化合物は、例えば、５μＭの単一濃度で化合物入り培養物でマウス・マクロファージ細胞系ロー（Ｒａｗ）２６４．７を培養し、培養上清中の腫瘍壊死因子（α）について分析することによってサイトカイン生合成の阻害について試験することができる。サイトカイン生合成を調節する、例えば、１つもしくはそれ以上のサイトカインの生合成を誘導する能力は、化合物を、免疫応答でのかかる変化に対応する、ウィルス性疾患および新生物疾患のような様々な状態の治療で有用なものにする。
別の態様では、本発明は、免疫応答調節剤化合物を含有する医薬組成物、ならびに式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、および／またはＸＩＶの１つもしくはそれ以上の化合物、および／または薬学的に許容されるそれらの塩を動物に投与することによる動物細胞におけるサイトカイン生合成の誘導方法、動物におけるウィルス性疾患の治療方法、および／または動物における新生物疾患の治療方法を提供する。
別の態様では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの化合物ならびにこれらの化合物の合成に有用な中間体の合成方法を提供する。
本明細書で用いるところでは、単数形（「ａ」、「ａｎ」）、「少なくとも１つの」、および「１つもしくはそれ以上の」は同義的に用いられる。
用語「含む」およびその変形は、これらの用語が説明および特許請求の範囲に現れる場合、制限する意味を持たない。
本発明の上記要約は、本発明のそれぞれ開示される実施形態またはあらゆる実施を記載することを意図するものではない。次に続く説明は、例示的な実施形態をより具体的に例証する。手引きはまた、様々な組み合わせで用いることができる実施例のリストによって本明細書に提供される。それぞれの場合に、列挙されるリストは代表的なグループとしてのみ役立ち、排他的なリストとして解釈されるべきではない。
発明の例証的実施態様の詳細な説明
本発明は、次式Ｉ〜ＸＩＶ
Figure 0005209312
Figure 0005209312
Figure 0005209312
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ’’、Ｒ、ＲA、ＲB、ＲA1、ＲB1、ｍ、ｎ、ｐ、およびＧは下に定義される通りである）
の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は式Ｉ
Figure 0005209312
（式中、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ’’−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−Ｒ4、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4
よりなる群から選択され、
ＲAおよびＲBはそれぞれ独立して
水素、
ハロゲン
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ12）2
よりなる群から選択され、
あるいは、ＲAおよびＲBは一緒になったときに、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ’’’基で置換されている縮合ベンゼンもしくはピリジン環を形成し、
あるいは、ＲAおよびＲBは一緒になったときに、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ基で置換されている縮合シクロヘキセンもしくはテトラヒドロピリジン環を形成し、
Ｒは
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ12）2
よりなる群から選択され、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソよりなる群から独立して選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されることができ、ただし、Ｒ4が置換アルキル基であり、そして置換基がアルキル基に直接結合しているヘテロ原子を含有する場合、アルキル基は置換基とＲ1が結合している酸素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
Figure 0005209312
よりなる群から選択され、
Ｒ6は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4は、Ｒ9が結合している窒素原子と一緒になって基
Figure 0005209312
を形成することができ、
Ｒ12は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ＸはＣ2-20アルキレンであり、
Ｘ’’はＣ1-20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であり、ただし、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−である場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数であり、
Ｒ’’は水素または妨害しない置換基であり、そして
Ｒ’’’は妨害しない置換基である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は式ＩＩ
Figure 0005209312
（式中、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ’’−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−Ｒ4、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4
よりなる群から選択され、
Ｒ2は
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキル−Ｚ−アルキレニル、
アリール−Ｚ−アルキレニル、
アルケニル−Ｚ−アルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−アリール、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−アリール、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−アリール、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ1-10アルキル、および
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−アリール
よりなる群から選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたアルキルもしくはアルケニル
よりなる群から選択され、
ＲAおよびＲBはそれぞれ独立して
水素、
ハロゲン
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ12）2
よりなる群から選択され、
あるいは、ＲAおよびＲBは一緒になったときに、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ基で置換されている、または１つのＲ3基で置換されている、または１つのＲ3基および１つのＲ基で置換されている、または１つのＲ3基および２つのＲ基で置換されている縮合ベンゼンもしくはピリジン環を形成し、
あるいは、ＲAおよびＲBは一緒になったときに、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ基で置換されている縮合シクロヘキセンもしくはテトラヒドロピリジン環を形成し、
Ｒは
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ12）2
よりなる群から選択され、
Ｒ3は
−Ｚ’−Ｒ4’、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ4’、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’、および
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ5’
よりなる群から選択され、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソよりなる群から独立して選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されることができ、ただし、Ｒ4が置換アルキル基であり、そして置換基がアルキル基に直接結合しているヘテロ原子を含有する場合、アルキル基は置換基とＲ1が結合している酸素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
Figure 0005209312
よりなる群から選択され、
ＸはＣ2-20アルキレンであり、
Ｘ’’はＣ1-20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0-2−よりなる群から選択され、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であり、ただし、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−である場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数であり、
Ｒ4’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソよりなる群から独立して選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されていることができ、
Ｒ5’は、
Figure 0005209312
よりなる群から選択され、
Ｘ’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンよりなる群から選択され、ここで、該アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンで遮断されるかまたは停止され、そして場合により１つもしくはそれ以上の−Ｏ−基で遮断されることができ、
Ｙ’は
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｃ（Ｒ7）−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ11）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（ＯＲ12）−、
Figure 0005209312
よりなる群から選択され、
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり、
Ａ’は−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、および−Ｎ（Ｒ4’）−よりなる群から選択され、
Ｑは結合、−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（ＯＲ12）−よりなる群から選択され、
Ｖは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ11）−Ｃ（Ｒ7）−、および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択され、
Ｗは結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択され、
ｃおよびｄは独立して１〜６の整数であり、ただし、ｃ＋ｄは≦７であり、そしてＡ’が−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ4’）−である場合、ｃおよびｄは独立して２〜４の整数であり、
Ｒ6は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4は、Ｒ9が結合している窒素原子と一緒になって基
Figure 0005209312
を形成することができ、
Ｒ10はＣ3-8アルキレンであり、
Ｒ11は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシＣ2-10アルキレニル、およびアリールＣ1-10アルキレニルよりなる群から選択され、そして
Ｒ12は水素およびアルキルよりなる群から選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は式ＩＩＩ
Figure 0005209312
（式中、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ’’−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−Ｒ4、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4
よりなる群から選択され、
Ｒ2は
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキル−Ｚ−アルキレニル、
アリール−Ｚ−アルキレニル、
アルケニル−Ｚ−アルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−アリール、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−アリール、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−アリール、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ1-10アルキル、および
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−アリール
よりなる群から選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
ＲA1およびＲB1はそれぞれ独立して
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ12）2
よりなる群から選択され、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソよりなる群から独立して選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されていることができ、ただし、Ｒ4が置換アルキル基であり、そして置換基がアルキル基に直接結合しているヘテロ原子を含有する場合、アルキル基は置換基とＲ1が結合している酸素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
Figure 0005209312
よりなる群から選択され、
Ｒ6は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4は、Ｒ9が結合している窒素原子と一緒になって基
Figure 0005209312
を形成することができ、
Ｒ12は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ＸはＣ2-20アルキレンであり、
Ｘ’’はＣ1-20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0-2−よりなる群から選択され、そして
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であり、ただし、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−である場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は式ＩＶ
Figure 0005209312
（式中、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ’’−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−Ｒ4、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4
よりなる群から選択され、
Ｒ2は
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキル−Ｚ−アルキレニル、
アリール−Ｚ−アルキレニル、
アルケニル−Ｚ−アルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−アリール、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−アリール、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−アリール、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ1-10アルキル、および
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−アリール
よりなる群から選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
Ｒは
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ12）2
よりなる群から選択され、
Ｒ3は
−Ｚ’−Ｒ4’、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ4’、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’、および
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ5’
よりなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
ｍは０または１であり、ただし、ｍが１である場合、ｎは０、１または２であり、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソよりなる群から独立して選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されることができ、ただし、Ｒ4が置換アルキル基であり、そして置換基がアルキル基に直接結合しているヘテロ原子を含有する場合、アルキル基は置換基とＲ1が結合している酸素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
Figure 0005209312
よりなる群から選択され、
ＸはＣ2-20アルキレンであり、
Ｘ’’はＣ1-20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0-2−よりなる群から選択され、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であり、ただし、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−である場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数であり、
Ｒ4’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソよりなる群から独立して選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されていることができ、
Ｒ5’は
Figure 0005209312
よりなる群から選択され、
Ｘ’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンよりなる群から選択され、ここで、該アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンで遮断されるかまたは停止され、および場合により１つもしくはそれ以上の−Ｏ−基で遮断されることができ、
Ｙ’は
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｃ（Ｒ7）−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ11）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（ＯＲ12）−、
Figure 0005209312
よりなる群から選択され、
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり、
Ａ’は−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、および−Ｎ（Ｒ4’）−よりなる群から選択され、
Ｑは結合、−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（ＯＲ12）−よりなる群から選択され、
Ｖは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ11）−Ｃ（Ｒ7）−、および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択され、
Ｗは結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択され、
ｃおよびｄは独立して１〜６の整数であり、ただし、ｃ＋ｄは≦７であり、そしてＡ’が−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ4’）−である場合、ｃおよびｄは独立して２〜４の整数であり、
Ｒ6は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4は一緒に、Ｒ9が結合している窒素原子と結合して基
Figure 0005209312
を形成することができ、
Ｒ10はＣ3-8アルキレンであり、
Ｒ11は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシＣ2-10アルキレニル、およびアリールＣ1-10アルキレニルよりなる群から選択され、そして
Ｒ12は水素およびアルキルよりなる群から選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は式Ｖ
Figure 0005209312
（式中、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ’’−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−Ｒ4、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4
よりなる群から選択され、
Ｒ2は
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキル−Ｚ−アルキレニル、
アリール−Ｚ−アルキレニル、
アルケニル−Ｚ−アルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−アリール、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−アリール、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−アリール、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ1-10アルキル、および
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−アリール
よりなる群から選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたアルキルもしくはアルケニル
よりなる群から選択され、
Ｒは
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ12）2
よりなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソよりなる群から独立して選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されることができ、ただし、Ｒ4が置換アルキル基であり、そして置換基がアルキル基に直接結合しているヘテロ原子を含有する場合、アルキル基は置換基とＲ1が結合している酸素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
Figure 0005209312
よりなる群から選択され、
Ｒ6は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4は、Ｒ9が結合している窒素原子と一緒になって基
Figure 0005209312
を形成することができ、
Ｒ12は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ＸはＣ2-20アルキレンであり、
Ｘ’’はＣ1-20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0-2−よりなる群から選択され、そして
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であり、ただし、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−である場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
幾つかの実施形態では、本発明は次式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸよりなる群から選択された化合物（好ましくは、式ＶＩの化合物）
Figure 0005209312
（式中、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ’’−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−Ｒ4、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4
よりなる群から選択され、
Ｒ2は
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキル−Ｚ−アルキレニル、
アリール−Ｚ−アルキレニル、
アルケニル−Ｚ−アルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−アリール、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−アリール、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−アリール、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ1-10アルキル、および
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−アリール
よりなる群から選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたアルキルもしくはアルケニル
よりなる群から選択され、
Ｒは
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ12）2
よりなる群から選択され、
Ｒ3は
−Ｚ’−Ｒ4’、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ4’、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’、および
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ5’
よりなる群から選択され、
ｐは０〜３の整数であり、
ｍは０または１であり、ただし、ｍが１である場合、ｐは０、１または２であり、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソよりなる群から独立して選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されることができ、ただし、Ｒ4が置換アルキル基であり、そして置換基がアルキル基に直接結合しているヘテロ原子を含有する場合、アルキル基は置換基とＲ1が結合している酸素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
Figure 0005209312
よりなる群から選択され、
ＸはＣ2-20アルキレンであり、
Ｘ’’はＣ1-20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0-2−よりなる群から選択され、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であり、ただし、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−である場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数であり、
Ｒ4’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソよりなる群から独立して選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されることができ、
Ｒ5’は
Figure 0005209312
よりなる群から選択され、
Ｘ’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンよりなる群から選択され、ここで、該アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンで遮断されるかまたは停止され、および場合により１つもしくはそれ以上の−Ｏ−基で遮断されることができ、
Ｙ’は
−Ｓ（Ｏ）0-2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｃ（Ｒ7）−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ11）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（ＯＲ12）−、
Figure 0005209312
よりなる群から選択され、
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり、
Ａ’は−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、および−Ｎ（Ｒ4’）−よりなる群から選択され、
Ｑは結合、−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（ＯＲ12）−よりなる群から選択され、
Ｖは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ11）−Ｃ（Ｒ7）−、および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択され、
Ｗは結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択され、
ｃおよびｄは独立して１〜６の整数であり、ただし、ｃ＋ｄは≦７であり、そしてＡ’が−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ4’）である場合、ｃおよびｄは独立して２〜４の整数であり、
Ｒ6は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4は、Ｒ9が結合している窒素原子と一緒になって基
Figure 0005209312
を形成することができ、
Ｒ10はＣ3-8アルキレンであり、
Ｒ11は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシＣ2-10アルキレニル、およびアリールＣ1-10アルキレニルよりなる群から選択され、そして
Ｒ12は水素およびアルキルよりなる群から選択される）
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
幾つかの実施形態では、本発明は、次式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩ
Figure 0005209312
（式中、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ’’−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−Ｒ4、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4
よりなる群から選択され、
Ｒ2は
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
アルキル−Ｚ−アルキレニル、
アリール−Ｚ−アルキレニル、
アルケニル−Ｚ−アルキレニル、ならびに
ヒドロキシ、
ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、
−Ｎ3、
アリール、
ヘテロアリール、
ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−アリール、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−アリール、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1-10アルキル、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−アリール、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ1-10アルキル、および
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−アリール
よりなる群から選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたアルキルもしくはアルケニル
よりなる群から選択され、
Ｒは
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ12）2
よりなる群から選択され、
ｐは０〜３の整数であり、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソよりなる群から独立して選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されることができ、ただし、Ｒ4が置換アルキル基であり、そして置換基がアルキル基に直接結合しているヘテロ原子を含有する場合、アルキル基は置換基とＲ1が結合している酸素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
Figure 0005209312
よりなる群から選択され、
Ｒ6は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4は、Ｒ9が結合している窒素原子と一緒になって基
Figure 0005209312
を形成することができ、
Ｒ12は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ＸはＣ2-20アルキレンであり、
Ｘ’’はＣ1-20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0-2−よりなる群から選択され、そして
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であり、ただし、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−である場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数である）
よりなる群から選択された化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は式ＸＩＶ
Figure 0005209312
（式中、
Ｇは
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’’）−Ｒ’、
−Ｃ（＝ＮＹ2）−Ｒ’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ2、
−ＣＨ（ＯＣ1-4アルキル）Ｙ0、
−ＣＨ2Ｙ1、または
−ＣＨ（ＣＨ3）Ｙ1
よりなる群から選択され、
ここで、
Ｒ’およびＲ’’’’はそれぞれ独立して、そのそれぞれが非置換であってもまたはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1-4アルキレニル、ヘテロアリールＣ1-4アルキレニル、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ2、および−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ2よりなる群から選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり、
α−アミノアシルはラセミ体、Ｄ−、およびＬ−アミノ酸よりなる群から選択されたアミノ酸から誘導されたアシル基であり、
Ｙ2は水素、Ｃ1-6アルキル、およびベンジルよりなる群から選択され、
Ｙ0はＣ1-6アルキル、カルボキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-4アルキル、モノ−Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-4アルキル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-4アルキルよりなる群から選択され、
Ｙ1はモノ−Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ1-4アルキルピペラジン−１−イルよりなる群から選択され、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ’’−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−Ｒ4、
−Ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、
−Ｘ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4
よりなる群から選択され、
ＲAおよびＲBはそれぞれ独立して
水素、
ハロゲン
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ12）2
よりなる群から選択され、
あるいは、ＲAおよびＲBは一緒になったときに、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ’’’基で置換されている縮合ベンゼンもしくはピリジン環を形成し、
あるいは、ＲAおよびＲBは一緒になったときに、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ基で置換されている縮合シクロヘキセンもしくはテトラヒドロピリジン環を形成し、
Ｒは
ハロゲン、
ヒドロキシル、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ12）2
よりなる群から選択され、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソよりなる群から独立して選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されることができ、ただし、Ｒ4が置換アルキル基であり、そして置換基がアルキル基に直接結合しているヘテロ原子を含有する場合、アルキル基は置換基とＲ1が結合している酸素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
Figure 0005209312
よりなる群から選択され、
Ｒ6は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2-7アルキレンであり、
Ｒ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4は、Ｒ9が結合している窒素原子と一緒になって基
Figure 0005209312
を形成することができ、
Ｒ12は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ＸはＣ2-20アルキレンであり、
Ｘ’’はＣ1-20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であり、ただし、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−である場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数であり、
Ｒ’’は水素または妨害しない置換基であり、そして
Ｒ’’’は妨害しない置換基である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書に提示される化合物のいずれについても、その実施形態の任意のものでの次の変数（例えば、Ｒ、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4’、ＲA、ＲB、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｇなど）の各１つは、当業者によって理解されるであろうように、それらの実施形態の任意のものでの他の変数の１つもしくはそれ以上と組み合わせることができる。変数の生じた組み合わせのそれぞれは、本発明の実施形態である。
ある種の実施形態については、Ｒ’’およびＲ’’’のそれぞれは独立して妨害しない置換基である。ある種の実施形態については、各Ｒ’’は独立して水素および妨害しない置換基よりなる群から選択される。本明細書では、「妨害しない」は、妨害しない置換基を含む化合物の免疫調節活性（例えば、１つもしくはそれ以上のサイトカインの生合成を誘導する能力または１つもしくはそれ以上のサイトカインの生合成を阻害する能力）が破壊されないことを意味する。例示的なＲ’’基には、Ｒ2について本明細書で記載されるものが含まれる。例示的なＲ’’’基には、ＲおよびＲ3について本明細書で記載されるものが含まれる。
ある種の実施形態については、ＲAおよびＲBはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ12）2よりなる群から選択され、あるいは一緒になったときに、ＲAおよびＲBは、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ’’’基で置換されている縮合ベンゼンもしくはピリジン環を形成し、あるいは一緒になったときに、ＲAおよびＲBは、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ基で置換されている縮合シクロヘキセンもしくはテトラヒドロピリジン環を形成する。
ある種の実施形態については、ＲAおよびＲBはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ12）2よりなる群から選択され、あるいは一緒になったときに、ＲAおよびＲBは、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ基で置換されている、または１つのＲ3基で置換されている、または１つのＲ3基および１つのＲ基で置換されている、または１つのＲ3基および２つのＲ基で置換されている縮合ベンゼンもしくはピリジン環を形成し、あるいは一緒になったときに、ＲAおよびＲBは、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ基で置換されている縮合シクロヘキセンもしくはテトラヒドロピリジン環を形成する。
