JP2006502121A - 1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−フタルイミド中間体を介する1H−イミダゾ−[4,5−c]キノリン−4−アミンの調製 - Google Patents
1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−フタルイミド中間体を介する1H−イミダゾ−[4,5−c]キノリン−4−アミンの調製 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン、特にイミキモドの合成において有用な1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−フタルイミド中間体を提供する。本発明は更に、前記中間体を調製するための方法及び当該中間体を介して1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを調製するための方法に関連する。
Description
関連出願
本願は、2002年7月23日に提出された仮出願番号第60/397,607号の優先権を主張し、その内容は本明細書中に組み込まれている。
本願は、2002年7月23日に提出された仮出願番号第60/397,607号の優先権を主張し、その内容は本明細書中に組み込まれている。
発明の分野
本発明は、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンの調製において有用な1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−フタルイミド中間体を合成するための方法、かかる中間体を使用することで1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン4−アミンを調製するための方法;及び1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−フタルイミド中間体を調製するための方法に関連する。更に詳細には、本発明は、1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン4−アミン(イミキモド)を調製するための方法であって、1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−フタルイミド中間体を介し、1−イソブチル−1−H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンの4位においてアミノ基を導入することによって調製するための方法、及び1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン4−フタルイミド中間体に関連する。
本発明は、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンの調製において有用な1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−フタルイミド中間体を合成するための方法、かかる中間体を使用することで1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン4−アミンを調製するための方法;及び1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−フタルイミド中間体を調製するための方法に関連する。更に詳細には、本発明は、1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン4−アミン(イミキモド)を調製するための方法であって、1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−フタルイミド中間体を介し、1−イソブチル−1−H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンの4位においてアミノ基を導入することによって調製するための方法、及び1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン4−フタルイミド中間体に関連する。
発明の背景
イミキモド、即ち、1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンは免疫反応調節剤であり、陰部疣贅などのウィルス感染症を治療するために有用である。イミキモドは米国特許第4,689,338号及び第5,238,944号に開示されており、そして構造:
を有する。
イミキモド、即ち、1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンは免疫反応調節剤であり、陰部疣贅などのウィルス感染症を治療するために有用である。イミキモドは米国特許第4,689,338号及び第5,238,944号に開示されており、そして構造:
イミキモドなど、1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを調製するためにいくつかの方法が当業界で公知である。4位におけるアミノ基は、本質的に3つの方法で導入されている。その第一の方法とは、脱離基の例えば、Cl、トリフレートなどをアンモニア、ジベンジルアミン又はアジド基により求核置換することにより;第二の方法とは、1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−N−酸化物と水酸化アンモニウム又はアンモニウム塩を、塩化トシルの存在下、0〜5℃で反応せしめることにより;そして第三の方法とは、1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−N−酸化物とイソシアン酸ベンゾイルを反応せしめることによる。