ある種の実施形態については、ＲAおよびＲBはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ12）2よりなる群から選択される。ある種の実施形態については、ＲAおよびＲBはそれぞれ独立して水素およびアルキルから選択される。ある種の実施形態については、ＲAおよびＲBはそれぞれメチルである。ある種の実施形態については、ＲAおよびＲBは非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ’’’基で置換されている縮合ベンゼンもしくはピリジン環を形成する。ある種の実施形態については、ＲAおよびＲBは非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ基で置換されている、または１つのＲ3基で置換されている、または１つのＲ3基および１つのＲ基で置換されている、または１つのＲ3基および２つのＲ基で置換されている縮合ベンゼンもしくはピリジン環を形成する。
ある種の実施形態については、ＲAおよびＲBは縮合ベンゼン環を形成する。これらの実施形態のあるものについては、縮合ベンゼンは非置換である。
ある種の実施形態については、ＲAおよびＲBは縮合ピリジン環を形成する。これらの実施形態のあるものについては、縮合ピリジン環は
Figure 0005209312
（式中、太線の結合は環が縮合している位置を示す）
である。これらの実施形態のあるものについては、縮合ピリジン環は非置換である。
ある種の実施形態については、ＲAおよびＲBは非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ基で置換されている縮合シクロヘキセンもしくはテトラヒドロピリジン環を形成する。ある種の実施形態については、ＲAおよびＲBは縮合シクロヘキセン環を形成する。これらの実施形態のあるものについては、縮合シクロヘキセン環は非置換である。
ある種の実施形態については、ＲAおよびＲBは縮合テトラヒドロピリジン環を形成する。これらの実施形態のあるものについては、縮合テトラヒドロピリジン環は
Figure 0005209312
（式中、太線の結合は環が縮合している位置を示す）
である。これらの実施形態のあるものについては、縮合テトラヒドロピリジン環は非置換である。
本明細書で用いる縮合シクロヘキセン環および縮合テトラヒドロピリジン環は、それぞれ、これらの環のそれぞれの不飽和炭素原子がピリジン環と共有されるように環システムに縮合している。縮合シクロヘキセン環は次式内に例示される。
Figure 0005209312
縮合テトラヒドロピリジン環は次式内に例示される。
Figure 0005209312
ある種の実施形態については、ＲA1およびＲB1はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ12）2よりなる群から選択される。ある種の実施形態については、ＲA1およびＲB1はそれぞれ独立して水素およりアルキルから選択される。ある種の実施形態については、ＲA1およびＲB1はそれぞれメチルである。
ある種の実施形態については、Ｒはハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ12）2よりなる群から選択される。
ある種の実施形態については、Ｒ1は−Ｒ4、−Ｘ−Ｒ5、−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、−Ｘ’’−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−Ｒ4、−Ｘ’’−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、−Ｘ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および−Ｘ−Ｏ−Ｒ4よりなる群から選択される。ある種の実施形態については、Ｒ1は−Ｒ4、−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、または−Ｘ’’−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−Ｒ4である。
ある種の実施形態については、Ｒ1は−Ｒ4である。これらの実施形態のあるものについては、−Ｒ4はアルキル、アリール、またはアリールアルキレニルである。
ある種の実施形態については、Ｒ1は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、３−フェニルプロピル、２−ニトロベンジル、２−フェノキシエチル、および（ピリジン−３−イル）メチルよりなる群から選択される。ある種の実施形態については、Ｒ1は（そして、ゆえにＲ4は）メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、３−フェニルプロピル、または（ピリジン−３−イル）メチルである。ある種の実施形態については、Ｒ1は水素、メチル、エチル、イソプロピル、第三ブチル、イソブチル、ベンジル、２−ニトロベンジル、および２−フェノキシエチルよりなる群から選択される。
ある種の実施形態については、Ｒ1は−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4または−Ｘ’’−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−Ｒ4である。
ある種の実施形態については、Ｒ1は３−［（メタンスルホニル）アミノ］プロピル、３−（アセチルアミノ）プロピル、３−［（イソプロピルカルボニル）アミノ］プロピル、３−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］プロピル、３−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］プロピル、３−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝プロピル、２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチル、またはカルバモイルメチルである。
ある種の実施形態については、Ｒ1は３−［（メタンスルホニル）アミノ］プロピル、３−（アセチルアミノ）プロピル、３−［（イソプロピルカルボニル）アミノ］プロピル、３−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］プロピル、３−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］プロピル、３−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝プロピル、または２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチルである。
ある種の実施形態については、Ｒ1はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、３−フェニルプロピル、（ピリジン−３−イル）メチル、３−［（メタンスルホニル）アミノ］プロピル、３−（アセチルアミノ）プロピル、３−［（イソプロピルカルボニル）アミノ］プロピル、３−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］プロピル、３−［（モルホリン−４−イルカルボニル）アミノ］プロピル、３−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝プロピル、または２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエチルである。
ある種の実施形態については、Ｒ2は水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル−Ｚ−アルキレニル、アリール−Ｚ−アルキレニル、アルケニル−Ｚ−アルキレニル、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ6）2、−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1-10アルキル、−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-10アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-10アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、−Ｎ3、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−アリール、−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1-10アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ1-10アルキル、および−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−アリールよりなる群から選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたアルキルまたはアルケニルよりなる群から選択される。
ある種の実施形態については、Ｒ2は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキレニル、ヘテロシクリルアリールアルキレニル、およびアリールよりなる群から選択される。ある種の実施形態については、Ｒ2は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキレニルよりなる群から選択される。
ある種の実施形態については、Ｒ2は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソプロペニル、ｎ−ブチル、第二ブチル、第三ブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、３−ヒドロキシプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、およびフェニルよりなる群から選択される。ある種の実施形態については、Ｒ2は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、および３−ヒドロキシプロピルよりなる群から選択される。ある種の実施形態については、Ｒ2は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、エトキシメチル、ヒドロキシメチル、およびフェニルよりなる群から選択される。
ある種の実施形態については、Ｒ2は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、イソプロピル、第二ブチル、第三ブチル、イソプロペニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、テトラヒドロフラン−３−イル、またはテトラヒドロピラン−４−イルである。
ある種の実施形態については、Ｒ3は−Ｚ’−Ｒ4’、−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ4’、−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’、および−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ5’よりなる群から選択される。ある種の実施形態については、Ｒ3は−Ｚ’−Ｒ4’、または−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’である。ある種の実施形態については、Ｒ3は−Ｚ’−Ｒ4’である。ある種の実施形態については、Ｒ3はフェニルまたはピリジン−３−イルである。
ある種の実施形態については、Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソよりなる群から独立して選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されていることができ、ただし、Ｒ4が置換アルキル基であり、そして置換基がアルキル基に直接結合しているヘテロ原子を含有する場合、アルキル基は置換基とＲ1が結合している酸素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有する。
ある種の実施形態については、Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソよりなる群から独立して選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されていることができ、ただし、Ｒ4が置換アルキル基であり、そして置換基がアルキル基に直接結合しているヘテロ原子を含有する場合、アルキル基は置換基とＲ1が結合している酸素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有する。
ある種の実施形態については、Ｒ4はアルキル、アリール、またはアリールアルキレニルである。これらの実施形態のあるものについては、Ｒ4はメチルである。
ある種の実施形態については、Ｒ4’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソよりなる群から独立して選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されていることができる。
ある種の実施形態については、Ｒ5は
Figure 0005209312
よりなる群から選択される。
ある種の実施形態については、Ｒ5’は
Figure 0005209312
よりなる群から選択される。
ある種の実施形態については、Ｒ6は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択される。ある種の実施形態については、Ｒ6は水素である。
ある種の実施形態については、Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択される。ある種の実施形態については、Ｒ7は＝Ｏである。
ある種の実施形態については、Ｒ8はＣ2-7アルキレンである。
ある種の実施形態については、Ｒ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択される。ある種の実施形態については、Ｒ9は水素である。
ある種の実施形態については、Ｒ9およびＲ4は、Ｒ9が結合している窒素原子と一緒になって基
Figure 0005209312
を形成することができる。ある種の実施形態については、Ａは−Ｏ−であり、ａおよびｂはそれぞれ整数２である。
ある種の実施形態については、Ｒ10はＣ3-8アルキレンである。
ある種の実施形態については、Ｒ11は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシＣ2-10アルキレニル、およびアリールＣ1-10アルキレニルよりなる群から選択される。
ある種の実施形態については、Ｒ12は水素およびアルキルよりなる群から選択される。
ある種の実施形態については、Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択される。ある種の実施形態については、Ａは−Ｏ−である。ある種の実施形態については、Ａは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−である。
ある種の実施形態については、Ａ’は−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、および−Ｎ（Ｒ4’）−よりなる群から選択される。ある種の実施形態については、Ａ’は−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ4’）−である。
ある種の実施形態については、Ｑは結合、−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（ＯＲ12）−よりなる群から選択される。
ある種の実施形態については、Ｖは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ11）−Ｃ（Ｒ7）−、および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択される。
ある種の実施形態については、Ｗは結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択される。
ある種の実施形態については、ＸはＣ2-20アルキレンである。ある種の実施形態については、ＸはＣ2-4アルキレンである。
ある種の実施形態については、Ｘ’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンよりなる群から選択され、ここで、該アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンで遮断されるかまたは停止され、および場合により１つもしくはそれ以上の−Ｏ−基で遮断されることができる。
ある種の実施形態については、Ｘ’’はＣ1-20アルキレンである。ある種の実施形態については、Ｘ’’はＣ1-4アルキレンである。
ある種の実施形態については、Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択される。ある種の実施形態については、Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−である。これらの実施形態のあるものについては、Ｒ7は＝Ｏである。これらの実施形態のあるものについては、Ｒ9は水素である。
ある種の実施形態については、Ｙ’は−Ｓ（Ｏ）0-2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ11）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（ＯＲ12）−、
Figure 0005209312
よりなる群から選択される。
ある種の実施形態については、Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0-2−よりなる群から選択される。
ある種の実施形態については、Ｚ’は結合または−Ｏ−である。ある種の実施形態については、Ｚ’は結合である。
ある種の実施形態については、ａおよびｂは独立して１〜４の整数である。ある種の実施形態については、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−である場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数である。
ある種の実施形態については、ｃおよびｄは独立して１〜６の整数である。ある種の実施形態については、ｃ＋ｄは≦７である。ある種の実施形態については、Ａ’は−Ｏ−であり、ｃおよびｄは独立して２〜４の整数である。ある種の実施形態については、Ａ’は−Ｎ（Ｒ4’）−であり、ｃおよびｄは独立して２〜４の整数である。
ある種の実施形態については、ｍは０または１である。ある種の実施形態については、ｍは０である。ある種の実施形態については、ｍは１である。ある種の実施形態については、ｍが１であるとき、ｎは０、１、または２である。ある種の実施形態については、ｍが１であるとき、ｐは０、１、または２である。
ある種の実施形態については、ｍは１であり、ｎは０である。
ある種の実施形態については、ｍは１であり、ｎは１である。
ある種の実施形態については、ｍは１であり、ｎは２である。
ある種の実施形態については、ｍは１であり、ｐは０である。
ある種の実施形態については、ｍは１であり、ｐは１である。
ある種の実施形態については、ｍは１であり、ｐは２である。
ある種の実施形態については、ｎは０〜４の整数である。ある種の実施形態については、ｎは０である。ある種の実施形態については、ｎは０、１、または２である。
ある種の実施形態については、ｐは０〜３の整数である。ある種の実施形態については、ｐは０である。ある種の実施形態については、ｐは０、１、または２である。
ある種の実施形態については、ｍは０であり、ｎは０である。
ある種の実施形態については、ｍは０であり、ｐは０である。
式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物のある種の実施形態については、−ＮＨ2基は、式ＸＩＶの化合物に示されるように、−ＮＨ−Ｇ基で置き換えて、プロドラッグを形成することができる。かかる実施形態では、Ｇは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’’）−Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ2）−Ｒ’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ2、−ＣＨ（ＯＣ1-4アルキル）Ｙ0、−ＣＨ2Ｙ1、および−ＣＨ（ＣＨ3）Ｙ1よりなる群から選択される。ある種の実施形態については、Ｒ’およびＲ’’’’はそれぞれ独立して、そのそれぞれが非置換であってもまたはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1-4アルキレニル、ヘテロアリールＣ1-4アルキレニル、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ2、および−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ2よりなる群から選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、またはベンジルである。ある種の実施形態については、α−アミノアシルは、ラセミ体、Ｄ−、およびＬ−アミノ酸よりなる群から選択されたアミノ酸から誘導されたアシル基である。ある種の実施形態については、Ｙ2は水素、Ｃ1-6アルキル、およびベンジルよりなる群から選択される。ある種の実施形態については、Ｙ0はＣ1-6アルキル、カルボキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-4アルキル、モノ−Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-4アルキル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-4アルキルよりなる群から選択される。ある種の実施形態については、Ｙ1はモノ−Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ1-4アルキルピペラジン−１−イルよりなる群から選択される。
本明細書で用いる用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および接頭辞「アルク−（ａｌｋ−）」は、直鎖および分岐鎖の両方ならびに環式基、例えば、シクロアルキルおよびシクロアルケニルを含む。特に明記しない限り、これらの基は、アルケニル基が２〜２０個の炭素原子を含有し、アルキニル基が２〜２０個の炭素原子を含有して、１〜２０個の炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、これらの基は合計１０個以下の炭素原子、８個以下の炭素原子、６個以下の炭素原子、または４個以下の炭素原子を有する。環式基は単環式または多環式であることができ、好ましくは３〜１０個の環炭素原子を有する。例示的な環式基には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ならびに置換および非置換ボルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルが含まれる。
特に明記しない限り、「アルキレン」、「−アルキレン−」、「アルケニレン」、「−アルケニレン−」、「アルキニレン」、および「−アルキニレン−」は、上に定義された「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」基の二価形である。用語「アルキレニル」、「アルケニレニル」、および「アルキニレニル」は、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」が、それぞれ、置換されているときに用いられる。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合している「アルキレン」部分を含む。
用語「ハロアルキル」は、パーフルオロ化基をはじめとする、１つもしくはそれ以上のハロゲン原子で置換されているアルキル基を含む。これはまた、接頭辞「ハロ」を含む他の基についても言える。好適なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチルなどである。
本明細書で用いる用語「アリール」は、炭素環芳香環または環系を含む。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが挙げられる。
用語「ヘテロ原子」は原子Ｏ、Ｓ、またはＮを意味する。
用語「ヘテロアリール」には、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する芳香環または環系が含まれる。幾つかの実施形態では、用語「ヘテロアリール」には、２〜１２個の炭素原子、１〜３の環、１〜４のヘテロ原子、そしてヘテロ原子としてＯ、Ｓ、および／またはＮを含有する環または環系が含まれる。好適なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどが含まれる。
用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する非芳香環または環系を含み、上述のヘテロアリール基の完全飽和および部分不飽和誘導体のすべてを含む。幾つかの実施形態では、用語「ヘテロシクリル」は、２〜１２個の炭素原子、１〜３の環、１〜４個のヘテロ原子、ならびにヘテロ原子としてのＯ、Ｓ、およびＮを含有する環または環系を含む。例示的な複素環式基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１、１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、１、４−オキサゼパニル、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１、３−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イルなどが含まれる。
用語「ヘテロシクリル」は、二環式および三環式複素環環系を含む。かかる環系は、縮合環および／または橋かけ環およびスピロ環を含む。縮合環は、飽和または部分飽和環に加えて、芳香環、例えば、ベンゼン環を含むことができる。スピロ環は１つのスピロ原子で結び付けられた２つの環および２つのスピロ原子で結び付けられた３つの環を含む。
「ヘテロシクリル」が窒素原子を含有するとき、ヘテロシクリル基の結合のポイントは窒素原子であってもよい。
用語「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」は、上に定義された「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の二価形である。用語「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」、および「ヘテロシクリレニル」は、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」が、それぞれ、置換されているときに用いられる。例えば、アルキルアリーレニル基はアルキル基が結合しているアリーレン部分を含む。
ある基（または置換基または変数）が本明細書に記載される任意の式に２つ以上存在するとき、各基（または置換基または変数）は、明記されようとされまいと、独立して選択される。例えば、式−Ｎ（Ｒ12）2について、各Ｒ12基は独立して選択される。別の例では、Ｒ1およびＲ2基が両方ともＲ6基を含有するとき、各Ｒ6基は独立して選択される。さらなる例では、２個以上の
Figure 0005209312
基が存在する（すなわち、Ｒ5およびＲ5’が両方とも以下の基を含む）
Figure 0005209312
とき、各Ｒ8基は独立して選択され、かつ、各Ｒ7基は独立して選択される。
本発明は、異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）、塩、溶媒和物、多型、プロドラッグなどをはじめとする、それらの薬学的に許容される形の任意のもので本明細書に記載される化合物（中間体を含む）を含む。特に、ある化合物が光学活性である場合、本発明は具体的には、エナンチオマーのラセミ混合物だけでなく化合物のエナンチオマーのそれぞれを含む。用語「化合物」は、明記されようとされまいと（時々、「塩」は明記されるが）、かかる形の任意のものまたはすべてを含むことを理解されたい。
用語「プロドラッグ」は、生体内で変換されて上記の塩、溶媒和、多型、または異性体の形のいずれかでの免疫応答調節化合物をもたらすことができる化合物を意味する。プロドラッグは、それ自体、上記の塩、溶媒和、多型、または異性体の形のいずれかでの免疫応答調節化合物であってもよい。変換は、例えば化学的な（例を挙げると、例えば、血液中での加溶媒分解または加水分解）または酵素的な生体内変化によってなど、様々なメカニズムで起こるかもしれない。プロドラッグの使用の議論は、Ｔ．ヒグチ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ）およびＷ．ステラ（Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ）著、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（新規デリバリーシステムとしてのプロドラッグ）」Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウム・シリーズ（Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ）の第１４巻によって、ならびにエドワード Ｂ．ロッシュ（Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ）編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（ドラッグデザインでの生体可逆担体）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に提供されている。
化合物の製造
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明を踏まえて、化学技術で周知のものに類似の方法を含む合成ルートによって合成されてもよい。出発原料は、アルドリッチ・ケミカルズ（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ））のような商業的供給源から一般に入手可能であるかまたは当業者に周知の方法を用いて容易に製造される（例えば、ルイス Ｆ．フィーザー（Ｌｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ）およびメアリー フィーザー（Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ）著、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成のための試薬）、第１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６７−１９９９版）；アラン Ｒ．カットリツキー（Ａｌａｎ Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ）、オットー メス−コーン（Ｏｔｔｏ Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ）、チャールズ Ｗ．リース（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｗ．Ｒｅｅｓ）著、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（包括的な有機官能基変換）、第１〜６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、Ｅｎｇｌａｎｄ（１９９５）；バリー Ｍ．トロスト（Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ）およびイアン フレミング（Ｉａｎ Ｆｌｅｍｉｎｇ）著、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（包括的な有機合成）、第１〜８巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、Ｅｎｇｌａｎｄ（１９９１）；または付録を含む、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（有機化学のバイルシュタインズ・ハンドブック）、４、Ａｕｆｌ．Ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ（バイルシュタイン・オンライン・データベースによっても利用可能な）に概して記載されている方法によって製造される）。
例示目的のために、下に描かれる反応スキームは、鍵となる中間体だけでなく本発明の化合物を合成するための潜在的なルートを提供する。個々の反応ステップのより詳細な説明については、下の実施例の項を参照されたい。当業者は、他の合成ルートが本発明の化合物を合成するために用いられてもよいことを理解するであろう。具体的な出発原料および試薬は反応スキームに描かれ、そして下で議論されるが、様々な誘導体および／または反応条件を提供するために他の出発原料および試薬に容易に置き換えることができる。加えて、下に記載される方法によって製造される化合物の多くは、当業者に周知の通常の方法を用いて本開示を踏まえてさらに修飾することができる。
分離および精製の通常の方法および技法は、様々な薬学的に許容される塩およびそれに関連する中間体だけでなく、本発明の化合物を単離するために用いることができる。かかる技法には、例えば、すべてのタイプのクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルのような通常の吸着剤を用いるカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー）、再結晶、および微分（すなわち、液体−液体）抽出法が含まれるかもしれない。
本発明の化合物は反応スキームＩに従って製造することができ、ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは上に定義された通りである。
反応スキームＩのステップ（１）で、式ＸＸの４−クロロ−３−ニトロキノリンは還元されて式ＸＸＩの３−アミノ−４−クロロキノリンを与える。還元は、白金−炭素またはパラジウム−炭素のような通常の不均一系水素化触媒を用いて実施することができる。式ＸＸの幾つかの化合物、例えば、Ｒがハロゲンである化合物については、白金触媒が好ましい。反応は、トルエンおよび／またはイソプロパノールのような好適な溶媒中パー（Ｐａｒｒ）装置で都合よく実施することができる。式ＸＸの多くの化合物は公知であるか、または公知の合成方法を用いて製造することができ、例えば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書、同第５，１７５，２９６号明細書、同第５，３６７，０７６号明細書、および同第５，３８９，６４０号明細書、ならびにそれらに引用された文献を参照されたい。式ＸＸＩの幾つかの化合物は公知である。例えば、３−アミノ−４−クロロキノリン、３−アミノ−４，５−ジクロロキノリン、および３−アミノ−４，７−ジクロロキノリンはサリー（Ｓｕｒｒｅｙ）ら著、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、７３（１９５１）、２４１３−２４１６ページによって製造された。
他の還元方法がステップ（１）での還元のために用いられてもよい。例えば、亜ジチオン酸ナトリウムの水溶液を、エタノールまたはイソプロパノールのような好適な溶媒中の式ＸＸの化合物の溶液または懸濁液に加えることができる。反応は高温で、例えば、還流で、または周囲温度で実施することができる。
反応スキームＩのステップ（２）で、式ＸＸＩの３−アミノ−４−クロロキノリンは式Ｒ2Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ2Ｃ（Ｏ）Ｂｒのハロゲン化アシルと反応して式ＸＸＩＩのＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）アミドを与える。ハロゲン化アシルは、場合によりトリエチルアミンのような塩基の存在下に無水ジクロロメタンのような好適な溶媒中の式ＸＸＩの化合物の溶液に加えられる。反応は低い温度、例えば、０℃で、または周囲温度で行うことができる。Ｒ2が水素である化合物については、式ＸＸＩの化合物は、例えば、ジエトキシメチルアセテートのようなホルミル化剤と反応させることができる。あるいはまた、Ｒ2が水素である化合物は、Ｎ’−（４−クロロキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミドのようなアミジンを利用して製造することができる。
反応スキームＩのステップ（３）で、式ＸＸＩＩのＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）アミドは式Ｒ1ＯＮＨ2・ＨＣｌのヒドロキシルアミン塩酸塩と反応し、環化して式ＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与える。ヒドロキシルアミン塩酸塩はアルコール溶媒中の式ＸＸＩＩの化合物の溶液に加えられる。反応は、高い温度で、例えば、還流で実施することができる。例えば、式ＸＸＩＩの化合物およびヒドロキシルアミンはエタノール中で還流される。式Ｒ1ＯＮＨ2・ＨＣｌの幾つかのドロキシルアミン塩酸塩は商業的に入手可能であり、他は公知の合成方法を用いて製造することができる。
反応スキームＩのステップ（４）で、式ＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンは、Ｎ−オキシドを形成することができる通常の酸化剤を用いて酸化されて式ＸＸＩＶのＮ−オキシドを与える。反応は、クロロホルムまたはジクロロメタンのような好適な溶媒中の式ＸＸＩＩＩの化合物の溶液を周囲温度で３−クロロ過安息香酸で処理することによって実施される。
反応スキームＩのステップ（５）で、式ＸＸＩＶのＮ−オキシドはアミノ化されて、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＶの化合物の亜属である、式ＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを与える。ステップ（５）は、エステルへの変換による式ＸＸＩＶのＮ−オキシドの活性化によって、次に該エステルをアミノ化剤と反応させることによって実施することができる。好適な活性化剤には、アルキル−またはアリールスルホニルクロリド（例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、およびｐ−トルエンスルホニルクロリド）が含まれる。好適なアミノ化剤には、アンモニア（例えば、水酸化アンモニウムの形での）およびアンモニウム塩（例えば、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸アンモニウム）が含まれる。反応は、式ＸＸＩＶの化合物をクロロホルムのような好適な溶媒に溶解させ、該溶液に水酸化アンモニウムを加え、次にベンゼンスルホニルクロリドを加えることによって実施することができる。生成物またはその薬学的に許容される塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
あるいはまた、ステップ（４）の酸化およびステップ（５）のアミノ化は、酸化の生成物を単離することなしに順次実施して式ＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを与えることができる。ステップ（４）で、式ＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンがステップ（４）に記載されるような３−クロロ過安息香酸との反応によって消費された後、アミノ化剤およびアシル化剤がステップ（５）でのように反応混合物に加えられる。生成物またはその薬学的に許容される塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
あるいはまた、ステップ（５）は、式ＸＸＩＶのＮ−オキシドとトリクロロアセチルイソシアネートとの反応、引き続き生じた中間体の加水分解によって実施して式ＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを与えることができる。反応は（ｉ）トリクロロアセチルイソシアネートをジクロロメタンのような溶媒中の式ＸＸＩＶのＮ−オキシドの溶液に加え、周囲温度で撹拌して単離可能なアミド中間体を与えることによって２ステップで都合よく実施される。ステップ（ｉｉ）では、メタノール中の中間体の溶液は周囲温度でナトリウムメトキシドのような塩基で処理される。生成物またはその薬学的に許容される塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
Figure 0005209312
本発明の化合物は反応スキームＩＩに従って製造することができ、ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、およびｍは上に定義された通りであり、Ｅは炭素（イミダゾキノリン環）または窒素（イミダゾナフチリジン環）であり、ｎは０〜４（イミダゾキノリン環）または０〜３（イミダゾナフチリジン環）の整数であり、ただし、ｍが１であるとき、ｎは０または１であり、そしてＤは−Ｂｒ、−Ｉ、または−ＯＣＨ2Ｐｈ（ここで、Ｐｈはフェニルである）である。反応スキームＩＩのステップ（１）で、式ＸＸＶＩのアニリンまたはアミノピリジンは、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４、６−ジオン（メルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ）酸）とオルトギ酸トリエチルとから生成した縮合生成物で処理されて式ＸＸＶＩＩのイミンを与える。反応は、式ＸＸＶＩのアニリンまたはアミノピリジンの溶液をメルドラムとオルトギ酸トリエチルとの加熱された混合物へ加え、反応物を高い温度で加熱することによって都合よく実施される。式ＸＸＶＩの多くのアニリンおよびアミノピリジンは商業的に入手可能であり、他は公知の合成方法によって製造することができる。例えば、式ＸＸＶＩのベンジルオキシピリジンは、ホラデイ（Ｈｏｌｌａｄａｙ）ら著、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、８（１９９８）、２７９７−２８０２ページの方法を用いて製造することができる。
反応スキームＩＩのステップ（２）で、式ＸＸＶＩＩのイミンは加熱分解および環化を受けて式ＸＸＶＩＩＩの［１，５］ナフチリジン−４−オールまたはキノリン−４−オールを与える。反応は、ダウサム（ＤＯＷＴＨＥＲＭ）Ａ伝熱流体のような媒体中２００〜２５０℃の温度で都合よく実施される。
反応スキームＩＩのステップ（３）で、式ＸＸＶＩＩＩの［１，５］ナフチリジン−４−オールまたはキノリン−４−オールは通常のニトロ化条件下にニトロ化されて式ＸＸＩＸの３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールまたは３−ニトロキノリン−４−オールを与える。反応は、プロピオン酸のような好適な溶媒中の式ＸＸＶＩＩＩの化合物に硝酸を加え、混合物を高い温度で加熱することによって都合よく実施される。
反応スキームＩＩのステップ（４）で、式ＸＸＩＸの３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールまたは３−ニトロキノリン−４−オールは還元されて式ＸＸＸの３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−オールまたは３−アミノキノリン−４−オールを与える。還元は反応スキームＩのステップ（１）に記載された方法を用いて実施することができる。
反応スキームＩＩのステップ（５）で、式ＸＸＸの３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−オールまたは３−アミノキノリン−４−オールは通常の塩素化化学を用いて塩素化されて式ＸＸＸＩの３−アミノ−４−クロロ［１，５］ナフチリジンまたは３−アミノ−４−クロロキノリンを与える。反応は、式ＸＸＸの化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような好適な溶媒中オキシ塩化リンで処理することによって都合よく実施される。反応は、周囲温度でまたは１００℃のような高い温度で実施することができる。
反応スキームＩＩのステップ（６）で、式ＸＸＸＩの３−アミノ−４−クロロ［１，５］ナフチリジンまたは３−アミノ−４−クロロキノリンは式Ｒ2Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ2Ｃ（Ｏ）Ｂｒのハロゲン化アシルと反応して式ＸＸＸＩＩのＮ−（４−クロロ［１，５］ナフチリジン−３−イル）アミドまたはＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）アミドを与える。反応は、反応スキームＩのステップ（２）に記載された方法を用いて実施することができる。
反応スキームＩＩのステップ（７）で、式ＸＸＸＩＩのＮ−（４−クロロ［１，５］ナフチリジン−３−イル）アミドまたはＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）アミドは式Ｒ1ＯＮＨ2・ＨＣｌのヒドロキシルアミン塩酸塩と反応し、環化して式ＸＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与える。反応は、反応スキームＩのステップ（３）に記載された方法を用いて実施することができる。
反応スキームＩＩのステップ（８）および（９）で、式ＸＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンは酸化されて式ＸＸＸＩＶのＮ−オキシドを与え、次にアミノ化されて、式ＩおよびＩＩの化合物の亜属である、式ＸＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを与える。反応は、反応スキームＩのステップ（４）および（５）に記載された方法を用いて実施することができ、生成物またはその薬学的に許容される塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
幾つかの実施形態では、反応スキームＩＩでの化合物は、公知の合成方法を用いてさらに合成することができる。例えば、反応スキームＩＩのステップ（６）で使用される酸塩化物は、保護されたヒドロキシまたはアミノ基を含有してもよい。このタイプの幾つかの酸塩化物、例えば、アセトキシアセチルクロリドは商業的に入手可能である。他は公知の合成方法によって製造することができる。保護されたヒドロキシまたはアミノ基は脱保護され、反応スキームＩＩのステップ（８）の前にさらに機能化されてもよい。Ｒ2基のこのタイプの機能化の例については、米国特許第５，３８９，６４０号明細書（ガースター（Ｇｅｒｓｔｅｒ）ら）を参照されたい。
Figure 0005209312
本発明の化合物は反応スキームＩＩＩに従って製造することができ、ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは上に定義された通りであり、ＨａｌはＢｒまたはＩであり、Ｒ3aは下に定義される通りである。式ＸＸＸＶａは式ＸＸＸＶのサブセットであり、ここで、ＤはＢｒまたはＩである。式ＸＸＸＶａの化合物は反応スキームＩＩの方法に従って製造することができる。反応スキームＩＩＩは、スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリング、シュティレ（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング、ソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）カップリング、およびヘック（Ｈｅｃｋ）反応のような公知のパラジウム−触媒カップリング反応を用いて実施することができる。例えば、式ＸＸＸＶａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは、式Ｒ3a−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸、その酸無水物、または式Ｒ3a−Ｂ（Ｏ−アルキル）2のボロン酸エステルでのスズキ・カップリングを受けて式ＸＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、式ＩＩの亜属を与え、ここで、Ｒ3aは−Ｚ’−Ｒ4’、−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ4’、−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’、または−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ5’であり、−Ｚ’は結合であり、−Ｘ’−はアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンもしくはヘテロアリーレンで場合により停止されたアルケニレンであり、そしてＲ4’、Ｙ’、およびＲ5’は上に定義された通りである。カップリングは、ｎ−プロパノールのような好適な溶媒中で酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン、および炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に式ＸＸＸＶａの化合物をボロン酸またはそのエステルもしくは酸無水物と組み合わせることによって実施される。反応は、高い温度（例えば、８０〜１００℃）で実施することができる。式Ｒ3a−Ｂ（ＯＨ）2の多数のボロン酸、その酸無水物、および式Ｒ3a−Ｂ（Ｏ−アルキル）2のボロン酸エステルは商業的に入手可能であり、他は公知の合成方法を用いて容易に製造することができる。例えば、Ｌｉ、Ｗ．ら著、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６７（２００２）、５３９４−５３９７ページを参照されたい。式ＸＸＸＶＩの生成物またはその薬学的に許容される塩は、通常の方法によって単離することができる。
ヘック反応もまた、反応スキームＩＩＩで用いて式ＸＸＸＶＩの化合物を与えることができ、ここで、Ｒ3aは−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ4’または−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’であり、−Ｚ’は結合であり、−Ｘ’−は場合によりアリーレンまたはヘテロアリーレンで停止されたアルケニレンであり、そしてＲ4’およびＹ’は上に定義された通りである。ヘック反応は、式ＸＸＸＶａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをビニル置換アリーレンまたはヘテロアリーレン化合物とカップリングさせることによって実施される。２−ビニルピリジン、３−ビニルピリジン、および４−ビニルピリジンのような、幾つかのビニル置換アリーレンまたはヘテロアリーレン化合物は商業的に入手可能であり、他は公知の方法によって製造することができる。反応は、式ＸＸＸＶａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよびビニル置換化合物を、アセトニトリルまたはトルエンのような好適な溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィンまたはトリ−オルト−トリルホスフィン、およびトリエチルアミンのような塩基の存在下に組み合わせることによって都合よく実施される。反応は、不活性雰囲気下１００〜１２０℃のような高い温度で実施することができる。生成物またはその薬学的に許容される塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
Figure 0005209312
本発明の化合物は反応スキームＩＶに従って製造することができ、ここで、ＲA1、ＲB1、Ｒ1、およびＲ2は上に定義された通りであり、ＰＭＢはパラ−メトキシベンジルである。反応スキームＩＶのステップ（１）で、式ＸＸＸＶＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンは式Ｒ1ＯＮＨ2・ＨＣｌのヒドロキシルアミン塩酸塩と反応して式ＸＸＸＶＩＩＩのＮ−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ヒドロキシルアミンを与える。反応は、ＤＭＦのような不活性溶媒中でトリエチルアミンのような塩基の存在下にヒドロキシルアミンを式ＸＸＸＶＩＩの化合物と組み合わせることによって実施することができる。反応は、高い温度（約８０℃）で実施することができる。式ＸＸＸＶＩＩの多くの２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンは公知であり、公知の合成方法を用いて容易に製造することができる。（例えば、デラリア（Ｄｅｌｌａｒｉａ）ら、米国特許第６，５２５，０６４号明細書およびその中に引用された参考文献を参照されたい。）
反応スキームＩＶのステップ（２）で、式ＸＸＸＶＩＩＩのＮ−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ヒドロキシルアミンはビス−（４−メトキシベンジル）アミンと反応して式ＸＸＸＩＸのＮ−｛２−［ビス−（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−ニトロピリジン−４−イル｝ヒドロキシルアミンを与える。反応は、ビス−（４−メトキシベンジル）アミンを、トリエチルアミンのような塩基の存在下にトルエンのような好適な溶媒中の式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物の溶液に加えることによって実施することができる。反応は、高い温度（約９０℃）で実施することができる。
反応スキームＩＶのステップ（３）で、式ＸＸＸＩＸのＮ−｛２−［ビス−（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−ニトロピリジン−４−イル｝ヒドロキシルアミンは還元されて式ＸＬのＮ−｛３−アミノ−２−［ビス−（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝ヒドロキシルアミンを与える。反応は、式ＸＸＸＩＸの化合物をＮｉＢＨ4で処理することによって実施することができる。ＮｉＢＨ4は、水素化ホウ素ナトリウムを塩化ニッケル（ＩＩ）７水和物とメタノールとの混合物に加えることによってその場で発生する。９：２メタノール：ジクロロメタンのような好適な溶媒中の式ＸＸＸＩＸの化合物の溶液が次に触媒に加えられる。反応は周囲温度で行うことができる。
反応スキームＩＶのステップ（４）で、式ＸＬのＮ−｛３−アミノ−２−［ビス−（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリジン−４−イル｝ヒドロキシルアミンは、式Ｒ2Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ2Ｃ（Ｏ）Ｂｒのハロゲン化アシルと反応して式ＸＬＩのＮ−（ピリジン−３−イル）アミドを与える。反応は、反応スキームＩのステップ（２）に記載された方法を用いて実施することができる。
反応スキームＩＶのステップ（５）で、式ＸＬＩのＮ−（ピリジン−３−イル）アミドは環化して式ＸＬＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを与える。反応は、トルエン中の式ＸＬＩのアミドをピリジン塩酸塩の存在下に加熱することによって実施することができる。反応は高い温度で、例えば、還流で実施することができる。
反応スキームＩＶのステップ（６）で、式ＸＬＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン上の４−メトキシベンジル基は、酸加水分解によって除去されて式ＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを与える。反応は、式ＸＬＩＩの化合物をトリフルオロ酢酸で処理することによって実施することができる。反応は周囲温度で実施することができる。生成物またはその薬学的に許容される塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
Figure 0005209312
本発明の化合物は反応スキームＶに従って製造することができ、ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは上に定義された通りであり、各Ｒaは独立してアルキルである。ステップ（１）〜（４）は、米国特許第５，３５２，７８４号明細書およびその中に引用された文献に記載されているように実施することができる。ステップ（１）で、式ＸＬＩＩＩの化合物のアミノ基はアセチル化して式ＸＬＩＶの化合物を与えることができる。反応は、式ＸＬＩＩＩの化合物を、ジクロロメタンのような好適な溶媒中でトリエチルアミンのような塩基の存在下にマロン酸アルキルクロリドと反応させることによって都合よく実施することができる。式ＸＬＩＩＩのある種の化合物は商業的に入手可能であり、他は米国特許第５，３５２，７８４号明細書およびその中に引用された文献に記載されているように製造することができる。マロン酸アルキルクロリドは公知であり、その幾つかは商業的に入手可能であり、他は公知の方法によって製造することができる。
反応スキームＶのステップ（２）で、式ＸＬＩＶの化合物は環化させて式ＸＬＶの化合物を与えることができる。反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような好適な溶媒中の式ＸＬＩＶの化合物の溶液を、ＴＨＦのような好適な溶媒中の水素化ナトリウム（またはマロン酸メチレンプロトンを除去することができる他の塩基）の懸濁液に加えることによって都合よく実施することができる。反応は高い温度、例えば、還流温度で行うことができる。
反応スキームＶのステップ（３）で、式ＸＬＶの化合物は、加水分解し、そして脱炭酸して式ＸＬＶＩの化合物を与えることができる。反応は、通常の方法によって、例えば、式ＸＬＶの化合物を、加熱しながら、塩酸のような、酸と組み合わせることによって実施することができる。
反応スキームＶのステップ（４）で、式ＸＬＶＩの化合物はニトロ化して式ＸＬＶＩＩの化合物を与えることができる。反応は、好ましくは酢酸のような溶媒中で、硝酸の存在下に式ＸＬＶＩの化合物を加熱することによるような、通常のニトロ化条件下に実施することができる。
反応スキームＶのステップ（５）で、式ＸＬＶＩＩの化合物は塩素化して式ＸＬＶＩＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを与えることができる。反応は、式ＸＬＶＩＩの化合物を、加熱しながら（例えば、還流温度で）、場合によりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジクロロメタンのような溶媒中で、通常の塩素化剤（例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン、塩化オキサリル、または五塩化リン）と組み合わせることによって実施することができる。
反応スキームＶのステップ（６）で、式ＸＬＶＩＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンは還元されて式ＸＬＩＸの３−アミノ−２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを与える。還元は、反応スキームＩのステップ（１）に記載された方法を用いて実施することができる。
反応スキームＶのステップ（７）で、式ＸＬＩＸの３−アミノ−２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンは式Ｒ2Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ2Ｃ（Ｏ）Ｂｒのハロゲン化アシルと反応して式ＬのＮ−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）アミドを与える。反応は、反応スキームＩのステップ（２）に記載された方法を用いて実施することができる。
反応スキームＶのステップ（８）で、式ＬのＮ−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）アミドは式Ｒ1ＯＮＨ2・ＨＣｌのヒドロキシルアミン塩酸塩と反応し、環化して式ＬＩの４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与える。反応は、反応スキームＩのステップ（３）に記載された方法を用いて実施することができる。
反応スキームＶのステップ（９）で、式ＬＩの４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンはアミノ化されて式Ｖの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを与える。反応は、式ＬＩの化合物を、アルカノール中のアンモニアの溶液の存在下でシールされた反応器中で圧力下に加熱（例えば、１２５〜１７５℃）することによって実施することができる。生成物またはその薬学的に許容される塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
Figure 0005209312
本発明の化合物は反応スキームＶＩに従って製造することができ、ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｄ、Ｅ、ｍ、およびｎは上に定義された通りである。
反応スキームＶＩのステップ（１）で、式ＸＸＸの３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−オールまたは３−アミノキノリン−４−オールは式Ｒ2Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ2Ｃ（Ｏ）Ｂｒのハロゲン化アシルと反応して式ＬＶＩＩＩのＮ−（４−ヒドロキシ［１，５］ナフチリジン−３−イル）アミドまたはＮ−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）アミドを与える。反応は、反応スキームＩのステップ（２）に記載された方法を用いて実施することができる。
反応スキームＶＩのステップ（２）で、式ＬＶＩＩＩのＮ−（４−ヒドロキシ［１，５］ナフチリジン−３−イル）アミドまたはＮ−（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）アミドは、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）のようなトリフレート化剤と反応して式ＬＩＸの［１，５］ナフチリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートまたはキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートを与える。式ＬＶＩＩＩの化合物、トリフレート化剤、トリエチルアミンのような塩基、およびＤＭＦのような不活性溶媒の混合物が７５℃のような高い温度で加熱される。
反応スキームＶＩのステップ（３）で、式ＬＩＸの［１，５］ナフチリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートまたはキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートは式Ｒ1ＯＮＨ2・ＨＣｌのヒドロキシルアミン塩酸塩と反応し、環化して式ＸＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与える。反応は、反応スキームＩのステップ（３）に記載された方法を用いて実施することができる。
反応スキームＶＩのステップ（４）および（５）で、式ＸＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンは酸化されて式ＸＸＸＩＶのＮ−オキシドを与え、次にアミノ化されて、式ＩおよびＩＩの化合物の亜属である式ＸＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを与える。反応は、反応スキームＩのステップ（４）および（５）に記載された方法を用いて実施することができ、生成物またはその薬学的に許容される塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
Figure 0005209312
本発明の化合物は反応スキームＶＩＩに従って製造することができ、ここで、Ｒ、Ｒ2、Ｒ4、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、ｍ、およびｎは上に定義された通りであり、Ｂｏｃは第三ブトキシカルボニルである。
反応スキームＶＩＩのステップ（１）で、式ＸＸＸＩＩのＮ−（４−クロロ［１，５］ナフチリジン−３−イル）アミドまたはＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）アミドは式Ｂｏｃ−ＣＨ2−Ｘ−ＣＨ2−ＯＮＨ2のヒドロキシルアミンと反応し、環化して式ＬＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与える。反応は、反応スキームＩのステップ（３）に記載された方法を用いて実施することができる。式Ｂｏｃ−ＣＨ2−Ｘ−ＣＨ2−ＯＮＨ2のヒドロキシルアミンは、通常の方法によって製造することができる。
反応スキームＶＩＩのステップ（２）で、第三ブトキシカルボニル保護基は酸性条件下に除去されて式ＬＸＩのアミノ置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与える。例えば、式ＬＸの化合物は、エタノール中の塩化水素の溶液と組み合わせ、加熱することができる。
反応スキームＶＩＩのステップ（３）で、式ＬＸＩのアミノ置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンは、通常の方法を用いて式ＬＸＩＩの置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに変換される。例えば、式ＬＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンは、式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸クロリドと反応して式中Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である式ＬＸＩＩの化合物を与えることができる。加えて、式ＬＸＩの化合物は、式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｃｌのスルホニルクロリドまたは式（Ｒ4Ｓ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物と反応して式中Ｙが−Ｓ（Ｏ）2−である式ＬＸＩＩの化合物を与えることができる。式ＬＸＩの化合物はまた、式Ｒ4ＣＯ（Ｏ）Ｃｌのクロロギ酸エステルと反応して式中Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である式ＬＸＩＩの化合物を与えることができる。多数の式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸クロリド、式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｃｌのスルホニルクロリド、式（Ｒ4Ｓ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物、および式Ｒ4ＣＯ（Ｏ）Ｃｌのクロロギ酸エステルは商業的に入手可能であり、他は公知の合成方法を用いて容易に製造することができる。反応は、式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸クロリド、式Ｒ4ＣＯ（Ｏ）Ｃｌのクロロギ酸エステル、式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｃｌのスルホニルクロリド、または式（Ｒ4Ｓ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物を、クロロホルム、ジクロロメタン、またはアセトニトリルのような好適な溶媒中の式ＬＸＩおよびトリエチルアミンのような塩基の溶液に加えることによって都合よく実施することができる。反応は、周囲温度で、または０℃のような周囲以下の温度で実施することができる。
Ｙが−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−（式中、Ｒ7は＝Ｏであり、Ｒ9は上に定義された通りである）である式ＬＸＩＩの尿素は、式ＬＸＩの化合物を式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることによって製造することができる。式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏの多数のイソシアネートは商業的に入手可能であり、他は公知の方法を用いて容易に製造することができる。反応は、式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートを、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような好適な溶媒中の式ＬＸＩの化合物の冷却された溶液に加えることによって都合よく実施することができる。場合により、トリエチルアミンのような塩基を加えることができる。反応は、周囲温度でまたは０℃のような周囲以下の温度で実施することができる。あるいはまた、式ＬＸＩの化合物は、式Ｒ4Ｎ−（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）Ｃｌまたは
Figure 0005209312
（式中、Ａ、ａ、およびｂは上に定義された通りである）
のカルバモイルクロリドで処理することができる。
Ｙが−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−（ここで、Ｒ7＝Ｓであり、Ｒ9はＨである）である式ＬＸＩＩのチオ尿素は、式ＬＸＩの化合物を、式ＬＸＩの化合物とイソシアネートとの反応について上に記載された条件を用いて式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｓのチオイソシアネートと反応させることによって製造することができる。
Ｙが−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−（ここで、Ｒ6は上に定義された通りである）である式ＬＸＩＩのスルファミドは、式ＬＸＩの化合物を塩化スルフリルと反応させてスルファモイルクロリドをその場で発生させ、次にスルファモイルクロリドを式ＨＮ（Ｒ6）Ｒ4のアミンと反応させることによって製造することができる。あるいはまた、式ＬＸＩＩのスルファミドは、式ＬＸＩの化合物を、式ＬＸＩの化合物とスルホニルクロリドとの反応について上に記載された反応条件下に式Ｒ4（Ｒ6）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｃｌのスルファモイルクロリドと反応させることによって製造することができる。式ＨＮ（Ｒ6）Ｒ4の多くのアミンおよび式Ｒ4（Ｒ6）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの幾つかのスルファモイルクロリドは商業的に入手可能であり、他は公知の合成方法を用いて製造することができる。
反応スキームＶＩＩのステップ（４）および（５）で、式ＬＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンは酸化されて式ＬＸＩＩＩのＮ−オキシドを与え、次にアミノ化されて式ＬＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを与える。反応は、反応スキームＩのステップ（４）および（５）に記載された方法を用いて実施することができ、生成物またはその薬学的に許容される塩は、通常の方法を用いて単離することができる。
Figure 0005209312
本発明の化合物はまた、下の実施例に記載される合成ルートを用いて製造することもできる。
プロドラッグは様々な方法で製造することができる。例えば、Ｒ2がヒドロキシアルキルである化合物は、当業者に公知の方法を用いて、Ｒ2が、例えば、−アルケニル−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｒ4、−アルケニル−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−Ｒ4、または−アルケニル−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4（ここで、Ｒ4、Ｒ6、およびＲ7は上に定義された通りである）であるプロドラッグへ変換することができる。加えて、Ｒがヒドロキシである化合物もまた、エステル、エーテル、カーボネート、またはカルバメートへ変換されてもよい。アルコール官能基を含有するこれらの化合物の任意のものについて、プロドラッグは、Ｃ1-6アルカノイルオキシメチル、１−（Ｃ1-6アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（Ｃ1-6アルカノイルオキシ）エチル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ1-6アルコキシカルボニル）アミノメチル、スクシノイル、Ｃ1-6アルカノイル、α−アミノＣ1-4アルカノイル、アリールアシル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、およびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は独立して天然のラセミ体、Ｄ−、およびＬ−アミノ酸から選択される）のような基でのアルコール基の水素原子の置換によって形成することができる。アルコール官能基を含有する化合物について、特に有用なプロドラッグは、１〜６個の炭素原子を含有するカルボン酸から製造されたエステル、非置換もしくは置換安息香酸エステル、または天然のＬ−アミノ酸から製造されたエステルである。
プロドラッグはまた、アミノ基を含有する化合物から、通常の方法を用いてアミド、カルバメート、尿素、アミジン、または別の加水分解可能な基のような官能基へのアミノ基の変換によって製造することができる。このタイプのプロドラッグは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’’）−Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ2）−Ｒ’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ2、−ＣＨ（ＯＣ1-4アルキル）Ｙ0、−ＣＨ2Ｙ1、または−ＣＨ（ＣＨ3）Ｙ1のような基でアミノ基、特に４−位のアミノ基の水素原子の置換によって製造することができ、ここで、Ｒ’およびＲ’’’’はそれぞれ独立してＣ1-10アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり、そのそれぞれは非置換であってもまたはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1-4アルキレニル、ヘテロアリールＣ1-4アルキレニル、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ2、および−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ2よりなる群から選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、各α−アミノアシル基は独立して天然のラセミ体、Ｄ−、およびＬ−アミノ酸から選択され、Ｙ2は水素、Ｃ1-6アルキル、またはベンジルであり、Ｙ0はＣ1-6アルキル、カルボキシＣ1-6アルキル、アミノＣ1-4アルキル、モノ−Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-4アルキル、またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-4アルキルであり、そしてＹ1はモノ−Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1-6アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、または４−Ｃ1-4アルキルピペラジン−１−イルである。
医薬組成物および生物活性
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて治療上有効な量の上記のような本発明の化合物または塩を含有する。
用語「治療上有効な量」および「有効な量」は、サイトカイン誘導、免疫調節、抗腫瘍活性および／または抗ウィルス性活性のような、治療または予防効果を誘発するために十分な化合物または塩の量を意味する。本発明の医薬組成物に使用される活性な化合物または塩の正確な量は、化合物または塩の物理的および化学的性質、担体の性質、ならびに意図される投与計画のような、当業者に公知の因子に応じて変わるであろうが、本発明の組成物は、キログラム当たり約１００ナノグラム（ｎｇ／ｋｇ）〜キログラム当たり約５０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくはキログラム当たり約１０マイクログラム（μｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇの化合物または塩の用量を対象に提供するために十分な活性成分を含有するであろうと予想される。錠剤、トローチ剤、カプセル、非経口製剤、シロップ、クリーム、軟膏、エアロゾル調剤、経皮パッチ、経粘膜パッチなどのような、様々な投薬形態が用いられてもよい。
本発明の化合物もしくは塩は治療計画で単一治療薬として投与されても、または本発明の化合物もしくは塩は互いに組み合わせて、または追加の免疫応答調節剤、抗ウィルス薬、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドをはじめとする、他の活性剤と共に投与されてもよい。
本発明の化合物または塩は、下に述べられる試験に従って行われる実験である種のサイトカインの産生を誘導することが分かったし、本発明のある種の化合物または塩は該生産を阻害するかもしれない。これらの結果は、多数の異なる方法で免疫応答を調節することができ、それらを様々な疾患の治療で有用なものにする免疫応答調節剤として本化合物または塩が有用であることを示唆する。
その産生が本発明の化合物または塩の投与によって誘導されるかもしれないサイトカインには一般に、ある種のインターロイキン（ＩＬ）だけでなく、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および／または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）が含まれる。その生合成が本発明の化合物または塩によって誘導されるかもしれないサイトカインには、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２、ならびに様々な他のサイトカインが含まれる。他の効果の中に、これらのおよび他のサイトカインはウィルス産生および腫瘍細胞増殖を阻害することができ、本化合物または塩をウィルス性疾患および新生物疾患の治療で有用なものにする。従って、本発明は、有効量の本発明の化合物もしくは塩または組成物を動物に投与することを含む、動物におけるサイトカイン生合成の誘導方法を提供する。本化合物もしくは塩または組成物がサイトカイン生合成の誘導のために投与される動物は、下に記載されるような疾患、例えばウィルス性疾患または新生物疾患を有するかもしれず、本化合物または塩の投与は治療処置を提供するかもしれない。あるいはまた、本化合物または塩は、化合物または塩の投与が予防的処置を提供するかもしれないように、動物が疾患に陥る前に動物に投与されてもよい。
サイトカインの産生を誘導する能力に加えて、本発明の化合物または塩は、先天性免疫応答の他の態様に影響を及ぼすことできる。例えば、天然キラー細胞活性が刺激されるかもしれず、サイトカイン誘導による効果であるかもしれない。本化合物または塩はまた、順繰りに酸化窒素の分泌および追加のサイトカインの産生を刺激する、マクロファージを活性化させるかもしれない。さらに、本化合物または塩はＢ−リンパ球の増殖および分化を引き起こすかもしれない。
本発明の化合物または塩はまた、後天性の免疫応答への影響を有することもできる。例えば、Ｔヘルパー型１（ＴH１）サイトカインＩＦＮ−γの産生は間接的に誘導されるかもしれず、Ｔヘルパー型２（ＴH２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３の産生は本化合物または塩を投与すると阻害されるかもしれない。
その産生が本発明の化合物または塩の投与によって阻害されるかもしれない他のサイトカインには、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）が含まれる。他の効果の中でも、ＴＮＦ−α産生の阻害は、動物におけるＴＮＦ−α介在疾患の予防または治療処置を提供することができ、本化合物または塩を、例えば、自己免疫疾患の治療で有用なものにする。従って、本発明は、有効量の本発明の化合物もしくは塩または組成物を動物に投与することを含む動物におけるＴＮＦ−α生合成の阻害方法を提供する。本化合物もしくは塩または組成物がＴＮＦ−α生合成の阻害のために投与される動物は、下に記載されるような疾患、例えば、自己免疫疾患を有するかもしれず、本化合物または塩の投与は治療処置を提供するかもしれない。あるいはまた、本化合物または塩は、化合物または塩の投与が予防的処置を提供するかもしれないように、動物が疾患に陥る前に動物に投与されてもよい。
疾患の予防または治療処置のためであろうと、先天性または後天性免疫をもたらすためであろうと、本化合物もしくは塩または組成物は、単独でまたは例えば、ワクチン・アジュバントでのように１つもしくはそれ以上の活性成分と組み合わせて投与されてもよい。他の成分と共に投与されるとき、本化合物または塩および他の成分は別々に；溶液でのように一緒にだが独立して；または例えば、コロイド懸濁液で、（ａ）共有結合したもしくは（ｂ）非共有結合したように一緒に、そして互いに関係して、投与されてもよい。
本明細書で特定される化合物または塩が処置剤として使用されてもよい状態には、下記が含まれるが、それらに限定されない：
（ａ）例えば、アデノウィルス、ヘルペスウィルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、もしくはＶＺＶ）、ポックスウィルス（例えば、天然痘もしくはワクシニア、または伝染性軟属腫のようなオルソポックスウィルス）、ピコルナウィルス（例えば、ライノウィルスもしくはエンテロウィルス）、オルトミクソウィルス（例えば、インフルエンザウィルス）、パラミクソウィルス（例えば、パラインフルエンザウィルス、流行性耳下腺炎ウィルス、麻疹ウィルス、およびＲＳウィルス（ＲＳＶ））、コロナウィルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポバウィルス（例えば、生殖器イボ、尋常性ゆうぜい、もしくは足底ゆうぜいを引き起こすもののような乳頭腫ウィルス）、肝炎ウィルス（例えば、Ｂ型肝炎ウィルス）、フラビウィルス（例えば、Ｃ型肝炎ウィルスもしくはデングウィルス）、またはレトロウィルス（例えば、ＨＩＶのようなレンチウィルス）による感染から生じる疾患のようなウィルス性疾患；
（ｂ）例えば、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、アエロバクター（Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、肺炎球菌（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、クロモバクテリウム（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、またはブルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）の属の細菌による感染から生じる、例えば、疾患のような細菌性疾患；
（ｃ）クラミジアのような他の伝染性疾患、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎を含むがそれらに限定されない真菌病、またはマラリア、ニューモシスティスカリニー肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染を含むがそれらに限定されない寄生虫症；
（ｄ）上皮内腫瘍、子宮頚部形成異常、光線性角化症、基底細胞癌、偏平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、黒色腫；骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキン（ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ）リンパ腫、皮膚Ｔ−細胞ンパ腫、Ｂ−細胞リンパ腫、およびヘアリーセル白血病を含むがそれらに限定されない白血病、ならびに他の癌のような、新生物疾患；
（ｅ）アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオムメン症候群（Ｏｍｍｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）のようなＴH２−媒介アトピー性疾患；
（ｆ）全身性エリテマトーテス、本質的血小板増加症、多発性硬化症、円盤状ループス、円形脱毛症のような、ある種の自己免疫疾患；ならびに
（ｇ）例えば、ケロイド形成および他のタイプの瘢痕化（例えば、慢性創傷を含む創傷治癒の促進）の阻害のような創傷修復に関連する疾患。
加えて、本発明の化合物または塩は、例えば、生きているウィルス性、細菌性、もしくは寄生性イムノゲン；不活性化ウィルス性、腫瘍由来、原生動物、有機体由来、真菌性、または細菌性イムノゲン、トキソイド；毒素；自己抗原；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；自家ワクチン；組み換えタンパク質などのような、体液および／または細胞媒介免疫応答のどちらかを引き起こす任意の物質と組み合わせての使用のための、例えば、ＢＣＧ、コレラ、疫病、腸チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、はしか、おたふく風邪、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、結核、髄膜炎菌および肺炎球菌ワクチン、アデノウィルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウィルス、デング熱、猫白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、豚コレラ、日本脳炎、ＲＳウィルス、ロタウィルス、乳頭腫ウィルス、黄熱病、ならびにアルツハイマー（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ）病と組み合わせての使用のためのワクチン・アジュバントとして有用であるかもしれない。
本発明の化合物または塩は、免疫不全機能を有する個人で特に有用であるかもしれない。例えば、化合物または塩は、日和見感染ならびに例えば、移植患者、癌患者およびＨＩＶ患者における細胞性免疫の抑圧後に起こる腫瘍を治療するために使用されるかもしれない。
このように、上記の疾患または疾患のタイプの１つもしくはそれ以上、例えば、ウィルス性疾患または新生物疾患は、治療上有効な量の本発明の化合物または塩を動物に投与することによってそれを必要としている（疾患を有する）動物において治療されるかもしれない。