求核置換反応は、例えば、WO97/48704、WO92/06093、米国特許第5,395,937、5,756,747、4,988,815、5,602,256、5,578,727、4,698,348、4,689,388号、欧州特許EP 145340、EP 0385630、EP 310950及びJP 04193866に開示されている。特にWO97/48704において、アミノ基は、トリアゾール成分を獲得するために4−クロロ誘導体とアジ化ナトリウムの反応によって導入される。トリアゾール成分とトリフェニルホスフィンとの反応により、4−アミノ誘導体が獲得される。米国特許第5,395,937号において、4−トリフレート誘導体は、ジベンジルアミンと反応させられている。4−ジベンジルアミノ誘導体の触媒還元によりアミノ基が4位に配置される。米国特許第5,756,474号は、1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−N−酸化物の4−ヒドロキシ誘導体への異性化、しかる後のPOCl3との反応によって獲得された4−クロロ誘導体上でのアンモニアによる求核置換を開示している。以下の特許:4,988,815、5,602,256、5,578,727、4,698,348、4,689,388、EP 145340、JP 04193866、EP 0385630及びEP 310950は全て、1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−クロロのアンモニアによる高温高圧での求核置換を開示している。
WO92/06093は、1−イソブチル−1−H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−N酸化物と水酸化アンモニウム又はアンモニウム塩を塩化トシルの存在下、0〜5℃で反応せしめることを開示している。
WO92/15581は、1−イソブチル−1−H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−N酸化物とイソシアン酸ベンゾイルを反応せしめることを開示している。
しかし当業界では、1−H−イミダゾ[4,5−c]キノリン4−アミン、特にイミキモドを高純度且つ高収率で、そして高温又は高圧を要さず調製するための要請がある。
発明の概要
1つの観点において、本発明は式(II):
(式中、
R1は:水素;1〜約10個の炭素原子の直鎖状又は分鎖状のアルキルであって、任意に、低級アルキル、3〜約6個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択された置換基によって置換されており、ここで当該シクロアルキルは任意に低級アルキル基により置換されている、アルキル;2〜約10個の炭素原子の直鎖状又は分鎖状のアルケニルであって、ここで当該アルケニル基のオレフィン不飽和は、1位の窒素から1個以上の炭素原子が除去されており、そして当該直鎖状又は分鎖状アルキルは任意に、低級アルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択された置換基によって置換されており、ここで当該シクロアルキルは任意に低級アルキル基により置換されている、アルケニル;1〜約6個の炭素原子のヒドロキシアルキル;アシルオキシアルキルであって、ここで当該アシルオキシ成分は、2〜約4個の炭素原子のアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、そして当該アルキル成分は1〜6個の炭素原子を含む、アシルオキシアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;及びフェニルからなる群から選択されており、ここで当該ベンジル、(フェニル)エチル及びフェニル置換基は任意に、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択された1又は2個の成分によりベンゼン環上で任意に置換されており、但し、当該ベンゼン環が、2個のかかる成分により置換されている場合、当該成分は一緒に炭素を6個超含み;
R2は:水素;1〜約8個の炭素原子を含む直鎖状又は分鎖状のアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;及びフェニルからなる群から選択されており、ここで当該ベンジル、(フェニル)エチル及びフェニル置換基は任意に、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択された1又は2個の成分により置換されており、但し、当該ベンゼン環が、2個のかかる成分により置換されている場合、当該成分は一緒に炭素原子を6個超含み;
Rは:独立して、1〜約4個の炭素原子のアルコキシ;1〜約4個の炭素原子のアルキル;及びハロゲンからなる群から選択されており;そして
nは0〜2の整数であり、但しnが2であれば、前記基は一緒に炭素原子を6個以下含む)
の化合物に関する。
1つの観点において、本発明は式(II):
R1は:水素;1〜約10個の炭素原子の直鎖状又は分鎖状のアルキルであって、任意に、低級アルキル、3〜約6個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択された置換基によって置換されており、ここで当該シクロアルキルは任意に低級アルキル基により置換されている、アルキル;2〜約10個の炭素原子の直鎖状又は分鎖状のアルケニルであって、ここで当該アルケニル基のオレフィン不飽和は、1位の窒素から1個以上の炭素原子が除去されており、そして当該直鎖状又は分鎖状アルキルは任意に、低級アルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択された置換基によって置換されており、ここで当該シクロアルキルは任意に低級アルキル基により置換されている、アルケニル;1〜約6個の炭素原子のヒドロキシアルキル;アシルオキシアルキルであって、ここで当該アシルオキシ成分は、2〜約4個の炭素原子のアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、そして当該アルキル成分は1〜6個の炭素原子を含む、アシルオキシアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;及びフェニルからなる群から選択されており、ここで当該ベンジル、(フェニル)エチル及びフェニル置換基は任意に、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択された1又は2個の成分によりベンゼン環上で任意に置換されており、但し、当該ベンゼン環が、2個のかかる成分により置換されている場合、当該成分は一緒に炭素を6個超含み;