サイトカイン生合成を誘導するかあるいは阻害するために有効な化合物または塩の量は、単球、マクロファージ、樹状細胞およびＢ細胞のような、１つもしくはそれ以上の細胞型に、かかるサイトカインのバックグランドレベルを超えて増加する（誘導される）または減少する（阻害される）量の、例えば、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２のような１つもしくはそれ以上のサイトカインを産生させるために十分な量である。正確な量は、当該技術で公知の因子に応じて変わるであろうが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予期される。本発明はまた、動物におけるウィルス感染の治療方法および動物における新生物疾患の治療方法であって、有効量の本発明の化合物もしくは塩または組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。ウィルス感染を治療するかあるいは阻害するために有効な量は、未処置対照動物と比べてウィルス性障害、ウィルス性ロード、ウィルス産生の速度、および死亡率のようなウィルス感染の徴候の１つもしくはそれ以上で減少をもたらすであろう量である。かかる治療に有効である正確な量は、当該技術で公知の因子に応じて変わるであろうが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予期される。新生物的症状を治療するために有効な化合物または塩の量は、腫瘍サイズのまたは腫瘍病巣の数の減少をもたらすであろう量である。再び、正確な量は、当該技術で公知の因子に応じて変わるであろうが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予期される。
本明細書に具体的に記載される調合物および用途に加えて、本発明の化合物に好適な他の調合物、用途、および投与装置は、例えば、国際公開第０３／０７７９４４号パンフレットおよび同第０２／０３６５９２号パンフレット、米国特許第６、２４５、７７６号明細書、ならびに米国特許出願公開第２００３／０１３９３６４号明細書、同第２００３／１８５８３５号明細書、同第２００４／０２５８６９８号明細書、同第２００４／０２６５３５１号明細書、同第２００４／０７６６３３号明細書、および同第２００５／０００９８５８号明細書に記載されている。
本発明の目的および利点は、次の実施例によってさらに例示されるが、これらの実施例で列挙される特定の材料およびその量、ならびに他の条件および詳細は本発明を不当に限定すると解釈されるべきではない。
実施例１
１−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
塩化ブチリル（０．７２ｍＬ、６．９４ミリモル、１．２当量）およびトリエチルアミン（１．１３ｍＬ、８．０９ミリモル、１．４当量）を、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３−アミノ−４−クロロキノリン（１．０３ｇ、５．７８ミリモル、１．０当量）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出するシリカゲル）によって精製して０．７０ｇのＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）ブチルアミドを与えた。
パートＢ
エタノール（５０ｍＬ）中のパートＡからの物質（０．７０ｇ、２．９ミリモル、１．０当量）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３３６ｇ、４．０ミリモル、１．４当量）の溶液を還流で２時間加熱し、次に減圧下に濃縮した。ＮＭＲおよび質量分析による残留物の分析は、反応が約３０〜３５％完了であることを示唆した。残留物をエタノール（３５ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．４７ｍＬ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２４ｇ）を加えた。反応混合物を還流で２時間加熱し、その時点で高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析は、反応が進まなかったことを示唆した。追加のＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５００ｇ）を加え、反応物を還流で１時間加熱し、その時点でＨＰＬＣによる分析は、反応が完了したことを示唆した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％水酸化ナトリウム、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮して茶色固体として０．３００ｇの１−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与えた。
パートＣ
３−クロロ過安息香酸（０．３７３ｇの７５％品、２．１６ミリモル、１．７５当量）を、クロロホルム（５０ｍＬ）中のパートＢからの物質（０．３００ｇ、１．２４ミリモル、１．０当量）の溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その時点でＨＰＬＣによる分析は、反応が完了したことを示唆した。反応混合物を０℃に冷却し、水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリド（０．３０８ｍＬ、２．１５ミリモル、１．９５当量）を２分間にわたって滴加した。反応混合物を周囲温度に暖め、次に２時間撹拌した。反応混合物を１０％水酸化ナトリウムで希釈し、層を分離した。有機層を順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の４％メタノールで溶出するシリカゲル）、引き続く１％ジクロロメタンおよびメタノール／水からの再結晶によって精製してオフホワイトの針状晶として０．１５１の１−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ２１０〜２１１℃を与えた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２５７．０９（Ｍ＋Ｈ+）；元素分析Ｃ14Ｈ16Ｎ4Ｏ1に対する計算値：Ｃ，６５．６１；Ｈ，６．２９；Ｎ，２１．８６。実測値：Ｃ，６５．３２；Ｈ，６．３３；Ｎ，２２．１。
実施例２
１−ベンジルオキシ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
エタノール（１５０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）ブチルアミド（３．３ｇ、１３ミリモル、１．０当量）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．２３ｇ、２６．５ミリモル、２．０当量）の溶液を還流で３時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出するシリカゲル）によって精製して１．２０ｇの１−ベンジルオキシ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与えた。
パートＢ
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．６ｇ、８．２ミリモル）の溶液を約０℃に冷却し、３−クロロ過安息香酸（３．６ｇの約７７％純度物質、１６ミリモル）を数分間にわたって加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、室温で９０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３５ｍＬ、１ｍＬの２５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液を含有する）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過した。得られた溶液を０℃に冷却し、撹拌しながらトリクロロアセチルイソシアネート（１．２２ｍＬ、１０．３ミリモル）を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、室温で７５分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながらナトリウムメトキシド（６．３ｍＬのメタノール中２５％ｗ／ｗ溶液、２９ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。沈澱が生じ、反応混合物を約０℃に冷却した。沈澱を濾過によって集め、メタノール／水から再結晶し、真空オーブン中７０℃で一晩乾燥させて白色結晶として１．１１ｇの１−（ベンジルオキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ１６４〜１６６℃を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋Ｈ+）；
元素分析Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏに対する計算値：Ｃ，７２．２７；Ｈ，６．０６；Ｎ，１６．８５。実測値：Ｃ，７１．９４；Ｈ，６．１１；Ｎ，１６．９３。
実施例３
１−エトキシ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
塩化ブチリル（３．７７ｍＬ、１．３当量）およびトリエチルアミン（５．８５ｍＬ、１．３当量）を順次、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−アミノ−４−クロロキノリン（５．０ｇ、１．０当量）の冷やした（０℃）溶液に加えた。反応混合物を周囲温度に暖め、次に一晩撹拌するままにした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、減圧下に濃縮して６．５ｇのＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）ブチルアミドを与えた。
パートＢ
エトキシアミン塩酸塩（２．３４ｇ、２．０当量）を、エタノール（７５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）ブチルアミド（３．０ｇ、１．０当量）の溶液に加えた。反応混合物を還流で３時間加熱し、周囲温度に冷却し、次に減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機層を分離し、減圧下に濃縮して２．８９ｇの１−エトキシ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与えた。
パートＣ
パートＢからの物質を、実施例１パートＣの方法を用いて酸化し、次にアミノ化した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の４％メタノールで溶出するシリカゲル）、引き続く水とメタノール中２％ジクロロメタンとの混合物からの再結晶によって精製して茶色がかった針状晶として０．１８５ｇの１−エトキシ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ１９８〜１９９℃を与えた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２７１．１６（Ｍ＋Ｈ+）；元素分析Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ・０．０６Ｈ2Ｏ・０．２５Ｃ1Ｈ4Ｏに対する計算値：Ｃ，６５．６１；Ｈ，６．８１；Ｎ，２０．０６。実測値：Ｃ，６５．３３；Ｈ，６．５；Ｎ，２０．０７。
実施例４
２−エチル−１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
塩化プロピオニル（６．３２ｍＬ、１．３当量）およびトリエチルアミン（１１．６９ｍＬ、１．５当量）を順次、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の３−アミノ−４−クロロキノリン（１０．０ｇ、１．０当量）の溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２％メタノールで溶出するシリカゲル）によって精製して５．８ｇのＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）プロピオンアミドを与えた。
パートＢ
Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５１ｇ、１．７当量）を、エタノール（７５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）プロピオンアミド（２．５ｇ、１．０当量）に加えた。反応混合物を還流で３時間加熱し、周囲温度に冷却し、次に減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機層を分離し、減圧下に濃縮して茶色固体として２．１０ｇの２−エチル−１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与えた。
パートＣ
パートＢからの物質を、実施例１パートＣの方法を用いて酸化し、次にアミノ化した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の４〜５％メタノールで溶出するシリカゲル）、引き続くメタノールと水との混合物からの再結晶によって精製して黄褐色粉末として８０ｍｇの２−エチル−１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ２１６〜２１７℃を与えた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２４３．０５（Ｍ＋Ｈ+）；元素分析Ｃ13Ｈ14Ｎ4Ｏ・０．０５Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，６４．２２；Ｈ，５．８４；Ｎ，２３．０４。実測値：Ｃ，６３．８３；Ｈ，５．７９；Ｎ，２２．６１。
実施例５
２−エチル−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
Ｏ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５ｇ、１．７当量）を、エタノール（１５０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）プロピオンアミド（３．１ｇ、１．０当量）の溶液に加えた。反応混合物を還流で３時間加熱し、周囲温度に冷却し、次に減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機層を分離し、減圧下に濃縮して３．２ｇの２−エチル−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与えた。
パートＢ
パートＡからの物質を、実施例１パートＣの方法を用いて酸化し、次にアミノ化した。粗生成物を、メタノールと水との混合物から３回再結晶して黄褐色粉末として０．２４４ｇの２−エチル−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ２４２〜２４３℃を与えた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２７１．４０（Ｍ＋Ｈ+）；元素分析Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏに対する計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．７１；Ｎ，２０．７３。実測値：Ｃ，６６．３９；Ｈ，６．５１；Ｎ，２０．４。
実施例６
１−イソプロポキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
塩化アセチル（３．４１ｍＬ、１．２５当量）およびトリエチルアミン（６．７９ｍＬ、１．４当量）を順次、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−アミノ−４−クロロキノリン（６．２２ｇ、１．０当量）の溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に減圧下に濃縮して６．６８ｇのＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）アセトアミドを与えた。
パートＢ
Ｏ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１４ｇ、１．７当量）を、エタノール（７５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）アセトアミド（２．５１ｇ、１．０当量）に加えた。反応混合物を還流で２時間加熱し、次に減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配させた。有機層を分離し、減圧下に濃縮して２．６０ｇの１−イソプロポキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン与えた。
パートＣ
パートＢからの物質を、実施例１パートＣの方法を用いて酸化し、次にアミノ化した。粗生成物を２５％水酸化ナトリウムと共に超音波処理した。生じた粉末を濾過によって単離し、次に水で洗浄して茶色粉末として１５１ｍｇの１−イソプロポキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ２４３℃を与えた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２５７．１４（Ｍ＋Ｈ+）；元素分析Ｃ14Ｈ16Ｎ4Ｏ・０．４１Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，６３．７６；Ｈ，６．４２；Ｎ，２１．２５。実測値：Ｃ，６３．３９；Ｈ，６．３０；Ｎ，２０．９７。
実施例７
１−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
１−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、実施例６の方法に従ってパートＢでのＯ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して製造した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム中３％メタノールで溶出するシリカゲル）、引き続く水と１０メタノール中１０％ジクロロメタンとの混合物からの再結晶によって精製して茶色粉末として２９９ｍｇの１−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ２３７〜２３８℃を与えた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２２９．１２（Ｍ＋Ｈ+）；元素分析Ｃ12Ｈ12Ｎ4Ｏ・０．１４ＣＨ2Ｃｌ2に対する計算値：Ｃ，６０．７２；Ｈ，５．２９；Ｎ，２４．５５。実測値：Ｃ，６０．８２；Ｈ，５．２３；Ｎ，２３．３１。
実施例８
１−イソブトキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
１−イソブトキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、実施例６の方法に従ってパートＢでＯ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＯ−イソブチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して製造した。粗生成物を２５％水酸化ナトリウムで４回スラリー化し、次に水とメタノール中の５％ジクロロメタンとの混合物から再結晶して茶色結晶として３７０ｍｇの１−イソブトキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ２１５〜２１６℃を与えた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２７１．１３（Ｍ＋Ｈ+）；元素分析Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏに対する計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．７１；Ｎ，２０．７３。実測値：Ｃ，６６．５３；Ｈ，６．９５；Ｎ，２０．６８。
実施例９
１−エトキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
１−エトキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを、実施例６の方法に従ってパートＢでＯ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにエトキシアミン塩酸塩を使用して製造した。粗生成物を水とメタノール中の２％ジクロロメタンとの混合物から、次に水とメタノールとの混合物から再結晶して茶色結晶として１−エトキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ２１９〜２２１℃を与えた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２４３．１３（Ｍ＋Ｈ+）；元素分析Ｃ13Ｈ14Ｎ4Ｏ・０．１５Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，６３．７６；Ｈ，５．８８；Ｎ，２２．８８。実測値：Ｃ，６３．３６；Ｈ，５．９９；Ｎ，２２．９３。
実施例１０
１−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
窒素雰囲気下に、３−アミノ−４−クロロキノリン（２．５０ｇ、１当量）、塩化ベンゾイル（３．０ｇ、１．５当量）、および無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物を４０℃で加熱した。２３時間後に追加の塩化ベンゾイル（３．０ｇ、１．５当量）を加え、加熱を合計４８時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、順次炭酸カリウム（×２）、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（最初にヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチルのグラディエントで、次に４／３／３ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘキサンで溶出する２３０ｇのシリカゲル）によって精製して白色固体として１．０１ｇのＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）ベンズアミドを与えた。
パートＢ
Ｎ−（４−クロロキノリン−３−イル）ベンズアミド（０．０２０ｇ、１当量）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３当量）、およびイソプロパノールの混合物を８０℃で１７時間加熱した。反応をまたイソプロパノールの代わりにエタノールを使用して行った。２つの反応混合物を組み合わせ、酢酸エチルで希釈し、順次炭酸カリウム水溶液（×２）、水、および食塩水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、次に減圧下に濃縮した。得られた固体を８０℃で３日間乾燥させて黄褐色粉末として１２．１ｍｇの１−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ｍｐ１９４．０〜１９５℃を与えた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析Ｃ17Ｈ13Ｎ3Ｏ・０．２Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，７３．２１；Ｈ，４．８４；Ｎ，１５．０７。実測値：Ｃ，７３．２７；Ｈ，４．６１；Ｎ，１４．８４。
パートＣ
１−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．２９５ｇ、１当量）、３−クロロ過安息香酸（４．３ｇの７７％、１．６当量）、およびジクロロメタン（４００ｍＬ）を組み合わせ、周囲温度で撹拌した。追加の３−クロロ過安息香酸（０．９ｇ）を３０分後、そして再び１．５時間後に加えた。合計３時間後に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次飽和炭酸カリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に固形分が生じ始めるまで減圧下に濃縮した。不均一混合物を濾過し、次にヘキサンでトリチュレーションして淡黄褐色固体として２．８２ｇの１−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５Ｎ−オキシドを与えた。
パートＤ
水酸化アンモニウム（４８ｍＬの１５Ｍ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のパートＣからの物質（１当量）の溶液に加え、０℃で激しく撹拌した。固体塩化トシル（２．７ｇ、１．５当量）を１分間にわたって加えた。１５分後に氷浴を取り除いた。３０分後に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄した。固体が水層中に生じた。この物質を濾過によって単離し、乾燥させて白色粉末として１．１６ｇの１−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ２４１．０〜２４３．０℃を与えた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析Ｃ17Ｈ14Ｎ4Ｏ・０．３Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，６９．０５；Ｈ，４．９８；Ｎ，１８．９５。実測値：Ｃ，６９．１７；Ｈ，４．８６；Ｎ，１９．０７。
実施例１１
１−イソプロポキシ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
Ｏ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．９ｇ、３当量）、Ｎ−（４−クロロキノリン−３−イル）ベンズアミド（５．０ｇ、１当量）、および無水イソプロパノール（６０ｍＬ）を組み合わせ、次に窒素雰囲気下に８０℃で加熱した。１８時間後に反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、順次飽和炭酸カリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に減圧下に濃縮して６．１５ｇの黒ずんだオイルを与えた。この物質をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３０〜５０％酢酸エチルのグラディエントで溶出する３２０ｇのシリカゲル）によって精製してオイルを与えた。オイルをヘキサンでトリチュレーションして固体を与え、それを濾過によって単離し、次に乾燥させて３．７５６ｇの１−イソプロポキシ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与えた。
パートＢ
パートＡからの物質（１当量）を３−クロロ過安息香酸（４．１ｇの７７％、１．５当量）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）と組み合わせ、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次飽和炭酸カリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に減圧下に濃縮した。残留物をエーテルとヘキサンとの混合物でトリチュレーションした。生じた固体を濾過によって単離し、ヘキサンでリンスし、乾燥させて淡オレンジ色固体として３．４ｇの１−イソプロポキシ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５Ｎ−オキシドを与えた。
パートＣ
水酸化アンモニウム（４９ｍＬの１５Ｍ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のパートＢからの物質（３．１２６ｇ、１当量）の溶液に加え、０℃で激しく撹拌した。固体塩化トシル（２．８ｇ、１．５当量）を１分間にわたって加えた。１５分後に氷浴を取り除いた。３０分後に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次飽和炭酸カリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に減圧下に濃縮した。残留物をヘキサン／エーテルでトリチュレーションして２．３ｇの黄褐色固体を与えた。この物質をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の５〜１０％ＣＭＡのグラディエントで溶出する２００ｇのシリカゲル；ＣＭＡは８０／１２／２ｖ／ｖ／ｖクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウムである）によって精製して１．１５ｇの黄褐色固体を与えた。この物質を熱いアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させた。１７時間後に固体を濾過によって単離し、次に高真空下１００℃で１７時間乾燥させて黄褐色粉末として０．８８ｇの１−イソプロポキシ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ１８８．０〜１９１℃を与えた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析Ｃ19Ｈ18Ｎ4Ｏ・０．３Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，７０．４８；Ｈ，５．７９；Ｎ，１７．３０。実測値：Ｃ，７０．５１；Ｈ，５．７４；Ｎ，１７．４１。
実施例１２
２−シクロヘキシル−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
窒素雰囲気下に、３−アミノ−４−クロロキノリン（８．００ｇ、１当量）、シクロヘキサンカルボニルクロリド（１８．２ｍＬ、３当量）および無水ジクロロエタン（１５０ｍＬ）の混合物を９０℃で２３時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次飽和炭酸カリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンでトリチュレーションして固体を与えた。固体をヘキサンと組み合わせ、３０分間撹拌し、濾過によって単離し、ヘキサンでリンスし、次に乾燥させて１１．９ｇのＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを与えた。
パートＢ
窒素雰囲気下に、Ｎ−（４−クロロキノリン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（５．０ｇ、１当量）、Ｏ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．８ｇ、３当量）、および無水イソプロパノール（６０ｍＬ）の混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、順次飽和炭酸カリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンでトリチュレーションして固体を与えた。この物質をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の２％ＣＭＡで溶出する２５０ｇのシリカゲル）によって精製して４ｇの茶色固体を与えた。この物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜６５％酢酸エチルのグラディエントで溶出する３００ｇのシリカゲル）によって精製して黄褐色固体として２．８５ｇの２−シクロヘキシル−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与えた。
パートＣ
パートＢからの物質（２．８５ｇ、１当量）を３−クロロ過安息香酸（３．６ｇの７７％、２当量）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）と組み合わせ、周囲温度で撹拌した。３０分後に追加の３−クロロ過安息香酸（０．８ｇ）を加え、反応混合物を追加の３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次炭酸カリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンでトリチュレーションした。生じた固体を濾過によって単離して黄褐色固体として３．６ｇの２−シクロヘキシル−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５Ｎ−オキシドを与えた。
パートＤ
水酸化アンモニウム（５０ｍＬの１５Ｍ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のパートＣからの物質（３．３７１ｇ、１当量）の溶液に加え、０℃で激しく撹拌した。固体塩化トシル（２．９ｇ、１．５当量）を１分間にわたって加えた。１５分後に氷浴を取り除いた。３０分後に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次飽和炭酸カリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に減圧下に濃縮した。残留物をヘキサン／エーテルでトリチュレーションして固体を与えた。この物質をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の５〜１５％ＣＭＡのグラディエントで溶出する１５０ｇのシリカゲル）によって精製して１．３ｇの白色固体を与えた。この物質をエーテルでトリチュレーションし、濾過によって単離し、エーテルでリンスし、次に高真空下に７０℃で乾燥させて白色粉末として０．５３ｇの２−シクロヘキシル−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ１７５．０〜１７８．０℃を与えた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏに対する計算値：Ｃ，７０．３４；Ｈ，７．４６；Ｎ，１７．２７。実測値：Ｃ，７０．０７；Ｈ，７．５１；Ｎ，１６．９８。
実施例１３
２−シクロヘキシル−１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
Ｎ−（４−クロロキノリン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（４．００ｇ、１当量）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５ｇ、３当量）、および（１５０ｍＬ）の混合物を８０℃で１７時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、順次飽和炭酸カリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に減圧下に濃縮して３．１ｇの暗茶色オイルを与えた。この物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜４０％酢酸エチルのグラディエントで溶出する３００ｇのシリカゲル）によって精製して淡茶色固体として１．８ｇの２−シクロヘキシル−１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与えた。
パートＢ
パートＡからの物質（１．８ｇ、１当量）を３−クロロ過安息香酸（２．９ｇの７７％、２当量）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）と組み合わせ、周囲温度で４０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次飽和炭酸カリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に減圧下に濃縮して２．８２ｇの黄褐色固体を与えた。この物質をエーテルでトリチュレーションしてオフホワイトの固体として１．３７ｇの２−シクロヘキシル−１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５Ｎ−オキシドを与えた。
パートＣ
水酸化アンモニウム（２３ｍＬの１５Ｍ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のパートＢからの物質（１．３７ｇ、１当量）の溶液に加え、０℃で激しく撹拌した。固体塩化トシル（１．０ｇ、１．２当量）を１分間にわたって加えた。１５分後に氷浴を取り除いた。１時間後に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次飽和炭酸カリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンでトリチュレーションして固体を与えた。この物質をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の５〜１５％ＣＭＡのグラディエントで溶出する８０ｇのシリカゲル）によって精製して１．１３ｇの白色固体を与えた。この物質をエーテルでトリチュレーションし、次に高真空下に７０℃で乾燥させて白色粉末として１．０ｇの２−シクロヘキシル−１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ２２０．０〜２２２．０℃を与えた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２９７（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ・０．１ＣＨ2Ｃｌ2に対する計算値：Ｃ，６７．３７；Ｈ，６．６８；Ｎ，１８．３８。実測値：Ｃ，６７．５２；Ｈ，６．８５；Ｎ，１８．５０。
実施例１４
２−第三ブチル−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
３−アミノ−４−クロロキノリン（８．００ｇ、１当量）、塩化トリメチルアセチル（１１ｍＬｇ、２当量）、および無水ジクロロエタン（１５０ｍＬ）の混合物を７０℃で加熱した。６時間後に追加の塩化トリメチルアセチル（２当量）を加え、加熱を合計２３時間続けた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次飽和炭酸カリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンでトリチュレーションし、次に濾過して固体として７．１６ｇのＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）トリメチルアセトアミドを与えた。濾液を減圧下に濃縮して５ｇの粗Ｎ−（４−クロロキノリン−３−イル）トリメチルアセトアミドを与えた。
パートＢ
窒素雰囲気下に、Ｎ−（４−クロロキノリン−３−イル）トリメチルアセトアミド（６．００ｇ、１当量）、Ｏ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．６ｇ、３当量）、および無水イソプロパノール（８０ｍＬ）の混合物を８０℃で１９時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、順次飽和炭酸カリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２０〜５５％酢酸エチルのグラディエントで溶出する１５０ｇのシリカゲル）によって精製して茶色オイルとして２．８ｇの２−第三ブチル−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与えた。
パートＣ
パートＢからの物質（２．８ｇ、１当量）を３−クロロ過安息香酸（４．５ｇの７７％、２当量）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）と組み合わせ、周囲温度で４０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次飽和炭酸カリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を水で洗浄し、次に容積を２００ｍＬにするのに十分なジクロロメタンと組み合わせた。濃水酸化アンモニウム（５０ｍＬの１５Ｍ）を加え、混合物を氷浴中で激しく撹拌した。塩化トシル（２．３ｇ、１．２当量）を加えた。１５分後に氷浴を取り除いた。３０分後に反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を６Ｎ塩酸およびイソプロパノールと組み合わせた。生じた溶液を５０％水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ１４）にし、次に３０分間撹拌した。沈澱を濾過によって単離し、トルエンでトリチュレーションし、濾過によって単離し、エーテルでリンスし、次に高真空下に１００℃で１８時間乾燥させて淡黄色粉末として１．２ｇの２−第三ブチル−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ１８７．０〜１８９．０℃を与えた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ・０．３Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，６７．２１；Ｈ，７．５０；Ｎ，１８．４４。実測値：Ｃ，６７．２２；Ｈ，７．１４；Ｎ，１８．３８。
実施例１５
２−第三ブチル−１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
窒素雰囲気下に、Ｎ−（４−クロロキノリン−３−イル）トリメチルアセトアミド（６．００ｇ、１当量）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．７ｇ、３当量）、および無水イソプロパノール（８０ｍＬ）の混合物を８０℃で１９時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、順次飽和炭酸カリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に減圧下に濃縮した。残留物をヘキサンでトリチュレーションし、生じた固体を濾過によって単離した。この物質をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２０〜５０％酢酸エチルのグラディエントで溶出する３００ｇのシリカゲル）によって精製して４．６ｇの茶色固体を与えた。この固体をヘキサンから再結晶して金茶色結晶性固体として３．１ｇの２−第三ブチル−１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与えた。
パートＢ
パートＡからの物質（３．１ｇ、１当量）を３−クロロ過安息香酸（５．４ｇの７７％、２当量）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）と組み合わせ、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次飽和炭酸カリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄した。有機層を、容積を２５０ｍＬにするのに十分なジクロロメタンと組み合わせた。濃水酸化アンモニウム（６０ｍＬの１５Ｍ）を加え、混合物を氷浴中で激しく撹拌した。塩化トシル（２．５ｇ、１．１当量）を加えた。１５分後に氷浴を取り除いた。３０分後に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次飽和炭酸カリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、次に減圧下に濃縮した。残留物をトルエンとエーテルとの混合物でトリチュレーションし、生じた固体を濾過によって単離した。この物質をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の７〜１０％ＣＭＡのグラディエントで溶出する８０ｇのシリカゲル）で精製して淡黄色粉末として０．６７ｇの２−第三ブチル−１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ１９５．０〜１９７．０℃を与えた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏに対する計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，６．７１；Ｎ，２０．７３。実測値：Ｃ，６６．５８；Ｈ，６．７５；Ｎ，２０．７５。
実施例１６
１−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．２ｇ、６３．７ミリモル）、Ｎ−（４−クロロキノリン−３−イル）ベンズアミド（６．００ｇ、２１．２ミリモル）、およびイソプロパノール（２００ｍＬ）を組み合わせ、８０℃で加熱した。１８時間後に反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、溶液を順次飽和炭酸カリウム水溶液および水で洗浄し、次に減圧下に濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１〜２％メタノールのグラディエントで溶出する、３２０ｇのシリカゲル）によって精製した。得られた固体をヘキサンでトリチュレーションして黄褐色の固体を与え、それを濾過によって単離した。固体をクロロホルムと混合し、濾過によって単離して赤茶色固体として０．９５１ｇの１−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与えた。２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−オール（２．３９ｇ）を水性洗浄液から回収した。
パートＢ
１−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（０．９５１ｇ、２．７１ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で３−クロロ過安息香酸（１．２ｇの７７％純度物質、５．４ミリモル）と組み合わせ、室温で３０分間撹拌した。液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）による分析は、出発原料の存在を示唆し、追加の３−クロロ過安息香酸（０．１ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、順次飽和炭酸カリウム水溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に減圧下に濃縮して黒色オイルとして１．２５ｇの１−（ベンジルオキシ）−５−オキシド−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与えた。ヘキサン／ジエチルエーテルおよびヘキサンでのトリチュレーションにより固体を得ようとする試みは成功しなかった。
パートＣ
次の修正を加えて実施例１１のパートＣに記載した方法を用いてパートＢからの物質を水酸化アンモニウム（１３ｍＬの１５Ｍ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．５７ｇ、３．０ミリモル）で処理した。トリチュレーションによって粗生成物を精製する試みは、いかなる不純物も除去しなかった。カラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の５〜１０％ＣＭＡのグラディエントで溶出する、９０ｇのシリカゲル）の後、生成物をヘキサン中の４０％酢酸エチルから再結晶して白色粉末として０．２１７ｇの１−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ１７７．０〜１７９℃を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋Ｈ）+；
元素分析Ｃ23Ｈ18Ｎ4Ｏに対する計算値：Ｃ，７５．３９；Ｈ，４．９５；Ｎ，１５．２９。実測値：Ｃ，７５．１８；Ｈ，４．７９；Ｎ，１５．０５。
実施例１７
４−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−オール
Figure 0005209312
エタノール（１０ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．３２ｇ、０．８７ミリモル）と１０％パラジウム−炭素（０．０１５ｇ）との混合物を圧力容器に入れ、それを水素で３回パージし、次に水素圧（４５ｐｓｉ、３．１×１０5Ｐａ）下に置き、パー装置で１８時間振盪した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発原料の存在を示唆した。追加の１０％パラジウム−炭素（０．０５ｇ）を加え、水素化を追加の５時間続けた。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。数日後、結晶が濾液に生じた。濾液を、それが濁ってくるまで減圧下に濃縮し、混合物を１８時間放置した。追加の結晶が生じ、結晶を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させてオフホワイトの粉末として０．０６８ｇの４−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−オール、分解点２０１〜２０９℃を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２７７（Ｍ＋Ｈ）+；
元素分析Ｃ16Ｈ12Ｎ4Ｏ・０．２Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，６８．６６；Ｈ，４．４７；Ｎ，２０．０２。実測値：Ｃ，６８．４８；Ｈ，４．６６；Ｎ，１９．９７。
実施例１８
２−（エトキシメチル）−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
ジクロロメタン中の塩化エトキシアセチル（４．２ｇ、３４ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の３−アミノ−４−クロロキノリン（５．１ｇ、２９ミリモル）の撹拌される溶液に滴加し、反応物を室温で１時間撹拌した。追加の塩化エトキシアセチル（０．５ｇ、４ミリモル）を加え、反応物を３０分間撹拌し、ジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過した。メタノールを、濾過を容易にするために加えた。濾液を減圧下に濃縮して黒ずんだ固体として７．３ｇのＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）−２−エトキシアセトアミドを与えた。
パートＢ
エタノール（１５０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）−２−エトキシアセトアミド（７．３ｇ、２８ミリモル）およびＯ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．３ｇ、０．０３０モル）の溶液を還流で２時間加熱し、室温まで放冷し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液のリットル当たり３ｍＬの水酸化アンモニウム水を含有するジクロロメタン中の４％メタノールで溶出する）によって精製して、放置すると結晶化する黒ずんだオイルとして２．１５ｇの２−（エトキシメチル）−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与えた。
パートＣ
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の２−（エトキシメチル）−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．１ｇ、７．４ミリモル）を約０℃に冷却し、３−クロロ過安息香酸（３．２ｇの約７７％純度物質、１４ミリモル）を５分間にわたって加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、室温で２時間撹拌し、次に約０℃に冷却した。濃水酸化アンモニウム（３５ｍＬ）を加え、次にジクロロメタン（１５ｍＬ）中のベンゼンスルホニルクロリド（１．７ｍＬ、１３ミリモル）の溶液を滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温で１．５時間撹拌した。水層を分離し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機フラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬの２５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液を含有する２×３５ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液のリットル当たり３ｍＬの水酸化アンモニウム水を含有するジクロロメタン中の３％メタノールで溶出する）によって精製して１．３ｇの淡茶色固体を与えた。固体をメタノール／水から３回再結晶し、真空オーブン中８０℃で一晩乾燥させて輝く茶色の針状晶として０．５５ｇの２−（エトキシメチル）−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ１７９〜１８１℃を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３０１（Ｍ＋Ｈ+）；
元素分析Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ2に対する計算値：Ｃ，６３．９８；Ｈ，６．７１；Ｎ，１８．６５。実測値：Ｃ，６３．８１；Ｈ，６．５８；Ｎ，１８．７３。
実施例１９
４−アミノ−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メタノール
Figure 0005209312
パートＡ
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化アセトキシアセチル（１３．８ｇ、１０１ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の３−アミノ−４−クロロキノリン（１５ｇ、８４ミリモル）およびトリエチルアミン（２７ｍＬ、１９０ミリモル）の撹拌される溶液に滴加し、反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発原料の存在を示唆し、追加のジクロロメタン（３５ｍＬ）中の塩化アセトキシアセチル（１１．２ｇ、８２．０ミリモル）を滴加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）と共に５分間撹拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して茶色のゴム状固体として２２．３ｇの１：３の２−［（４−クロロキノリン−３−イル）アミノ］−２−オキソエチルアセテートとＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドとの混合物を与えた。
パートＢ
５０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液を、メタノール（１００ｍＬ）中のパートＡからの混合物（１０．１ｇ）の溶液に加え、反応物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下に除去して茶色固体として８．７ｇのＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドを与えた。
パートＣ
エタノール（１００ｍＬ）中のＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（８．０ｇ、３４ミリモル）およびＯ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．５ｇ、４９ミリモル）の溶液を還流で一晩加熱し、室温まで放冷し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させ、生じた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液のリットル当たり２ｍＬの水酸化アンモニウム水を含有するジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する）によって精製して淡茶色固体として３．１ｇの１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メタノールを与えた。
パートＤ
クロマトグラフ精製を溶出液のリットル当たり２ｍＬの水酸化アンモニウム水を含有するジクロロメタン中の５％メタノールで溶出して実施するという修正を加えて実施例１８のパートＣに記載した方法を用いて１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メタノール（３．０ｇ、１２ミリモル）を酸化し、アミノ化した。再結晶および乾燥後に、金色結晶として４−アミノ−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メタノール（１．２３ｇ）、ｍｐ２０４〜２０６℃を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２７３（Ｍ＋Ｈ+）；
元素分析Ｃ14Ｈ16Ｎ4Ｏ2に対する計算値：Ｃ，６１．７５；Ｈ，５．９２；Ｎ，２０．５７。実測値：Ｃ，６１．５７；Ｈ，５．８１；Ｎ，２０．８１。
実施例２０
１−エトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
無水酢酸（１６ｍＬ、１７０ミリモル）を０℃に冷却し、ギ酸（７．２ｍＬの９７％純度物質、１９０ミリモル）を１０分間にわたって加えた。溶液を室温で２．５時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中の３−アミノ−４−クロロキノリン（１０．０ｇ、５６．０ミリモル）の撹拌される溶液に加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。メタノール（５０ｍＬ）を残留物に加え、３０分間撹拌し、減圧下に除去した。残留物を次にジクロロメタン（１５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と共に３日間撹拌した。固体が存在し、濾過によって単離し、高真空下に乾燥させた。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をメタノール（４００ｍＬ）に溶解させた。溶液を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を濾過によって単離した固体と組み合わせて茶色固体として９．６ｇの４−クロロキノリン−３−イルホルムアミドを与えた。
パートＢ
４−クロロキノリン−３−イルホルムアミド（５．０ｇ、２４ミリモル）、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９５ｇ、３０．２ミリモル）、およびイソプロパノール（７５ｍＬ）の溶液を還流で一晩加熱し、室温まで放冷し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と共に１５分間撹拌した。有機層を分離し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液のリットル当たり５ｍＬの水酸化アンモニウム水を含有するジクロロメタン中の２％メタノールで溶出する）によって精製して２．４５ｇの１−エトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与えた。
パートＣ
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−エトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．４５ｇ、１１，５ミリモル）の溶液を約０℃に冷却し、３−クロロ過安息香酸（３．８５ｇの約７７％純度物質、１７ミリモル）を加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、室温で３時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）と共に１５分間撹拌した。水層を分離し、ジクロロメタン（５×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機フラクションを炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮してオレンジ色固体として２．４ｇの１−エトキシ−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与えた。
パートＤ
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の１−エトキシ−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．４ｇ、１０．５ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、トリクロロアセチルイソシアネート（１．９ｍＬ、１６ミリモル）を加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。メタノール（１５ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（０．５ｍＬのメタノール中２５％ｗ／ｗ溶液）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）と共に撹拌し、固体が生じた。固体を濾過によって集め、メタノール／水から再結晶し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液のリットル当たり２ｍＬの水酸化アンモニウム水を含有するジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する）によって精製した。得られた固体をメタノール／水から再結晶し、減圧下に一晩乾燥させて茶色結晶として０．５４ｇの１−エトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ１７９〜１８１℃を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２２９（Ｍ＋Ｈ+）；
元素分析Ｃ12Ｈ12Ｎ4Ｏに対する計算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，５．３０；Ｎ，２４．５５。実測値：Ｃ，６２．９２；Ｈ，４．９６；Ｎ，２４．７２。
実施例２１
１−第三ブトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
４−クロロキノリン−３−イルホルムアミド（４．１ｇ、０．０２０モル）を、実施例２０のパートＢの方法に従ってＯ−（第三ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８ｇ、２２ミリモル）で処理して３．４ｇの１−第三ブトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与え、それをクロマトグラフ精製なしに使用した。
パートＢ
最終生成物を濾過によって集めた後に、それをカラムクロマトグラフィーだけによって精製して１−第三ブトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを与えるという修正を加えて実施例２０のパートＣおよびＤに記載した方法を用いて１−第三ブトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．４ｇ、１４ミリモル）を酸化し、アミノ化した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ14Ｈ16Ｎ4Ｏ2＋Ｈ+に対する計算値：２５７．１４０２，実測値２５７．１４０３。
実施例２２
１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のオキシ塩化リン（ＩＩＩ）（２５．６ｍＬ、２７５ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）中の３−アミノキノリン−４−オール塩酸塩（５０．０ｇ、２５４ミリモル）の撹拌される懸濁液に滴加した。滴加が完了した後、反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発原料の存在を示唆し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の追加のオキシ塩化リン（ＩＩＩ）（２５．６ｍＬ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、、それでもやはり不完全であった。それを次に還流で３．５時間加熱し、放冷した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、固体炭酸カリウムを混合物が塩基性になるまで加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して黒ずんだオイルとして５５．１ｇのＮ’−（４−クロロキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミドを与え、それは放置すると凝固した。
パートＢ
エタノール（１００ｍＬ）中のＮ’−（４−クロロキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイミドホルムアミド（１０．９ｇ、４６．６ミリモル）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．９ｇ、４７ミリモル）の溶液を還流で４．５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、反応が不完全であることを示唆し、追加のＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０ｇ、２４ミリモル）を加えた。反応物を還流で一晩加熱し、室温まで放冷し、減圧下に濃縮した。クロマトグラフ精製を溶出液のリットル当たり３ｍＬの水酸化アンモニウム水を含有するジクロロメタン中の５％メタノールで溶出して実施するという修正を加えて実施例１９のパートＣに記載したワーク−アップおよび精製手順に従った。１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（約３．７ｇ）を赤色固体として得た。
パートＣ
次の修正を加えて実施例１８のパートＣに記載した方法を用いて１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．６ｇ、１３ミリモル）を酸化し、アミノ化した。酸化反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と共に１５分間撹拌した。水性フラクションを分離し、ジクロロメタン（２×３５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機フラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬの２５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液を含有する２×３５ｍＬ）で洗浄し、次にアミノ化反応にさらした。粗アミノ化生成物（２．８ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液のリットル当たり３ｍＬの水酸化アンモニウム水を含有するジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する）、引き続くメタノール／水、および次にイソプロパノール／水からの再結晶によって精製した。結晶を２５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（５×２５ｍＬ）および水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中７０℃で一晩乾燥させて茶色固体として０．３３８ｇの１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ２３８〜２４０℃を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２１５（Ｍ＋Ｈ+）；
元素分析Ｃ11Ｈ10Ｎ4Ｏに対する計算値：Ｃ，６１．６７；Ｈ，４．７０；Ｎ，２６．１５。実測値：Ｃ，６１，５４；Ｈ，４．７０；Ｎ，２６．１７。
実施例２３
１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
エタノール（１５０ｍＬ）中のＮ’−（４−クロロキノリン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（９．３ｇ、０．０４０モル）およびＯ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．０ｇ、４５ミリモル）の溶液を還流で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、反応が不完全であることを示唆し、トリエチルアミン（２．０ｍＬ）を加えた。反応物を還流で３時間加熱し、不完全であることが分かった。エタノールを減圧下に除去し、トルエン（１５０ｍＬ）を加えた。反応物を還流で一晩加熱したが、再び不完全であることが分かった。トルエンを減圧下に除去し、エタノール（１５０ｍＬ）および追加のＯ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０ｇ、９．０ミリモル）を加えた。反応物を、３時間後に追加のＯ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５ｇ）を、そして５時間後に再び（０．４ｇ）を加えて還流で一晩加熱した。クロマトグラフ精製を溶出液のリットル当たり３ｍＬの水酸化アンモニウム水を含有するジクロロメタン中の５％メタノールで溶出して実施するという修正を加えて実施例１９のパートＣに記載したワーク−アップおよび精製手順に従った。１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（７．１ｇ）を淡赤色固体として得た。
パートＢ
次の修正を加えて実施例１８のパートＣに記載した方法を用いて１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを２バッチ（３．７ｇ、１６ミリモルおよび３．２ｇ、１４ミリモル）で酸化し、アミノ化した。粗アミノ化生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液のリットル当たり２ｍＬの水酸化アンモニウム水を含有するジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する）、引き続くメタノール／水から２回、次にアセトニトリル／水から２回の再結晶によって精製した。結晶を真空オーブン中７０℃で一晩乾燥させて淡茶色固体として０．９２６ｇの１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ２２４〜２２５℃を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２４３（Ｍ＋Ｈ+）；
元素分析Ｃ13Ｈ14Ｎ4Ｏに対する計算値：Ｃ，６４．４５；Ｈ，５．８２；Ｎ，２３．１２。実測値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，５．９４；Ｎ，２３．３４。
実施例２４
４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−オール
Figure 0005209312
エタノール（１２５ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３．２ｇ、９．６ミリモル）と１０％パラジウム−炭素（０．１５ｇ）との混合物を水素圧（３０ｐｓｉ、２．１×１０5Ｐａ）下に置き、パー装置で８０分間振盪した。４０分後に水素圧は２０ｐｓｉ（１．４×１０5Ｐａ）に低下した。反応混合物をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾過材の層を通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物（２．４ｇ）をメタノール／水から３回再結晶し、真空オーブン中７０℃で一晩乾燥させて白色結晶として４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−オール、ｍｐ２３２〜２３５℃を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２４３（Ｍ＋Ｈ+）；
元素分析Ｃ13Ｈ14Ｎ4Ｏ・０．５４Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，６１．９７；Ｈ，６．０３；Ｎ，２２．２３。実測値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，６．４０；Ｎ，２２．３３。
実施例２５
２−イソプロピル１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−アミノ−４−クロロキノリン（８．５ｇ、４８ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（４２ｍＬ、０．３０モル）を加え、引き続きジクロロメタン（３５ｍＬ）中の塩化イソブチリル（９．６ｍＬ、０．１０モル）の溶液を滴加した。反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発原料の存在を示唆し、反応物を還流で２時間加熱した。反応はそれでもやはり不完全であった。揮発性物質を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶解させた。追加の塩化イソブチリル（９．６ｍＬ、０．１０モル）を加え、反応物を室温で３日間撹拌した。反応はそれでもやはり不完全であり、追加の塩化イソブチリル（３ｍＬ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して茶色固体として９．６ｇのＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）−２−メチルプロパンアミドを与えた。
パートＢ
Ｎ−（４−クロロキノリン−３−イル）−２−メチルプロパンアミド（６．０ｇ、２４ミリモル）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５ｇ、０．０３０モル）、およびエタノール（７５ｍＬ）の溶液を還流で５時間加熱し、室温まで放冷し、一晩撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して黒ずんだオイルとして４．９ｇの２−イソプロピル１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与えた。
パートＣ
反応物を室温で一晩撹拌し、次に水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬの１５％ｗ／ｗ）と共に１５分間撹拌するという修正を加えて実施例２０のパートＣに記載した方法を用いて２−イソプロピル１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．９ｇ、０．０２０モル）を酸化した。
パートＤ
トリクロロアセチルイソシアネート（３．３ｍＬ、２８ミリモル）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−イソプロピル１−メトキシ−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（４．７ｇ、１１８ミリモル）の溶液に加え、反応物を室温で３時間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（０．５ｍＬのメタノール中４．５Ｎ溶液）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（２５ｍＬ）と共に撹拌した。固体が存在し、濾過によって集め、メタノール／水から再結晶し、真空オーブン中７０℃で一晩乾燥させて黄褐色針状晶として０．８７８ｇの２−イソプロピル１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ２１７〜２１９℃を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２５７（Ｍ＋Ｈ+）；
元素分析Ｃ14Ｈ16Ｎ4Ｏ・０．３３Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，６４．１３；Ｈ，６．４０；Ｎ，２１．３７。実測値：Ｃ，６３．８２；Ｈ，６．４７；Ｎ，２１．６３。
実施例２６
１−イソプロポキシ−２−イソプロピル１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
Ｎ−（４−クロロキノリン−３−イル）−２−メチルプロパンアミド（３．６ｇ、１４．５ミリモル）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＯ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８ｇ、１６ミリモル）、およびエタノール（６０ｍＬ）を使用して実施例２５のパートＢの方法に従った。１−イソプロポキシ−２−イソプロピル１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．２ｇ）を黒ずんだオイルとして得た。
パートＢ
水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬの１５％ｗ／ｗ）をワーク−アップ手順中に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の代わりに使用するという修正を加えて実施例２０のパートＣに記載した方法を用いて１−イソプロポキシ−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．２ｇ、８．２ミリモル）を酸化した。
パートＣ
ナトリウムメトキシドとの反応物を室温で一晩撹拌するという修正を加えて実施例２５のパートＤに記載した方法を用いて１−イソプロポキシ−２−イソプロピル−５−オキソド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．６２ｇ、５．７ミリモル）をアミノ化し、沈澱が生じた。沈澱をトルエン／ヘキサンから３回再結晶し、真空オーブン中７０℃で一晩乾燥させてオフホワイトの結晶として０．４２８ｇの１−イソプロポキシ−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ１７７〜１７９℃を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋Ｈ+）；
元素分析Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ・０．２４Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，６６．５８；Ｈ，７．１５；Ｎ，１９．４１。実測値：Ｃ，６６．５４；Ｈ，７．２３；Ｎ，１９．４６。
実施例２７
２−ブチル−１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の塩化バレリル（１３．３ｍＬ、１１２ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−アミノ−４−クロロキノリン（１０．０ｇ、５６ミリモル）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ミリモル）の撹拌される溶液に滴加し、反応物を室温で一晩撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）と共に１時間撹拌した。水層を分離し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機フラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をトルエン／ヘキサンから再結晶して淡茶色固体として１１．１ｇのＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）ペンタンアミドを与えた。
パートＢ
反応物を還流で一晩加熱するという修正を加えて実施例２５のパートＢに記載した方法を用いた。２−ブチル−１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．２ｇ）を黒ずんだオイルとして得た。
パートＣ
次の修正を加えて実施例２０のパートＣおよびＤに記載した方法を用いて２−ブチル−１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．２ｇ、１２．５ミリモル）を酸化し、アミノ化した。酸化反応物を室温で２時間撹拌した。トリクロロアセチルイソシアネート（２．２ｍＬ、１９ミリモル）との反応を室温で一晩実施し、ナトリウムメトキシド反応物を一晩撹拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物をメタノール（５ｍＬ）で処理して固体を形成させ、それを濾過によって集め、メタノール／水から再結晶し、真空オーブン中７０℃で一晩乾燥させて金色結晶として０．９４６ｇの２−ブチル−１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ１９７〜１９９℃を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ+）；
元素分析Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏに対する計算値：Ｃ，６６．６４；Ｈ，６．７１；Ｎ，２０．７２。実測値：Ｃ，６６．５２；Ｈ，６．４７；Ｎ，２０．８６。
実施例２８
２−ブチル−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
反応物を還流で一晩加熱するという修正を加えて実施例２５のパートＢの方法に従ってＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＯ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４ｇ、２１ミリモル）を使用してＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）ヘプタンアミド（４．５ｇ、１７ミリモル）を処理した。２−ブチル−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．５ｇ）を黒ずんだオイルとして得た。
パートＢ
ワーク−アップ手順中に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の代わりに水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬの１５％ｗ／ｗ）を使用するという修正を加えて実施例２０のパートＣの方法を用いて２−ブチル−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．５ｇ、１２ミリモル）を酸化した。
パートＣ
次の修正を加えて実施例２０のパートＤの方法を用いてパートＢからの物質をアミノ化した。トリクロロアセチルイソシアネート（２．２ｍＬ、１９ミリモル）との反応を室温で一晩実施した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、反応が不完全であることを示唆し、追加のトリクロロアセチルイソシアネート（２．２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次にナトリウムメトキシドとの反応にさらし、一晩撹拌した。クロマトグラフ分離を、ナトリウムメトキシド反応混合物を減圧下に濃縮した後直ちに実施した。得られた黒ずんだオイルをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル中の過剰の１Ｎ塩化水素で処理した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンと共に撹拌した。得られた固体をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、メタノール中の過剰の０．５Ｎ水酸化カリウムと共に２時間撹拌した。固体を濾過によって集め、水で洗浄し、メタノール／水から３回再結晶し、真空オーブン中７０℃で一晩乾燥させてオフホワイトの結晶として０．４９８ｇの２−ブチル−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ１１８〜１１９℃を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ+）；
元素分析Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ・０．０８Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，６８．０９；Ｈ，７．４５；Ｎ，１８．６８。実測値：Ｃ，６７．７５；Ｈ，７．５８；Ｎ，１８．６４。
実施例２９
２−メチル−１−［（２−ニトロベンジル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
ベンゾヒドロキサム酸（３．２ｇ、２３ミリモル）、水酸化ナトリウム水溶液（１．８５ｍＬの５０％ｗ／ｗ、２３ミリモル）、および水（１０ｍＬ）の混合物を撹拌し、暖めた。エタノール（２５ｍＬ）を加え、得られた溶液を、臭化２−ニトロベンジル（５．０ｇ、２３ミリモル）および追加のエタノール（約５０ｍＬ）の添加の前に幾分放冷した。溶液を次に還流で２時間加熱し、減圧下に濃縮した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を残留物に加えた。水層を分離し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機フラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた黄色オイル（４．０ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）および濃塩酸（５ｍＬ）に溶解させ、溶液を還流で１時間加熱した。揮発性物質を減圧下に除去し、得られた白色の半固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）および水（３５ｍＬ）と共に１５分間撹拌した。水性フラクションを分離し、減圧下に濃縮して１．６ｇのＯ−（２−ニトロベンジル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を与えた。
パートＢ