R2は:水素;1〜約8個の炭素原子を含む直鎖状又は分鎖状のアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;及びフェニルからなる群から選択されており、ここで当該ベンジル、(フェニル)エチル及びフェニル置換基は任意に、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択された1又は2個の成分により置換されており、但し、当該ベンゼン環が、2個のかかる成分により置換されている場合、当該成分は一緒に炭素原子を6個超含み;
Rは:独立して、1〜約4個の炭素原子のアルコキシ;1〜約4個の炭素原子のアルキル;及びハロゲンからなる群から選択されており;そして
nは0〜2の整数であり、但しnが2であれば、前記基は一緒に炭素原子を6個以下含む)
の化合物に関する。
好適な実施態様において、R1はイソブチルであり、R2は水素であり、nは0である。
他の観点において、本発明は、式(II)の1−H−イミダゾ[4,5−c]キノリン4−フタルイミドを調製するための方法に関連し、当該方法は、式(III):
(式中、R、R1、R2及びnは上に規定されたとおりである)
の化合物とフタルイミドを適切な有機溶媒の中で反応せしめることを含んで成る。
の化合物とフタルイミドを適切な有機溶媒の中で反応せしめることを含んで成る。
他の観点において、本発明は式(I):
(式中、R、R1、R2及びnは上に規定されたとおりである)
の化合物を調製するための方法であって、式(II)の化合物とヒドラジン水和物を適切な溶媒中で反応せしめることを含んで成る方法に関連する。
の化合物を調製するための方法であって、式(II)の化合物とヒドラジン水和物を適切な溶媒中で反応せしめることを含んで成る方法に関連する。
本発明のこれら及び他の観点は下記の本発明の詳細な説明を参照することにより更に詳細に記載されるだろう。
本発明の詳細な説明
1つの観点において、本発明は、式(I)の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを調製するための方法に関連する。好適な1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンはイミキモドである。しかし、本発明の方法は、全て本明細書中に参照によって組み込まれているU.S.特許 5,756,747、5,395,937、4,689,338、EP 385630、WO97/48704、WO92/06093及びWO92/15581において開示されたものなど、式(I)の範囲内の全ての化合物を調製するために使用されて良い。
1つの観点において、本発明は、式(I)の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを調製するための方法に関連する。好適な1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンはイミキモドである。しかし、本発明の方法は、全て本明細書中に参照によって組み込まれているU.S.特許 5,756,747、5,395,937、4,689,338、EP 385630、WO97/48704、WO92/06093及びWO92/15581において開示されたものなど、式(I)の範囲内の全ての化合物を調製するために使用されて良い。
本発明は、式(II)の新規1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−フタルイミド中間体にも関連し、それは式(I)の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンを調製することにおいても有用であり、そして式(II)の中間体を調製するための方法にも関連する。
式(II)の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−フタルイミド中間体は、式(III)の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−N酸化物をフタルイミドと反応せしめることによって調製されている。この反応は、溶媒及び塩基の中で行われている。好適な溶媒としては、塩化メチレン及び酢酸エチルが挙げられる。好適な塩基としては、トリ−n−ブチルアミン、トリエチルアミン及びトリイソブチルアミンが挙げられる。最も好適な混合物は酢酸エチル及びトリ−n−ブチルアミンである。前記反応は好適に、塩化ベンゾイルの存在下で行われている。前記反応は、好適に約0〜10℃の温度で、約1時間に渡り行われている。
式(III)の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンN酸化物は、例えば、その全ては本明細書中に参照によって組み込まれている、米国特許第5,756,747号、WO92/06093及びWO92/15581に開示されたような当業界で公知の任意の方法によって獲得されて良い。
次いで、式(II)の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン4−フタルイミド中間体は、ヒドラジン水酸化物と適切な溶媒中で反応せしめられ、式(I)の1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンが形成される。水が好適な溶媒である。好適に、イソオクチルアルコールが、泡の形成を避けるために加えられている。この反応は好適に、約94〜95℃の温度で、約4〜5時間に渡り行われている。