ジクロロメタン（１２５ｍＬ）中の３−アミノ−４−クロロキノリン（２０．０ｇ、１１２ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（４７．０ｍＬ、０．３３６モル）を加え、引き続きジクロロメタン（４５ｍＬ）中の塩化アセチル（１６．０ｍＬ、０．２２４モル）を滴加した。反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発原料の存在を示唆し、追加の塩化アセチル（４ｍＬ、５６ミリモル）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を３日間撹拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して暗赤色固体としてＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）アセトアミドを与えた。
パートＣ
イソプロパノール（１２０ｍＬ）中４−クロロキノリン−３−イルホルムアミドの代わりにＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）アセトアミド（１０．６ｇ、４８．０ミリモル）、およびＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＯ−（２−ニトロベンジル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．８ｇ、５２．８ミリモル）を使用して実施例２０のパートＢの方法に従った。クロマトグラフ精製を、溶出液のリットル当たり２ｍＬの水酸化アンモニウム水を含有するジクロロメタン中の５％メタノールで溶出して実施して７．６ｇの２−メチル−１−［（２−ニトロベンジル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与えた。
パートＤ
次の修正を加えて実施例２０のパートＣの方法を用いて２−メチル−１−［（２−ニトロベンジル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．０ｇ、６．０ミリモル）を酸化した。水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬの５０％ｗ／ｗ）をワーク−アップ手順中に使用される飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）に加え、そしてメタノールを、均一な溶液を与えるためにジクロロメタン抽出物に加えた。
パートＥ
次の修正を用いて実施例２０のパートＤの方法を用いてパートＤからの物質をアミノ化した。トリクロロアセチルイソシアネートとの反応物を４日間撹拌した。ナトリウムメトキシドとの反応後に、溶液を減圧下に濃縮し、残留物をメタノール（１５ｍＬ）と共に撹拌し、濾過によって集め、メタノール／水（７５ｍＬ）から再結晶した。第２再結晶をメタノール（１５０ｍＬ）中の生成物の熱時濾過後に実施した。濾液を５０ｍＬに濃縮し、水（５ｍＬ）を加えた。生じた結晶を濾過によって集め、真空オーブン中７０℃で一晩乾燥させて黄色結晶として０．３７０ｇの２−メチル−１−［（２−ニトロベンジル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ２１５〜２１７℃を与えた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３５０（Ｍ＋Ｈ+）；
元素分析Ｃ18Ｈ15Ｎ5Ｏ3に対する計算値：Ｃ，６１．８９；Ｈ，４．３３；Ｎ，２０．０５。実測値：Ｃ，６１．６１；Ｈ，４．０８；Ｎ，１９．９３。
実施例３０
１−第三ブトキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
反応物を還流で３時間加熱するという修正を加えて実施例２５のパートＢの方法に従ってＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＯ−（第三ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０ｇ、１６ミリモル）を使用してＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）アセトアミド（３．２ｇ、１４．５ミリモル）を処理した。ワーク−アップ手順に従って、生じた青色オイルをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液のリットル当たり５ｍＬの水酸化アンモニウム水を含有するジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する）によって精製して青色オイルとして１．９２ｇの１−第三ブトキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与えた。
パートＢ
反応物を室温で４５分間撹拌し、次にジクロロメタン（２５ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬの１５％ｗ／ｗ）と共に１５分間撹拌するという修正を加えて実施例２０のパートＣに記載した方法を用いて１−第三ブトキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．６７ｇ、６．５４ミリモル）を酸化した。
パートＣ
トリクロロアセチルイソシアネート（１．２ｍＬ、０．０１０モル）をジクロロメタン（７５ｍＬ）中のパートＢからの物質の溶液に加え、反応物を室温で４５分撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、反応が不完全であることを示唆し、追加のリクロロアセチルイソシアネート（０．５０ｍＬ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、メタノール（２０ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（０．５ｍＬのメタノール中４．５Ｎ溶液）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、固体が存在した。混合物を０℃で１時間冷却し、固体を濾過によって集め、メタノール／水から再結晶し、真空オーブン中７０℃で一晩乾燥させて白色結晶として０．５６０ｇの１−第三ブトキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ２５５〜２５７℃を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ２７１（Ｍ＋Ｈ+）；
元素分析Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏに対する計算値：Ｃ，６６．６４；Ｈ，６．７１；Ｎ，２０．７２。実測値：Ｃ，６６．４６；Ｈ，６．６４；Ｎ，２０．９４。
実施例３１
２−メチル−１−（２−フェノキシエトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
反応物を還流で一晩加熱するという修正を加えて実施例２５のパートＢの方法を用いてＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）アセトアミド（２．９ｇ、１３ミリモル）をＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＯ−（２−フェノキシエチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５ｇ、１３ミリモル）で処理した。２−メチル−１−（２−フェノキシエトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．７ｇ）を黒ずんだオイルとして得た。
パートＢ
ワーク−アップ手順中に水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬの１５％ｗ／ｗ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の代わりに使用するという修正を加えて実施例２０のパートＣの方法を用いて２−メチル−１−（２−フェノキシエトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．７ｇ、８．５ミリモル）を酸化した。
パートＣ
次の修正を用いて実施例２０のパートＤの方法を用いて２−メチル−１−（２−フェノキシエトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２．６ｇ、７．８ミリモル）をアミノ化した。ナトリウムメトキシドとの反応物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下に濃縮した。クロマトグラフ精製を実施し、得られた黄色固体（１．７ｇ）を熱いトルエン（５０ｍＬ）、メタノール（２５ｍＬ）、および水（４ｍＬ）から２回再結晶した。結晶を真空オーブン中７０℃で一晩乾燥させて淡黄褐色固体として１．１１ｇの２−メチル−１−（２−フェノキシエトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ｍｐ２３７〜２３９℃を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ+）；
元素分析Ｃ19Ｈ18Ｎ4Ｏ2・０．１０Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，６７．８８；Ｈ，５．４６；Ｎ，１６．６６。実測値：Ｃ，６７．５２；Ｈ，５．３４；Ｎ，１６．５１。
実施例３２
１−フェノキシ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
イソプロパノール（１００ｍＬ）中４−クロロキノリン−３−イルホルムアミドの代わりにＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）ブチルアミド（３．５ｇ、１４ミリモル）、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにＯ−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３ｇ、１６ミリモル）を使用して実施例２０のパートＢの方法に従った。クロマトグラフ精製を、溶出液のリットル当たり２ｍＬの水酸化アンモニウム水を含有するジクロロメタン中の５％メタノールで溶出して実施して茶色の泡だらけの固体として１，５８ｇの１−フェノキシ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを与えた。
パートＢ
クロマトグラフ精製を、溶出液のリットル当たり２ｍＬの水酸化アンモニウム水を含有するジクロロメタン中の５％メタノールで溶出して実施するという修正を加えて実施例１８のパートＣに記載した方法を用いて１−フェノキシ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．５８ｇ、５．２１ミリモル）を酸化し、アミノ化した。さらなる精製なしに、１−フェノキシ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ18Ｎ4Ｏ＋Ｈ+に対する計算値：３１９．１５５９，実測値：３１９．１５６３。
実施例３３
２−［（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）オキシ］アセトアミド
Figure 0005209312
パートＡ
エタノール（１５０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロキノリン−３−イル）ブチルアミド（２０．０ｇ、８０．４ミリモル）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．０ｇ、０．１００モル）の溶液を還流で一晩加熱し、室温まで放冷した。沈澱が存在し、混合物を約０℃に冷却した。沈澱を濾過によって集め、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液のリットル当たり３ｍＬの水酸化アンモニウム水を含有するジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する）によって精製して１−（ベンジルオキシ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよび２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−オールを与えた。
パートＢ
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−オール（２．０ｇ、８．８ミリモル）、ブロモアセトアミド（１．９ｇ、１４ミリモル）、およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ、０．０２０モル）の溶液を還流で一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去し、ジクロロメタン（７５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を残留物に加えた。得られた混合物を濾過して固体として２．１ｇの２−［（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）オキシ］アセトアミドを与えた。有機層を分離し、メタノールをすべての固形分が溶解するまで加えた。溶液を次に炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して追加の０．１３ｇの物質を与えた。
パートＣ
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−［（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）オキシ］アセトアミド（２．７ｇ、９．５ミリモル）の溶液を約０℃に冷却し、３−クロロ過安息香酸（３．２ｇの約７７％純度物質、１４ミリモル）を加えた。反応物を０℃で１０分間、室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、反応が全く起こらなかったことを示唆し、出発原料は非常に不溶性であった。ＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、反応物を２３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発原料の存在を示唆し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）を加えた。反応物を７時間撹拌し、３日間放置し、次に減圧下に濃縮して２−［（５−オキシド−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）オキシ］アセトアミドを与えた。
パートＤ
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のパートＣからの物質の懸濁液を約０℃に冷却した。撹拌しながら、濃水酸化アンモニウム（３５ｍＬ）を加え、次にジクロロメタン（１５ｍＬ）中のベンゼンスルホニルクロリド（２．１ｍＬ、１７ミリモル）を滴加した。添加が完了したとき、反応物を室温で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を残留物に加え、混合物を濾過して黄褐色固体を与えた。固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、メタノール／水から３回再結晶し、真空オーブン中７０℃で一晩乾燥させ、再びメタノール／水から再結晶して黄褐色針状晶として２−［（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）オキシ］アセトアミド、ｍｐ１９２〜１９４℃を与えた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ+）；元素分析Ｃ15Ｈ17Ｎ5Ｏ2に対する計算値：Ｃ，６０．１９；Ｈ，５．７２；Ｎ，２３．４０。実測値：Ｃ，５９．９９；Ｈ，５．４６；Ｎ，２３．３３。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ15Ｈ17Ｎ5Ｏ2＋Ｈ+に対する計算値：３００．１４６１，実測値：３００．１４５５。
実施例３４
２−ブチル−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン
Figure 0005209312
パートＡ
３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オール（４０ｇ、０．２モル）を水（８０ｍＬ）およびトリエチルアミン（６０ｍＬ）に溶解させ、溶液をパー容器に加えた。白金−炭素（１．０ｇの５％）を加え、混合物を水素圧（４０ｐｓｉ、２．８×１０5Ｐａ）下に一晩振盪した。容器を再び加圧し、混合物を水素圧下に４時間振盪した。容器を窒素でパージし、反応混合物をセライト濾過材の層を通して濾過した。フィルターケーキを水およびメタノールで洗浄し、濾液を減圧下に１５０ｍＬの容積まで濃縮した。沈澱が生じ、濾過によって単離して黄色固体として２４．６ｇの３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−オールを与えた。フィルターケーキを水（８０℃での５００ｍＬ）で再び洗浄し、濾液を１００ｍＬの容積まで濃縮した。沈澱が生じ、濾過によって単離して黄色固体として１０．７ｇの３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−オールを与えた。
パートＢ
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の塩化バレリル（４．４ｍＬ、３７ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−オール（５．０ｇ、３１ミリモル）およびトリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７ミリモル）の撹拌される懸濁液に滴加し、反応物を室温で３日間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、反応が１．５時間後に完了していることを示唆した。揮発性物質を減圧下に除去し、残留物を水（１００ｍＬ）と共に１５分間撹拌した。生じた固体を濾過によって単離し、水（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で洗浄して５．３５ｇのＮ−（４−ヒドロキシ［１，５］ナフチリジン−３−イル）ペンタンアミドを与えた。
パートＣ
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＮ−（４−ヒドロキシ［１，５］ナフチリジン−３−イル）ペンタンアミド（２．５ｇ、１１ミリモル）、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（４．６ｇ、１３ミリモル）、およびトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６ミリモル）の混合物を室温で１時間撹拌し、７５℃で１時間加熱し、室温で３日間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発原料の存在を示唆し、反応物を７５℃で一晩加熱し、室温まで放冷した。混合物を氷（２００ｇ）上へ注ぎ、１時間撹拌した。固体が存在し、濾過によって集めた。濾液を減圧下に濃縮して茶色オイルとして２．７ｇの３−（ペンタノイルアミノ）［１，５］ナフチリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートを与えた。
パートＤ
３−（ペンタノイルアミノ）［１，５］ナフチリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（２．７ｇ、７．２ミリモル）、Ｏ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１ｇ、９．９ミリモル）、およびイソプロパノール（５０ｍＬ）の溶液を還流で６時間加熱し、室温まで放冷し、一晩撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と共に１５分間撹拌した。有機層を分離し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物（２．３ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液のリットル当たり２ｍＬの水酸化アンモニウム水を含有するジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する）によって精製してオイルとして０．４０ｇの２−ブチル−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを与えた。
パートＥ
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−ブチル−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（０．４０ｇ、１．４ミリモル）の溶液を約０℃に冷却し、３−クロロ過安息香酸（０．４２ｇの約７７％純度物質、１．９ミリモル）を加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、室温で１．５時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）と共に１５分間撹拌した。有機層を分離し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して黄色オイルとして０．４２ｇの２−ブチル−１−イソプロポキシ−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを与えた。
パートＦ
トリクロロアセチルイソシアネート（０．２１ｍＬ、１．８ミリモル）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のパートＥからのＮ−オキシドの冷やした（氷浴）溶液に加えた。１５分後に氷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で撹拌した。１時間後にメタノール（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）およびナトリウムメトキシド（０．５ｍＬのメタノール中２５％）と組み合わせた。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下に濃縮して２−ブチル−１−イソプロポキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを与えた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ＋Ｈ+に対する計算値：３００．１８２４，実測値３００．１８２４。
例示的な化合物
本実施例で上に記載されたものの幾つかをはじめとする、ある種の例示的な化合物は次式（ＬＩＩ、ＬＩＩＩ、ＬＩＶ、ＬＶ、ＬＶＩ、またはＬＶＩＩ）と次のＲ1およびＲ2置換基とを有し、ここで、表の各列は式ＬＩＩ、ＬＩＩＩ、ＬＩＶ、ＬＶ、ＬＶＩ、またはＬＶＩＩとマッチして具体的な化合物を表す。
Figure 0005209312
Figure 0005209312
Figure 0005209312
Figure 0005209312
Figure 0005209312
Figure 0005209312
Figure 0005209312
Figure 0005209312
Figure 0005209312
Figure 0005209312
Figure 0005209312
本発明の化合物は、下記の方法を用いて試験されたときに、ヒト細胞でインターフェロンαおよび／または腫瘍壊死因子αの産生を誘導することによってサイトカイン生合成を調節することが分かった。
ヒト細胞でのサイトカイン誘導
インビトロ・ヒト血液細胞システムを用いてサイトカイン誘導を評価する。活性は、テスターマン（Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ）ら著、「Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ ａｎｄ Ｓ−２７６０９（免疫調節剤イミキモドおよびＳ−２７６０９によるサイトカイン誘導）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、５８（１９９５年９月）、３６５−３７２ページに記載されるように培地ヘ分泌されたインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）（それぞれ、ＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−α）の測定に基づく。
培養のための血液細胞調製
健康なヒト供血者からの全血を、ＥＤＴＡを含有するバキュテイナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）チューブまたは注射器中へ静脈穿刺によって集める。末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を、ヒストパッケ−１０７７（ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７）（シグマ、ミズーリ州セントルイス（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））またはフィコール−パッケ・プラス（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓ）（アマシャム・バイオサイエンシズ、ニュージャージー州ピスカタウェイ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ））を用いる密度勾配遠心分離によって全血から分離する。血液を、ダルベッコ・リン酸緩衝生理食塩水（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ）（ＤＰＢＳ）またはハンクス・バランスト塩溶液（Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）で１：１に希釈する。あるいはまた、全血を、密度勾配培地を含有するアクースピン（Ａｃｃｕｓｐｉｎ）（シグマ）またはロイコセップ（ＬｅｕｃｏＳｅｐ）（グレイナー・バイオ−ワン社、フロリダ州ロングウッド（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｉｎｃ．，Ｌｏｎｇｗｏｏｄ，ＦＬ））遠心分離機フリットチューブに入れる。ＰＢＭＣ層を集め、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、ＲＰＭＩコンプリートに４×１０6細胞／ｍＬで再懸濁させる。ＰＢＭＣ懸濁液を、試験化合物を含有する等容積のＲＰＭＩコンプリート培地を含有する９６ウェル平底無菌組織培養プレートに加える。
化合物調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルへの添加のための１％の最終濃度を超えるべきではない。化合物は一般に、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験する。対照には、培地だけとの細胞サンプル、ＤＭＳＯだけとの細胞サンプル（化合物なし）、および対照化合物との細胞サンプルが含まれる。
培養
試験化合物の溶液を、ＲＰＭＩコンプリートを含有する第１ウェルに６０μＭで加え、一連の３倍希釈液をウェル中に作る。ＰＢＭＣ懸濁液を次に等容積でウェルに加え、試験化合物濃度を所望の範囲（通常３０〜０．０１４μＭ）にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は２×１０6細胞／ｍＬである。プレートを無菌プラスチック蓋でカバーし、穏やかに混合し、次に５％二酸化炭素雰囲気中３７℃で１８時間〜２４時間培養する。
分離
培養後に、プレートを４℃で１０００ｒｐｍ（約２００×ｇ）で１０分間遠心分離する。細胞なしの培養上清を取り出し、無菌ポリプロピレンチューブに移す。サンプルは、分析まで−３０℃〜−７０℃に維持する。サンプルを、エリサ（ＥＬＩＳＡ）によってＩＦＮ−αについて、アイゲン／バイオベリス・アッセイ（ＩＧＥＮ／ＢｉｏＶｅｒｉｓ Ａｓｓａｙ）によってＴＮＦ−αについて分析する。
インターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）分析
ＩＦＮ−α濃度は、ＰＢＬバイオメディカル・ラボラトリーズ、ニュージャージー州ピスカタウェイ（ＰＢＬ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）製のヒト・マルチ−サブタイプ比色サンドイッチ・エリサ（ｈｕｍａｎ ｍｕｌｔｉ−ｓｕｂｔｙｐｅ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ）（カタログ番号４１１０５）で測定する。結果はｐｇ／ｍＬ単位で表す。
ＴＮＦ−α濃度は、オリゲンＭ−シリーズ免疫検定法（ＯＲＩＧＥＮ Ｍ−Ｓｅｒｉｅｓ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）によって測定し、以前はアイゲン・インターナショナル、メリーランド州ゲイサーズバーグ（ＩＧＥＮ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）として知られた、バイオベリス・コーポレーション（ＢｉｏＶｅｒｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製のアイゲンＭ−８（ＩＧＥＮ Ｍ−８）分析器で読み取る。免疫検定法は、バイオソース・インターナショナル、カリフォルニア州カマリロ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）製のヒトＴＮＦ−α捕捉および検出抗体ペア（カタログ番号ＡＨＣ３４１９およびＡＨＣ３７１２）を用いる。結果はｐｇ／ｍＬ単位で表す。
検定データおよび解析
全体で、検定のデータ出力は、化合物濃度（ｘ軸）の関数としてのＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−αの濃度値（ｙ軸）よりなる。
データの解析は２ステップを有する。第１に、平均ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ対照ウェル）または実験バックグランド（通常、ＩＦＮ−αについては２０ｐｇ／ｍＬおよびＴＮＦ−αについては４０ｐｇ／ｍＬ）のより大きいものを各読みから差し引く。いかなる負値もバックグランド差し引きから生じた場合には、読みは「*」として報告し、確実には検出できないと注記する。それに続く計算および統計では、「*」はゼロとして処理する。第２に、すべてのバックグランド差し引き値にただ一つの調整比を乗じて実験ごとのばらつきを減らす。該調整比は、前の６１の実験（未調整読み）をベースにする対照化合物の期待面積で割った新実験での対照化合物の面積である。これは、用量−応答曲線の形状を変えることなく新データについて読み（ｙ軸）のスケーリングをもたらす。使用する対照化合物は２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号明細書；実施例９１）であり、期待面積は、前の６１の実験からの中央用量値の合計である。
最低有効濃度は、所与の実験および化合物についてのバックグランドを差し引いた、対照調整結果に基づいて計算する。最低有効濃度（μモルの）は、試験されるサイトカインについての固定サイトカイン濃度（通常、ＩＦＮ−αについては２０ｐｇ／ｍＬおよびＴＮＦ−αについては４０ｐｇ／ｍＬ）を超えた応答を誘導する被験化合物濃度の最低値である。最大応答は、用量−応答で産生されるサイトカインの最大量（ｐｇ／ｍＬ）である。
ヒト細胞でのサイトカイン誘導（ハイスループットスクリーン）
上記のヒト細胞でのサイトカイン誘導試験方法を、ハイスループットスクリーニングについては次の通り修正した。
培養のための血液細胞調製
健康なヒト供血者からの全血を、ＥＤＴＡを含有するバキュテイナーチューブまたは注射器中へ静脈穿刺によって集める。末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を、ヒストパッケ−１０７７（シグマ、ミズーリ州セントルイス）またはフィコール−パッケ・プラス（アマシャム・バイオサイエンシズ、ニュージャージー州ピスカタウェイ）を用いる密度勾配遠心分離によって全血から分離する。全血を、密度勾配培地を含有するアクースピン（シグマ）またはロイコセップ（グレイナー・バイオ−ワン社、フロリダ州ロングウッド）遠心分離機フリットチューブに入れる。ＰＢＭＣ層を集め、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、ＲＰＭＩコンプリートに４×１０6細胞／ｍＬ（最終細胞密度の２倍）で再懸濁させる。ＰＢＭＣ懸濁液を９６ウェル平底無菌組織培養プレートに加える。
化合物調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。化合物は一般に、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験する。対照には、培地だけとの細胞サンプル、ＤＭＳＯだけとの細胞サンプル（化合物なし）、および各プレート上で対照化合物２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号明細書；実施例９１）との細胞サンプルが含まれる。試験化合物の溶液を７．５ｍＭで用量プレートの第１ウェルに加え、一連の３倍希釈液をＤＭＳＯ中の７後続濃度のために作る。ＲＰＭＩ完全培地を次に、最終試験濃度範囲より２倍高い最終化合物濃度（６０〜０．０２８μＭ）に達するために試験化合物希釈液に加える。
培養
化合物溶液を次にＰＢＭＣ懸濁液を含有するウェルに加え、試験化合物濃度を所望の範囲（通常３０μＭ〜０．０１４μＭ）に、そしてＤＭＳＯ濃度を０．４％にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は２×１０6細胞／ｍＬである。プレートを無菌プラスチック蓋でカバーし、穏やかに混合し、次に５％二酸化炭素雰囲気中３７℃で１８〜２４時間培養する。
分離
培養後に、プレートを４℃で１０００ｒｐｍ（約２００ｇ）で１０分間遠心分離する。４−プレックス・ヒューマン・パネルＭＳＤマルチ−スポット（４−ｐｌｅｘ Ｈｕｍａｎ Ｐａｎｅｌ ＭＳＤ ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ）９６ウェル・プレートは、メソスケール・ディスカバリー社（ＭＳＤ、メリーランド州ゲイサーズバーグ）（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｉｎｃ．（ＭＳＤ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ））によって適切な捕捉抗体でプレコートされている。細胞なしの培養上清を取り出し、ＭＳＤプレートに移す。それらは分析まで−３０℃〜−７０℃に維持されるが、新鮮なサンプルを典型的には試験する。
インターフェロン−αおよび腫瘍壊死因子−α分析
ＭＳＤマルチ−スポット・プレートは、特定のスポット上にプレコートされたヒトＴＮＦ−αおよびヒトＩＦＮ−αに対する捕捉抗体を各ウェル内に含有する。各ウェルは４つのスポット：１つのヒトＴＮＦ−α捕捉抗体（ＭＳＤ）スポット、１つのヒトＩＦＮ−α捕捉抗体（ＰＢＬバイオメディカル・ラボラトリーズ、ニュージャージー州ピスカタウェイ）スポット、および２つの不活性ウシ血清アルブミン・スポットを含有する。ヒトＴＮＦ−α捕捉および検出抗体ペアは、メソスケール・ディスカバリー製である。ヒトＩＦＮ−αマルチ−サブタイプ抗体（ＰＢＬバイオメディカル・ラボラトリーズ）は、ＩＦＮ−αＦ（ＩＦＮＡ２１）を除きすべてのＩＦＮ−αサブタイプを捕捉する。標準は、組み換えヒトＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄシステムズ、ミネソタ州ミネアポリス（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）およびＩＦＮ−α（ＰＢＬバイオメディカル・ラボラトリーズ）よりなる。サンプルおよび個々の標準を分析の時点で各ＭＳＤプレートに加える。２つのヒトＩＦＮ−α検出抗体（カタログ番号２１１１２および２１１００，ＰＢＬ）を互いに２対１の比（重量：重量）で用いてＩＦＮ−α濃度を測定する。サイトカイン特有の検出抗体をスルホ−タッグ（ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ）試薬（ＭＳＤ）で標識する。スルホ−タッグ標識検出抗体をウェルに加えた後、各ウェルのエレクトロルミネセンス・レベルをＭＳＤのセクターＨＴＳリーダー（ＳＥＣＴＯＲ ＨＴＳ ＲＥＡＤＥＲ）を用いて読み取る。結果を既知サイトカイン標準で計算してｐｇ／ｍＬ単位で表す。
検定データおよび解析
全体で、検定のデータ出力は、化合物濃度（ｘ軸）の関数としてのＴＮＦ−αまたはＩＦＮ−αの濃度値（ｙ軸）よりなる。
プレート様スケーリングは、同じ実験内関連のプレートごとのばらつきを減らすことを狙って所与の実験内で行う。第１に、中央ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ対照ウェル）または実験バックグランド（通常、ＩＦＮ−αについては２０ｐｇ／ｍＬおよびＴＮＦ−αについては４０ｐｇ／ｍＬ）のより大きいものを各読みから差し引く。バックグランド差し引きから生じるかもしれない負値はゼロにセットする。所与の実験内の各プレートは対照として役立つ対照化合物を有する。この対照は、検定でのすべてのプレートにわたって曲線下の中央期待面積を計算するために用いる。プレート様倍率は、特定プレート上の対照化合物の面積対全体実験についての中央期待面積の比として各プレートについて計算する。次に、各プレートからのデータにすべてのプレートについてのプレート様倍率を乗じる。（両サイトカインＩＦＮ−α、ＴＮＦ−αについて）０．５〜２．０の倍率を有するプレートからのデータだけを報告する。上述の区間外の倍率のプレートからのデータは、それらが上述の区間内の倍率を有するまで再試験する。上記方法は、曲線の形状を変えることなくｙ値のスケーリングをもたらす。使用される対照化合物は２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号明細書；実施例９１）である。中央期待面積は、所与の実験の一部であるすべてのプレートにわたって中央面積である。
第２スケーリングは、実験間ばらつき（多数の実験にわたって）を減らすために行う。すべてのバックグランド差し引き値にただ一つの調整比を乗じて実験ごとのばらつきを減らす。該調整比は、以前の実験（未調整読み）の平均値をベースにする対照化合物の期待面積で割った新実験での対照化合物の面積である。これは、用量−応答曲線の形状を変えることなく新データについて読み（ｙ軸）のスケーリングをもたらす。使用する対照化合物は２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号明細書；実施例９１）であり、期待面積は、以前の実験の平均値からの中央用量値の合計である。
最低有効濃度は、所与の実験および化合物についてのバックグランドを差し引いた、対照調整結果に基づいて計算する。最低有効濃度（μモルの）は、試験されるサイトカインについての固定サイトカイン濃度（通常、ＩＦＮ−αについては２０ｐｇ／ｍＬおよびＴＮＦ−αについては４０ｐｇ／ｍＬ）を超えた応答を誘導する被験化合物濃度の最低値である。最大応答は、用量−応答で産生されるサイトカインの最大量（ｐｇ／ｍＬ）である。
本発明のある種の化合物は、下記の方法を用いて試験されたときに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）の産生を阻害することによってサイトカイン生合成を調節するかもしれない。
マウス細胞でのＴＮＦ−α阻害
マウス・マクロファージ細胞系ロー２６４．７を用いてリポ多糖類（ＬＰＳ）による刺激作用時に腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）産生を阻害する化合物の能力を評価する。
単一濃度検定
培養のための血液細胞調製
ロー細胞（ＡＴＣＣ）を穏やかにバラバラにし、次にカウントすることによって採取する。細胞懸濁液を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）でＲＰＭＩ中３×１０5細胞／ｍＬにする。細胞懸濁液（１００μＬ）を９６ウェル平底無菌組織培養プレート（ベクトン・ディッキンソン・ラブウェア、ニュージャージー州リンカーン・パーク（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ，Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｐａｒｋ，ＮＪ））に加える。細胞の最終濃度は３×１０4細胞／ウェルである。プレートを３時間培養する。試験化合物の添加前に培地を３％ＦＢＳ入り無色ＲＰＭＩ培地で置き換える。
化合物調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は培養ウェルへの添加のための１％の最終濃度を超えるべきではない。化合物を５μＭで試験する。ＬＰＳ（ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）からのリポ多糖類、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））を、用量応答検定によって測定されるようにＥＣ70濃度まで無色ＲＰＭＩで希釈する。
培養
試験化合物の溶液（１μＬ）を各ウェルに加える。プレートをマイクロタイタープレート振盪機で１分間混合し、次に培養器に入れる。２０分後にＬＰＳの溶液（１μＬ、ＥＣ70濃度約１０ｎｇ／ｍＬ）を加え、プレートを振盪機で１分間混合する。プレートを５％二酸化炭素雰囲気中３７℃で１８〜２４時間培養する。
ＴＮＦ−α分析
培養後に上清をピペットで取り出す。ＴＮＦ−α濃度を、マウスＴＮＦ−αキット（バイオソース・インターナショナル、カリフォルニア州カマリロ製）を用いてＥＬＩＳＡによって測定する。結果はｐｇ／ｍＬ単位で表す。ＬＰＳ刺激だけに関するＴＮＦ−α発現は１００％応答と見なされる。
用量応答検定
培養のための血液細胞調製
ロー細胞（ＡＴＣＣ）を穏やかにバラバラにし、次にカウントすることによって採取する。細胞懸濁液を、１０％ＦＢＳでＲＰＭＩ中４×１０5細胞／ｍＬにする。細胞懸濁液（２５０μＬ）を４８ウェル平底無菌組織培養プレート（コスター、マサチューセッツ州ケンブリッジ（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ））に加える。細胞の最終濃度は１×１０5細胞／ウェルである。プレートを３時間培養する。試験化合物の添加前に培地を３％ＦＢＳ入り無色ＲＰＭＩ培地で置き換える。
化合物調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は培養ウェルへの添加のための１％の最終濃度を超えるべきではない。化合物を０．０３、０．１、０．３、１、３、５および１０μＭで試験する。ＬＰＳ（ネズミチフス菌からのリポ多糖類、シグマ−アルドリッチ）を、用量応答検定によって測定されるようにＥＣ70濃度まで無色ＲＰＭＩで希釈する。
培養
試験化合物の溶液（２００μＬ）を各ウェルに加える。プレートをマイクロタイタープレート振盪機で１分間混合し、次に培養器に入れる。２０分後にＬＰＳの溶液（２００μＬ、ＥＣ70濃度約１０ｎｇ／ｍＬ）を加え、プレートを振盪機で１分間混合する。プレートを５％二酸化炭素雰囲気中３７℃で１８〜２４時間培養する。
ＴＮＦ−α分析
培養後に上清をピペットで取り出す。ＴＮＦ−α濃度を、マウスＴＮＦ−αキット（バイオソース・インターナショナル、カリフォルニア州カマリロ製）を用いてＥＬＩＳＡによって測定する。結果はｐｇ／ｍＬ単位で表す。ＬＰＳ刺激だけに関するＴＮＦ−α発現は１００％応答と見なされる。
本明細書に引用された特許、特許文献、および刊行物の完全な開示は、まるでそれぞれが個別に援用されるかのように全体が参照により本明細書に援用される。本発明の様々な修正および変更は、本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく当業者に明らかになるであろう。本発明は本明細書に示された例示的な実施形態および実施例によって不当に限定されることを意図されないこと、ならびにかかる実施例および実施形態は冒頭に示される特許請求の範囲によってのみ限定されることを意図した本発明の範囲内でのみ例示として提示されることを理解されたい。

Claims (7)

  1. 次式ＩＩ
    Figure 0005209312
     （式中、
    Ｒ1は
    −Ｒ4、
    −Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
    −Ｘ’’−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−Ｒ4、および
    −Ｘ−Ｏ−Ｒ4
    よりなる群から選択され；
    Ｒ2は
    水素、
    アルキル、
    アリール、
    ヘテロアリール、
    ヘテロシクリル、
    アルキル−Ｏ−アルキレニル、ならびに
    ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ6）2、およびアリールよりなる群から選択された１つの置換基で置換されたアルキルもしくはアルケニル
    よりなる群から選択され；
    ＲAおよびＲBはそれぞれ独立して
    水素、
    ハロゲン
    アルキル、
    アルケニル、
    アルコキシ、
    アルキルチオ、および
    −Ｎ（Ｒ12）2
    よりなる群から選択され；
    あるいは、ＲAおよびＲBは一緒になったときに、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ基で置換されている、または１つのＲ3基で置換されている、または１つのＲ3基および１つのＲ基で置換されている、または１つのＲ3基および２つのＲ基で置換されている縮合ベンゼンまたはピリジン環を形成し；
    あるいは、ＲAおよびＲBは一緒になったときに、非置換であるかまたは１つもしくはそれ以上のＲ基で置換されている縮合シクロヘキセンもしくはテトラヒドロピリジン環を形成し；
    Ｒは
    ハロゲン、
    ヒドロキシ、
    アルキル、
    アルケニル、
    ハロアルキル、
    アルコキシ、
    アルキルチオ、および
    −Ｎ（Ｒ12）2
    よりなる群から選択され；
    Ｒ3は
    −Ｚ’−Ｒ4’、
    −Ｚ’−Ｘ’−Ｒ4’、
    −Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’、および
    −Ｚ’−Ｘ’−Ｒ5’
    よりなる群から選択され；
    Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソよりなる群から独立して選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されることができ、ただし、Ｒ4が置換アルキル基であり、そして置換基がアルキル基に直接結合しているヘテロ原子を含有する場合、アルキル基は置換基とＲ1が結合している酸素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し；
    ＸはＣ2-20アルキレンであり；
    Ｘ’’はＣ1-20アルキレンであり；
    Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され；
    Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され；
    ａおよびｂは独立して１〜４の整数であり、ただし、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−である場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数であり；
    Ｒ4’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソよりなる群から独立して選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されることができ；
    Ｒ5’は、
    Figure 0005209312
     よりなる群から選択され；
    Ｘ’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンよりなる群から選択され、ここで、該アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンで遮断されるかまたは停止され、および場合により１つもしくはそれ以上の−Ｏ−基で遮断されることができ；
    Ｙ’は
    −Ｓ（Ｏ）0-2−、
    −Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ11）−、
    −Ｃ（Ｒ7）−、
    −Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、
    −Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−、
    −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
    −Ｎ（Ｒ11）−Ｑ−、
    −Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−、
    −Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−、
    −Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（ＯＲ12）−、
    Figure 0005209312
     よりなる群から選択され；
    Ｚ’は結合または−Ｏ−であり；
    Ａ’は−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、および−Ｎ（Ｒ4’）−よりなる群から選択され；
    Ｑは結合、−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（ＯＲ12）−よりなる群から選択され；
    Ｖは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ11）−Ｃ（Ｒ7）−、および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択され；
    Ｗは結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択され；
    ｃおよびｄは独立して１〜６の整数であり、ただし、ｃ＋ｄは≦７であり、そしてＡ’が−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ4’）−である場合、ｃおよびｄは独立して２〜４の整数であり；
    Ｒ6は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され；
    Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され；
    Ｒ8はＣ2-7アルキレンであり；
    Ｒ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され；またはＲ9およびＲ4は、Ｒ9が結合している窒素原子と一緒になって基
    Figure 0005209312
     を形成することができ；
    Ｒ10はＣ3-8アルキレンであり；
    Ｒ11は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシＣ2-10アルキレニル、およびアリールＣ1-10アルキレニルよりなる群から選択され；そして
    Ｒ12は水素およびアルキルよりなる群から選択される）
    で表わされる化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 次式ＩＶ
    Figure 0005209312
     （式中、
    Ｒ1は
    −Ｒ4、
    −Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
    −Ｘ’’−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−Ｒ4、および
    −Ｘ−Ｏ−Ｒ4
    よりなる群から選択され；
    Ｒ2は
    水素、
    アルキル、
    アリール、
    ヘテロアリール、
    ヘテロシクリル、
    アルキル−Ｏ−アルキレニル、ならびに
    ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ6）2、およびアリールよりなる群から選択された１つの置換基で置換されたアルキルまたはアルケニル
    よりなる群から選択され；
    Ｒは
    ハロゲン、
    ヒドロキシル、
    アルキル、
    アルケニル、
    ハロアルキル、
    アルコキシ、
    アルキルチオ、および
    −Ｎ（Ｒ12）2
    よりなる群から選択され；
    Ｒ3は
    −Ｚ’−Ｒ4’、
    −Ｚ’−Ｘ’−Ｒ4’、
    −Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’、および
    −Ｚ’−Ｘ’−Ｒ5’
    よりなる群から選択され；
    ｎは０〜４の整数であり；
    ｍは０または１であり、ただし、ｍが１である場合、ｎは０、１または２であり；
    Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソよりなる群から独立して選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されることができ、ただし、Ｒ4が置換アルキル基であり、そして置換基がアルキル基に直接結合しているヘテロ原子を含有する場合、アルキル基は置換基とＲ1が結合している酸素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し；
    ＸはＣ2-20アルキレンであり；
    Ｘ’’はＣ1-20アルキレンであり；
    Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され；
    Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され；
    ａおよびｂは独立して１〜４の整数であり、ただし、Ａが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−である場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数であり；
    Ｒ4’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、オキソよりなる群から独立して選択された１つもしくはそれ以上の置換基で置換されることができ；
    Ｒ5’は
    Figure 0005209312
     よりなる群から選択され；
    Ｘ’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンよりなる群から選択され、ここで、該アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンで遮断されるかまたは停止され、および場合により１つもしくはそれ以上の−Ｏ−基で遮断されることができ；
    Ｙ’は
    −Ｓ（Ｏ）0-2−、
    −Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ11）−、
    −Ｃ（Ｒ7）−、
    −Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、
    −Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−、
    −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
    −Ｎ（Ｒ11）−Ｑ−、
    −Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−、
    −Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−、
    −Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（ＯＲ12）−、
    Figure 0005209312
     よりなる群から選択され；
    Ｚ’は結合または−Ｏ−であり；
    Ａ’は−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0-2−、および−Ｎ（Ｒ4’）−よりなる群から選択され；
    Ｑは結合、−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（ＯＲ12）−よりなる群から選択され；
    Ｖは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ11）−Ｃ（Ｒ7）−、および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択され；
    Ｗは結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択され；
    ｃおよびｄは独立して１〜６の整数であり、ただし、ｃ＋ｄは≦７であり、そしてＡ’が−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ4’）である場合、ｃおよびｄは独立して２〜４の整数であり；
    Ｒ6は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され；
    Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され；
    Ｒ8はＣ2-7アルキレンであり；
    Ｒ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され；またはＲ9およびＲ4は、Ｒ9が結合している窒素原子と一緒になって基
    Figure 0005209312
     を形成することができ；
    Ｒ10はＣ3-8アルキレンであり；
    Ｒ11は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシＣ2-10アルキレニル、およびアリールＣ1-10アルキレニルよりなる群から選択され；そして
    Ｒ12は水素およびアルキルよりなる群から選択される）
    で表わされる化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. ｎが０であり、かつｍが０である、請求項２に記載の化合物または塩。
  4. Ｒ2が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキレニル、へテロシクリル、アリールアルキレニル、およびアリールよりなる群から選択され、Ｒ１が−Ｒ４、−Ｘ−Ｎ（Ｒ６）−Ｙ−Ｒ４または−Ｘ’’−Ｃ（Ｒ７）−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ４である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  5. Ｒ2が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、および３−ヒドロキシプロピルよりなる群から選択され、Ｒ1が水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、イソブチル、ベンジル、2-ニトロベンジルおよび2-フェノキシエチルよりなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  6. Ｒ4がアルキル、アリール、またはアリールアルキレニルである、請求項４に記載の化合物または塩。
  7. Ｒ4が、メチル、エチル、イソプロピル、第三ブチル、イソブチル、ベンジル、２−ニトロベンジル、および２−フェノキシエチルよりなる群から選択される、請求項６に記載の化合物または塩。
JP2007530396A 2004-09-02 2005-09-01 １−アルコキシ１ｈ−イミダゾ環系および方法 Expired - Fee Related JP5209312B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60662904P 2004-09-02 2004-09-02
US60/606,629 2004-09-02
PCT/US2005/031310 WO2006028962A2 (en) 2004-09-02 2005-09-01 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2008511677A JP2008511677A (ja) 2008-04-17
JP2008511677A5 JP2008511677A5 (ja) 2008-10-02
JP5209312B2 true JP5209312B2 (ja) 2013-06-12