本発明は、以下の限定を意味しない例を参照することにより更に詳細に説明されるだろう。
実施例1
4−イソブチル−3−ニトロキノリンの調製
4−クロロ−3−ニトロ−キノリンをイソブチルアミンと、トリエチルアミン(TEA)の存在下、トルエン中、−10〜+15℃で水分を排除しながら行った。洗浄及び相分離の後、有機溶液を、次の段階のために使用可能にした。
4−イソブチル−3−ニトロキノリンの調製
4−クロロ−3−ニトロ−キノリンをイソブチルアミンと、トリエチルアミン(TEA)の存在下、トルエン中、−10〜+15℃で水分を排除しながら行った。洗浄及び相分離の後、有機溶液を、次の段階のために使用可能にした。
実施例2
4−イソブチル−3−アミノキノリンの調製
例1で生産した4−イソブチル−3−ニトロキノリン上のニトロキシド基を、溶媒としてトルエン、触媒としてPd/C5%(50%ウェット)を使用する触媒還元によって、45℃、大気圧で還元し、4−イソブチル−3−アミノキノリンを生産した。還元の速度は撹拌効率に依存する。触媒ろ過の後、この溶液を次の段階のために使用可能にした。
4−イソブチル−3−アミノキノリンの調製
例1で生産した4−イソブチル−3−ニトロキノリン上のニトロキシド基を、溶媒としてトルエン、触媒としてPd/C5%(50%ウェット)を使用する触媒還元によって、45℃、大気圧で還元し、4−イソブチル−3−アミノキノリンを生産した。還元の速度は撹拌効率に依存する。触媒ろ過の後、この溶液を次の段階のために使用可能にした。
実施例3
1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの調製
例2で生産した4−イソブチル−3−アミノキノリンの環化を、トルエン中、102〜110℃で、TEOF(トリエチルオルトフォルメート)及び反応速度を高めるために20%molのギ酸を使用して行い、1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを生産した。TOEFの添加前に、その加水分解を避けるために、触媒還元の間に形成された水を共沸蒸留によって除去することは欠かせない。エタノールとトルエンの混合物をこの反応中に蒸発させて、初期温度を102〜110℃に維持した。
1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの調製
例2で生産した4−イソブチル−3−アミノキノリンの環化を、トルエン中、102〜110℃で、TEOF(トリエチルオルトフォルメート)及び反応速度を高めるために20%molのギ酸を使用して行い、1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンを生産した。TOEFの添加前に、その加水分解を避けるために、触媒還元の間に形成された水を共沸蒸留によって除去することは欠かせない。エタノールとトルエンの混合物をこの反応中に蒸発させて、初期温度を102〜110℃に維持した。
実施例4
1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンN−酸化物の調製
例3において生産した1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの酸化を、トルエン中、40〜45℃で、パラ酢酸を酸化剤として使用して行い、1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンN−酸化物を生産した。この産物を、硫酸ナトリウム溶液と水酸化アンモニウムの添加後にろ過によって単離した。
1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンN−酸化物の調製
例3において生産した1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンの酸化を、トルエン中、40〜45℃で、パラ酢酸を酸化剤として使用して行い、1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンN−酸化物を生産した。この産物を、硫酸ナトリウム溶液と水酸化アンモニウムの添加後にろ過によって単離した。
実施例5
1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−フタルイミドの調製
93mlの塩化メチレン及び15gの1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンN酸化物(HPLC=95%)を250mlの三つ首丸底フラスコに装填した。次いで、24.55gのトリn−ブチルアミン(98%)及び10.06gのフタルイミド(99%)をこのフラスコに窒素下で入れて撹拌した。形成された懸濁を0℃に冷却し、そして次なる溶液、即ち、13mlの塩化メチレン中の塩化ベンジル12.7g(98%)をこの懸濁中へと、温度を0〜10℃に維持しつつ、1時間に渡り滴下した。この混合物を室温で約30分に渡り撹拌し、そして試料を溶かした。HPLC分析により、0.32%の出発物質、87.72%の目的産物、及び0.43%の4−ヒドロキシ誘導体があることが示された。この溶液をろ過して、フィルターケーキを10mlの塩化メチレンで3回洗浄した。この湿ったフィルターケーキを100mlのメタノール中、25℃で7時間以上に渡り再度懸濁させた。再懸濁後、この溶液をろ過してフィルターケーキを10mlのメタノールで2回洗浄した。第二のろ過の前に、HPLCにより出発物質が0.4%以下、そして4−ヒドロキシ誘導体が0.05%以下において存ることが示された。この固体を真空下50℃で15時間に渡り乾燥させた。乾燥固体重量は18gであった。HPLC分析により、出発物質(1−イソブチル−1−イミダゾ[4,5−c]キノリンN酸化物)に基づいてこの固体は純度98.98%であり、そして収率は81.52%であることが示された。
1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−フタルイミドの調製
93mlの塩化メチレン及び15gの1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリンN酸化物(HPLC=95%)を250mlの三つ首丸底フラスコに装填した。次いで、24.55gのトリn−ブチルアミン(98%)及び10.06gのフタルイミド(99%)をこのフラスコに窒素下で入れて撹拌した。形成された懸濁を0℃に冷却し、そして次なる溶液、即ち、13mlの塩化メチレン中の塩化ベンジル12.7g(98%)をこの懸濁中へと、温度を0〜10℃に維持しつつ、1時間に渡り滴下した。この混合物を室温で約30分に渡り撹拌し、そして試料を溶かした。HPLC分析により、0.32%の出発物質、87.72%の目的産物、及び0.43%の4−ヒドロキシ誘導体があることが示された。この溶液をろ過して、フィルターケーキを10mlの塩化メチレンで3回洗浄した。この湿ったフィルターケーキを100mlのメタノール中、25℃で7時間以上に渡り再度懸濁させた。再懸濁後、この溶液をろ過してフィルターケーキを10mlのメタノールで2回洗浄した。第二のろ過の前に、HPLCにより出発物質が0.4%以下、そして4−ヒドロキシ誘導体が0.05%以下において存ることが示された。この固体を真空下50℃で15時間に渡り乾燥させた。乾燥固体重量は18gであった。HPLC分析により、出発物質(1−イソブチル−1−イミダゾ[4,5−c]キノリンN酸化物)に基づいてこの固体は純度98.98%であり、そして収率は81.52%であることが示された。
実施例6
1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンの調製
72mlの水及び18gの1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−フタルイミド(HPLC=98.98%)を250mlのリアクター中で70℃に加熱した。4.8gのヒドラジン水和物を撹拌する間にこのリアクターに滴下し、次いで、2mlのイソオクチルアルコールをこのリアクターに対して加えた。この反応混合物を4時間に渡り94〜95℃で加熱し、そして試料を採取した。HPLC分析により、6.16%の出発物質、94%の目的物質があることが示された。開始物質の完全な転換を達成するために、この反応を更なる時間に渡り進めた。この反応混合物を60℃に冷却し、そして180mlのメタノールを加えた。この反応混合物を15分に渡り還流温度で加温し、次いで室温で冷却した。この溶液をろ過して、そのケーキをメタノールと水の3.5:1混合物15mlで3回洗浄した。重量22.4gの湿った乾燥固体を獲得した。HPLC分析により、この固体は純度98.23%であることが示された(フタルヒドラジン成分はない)。この湿った固体を180mlの水及び5.2gの37%HClで、90〜93℃で30分に渡り処理した。熱い懸濁をろ過して、ケーキを15mlの水で3回洗浄した。この固体は、重量4.5gのフタルヒドラジドである。この熱い溶液を90〜93℃で0.115gのNa2S2O4及び0.576gのチャコールで処理した。30分後、このチャコールをろ過して、そのケーキを10mlの水で2回洗浄した。この溶液を70〜75℃に冷却して10gの30%NaOHを加えてpH11.54にし、このときに固体が沈殿する。混合物を室温に冷却し、そして1時間後、この固体をろ過して、そのケーキを10mlの水で3回洗浄した。15.1gの粗製の湿ったイミキモド(薄いピンク色)を獲得した。イミキモドを乾燥させたら全量10.57gであった。HPLCにより純度98.12%であることが示された。1.55%のフタルヒドラジンが存在した。
1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンの調製
72mlの水及び18gの1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−フタルイミド(HPLC=98.98%)を250mlのリアクター中で70℃に加熱した。4.8gのヒドラジン水和物を撹拌する間にこのリアクターに滴下し、次いで、2mlのイソオクチルアルコールをこのリアクターに対して加えた。この反応混合物を4時間に渡り94〜95℃で加熱し、そして試料を採取した。HPLC分析により、6.16%の出発物質、94%の目的物質があることが示された。開始物質の完全な転換を達成するために、この反応を更なる時間に渡り進めた。この反応混合物を60℃に冷却し、そして180mlのメタノールを加えた。この反応混合物を15分に渡り還流温度で加温し、次いで室温で冷却した。この溶液をろ過して、そのケーキをメタノールと水の3.5:1混合物15mlで3回洗浄した。重量22.4gの湿った乾燥固体を獲得した。HPLC分析により、この固体は純度98.23%であることが示された(フタルヒドラジン成分はない)。この湿った固体を180mlの水及び5.2gの37%HClで、90〜93℃で30分に渡り処理した。熱い懸濁をろ過して、ケーキを15mlの水で3回洗浄した。この固体は、重量4.5gのフタルヒドラジドである。この熱い溶液を90〜93℃で0.115gのNa2S2O4及び0.576gのチャコールで処理した。30分後、このチャコールをろ過して、そのケーキを10mlの水で2回洗浄した。この溶液を70〜75℃に冷却して10gの30%NaOHを加えてpH11.54にし、このときに固体が沈殿する。混合物を室温に冷却し、そして1時間後、この固体をろ過して、そのケーキを10mlの水で3回洗浄した。15.1gの粗製の湿ったイミキモド(薄いピンク色)を獲得した。イミキモドを乾燥させたら全量10.57gであった。HPLCにより純度98.12%であることが示された。1.55%のフタルヒドラジンが存在した。
実施例7
1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンの精製
53.55mlの水、23.62mlブチルアルコール、10.57gの粗製のイミキモド及び4.77gの37%HClを100mlのリアクター中に入れた。この混合物を55〜60℃に加熱して溶液を獲得した。この溶液を室温に冷却し、そして白色結晶を沈殿させた。この固体をろ過し、そして5mlのブチルアルコールで2回洗浄した。13.63gの湿ったイミキモドクロリドレートを獲得した。HPLC分析により、99.89%のイミキモド及び0.01%のフタルヒドラジドが存った。120mlの水及び13.63gの湿ったイミキモドクロリデートを250mlのリアクターに装填し85〜90℃に加熱した。この熱い溶液をろ過してケーキを5mlの熱水で洗浄した。次いで、0.024gのNa2S2O4を加えた。この無色溶液を70〜75℃に冷却し、そして5.3gの30%NaOHを加えてpHを9.7にし、この時に固体が沈殿する。この懸濁を20℃に冷却してろ過した。そのケーキを5mlの水で3回洗浄し、そして5mlのメタノールで2回洗浄した。洗浄の間、硝酸銀により、塩化物は検出されなかった。固体を真空下50℃で8時間に渡り乾燥させた。8.98gのイミキモド(オフホワイト色)を獲得した。HPLCにより純度が99.94%であることが示され、そして出発物質(1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−N酸化物)に基づいて63.3%の収率であることがわかった。
1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミンの精製
53.55mlの水、23.62mlブチルアルコール、10.57gの粗製のイミキモド及び4.77gの37%HClを100mlのリアクター中に入れた。この混合物を55〜60℃に加熱して溶液を獲得した。この溶液を室温に冷却し、そして白色結晶を沈殿させた。この固体をろ過し、そして5mlのブチルアルコールで2回洗浄した。13.63gの湿ったイミキモドクロリドレートを獲得した。HPLC分析により、99.89%のイミキモド及び0.01%のフタルヒドラジドが存った。120mlの水及び13.63gの湿ったイミキモドクロリデートを250mlのリアクターに装填し85〜90℃に加熱した。この熱い溶液をろ過してケーキを5mlの熱水で洗浄した。次いで、0.024gのNa2S2O4を加えた。この無色溶液を70〜75℃に冷却し、そして5.3gの30%NaOHを加えてpHを9.7にし、この時に固体が沈殿する。この懸濁を20℃に冷却してろ過した。そのケーキを5mlの水で3回洗浄し、そして5mlのメタノールで2回洗浄した。洗浄の間、硝酸銀により、塩化物は検出されなかった。固体を真空下50℃で8時間に渡り乾燥させた。8.98gのイミキモド(オフホワイト色)を獲得した。HPLCにより純度が99.94%であることが示され、そして出発物質(1−イソブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−N酸化物)に基づいて63.3%の収率であることがわかった。
従って、本発明は特に好適な実施態様を参照に記載されており、そしてそれは例により説明されている。当業者は本発明に対する記載されて説明されたような、本明細書中に開示された発明の精神及び範囲を逸脱することない変更を理解するだろう。
Claims (22)
- 式(II):
R1は:水素;1〜約10個の炭素原子の直鎖状又は分鎖状のアルキルであって、任意に、低級アルキル、3〜約6個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択された置換基によって置換されており、ここで当該シクロアルキルは任意に低級アルキル基により置換されている、アルキル;2〜約10個の炭素原子の直鎖状又は分鎖状のアルケニルであって、当該アルケニル基のオレフィン不飽和は、1位の窒素から1個以上の炭素原子が除去されており、そして当該直鎖状又は分鎖状アルキルは、任意に、低級アルキル、3〜約6個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択された置換基によって置換されており、ここで当該シクロアルキルは任意に低級アルキル基により置換されている、アルケニル;1〜約6個の炭素原子のヒドロキシアルキル;アシルオキシアルキルであって、ここで当該アシルオキシ成分は、2〜約4個の炭素原子のアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、そして当該アルキル成分は1〜約6個の炭素原子を含む、アシルオキシアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;及びフェニルからなる群から選択されており、ここで当該ベンジル、(フェニル)エチル及びフェニル置換基は任意に、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択された1又は2個の成分により置換されており、但し、当該ベンゼン環が、2個のかかる成分により置換されている場合、当該成分は一緒に炭素原子を6個超含み;
R2は:水素;1〜約8個の炭素原子を含む直鎖状又は分鎖状のアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;及びフェニルからなる群から選択されており、ここで当該ベンジル、(フェニル)エチル及びフェニル置換基は、任意に、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択された1又は2個の成分により置換されており、但し、当該ベンゼン環が、2個のかかる成分により置換されている場合、当該成分は一緒に炭素原子を6個超含み;
Rは:独立して、1〜約4個の炭素原子のアルコキシ;1〜約4個の炭素原子のアルキル;及びハロゲンからなる群から選択されており;そして
nは0〜2の整数であり、但しnが2であれば、前記基は一緒に炭素原子を6個以下含む)
の化合物。 - R1がイソブチルであり、R2が水素であり、そしてnは0である、請求項1に記載の化合物。
- 式(II):
式(III)の化合物
R1は:水素;1〜約10個の炭素原子の直鎖状又は分鎖状のアルキルであって、任意に、低級アルキル、3〜約6個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択された置換基によって置換されており、ここで当該シクロアルキルは任意に低級アルキル基により置換されている、アルキル;2〜約10個の炭素原子の直鎖状又は分鎖状のアルケニルであって、当該アルケニル基のオレフィン不飽和は、1位の窒素から1個以上の炭素原子が除去されており、そして当該直鎖状又は分鎖状アルキルは、任意に、低級アルキル、3〜約6個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択された置換基によって置換されており、ここで当該シクロアルキルは任意に低級アルキル基により置換されている、アルケニル;1〜約6個の炭素原子のヒドロキシアルキル;アシルオキシアルキルであって、ここで当該アシルオキシ成分は、2〜約4個の炭素原子のアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、そして当該アルキル成分は1〜約6個の炭素原子を含む、アシルオキシアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;及びフェニルからなる群から選択されており、ここで当該ベンジル、(フェニル)エチル及びフェニル置換基は任意に、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択された1又は2個の成分により置換されており、但し、当該ベンゼン環が、2個のかかる成分により置換されている場合、当該成分は一緒に炭素原子を6個超含み;
R2は:水素;1〜約8個の炭素原子を含む直鎖状又は分鎖状のアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;及びフェニルからなる群から選択されており、ここで当該ベンジル、(フェニル)エチル及びフェニル置換基は、任意に、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択された1又は2個の成分により置換されており、但し、当該ベンゼン環が、2個のかかる成分により置換されている場合、当該成分は一緒に炭素原子を6個超含み;
Rは:独立して、1〜約4個の炭素原子のアルコキシ;1〜約4個の炭素原子のアルキル;及びハロゲンからなる群から選択されており;そして
nは0〜2の整数であり、但しnが2であれば、前記基は一緒に炭素原子を6個以下含む)
とフタルイミドを反応せしめることを含んで成る方法。 - R1はイソブチルであり、R2は水素であり、そしてnが0である、請求項3に記載の方法。
- 前記反応を塩基及び溶媒の存在下で行っている、請求項3又は4に記載の方法。
- 前記溶媒を、塩化メチレン及び酢酸エチルからなる群から選択し、そして前記塩基をトリ−n−ブチルアミン、トリエチルアミン、及びトリイソブチルアミンから選択する、請求項5に記載の方法。
- 前記溶媒が酢酸エチルであり、そして前記塩基がトリ−n−ブチルアミンである、請求項6に記載の方法。
- 前記反応を更に有機酸ハロゲン化物の存在下で行っている、請求項5に記載の方法。
- 前記有機酸ハロゲン化物が塩化ベンゾイルである、請求項8に記載の方法。
- 前記反応を約0〜約10℃の温度で行う、請求項3又は4に記載の方法。
- 式(III)の化合物及びフタルイミドを約1時間に渡り反応させている、請求項3又は4に記載の方法。
- 式(I):
式(II):
R1は:水素;1〜約10個の炭素原子の直鎖状又は分鎖状のアルキルであって、任意に、低級アルキル、3〜約6個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択された置換基によって置換されており、ここで当該シクロアルキルは任意に低級アルキル基により置換されている、アルキル;2〜約10個の炭素原子の直鎖状又は分鎖状のアルケニルであって、当該アルケニル基のオレフィン不飽和は、1位の窒素から1個以上の炭素原子が除去されており、そして当該直鎖状又は分鎖状アルキルは任意に、低級アルキル、3〜約6個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択された置換基によって置換されており、ここで当該シクロアルキルは任意に低級アルキル基により置換されている、アルケニル;1〜約6個の炭素原子のヒドロキシアルキル;アシルオキシアルキルであって、ここで当該アシルオキシ成分は、2〜約4個の炭素原子のアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、そして当該アルキル成分は1〜約6個の炭素原子を含む、アシルオキシアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;及びフェニルからなる群から選択されており、ここで当該ベンジル、(フェニル)エチル及びフェニル置換基は任意に、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択された1又は2個の成分により置換されており、但し、当該ベンゼン環が、2個のかかる成分により置換されている場合、当該成分は一緒に炭素原子を6個超含み;
R2は:水素;1〜約8個の炭素原子を含む直鎖状又は分鎖状のアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;及びフェニルからなる群から選択されており、ここで当該ベンジル、(フェニル)エチル及びフェニル置換基は任意に、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択された1又は2個の成分により置換されており、但し、当該ベンゼン環が、2個のかかる成分により置換されている場合、当該成分は一緒に炭素原子を6個超含み;
Rは:独立して、1〜約4個の炭素原子のアルコキシ;1〜約4個の炭素原子のアルキル;及びハロゲンからなる群から選択されており;そして
nは0〜2の整数であり、但しnが2であれば、前記基は一緒に炭素原子を6個以下含む)
の化合物とヒドラジン水和物を反応せしめることを含んで成る方法。 - R1がイソブチルであり、R2が水素であり、そしてnは0である、請求項12に記載の化合物。
- 前記反応を溶媒及びイソブチルアルコールの存在下で行っている、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記溶媒が水である、請求項14に記載の方法。
- 前記反応を約94〜95℃の温度で行っている、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記式IIの化合物及びヒドラジン水和物を約4〜約5時間に渡り反応せしめる、請求項11又は12に記載の方法。
- 式(I):
a)式(II):
b)式(II)の化合物を式(I)
(式中、
R1は:水素;1〜約10個の炭素原子の直鎖状又は分鎖状のアルキルであって、任意に、低級アルキル、3〜約6個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択された置換基によって置換されており、ここで当該シクロアルキルは任意に低級アルキル基により置換されている、アルキル;2〜約10個の炭素原子の直鎖状又は分鎖状のアルケニルであって、当該アルケニル基のオレフィン不飽和は、1位の窒素から1個以上の炭素原子が除去されており、そして当該直鎖状又は分鎖状アルキルは任意に、低級アルキル、3〜約6個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択された置換基によって置換されており、ここで当該シクロアルキルは任意に低級アルキル基により置換されている、アルケニル;1〜6個の炭素原子のヒドロキシアルキル;アシルオキシアルキルであって、ここで当該アシルオキシ成分は、2〜約4個の炭素原子のアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、そして当該アルキル成分は1〜約6個の炭素原子を含む、アシルオキシアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;及びフェニルからなる群から選択されており、ここで当該ベンジル、(フェニル)エチル及びフェニル置換基は任意に、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択された1又は2個の成分により置換されており、但し、当該ベンゼン環が、2個のかかる成分により置換されている場合、当該成分は一緒に炭素原子を6個超含み;
R2は:水素;1〜約8個の炭素原子を含む直鎖状又は分鎖状のアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;及びフェニルからなる群から選択されており、ここで当該ベンジル、(フェニル)エチル及びフェニル置換基は任意に、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択された1又は2個の成分により置換されており、但し、当該ベンゼン環が、2個のかかる成分により置換されている場合、当該成分は一緒に炭素原子を6個超含み;
Rは:独立して、1〜約4個の炭素原子のアルコキシ;1〜約4個の炭素原子のアルキル;及びハロゲンからなる群から選択されており;そして
nは0〜2の整数であり、但しnが2であれば、前記基は一緒に炭素原子を6個以下含む)
の化合物へ転換することを含んで成る方法。 - R1はイソブチルであり、R2は水素であり、そしてnが0である、請求項18に記載の方法。
- 式(I):
a)式(II):
b)当該式(II)の化合物をヒドラジン水和物と反応せしめ、式(I)の化合物
(式中、
R1は:水素;1〜約10個の炭素原子の直鎖状又は分鎖状のアルキルであって、任意に、低級アルキル、3〜約6個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択された置換基によって置換されており、ここで当該シクロアルキルは任意に低級アルキル基により置換されている、アルキル;2〜約10個の炭素原子の直鎖状又は分鎖状のアルケニルであって、当該アルケニル基のオレフィン不飽和は、1位の窒素から1個以上の炭素原子が除去されており、そして当該直鎖状又は分鎖状アルキルは任意に、低級アルキル、3〜約6個の炭素原子のシクロアルキルからなる群から選択された置換基によって置換されており、ここで当該シクロアルキルは任意に低級アルキル基により置換されている、アルケニル;1〜約6個の炭素原子のヒドロキシアルキル;アシルオキシアルキルであって、ここで当該アシルオキシ成分は、2〜約4個の炭素原子のアルカノイルオキシ又はベンゾイルオキシであり、そして当該アルキル成分は1〜約6個の炭素原子を含む、アシルオキシアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;及びフェニルからなる群から選択されており、ここで当該ベンジル、(フェニル)エチル及びフェニル置換基は任意に、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択された1又は2個の成分により置換されており、但し、当該ベンゼン環が、2個のかかる成分により置換されている場合、当該成分は一緒に炭素原子を6個超含み;
R2は:水素;1〜約8個の炭素原子を含む直鎖状又は分鎖状のアルキル;ベンジル;(フェニル)エチル;及びフェニルからなる群から選択されており、ここで当該ベンジル、(フェニル)エチル及びフェニル置換基は任意に、ベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択された1又は2個の成分により置換されており、但し、当該ベンゼン環が、2個のかかる成分により置換されている場合、当該成分は一緒に炭素原子を6個超含み;
Rは:独立して、1〜約4個の炭素原子のアルコキシ;1〜約4個の炭素原子のアルキル;及びハロゲンからなる群から選択されており;そして
nは0〜2の整数であり、但しnが2であれば、前記基は一緒に炭素原子を6個以下含む)
を形成することを含んで成る方法。 - R1がイソブチルであり、R2が水素であり、そしてnが0である、請求項20に記載の方法。
- 請求項3の方法によって生産した、請求項1に記載の化合物。
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