Family

ID=36036867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007530396A Expired - Fee Related JP5209312B2 (ja) 2004-09-02 2005-09-01 １−アルコキシ１ｈ−イミダゾ環系および方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7579359B2 (ja)
EP (1) EP1789042B1 (ja)
JP (1) JP5209312B2 (ja)
AT (1) ATE555786T1 (ja)
AU (1) AU2005282726B2 (ja)
CA (1) CA2578741C (ja)
ES (1) ES2384390T3 (ja)
PL (1) PL1789042T3 (ja)
WO (1) WO2006028962A2 (ja)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
EP1658076B1 (en) 2003-08-27 2013-03-06 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
AU2004270201A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2540541C (en) 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
NZ546274A (en) 2003-10-03 2009-12-24 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analags thereof
MY161812A (en) 2003-11-25 2017-05-15 3M Innovative Properties Co Substituted imidazo ring systems and methods
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006074003A2 (en) 2004-12-30 2006-07-13 3M Innovative Properties Company CHIRAL FUSED [1,2]IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS
EP1831221B1 (en) 2004-12-30 2012-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused 1,2 imidazo 4,5-c ring compounds
WO2006084251A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
EP1846419B1 (en) 2005-02-09 2014-04-16 3M Innovative Properties Company Alkoxy-substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
JP2008530252A (ja) 2005-02-09 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ［４，５−ｃ］環化合物ならびに方法
CA2597446A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
US8846710B2 (en) 2005-02-23 2014-09-30 3M Innovative Properties Company Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
EP1851218A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
US8178677B2 (en) 2005-02-23 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
AU2006216799A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
EP1869043A2 (en) 2005-04-01 2007-12-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
AU2006232375A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
AU2006287270A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
CA2623541A1 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method for 1h-imidazo[4,5-c]pyridines and analogs thereof
JP5247458B2 (ja) 2005-11-04 2013-07-24 スリーエム・イノベイティブ・プロパティーズ・カンパニー ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法
EP1988896A4 (en) 2006-02-22 2011-07-27 3M Innovative Properties Co CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS
WO2007106854A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
US8178539B2 (en) 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
JP2013534248A (ja) * 2010-08-17 2013-09-02 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法
MX347240B (es) 2011-06-03 2017-04-20 3M Innovative Properties Co Ligadores heterobifuncionales con segmentos polietilenglicol y conjugados modificadores de la respuesta inmunitaria elaborados a partir de los mismos.
BR112013031039B1 (pt) 2011-06-03 2020-04-28 3M Innovative Properties Co compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado
HUE051988T2 (hu) 2013-01-07 2021-04-28 Univ Pennsylvania Készítmények és eljárások bõr T-sejt lymphoma kezelésére
EP3344622B1 (en) 2015-08-31 2021-07-07 3M Innovative Properties Company Guanidine substituted, fused 1h-imidazo[4,5-c]pyridine compounds useful in the treatment of viral and neoplastic diseases
EP3344623B1 (en) * 2015-08-31 2021-02-17 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c]ring compounds containing substituted guanidine groups
US10526309B2 (en) 2015-10-02 2020-01-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors
AR109629A1 (es) * 2016-09-08 2019-01-09 Medimmune Llc Composiciones para la administración local de agonistas de receptores de tipo toll
WO2018160552A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 3M Innovative Properties Company IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS CONTAINING GUANIDINE SUBSTITUTED BENZAMIDE GROUPS
EP3728255B1 (en) 2017-12-20 2022-01-26 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
CN112513070A (zh) 2018-02-28 2021-03-16 辉瑞公司 Il-15变体及其用途
PE20210488A1 (es) 2018-05-23 2021-03-15 Pfizer Anticuerpos especificos para gucy2c y sus usos
AU2019274654B2 (en) 2018-05-23 2023-07-20 Pfizer Inc. Antibodies specific for CD3 and uses thereof
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
CN117462549A (zh) 2019-02-01 2024-01-30 康威(广州)生物科技有限公司 咪唑并喹啉胺衍生物、及其药物组合物和应用
EP4051270A4 (en) * 2019-10-29 2024-02-28 Prime Reach Trading Ltd 4-AMINO-IMODAZOCINOLINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
AU2020410410A1 (en) 2019-12-17 2022-06-09 Pfizer Inc. Antibodies specific for CD47, PD-L1, and uses thereof
CA3161668A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 Nammi Therapeutics, Inc. Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing toll-like receptor ("tlr") agonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof
AU2021308586A1 (en) 2020-07-17 2023-03-02 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
ATE121088T1 (de) 1990-10-05 1995-04-15 Minnesota Mining & Mfg Verfahren zur herstellung von imidazo(4,5- c>chinolin-4-aminen.
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
CZ288182B6 (en) 1993-07-15 2001-05-16 Minnesota Mining & Mfg Imidazo[4,5-c]pyridine-4-amines and pharmaceutical preparations based thereon
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
CA2268957C (en) 1996-10-25 2008-04-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
WO1998030562A1 (fr) 1997-01-09 1998-07-16 Terumo Kabushiki Kaisha Nouveaux derives d'amide et intermediaires utilises pour leur synthese
JPH1180156A (ja) 1997-09-04 1999-03-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US6297260B1 (en) * 1998-10-30 2001-10-02 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
WO2000040228A2 (en) 1999-01-08 2000-07-13 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating mucosal conditions
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US20020107262A1 (en) 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
AU2002232498B2 (en) 2000-12-08 2006-05-04 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
EP1427445A4 (en) 2001-08-30 2006-09-06 3M Innovative Properties Co METHOD FOR MATURIZING PLASMACYTIDES DENDRITIC CELLS USING IMMUNE RESPONSE MODIFYING MOLECULES
WO2003030902A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
EP1478371A4 (en) 2001-10-12 2007-11-07 Univ Iowa Res Found METHODS AND PRODUCTS FOR ENHANCING IMMUNE RESPONSES USING IMIDAZOQUINOLINE COMPOUND
EP1455700A4 (en) 2001-11-16 2007-02-14 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO MRI COMPOUNDS AND TO TOLL-TYPE RECEPTOR (TLR) PATHWAYS
AU2004220469B2 (en) 2001-11-29 2010-07-29 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
KR100962751B1 (ko) 2001-11-29 2010-06-09 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 면역 반응 변경제를 포함하는 제약 제제
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
AU2003213125B2 (en) 2002-02-22 2008-02-21 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
US20030185835A1 (en) * 2002-03-19 2003-10-02 Braun Ralph P. Adjuvant for vaccines
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1511746A2 (en) 2002-05-29 2005-03-09 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
CA2488801A1 (en) 2002-06-07 2003-12-18 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
JP2006502121A (ja) 2002-07-23 2006-01-19 テバ ジョジセルジャール レースベニュタールシャシャーグ １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−フタルイミド中間体を介する１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの調製
DE60312701T8 (de) 2002-07-26 2008-08-21 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Darstellung von 1h-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminen über neue 1h-imidazo[4,5-c] chinolin-4-cyano- und 1h-imidazo[4,5-c]chinolin-4-carboxamid intermediate
EP1545597B1 (en) 2002-08-15 2010-11-17 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
WO2004028539A2 (en) 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
AU2003287316A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
JP2006513212A (ja) 2002-12-20 2006-04-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリール／ヘタリール置換されたイミダゾキノリン
US7387271B2 (en) 2002-12-30 2008-06-17 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
EP1592302A4 (en) 2003-02-13 2007-04-25 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8
WO2004075865A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr-mediated biological activity
AU2004218349A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
CA2517655A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 3M Innovative Properties Company 1-amino 1h-imidazoquinolines
US7163947B2 (en) 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
EP1603476A4 (en) 2003-03-13 2010-01-13 3M Innovative Properties Co PROCESS FOR REMOVING TATTOO
US7699057B2 (en) 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
EP1613956A2 (en) 2003-03-25 2006-01-11 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
WO2004091500A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
WO2004096144A2 (en) 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
AR045260A1 (es) 2003-08-12 2005-10-19 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo-oxima sustituidos
NZ545536A (en) 2003-09-05 2010-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C
WO2005033049A2 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF
ITMI20032121A1 (it) 2003-11-04 2005-05-05 Dinamite Dipharma Spa In Forma Abbr Eviata Dipharm Procedimento per la preparazione di imiquimod e suoi intermedi

Also Published As

Publication number Publication date
EP1789042B1 (en) 2012-05-02
EP1789042A2 (en) 2007-05-30
CA2578741A1 (en) 2006-03-16
ES2384390T3 (es) 2012-07-04
CA2578741C (en) 2014-01-14
PL1789042T3 (pl) 2012-09-28
EP1789042A4 (en) 2009-07-22
AU2005282726A1 (en) 2006-03-16
WO2006028962A2 (en) 2006-03-16
AU2005282726B2 (en) 2011-06-02
ATE555786T1 (de) 2012-05-15
US7579359B2 (en) 2009-08-25
JP2008511677A (ja) 2008-04-17
US20090005376A1 (en) 2009-01-01
WO2006028962A3 (en) 2006-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5209312B2 (ja) １−アルコキシ１ｈ−イミダゾ環系および方法
US8143270B2 (en) 2-amino 1H-in-imidazo ring systems and methods
US7968563B2 (en) Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
JP5313502B2 (ja) 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
US8802853B2 (en) Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
US7163947B2 (en) 1-Amino 1H-imidazoquinolines
US7906506B2 (en) Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
US7943610B2 (en) Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
US20040176367A1 (en) 1-Amino 1H-imidazoquinolines
US20080015184A1 (en) Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US20070287725A1 (en) Isoxazole, Dihydroisoxazole, And Oxadiazole Substituted Imidazo Ring Compounds And Method
WO2006098852A2 (en) Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
WO2006093514A2 (en) Aryl and arylalkylenyl substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
JP2008532933A (ja) 置換イミダゾキノリン類および置換イミダゾナフチリジン類
EP1851218A2 (en) Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
JP2009514953A (ja) ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法
EP1851220A2 (en) Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
AU2006287272A1 (en) Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted N-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamides and methods

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080814

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080814

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110621

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20110622

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110920

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110928

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20111201

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120904

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121220

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20130107

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130122

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130221

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160301

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5209312

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees