DE60308040T2 - Herstellung von 1H-Imidazo-4,5-C]-Chinolin-4-Aminen Ber 1H-Imidazo-4,5-C]-Chinolin-4-Phthalimid-Zwischenprodukten - Google Patents
Herstellung von 1H-Imidazo-4,5-C]-Chinolin-4-Aminen Ber 1H-Imidazo-4,5-C]-Chinolin-4-Phthalimid-Zwischenprodukten Download PDFInfo
- Publication number
- DE60308040T2 DE60308040T2 DE60308040T DE60308040T DE60308040T2 DE 60308040 T2 DE60308040 T2 DE 60308040T2 DE 60308040 T DE60308040 T DE 60308040T DE 60308040 T DE60308040 T DE 60308040T DE 60308040 T2 DE60308040 T2 DE 60308040T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carbon atoms
- group
- imidazo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimid-Zwischenprodukten, die für die Herstellung von 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-aminen geeignet sind, ein Verfahren zur Herstellung von 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-aminen unter Verwendung solcher Zwischenprodukte sowie die 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimid-Zwischenprodukte. Spezieller betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-C]-chinolin-4-amin (Imiquimod) durch Einbringen einer Aminogruppe an der 4-Position von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-C]-chinolin-4-amin über ein 1-Isobutyl-1H- imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimid-Zwischenprodukt und das 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimid-Zwischenprodukt.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
-
- Auf dem Gebiet sind mehrere Verfahren zur Herstellung von 1H-Imidazo[4,5-c)-chinolin-4-aminen, einschließlich Imiquimod, bekannt. Die Aminogruppe an der 4-Position wurde im wesentlichen auf drei Arten eingebracht: Erstens durch nukleophile Substitution einer Austrittsgruppe, z.B. Cl, Triflat usw., mit Ammoniak, Dibenzylamin oder einer Azidogruppe, zweitens durch Umsetzen von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxid mit Ammoniumhydroxid oder Ammoniumsalzen in der Gegenwart von Tosylchlorid bei 0–5°C, und drittens durch Umsetzen von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxid mit Benzoylisocyanat.
- Nukleophile Substitutionsreaktionen sind beispielsweise in der WO 97/48704, der WO 92/06093, in den US-Patenten Nr. 5,395,937, 5,756,747, 4,988,815, 5,602,256, 5,578,727, 4,698,348, 4,689,388, in den europäischen Patenten
EP 145340 EP 0385630 ,EP 310950 JP 04193866 EP 145340 JP 04193866 EP 0385630 undEP 310950 - Die WO 92/06093 offenbart das Umsetzen von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxid mit Ammoniumhydroxid oder Ammoniumsalzen in der Gegenwart von Tosylchlorid bei 0–5°C.
- Die WO 92/15581 offenbart das Umsetzen von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxid mit Benzoylisocyanat.
- Auf dem Gebiet besteht jedoch ein Bedarf nach der Herstellung von 1H-Imidazo[4,5-C]-chinolin-4-aminen, insbesondere Imiquimod, in hoher Reinheit und mit hoher Ausbeute, die keine hohen Temperaturen und keinen hohen Druck erfordert.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (II): wobei
R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: Wasserstoff, einem gerade- oder verzweigtkettigen Alkyl mit einem bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, optional substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Cycloalkyl optional mit einer niederen Alkylgruppe substituiert ist, gerade- oder verzweigtkettigem Alkenyl mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wobei die olefinische Ungesättigtheit in der Alkenylgruppe wenigstens ein von dem 1-Stickstoff entferntes Kohlenstoffatom ist, und wobei das gerade- oder verzweigtkettige Alkyl optional substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis etwa 6 Kohlen stoffatomen, wobei das Cycloalkyl optional mit einer niederen Alkylgruppe substituiert ist, Hydroxyalkyl mit einem bis etwa sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl, wobei der Acyloxyrest Alkanoyloxy mit zwei bis etwa vier Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy ist und der Alkylrest ein bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthält, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei die Benzyl-, (Phenyl)ethyl- und Phenylsubstituenten am Benzolring optional substituiert sind mit einem oder zwei Resten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus niederem Alkyl, niederem Alkoxy und Halogen, mit der Maßgabe, daß, wenn der Benzolring mit zwei solchen Resten substituiert ist, dann die Reste zusammen mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten,
R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: Wasserstoff, gerade- oder verzweigtkettigem Alkyl mit einem bis etwa acht Kohlenstoffatomen, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei die Benzyl-, (Phenyl)ethyl- und Phenylsubstituenten am Benzolring optional substituiert sind mit einem oder zwei Resten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus niederem Alkyl, niederem Alkoxy und Halogen, mit der Maßgabe, daß, wenn der Benzolring mit zwei solchen Resten substituiert ist, dann die Reste zusammen mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten, R unabhängig von den anderen aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Alkoxy mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen und Halogen, und
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n 2 ist, diese Gruppen zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten. - In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 Isobutyl, R2 ist Wasserstoff und n ist 0.
- In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimids der Formel (II), welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit Phthalimid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wobei R, R1, R2 und n wie oben definiert sind, umfaßt.
-
- Diese und weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden nun in Bezug auf die nachfolgende ausführliche Beschreibung der Erfindung genauer beschrieben.
- AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-aminen der Formel (I). Das bevorzugte 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin ist Imiquimod. Das erfindungsgemäße Verfahren kann jedoch auch verwendet werden, um irgendeine Verbindung herzustellen, die innerhalb des Schutzumfangs der Formel (I) liegt, einschließlich derjenigen Verbindungen, die in den US-Patenten 5,756,747, 5,395,937, 4,689,338, in der
EP 385630 - Die Erfindung betrifft auch neue 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimid-Zwischenprodukte der Formel (II), die für die Herstellung von 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amfnen der Formel (I) geeignet sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (II).
- Die 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimid-Zwischenprodukte der Formel (II) werden durch Umsetzen eines 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxids der Formel (III) mit Phthalimid hergestellt. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel und einer Base durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen Methylenchlorid und Ethylacetat. Bevorzugte Basen umfassen Tri-n-butylamin, Triethylamin und Triisobutylamin. Das am meisten bevorzugte Gemisch ist Ethylacetat mit Tri-n-butylamin. Die Reaktion wird vorzugsweise in der Gegenwart von Benzoylchlorid durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von zwischen etwa 0–10°C über einen Zeitraum von etwa einer Stunde durchgeführt.
- Die 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxide der Formel (III) können mittels irgendeines auf dem Gebiet bekannten Verfahrens hergestellt werden, einschließlich derjenigen, die in dem US-Patent Nr. 5,756,747, in der WO 92/06093 und in der WO 92/15581 offenbart sind.
- Die 1H-Imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimid-Zwischenprodukte der Formel (II) werden dann in einem geeigneten Lösungsmittel unter Bildung von 1H-Imidazo[4,5-c)-chinolin-4-aminen der Formel (I) mit Hydrazinhydrat umgesetzt. Wasser ist ein bevorzugtes Lösungsmittel. Vorzugsweise wird Isooctylalkohol zugegeben, um die Bildung von Schaum zu verhindern. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von zwischen etwa 94–95°C über einen Zeitraum von etwa 4–5 Stunden durchgeführt.
-
- Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die nachfolgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
- Beispiel 1
- Herstellung von 4-Isobutyl-3-nitrochinolin
- 4-Chlor-3-nitrochinolin wird in der Gegenwart von Triethylamin (TEA) bei zwischen –10 und +15°C in Toluol mit Isobutylamin umgesetzt, wobei Feuchtigkeit ausgeschlossen wird. Nach Waschen und Phasentrennung ist die organische Lösung bereit für die nächste Stufe.
- Beispiel 2
- Herstellung von 4-Isobutyl-3-aminochinolin
- Die Nitroxidgruppe an dem in Beispiel 1 hergestellten 4-Isobutyl-3-nitrochinolin wird mittels einer katalytischen Reduktion unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel und Pd/C 5% (50% feucht) als Katalysator bei 40–45°C und Atmosphärendruck unter Erzeugung von 4-Isobutyl-3-aminochinolin reduziert. Die Reaktionsgeschwindigkeit ist abhängig von der Rühreffizienz. Nach Katalysatorfiltration ist die Lösung bereit für die nächste Stufe.
- Beispiel 3
- Herstellung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin
- Die Zyklisierung des in Beispiel 2 hergestellten 4-Isobutyl-3-aminochinolins wird in Toluol bei 102–110°C unter Verwendung von TEOF (Triethylorthoformiat) und 20 mol-% Ameisensäure durchgeführt, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen und 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin zu erzeugen. Vor der Zugabe von TEOF ist es, um dessen Hydrolyse zu verhindern, notwendig, Wasser, das sich während der katalytischen Reduktion gebildet hat, mittels azeotroper Destillation zu entfernen. Ein Gemisch aus Ethanol und Toluol wird während der Reaktion destilliert, um die innere Temperatur auf 102–110°C zu halten.
- Beispiel 4
- Herstellung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxid
- Die Oxidation des in Beispiel 3 hergestellten 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolins wird in Toluol bei 40–45°C unter Verwendung von Peressigsäure als Oxidationsmittel durchgeführt, um 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxid zu erzeugen. Das Produkt wird nach Zugabe einer Natriumsulfatlösung und Ammoniumhydroxid mittels Filtration isoliert.
- Beispiel 5
- Herstellung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimid
- 93 ml Methylenchlorid und 15 g 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxid (HPLC = 95%) werden in einen 250 ml-Dreihalsrundkolben geladen. Dann werden 24,55 g Tri-n-butylamin (98%) und 10,06 g Phthalimid (99%) unter Stickstoff und Rühren zu dem Kolben zugegeben. Die gebildete Suspension wird auf 0°C gekühlt, und die nachfolgende Lösung wird über 1 Stunde tropfenweise zu der Suspension zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 0–10°C gehalten wird: 12,7 g Benzoylchlorid (98%) in 13 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für etwa 30 Minuten gerührt, und es wird eine Probe entnommen. Die HPLC-Analyse zeigt, daß 0,32% des Ausgangsmaterials, 87,72% des Zielprodukts und 0,43% des 4-Hydroxy-Derivats vorhanden sind. Die Lösung wird filtriert, und der Filterkuchen wird dreimal mit 10 ml Methylenchlorid gewaschen. Der nasse Filterkuchen wird bei 25°C für wenigstens 7 Stunden in 100 ml Methanol resuspendiert. Nach dem Resuspendieren wird die Lösung filtriert, und der Filterkuchen wird zweimal mit 10 ml Methanol gewaschen. Vor der zweiten Filtration zeigt HPLC, daß ≤ 0,4% des Ausgangsmaterials und ≤ 0,05% des 4-Hydroxy-Derivats vorhanden sind. Der Feststoff wird unter Vakuum bei 50°C für 15 Stunden getrocknet. Der trockene Feststoff wiegt 18 g. Die HPLC-Analyse zeigt, daß der Feststoff zu 98,98% rein ist und die Ausbeute 81,52% beträgt, basierend auf dem Ausgangsmaterial (1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxid).
- Beispiel 6
- Herstellung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin
- 72 ml Wasser und 18 g 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-phthalimid (HPLC = 98,98%) werden in einem 250 ml-Reaktor auf 70°C erhitzt. 4,8 g Hydrazinhydrat werden unter Rühren tropfenweise in den Reaktor zugegeben, und dann werden 2 ml Isooctylalkohol in den Reaktor zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 4 Stunden auf 94–95°C erhitzt, und es wird eine Probe entnommen. Die HPLC-Analyse zeigt, daß 6,16% des Ausgangsmaterials und 94% des Zielmaterials vorhanden sind. Um eine vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials zu erreichen, läßt man die Reaktion für eine weitere Stunde weiter ablaufen. Das Reaktionsgemisch wird auf 60°C gekühlt, und 180 ml Methanol werden zugegeben. Das Gemisch wird für 15 Minuten auf Rückflußtemperatur erwärmt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die Lösung wird filtriert, und der Kuchen wird dreimal mit 15 ml eines 3,5:1-Gemischs aus Methanol und Wasser gewaschen. Der erhaltene nasse Feststoff wiegt 22,4 g. Die HPLC-Analyse zeigt, daß er eine Reinheit von 98,23% hat (keine Integra tion von Phthalhydrazid). Der nasse Feststoff wird mit 180 ml Wasser und 5,2 g 37%-iger HCl bei 90–93°C für 30 Minuten behandelt. Die heiße Suspension wird filtriert, und der Kuchen wird dreimal mit 15 ml Wasser gewaschen. Der Feststoff ist Phthalhydrazid und wiegt 4,5 g. Die heiße Lösung wird bei 90–93°C mit 0,115 g Na2S2O4 und 0,576 g Holzkohle behandelt. Nach 30 Minuten wird die Holzkohle abfiltriert, und der Kuchen wird zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird auf 70–75°C gekühlt, und 10 g 30%-iges NaOH werden zugegeben, bis ein pH-Wert von 11,54 erreicht wird, woraufhin ein Feststoff präzipitiert. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, und nach 1 Stunde wird der Feststoff filtriert und der Kuchen wird dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen. 15,1 g rohes nasses Imiquimod (blaßrosa Farbe) werden erhalten. Das Imiquimod wird auf ein Gewicht von 10,57 g getrocknet. HPLC zeigt eine Reinheit von 98,12%. Es sind 1,55% Phthalhydrazid vorhanden.
- Beispiel 7
- Reinigung von 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin
- 53,55 ml Wasser, 23,62 ml Butylalkohol, 10,57 g rohes Imiquimod und 4,77 g 37%-ige HCl werden in einen 100 ml-Reaktor geladen. Das Gemisch wird unter Erhalt einer Lösung auf 55–60°C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, und es präzipitiert ein weißer Kristall. Der Feststoff wird filtriert und zweimal mit 5 ml Butylalkohol gewaschen. 13,63 g nasses Imiquimodchloridrat werden erhalten. Die HPLC-Analyse zeigt, daß 99,89% Imiquimod und 0,01 % Phthalhydrazid vorhanden sind. 120 ml Wasser und 13,63 g nasses Imiquimodchloridrat werden in einen 250 ml-Reaktor geladen und auf 85–90°C erhitzt. Die heiße Lösung wird filtriert, und der Kuchen wird mit 5 ml heißem Wasser gewaschen. Dann werden 0,024 g Na2S2O4 zugegeben. Die farblose Lösung wird auf 70–75°C gekühlt, und 5,3 g 30%-iges NaOH werden zugegeben, bis ein pH-Wert von 9,7 erreicht ist, woraufhin ein Feststoff präzipitiert. Die Suspension wird auf 20°C gekühlt und filtriert. Der Kuchen wird dreimal mit 5 ml Wasser und zweimal mit 5 ml Methanol gewaschen. Während der Waschschritte wurde mittels Silbernitrat kein Chlorid detektiert. Der Feststoff wird unter Vakuum bei 50°C für 8 Stunden getrocknet. 8,98 g Imiquimod (cremefarben) werden erhalten. HPLC zeigt eine Reinheit von 99,94% und eine Ausbeute von 63,3%, basierend auf dem Ausgangsmaterial (1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]-chinolin-N-oxid).
Claims (19)
- Verbindung der Formel (II): wobei R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: Wasserstoff, einem gerade- oder verzweigtkettigen Alkyl mit einem bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, optional substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Cycloalkyl optional mit einer niederen Alkylgruppe substituiert ist, gerade- oder verzweigtkettigem Alkenyl mit 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, wobei die olefinische Ungesättigtheit in der Alkenylgruppe wenigstens ein von dem 1-Stickstoff entferntes Kohlenstoffatom ist, und wobei das gerade- oder verzweigtkettige Alkyl optional substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Cycloalkyl optional mit einer niederen Alkylgruppe substituiert ist, Hydroxyalkyl mit einem bis etwa sechs Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkyl, wobei der Acyloxyrest Alkanoyloxy mit zwei bis etwa vier Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy ist und der Alkylrest ein bis etwa sechs Kohlenstoffatome enthält, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei die Benzyl-, (Phenyl)ethyl- und Phenylsubstituenten am Benzolring optional substituiert sind mit einem oder zwei Resten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus niederem Alkyl, niederem Alkoxy und Halogen, mit der Maßgabe, daß, wenn der Benzolring mit zwei solchen Resten substituiert ist, dann die Reste zusammen mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten, R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: Wasserstoff, gerade- oder verzweigtkettigem Alkyl mit einem bis etwa acht Kohlenstoffatomen, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei die Benzyl-, (Phenyl)ethyl- und Phenylsubstituenten am Benzolring optional substituiert sind mit einem oder zwei Resten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausge wählt sind, bestehend aus niederem Alkyl, niederem Alkoxy und Halogen, mit der Maßgabe, daß, wenn der Benzolring mit zwei solchen Resten substituiert ist, dann die Reste zusammen mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten, R unabhängig von den anderen aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Alkoxy mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen, Alkyl mit einem bis etwa vier Kohlenstoffatomen und Halogen, und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn n 2 ist, diese Gruppen zusammen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten.
- Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 Isobutyl ist, R2 Wasserstoff ist und n 0 ist.
- Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Reaktion in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels stattfindet.
- Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Methylenchlorid und Ethylacetat, und die Base aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Tri-n-butylamin, Triethylamin und Triisobutylamin.
- Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Lösungsmittel Ethylacetat ist und die Base Tri-n-butylamin ist.
- Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Reaktion weiterhin in der Gegenwart eines Halogenids einer organischen Säure stattfindet.
- Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Halogenid der organischen Säure Benzoylchlorid ist.
- Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von zwischen etwa 0 und etwa 10°C stattfindet.
- Verfahren nach Anspruch 3, wobei eine Verbindung der Formel (III) und Phthalimid über eine Zeitdauer von etwa 1 Stunde umgesetzt werden.
- Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Reaktion in der Gegenwart eines Lösungsmittels und von Isooctylalkohol stattfindet.
- Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Lösungsmittel Wasser ist.
- Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von zwischen etwa 94–95°C ausgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Verbindung der Formel (II) und Hydrazinhydrat über eine Zeitdauer von etwa 4 bis etwa 5 Stunden umgesetzt werden.
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I): welches folgendes umfaßt: a) Herstellen einer Verbindung der Formel (II) mittels eines Verfahrens nach Anspruch 3 und b) Umwandeln der Verbindung der Formel (II) in eine Verbindung der Formel (I), wobei R1, R2, R und n wie in Anspruch 1 definiert sind.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 11, 16 und 17, wobei R1 Isobutyl ist, R2 Wasserstoff ist und n 0 ist.
- Verbindung nach Anspruch 1, hergestellt nach dem Verfahren von Anspruch 3.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US39760702P | 2002-07-23 | 2002-07-23 | |
US397607P | 2002-07-23 | ||
PCT/US2003/023153 WO2004009593A1 (en) | 2002-07-23 | 2003-07-23 | Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via1h-imidazo [4,5-c]quinolin-4-phthalimide intermediates |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE60308040D1 DE60308040D1 (de) | 2006-10-12 |
DE60308040T2 true DE60308040T2 (de) | 2007-04-19 |
Family
ID=30771087
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE60308040T Expired - Fee Related DE60308040T2 (de) | 2002-07-23 | 2003-07-23 | Herstellung von 1H-Imidazo-4,5-C]-Chinolin-4-Aminen Ber 1H-Imidazo-4,5-C]-Chinolin-4-Phthalimid-Zwischenprodukten |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6852861B2 (de) |
EP (1) | EP1543002B1 (de) |
JP (1) | JP2006502121A (de) |
KR (1) | KR20050028047A (de) |
CN (1) | CN1315828C (de) |
AT (1) | ATE338044T1 (de) |
AU (1) | AU2003259226A1 (de) |
CA (1) | CA2493227A1 (de) |
DE (1) | DE60308040T2 (de) |
DK (1) | DK1543002T3 (de) |
ES (1) | ES2271650T3 (de) |
HR (1) | HRP20050159A2 (de) |
IL (1) | IL166309A (de) |
MX (1) | MXPA05000893A (de) |
PL (1) | PL374884A1 (de) |
PT (1) | PT1543002E (de) |
WO (1) | WO2004009593A1 (de) |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
MXPA04012199A (es) | 2002-06-07 | 2005-02-25 | 3M Innovative Properties Co | Imidazopiridinas sustituidas con eter. |
US20040265351A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
US20040214851A1 (en) * | 2003-04-28 | 2004-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for induction of opioid receptors |
TW200510412A (en) * | 2003-08-12 | 2005-03-16 | 3M Innovative Properties Co | Oxime substituted imidazo-containing compounds |
CA2535338C (en) * | 2003-08-14 | 2013-05-28 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers |
CA2536136C (en) * | 2003-08-27 | 2012-10-30 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
JP2007504269A (ja) | 2003-09-05 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Cd5+b細胞リンパ腫の治療方法 |
WO2005033049A2 (en) | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF |
US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
US7544697B2 (en) * | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
NZ546274A (en) | 2003-10-03 | 2009-12-24 | 3M Innovative Properties Co | Pyrazolopyridines and analags thereof |
JP5043435B2 (ja) | 2003-10-03 | 2012-10-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アルコキシ置換イミダゾキノリン |
AU2004291122A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
CN1906193A (zh) * | 2003-11-14 | 2007-01-31 | 3M创新有限公司 | 肟取代的咪唑环化合物 |
EP1686992A4 (de) * | 2003-11-25 | 2009-11-04 | 3M Innovative Properties Co | Hydroxylamin- und oxim-substituierte imidazochinoline, imidazopyridine und imidazonaphthyridine |
AR046781A1 (es) | 2003-11-25 | 2005-12-21 | 3M Innovative Properties Co | Derivados de imidazoquinolinas. composiciones farmaceuticas. |
WO2005076783A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-08-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfone substituted imidazo ring ethers |
CA2552101A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds |
WO2005066170A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
WO2005066169A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
WO2005094531A2 (en) * | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
US8017779B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
US7897609B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
WO2006009826A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
EP1765348B1 (de) * | 2004-06-18 | 2016-08-03 | 3M Innovative Properties Company | Substituierte imidazochinoline, imidazopyridine sowie imidazonaphthyridine |
US7915281B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method |
US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
US20090270443A1 (en) * | 2004-09-02 | 2009-10-29 | Doris Stoermer | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
AU2005282726B2 (en) * | 2004-09-02 | 2011-06-02 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1H-imidazo ring systems and methods |
AU2005282523A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1H imidazo ring systems and methods |
JP2008515928A (ja) * | 2004-10-08 | 2008-05-15 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Dnaワクチンのためのアジュバント |
WO2006063072A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | 3M Innovative Properties Company | Immunomodulatory compositions, combinations and methods |
EP1831214A1 (de) * | 2004-12-27 | 2007-09-12 | Usv Limited | Verfahren zur herstellung von 4-amino-1-isobutyl-1h-imidazo[4,5-c]chinolin (imiquimod) |
CA2592897A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate |
US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
JP2008526765A (ja) * | 2004-12-30 | 2008-07-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 皮膚転移の処置 |
WO2006074003A2 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | 3M Innovative Properties Company | CHIRAL FUSED [1,2]IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS |
US8034938B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-10-11 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
WO2006084251A2 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers |
AU2006212765B2 (en) | 2005-02-09 | 2012-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
AU2006338521A1 (en) | 2005-02-09 | 2007-10-11 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods |
CA2597446A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
JP2008530113A (ja) | 2005-02-11 | 2008-08-07 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ[4,5−c]環化合物および方法 |
US8178677B2 (en) * | 2005-02-23 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
JP2008531567A (ja) * | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法 |
AU2006216799A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
AU2006216686A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
US7943610B2 (en) | 2005-04-01 | 2011-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
US7943636B2 (en) | 2005-04-01 | 2011-05-17 | 3M Innovative Properties Company | 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
JP2008539252A (ja) * | 2005-04-25 | 2008-11-13 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫活性化組成物 |
ZA200803029B (en) * | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
EA200800782A1 (ru) * | 2005-09-09 | 2008-08-29 | Коли Фармасьютикал Груп, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ |
JP5247458B2 (ja) | 2005-11-04 | 2013-07-24 | スリーエム・イノベイティブ・プロパティーズ・カンパニー | ヒドロキシ及びアルコキシ置換1h−イミダゾキノリン及び方法 |
WO2007100634A2 (en) | 2006-02-22 | 2007-09-07 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
WO2007106854A2 (en) * | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
US7906506B2 (en) | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
US8178539B2 (en) * | 2006-09-06 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods |
EP1966205A2 (de) * | 2006-10-16 | 2008-09-10 | Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvénytársaság | Erstellung von 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminen mithilfe von 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-phthalimid-vermittlern |
US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
HUE033901T2 (en) | 2010-08-17 | 2018-01-29 | 3M Innovative Properties Co | Formulations and formulations for lipidized immune response modifying compounds and related processes |
JP6460789B2 (ja) | 2011-06-03 | 2019-01-30 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ2官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体 |
BR112013031039B1 (pt) | 2011-06-03 | 2020-04-28 | 3M Innovative Properties Co | compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado |
EP3728255B1 (de) | 2017-12-20 | 2022-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Amid-substituierte imidazo[4,5-c]chinolin-verbindungen mit verzweigtkettenverbindungsgruppe zur verwendung als immunreaktionsmodifikator |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1271477A (en) | 1983-11-18 | 1990-07-10 | John F. Gerster | 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
ZA848968B (en) | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
US4689388A (en) | 1985-01-24 | 1987-08-25 | Ajinomoto Co., Inc. | One pack type alicyclic epoxy resin compositions |
DE3854476T2 (de) * | 1987-07-06 | 1996-04-04 | Univ Louisiana State | Inhibierung von eukaryotischen pathogenen und neoplasmen mit lytischen peptiden. |
US5238944A (en) | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
US5756747A (en) | 1989-02-27 | 1998-05-26 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines |
DK0385630T3 (da) | 1989-02-27 | 1997-05-12 | Riker Laboratories Inc | 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer som antivirale midler |
US4988815A (en) | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
DE4005874A1 (de) * | 1990-02-24 | 1991-11-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Traegergebundene rekombinante proteine, verfahren zur herstellung und verwendung als immunogene und vakzine |
ES2071340T3 (es) * | 1990-10-05 | 1995-06-16 | Minnesota Mining & Mfg | Procedimiento para la preparacion de imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas. |
JP2941413B2 (ja) | 1990-11-28 | 1999-08-25 | ライカー ラボラトリース インコーポレーテッド | 1H―イミダゾ[4,5―c]キノリン類の製造方法 |
DK0872478T3 (da) * | 1991-03-01 | 2003-03-31 | Minnesota Mining & Mfg | Mellemprodukter til fremstilling af 1-substituerede, 2-substituerede 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminer |
US5175296A (en) | 1991-03-01 | 1992-12-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation |
US5395937A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
JP5006500B2 (ja) * | 2000-08-16 | 2012-08-22 | ザ・ボーイング・カンパニー | 移動プラットホームに双方向データサービスおよび生放送テレビ番組を提供するための方法および装置 |
-
2003
- 2003-07-23 CN CNB038219174A patent/CN1315828C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-23 US US10/626,036 patent/US6852861B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-23 DE DE60308040T patent/DE60308040T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-23 CA CA002493227A patent/CA2493227A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-23 KR KR1020057001185A patent/KR20050028047A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-07-23 PL PL03374884A patent/PL374884A1/xx unknown
- 2003-07-23 WO PCT/US2003/023153 patent/WO2004009593A1/en active IP Right Grant
- 2003-07-23 PT PT03766003T patent/PT1543002E/pt unknown
- 2003-07-23 DK DK03766003T patent/DK1543002T3/da active
- 2003-07-23 JP JP2004523380A patent/JP2006502121A/ja active Pending
- 2003-07-23 AU AU2003259226A patent/AU2003259226A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-23 EP EP03766003A patent/EP1543002B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-23 ES ES03766003T patent/ES2271650T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-23 AT AT03766003T patent/ATE338044T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-07-23 MX MXPA05000893A patent/MXPA05000893A/es unknown
-
2004
- 2004-12-23 US US11/023,021 patent/US7153967B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-14 IL IL166309A patent/IL166309A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-21 HR HR20050159A patent/HRP20050159A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-11-15 US US11/600,673 patent/US20070060755A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2493227A1 (en) | 2004-01-29 |
KR20050028047A (ko) | 2005-03-21 |
US20070060755A1 (en) | 2007-03-15 |
US7153967B2 (en) | 2006-12-26 |
IL166309A (en) | 2010-04-15 |
MXPA05000893A (es) | 2005-09-30 |
IL166309A0 (en) | 2006-01-15 |
EP1543002B1 (de) | 2006-08-30 |
EP1543002A1 (de) | 2005-06-22 |
ATE338044T1 (de) | 2006-09-15 |
US20050113404A1 (en) | 2005-05-26 |
PL374884A1 (en) | 2005-11-14 |
DK1543002T3 (da) | 2006-12-27 |
WO2004009593A1 (en) | 2004-01-29 |
US6852861B2 (en) | 2005-02-08 |
PT1543002E (pt) | 2006-11-30 |
ES2271650T3 (es) | 2007-04-16 |
JP2006502121A (ja) | 2006-01-19 |
US20040138459A1 (en) | 2004-07-15 |
DE60308040D1 (de) | 2006-10-12 |
CN1315828C (zh) | 2007-05-16 |
AU2003259226A1 (en) | 2004-02-09 |
CN1681814A (zh) | 2005-10-12 |
HRP20050159A2 (en) | 2005-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60308040T2 (de) | Herstellung von 1H-Imidazo-4,5-C]-Chinolin-4-Aminen Ber 1H-Imidazo-4,5-C]-Chinolin-4-Phthalimid-Zwischenprodukten | |
DE60312701T2 (de) | Darstellung von 1h-imidazoä4,5-cüchinolin-4-aminen über neue 1h-imidazoä4,5-cüchinolin-4-cyano- und 1h-imidazoä4,5-cüchinolin-4-carboxamid intermediate | |
EP0287907B1 (de) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
EP0299470B1 (de) | Imidazo[1,2-a]pyridine | |
EP2896617B1 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten (z)-alpha-fluoro-beta-amino-acrylaldehyden | |
DE2606265A1 (de) | Camptothecin-derivate | |
EP0212535A1 (de) | N6-Disubstituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP0328000A2 (de) | Indolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2433105C2 (de) | ||
DE2130408A1 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzungen | |
EP0297380B1 (de) | Indolylpropanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie die Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
DE2155578B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 8,9-Didehydro-10-alkoxy-ergolenderivaten | |
DE1960748A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminopenicillinen | |
DE3151201A1 (de) | Substituierte phenoxyalkanolamine und phenoxyalkanol-cycloalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und zwischenprodukte | |
EP0411268A2 (de) | Dibenzo(1,5)dioxocin-5-one-Derivate, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0253171A1 (de) | Pyrido [1,8] naphthyridinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
EP0290003A2 (de) | Neue Imidazole | |
EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
DE2461307C3 (de) | 2-Hydroxymethy!-3-hydroxypyridin-6-epoxyäthan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3hydroxy-6-( 1 -hydrOxy-2-tert.butylaminoäthyDpyridin | |
DE3544461A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-(2-hydroxyaethoxymethyl)-guanin, neue, in diesem verfahren verwendbare zwischenprodukte und verfahren zur herstellung dieser neuen zwischenprodukte | |
DE2409675A1 (de) | Alpha-alkyl(oder -aryl)-thio-5-hydroxytryptophan-derivat und verfahren zu seiner herstellung | |
DE69818988T2 (de) | 9,10-diazatryclo[4.2.11 2,5]decan- und 9,10-diazatricyclo[3.3.1.1 2,6]decanderive mit analgetischer wirkung | |
DE60120398T2 (de) | Imidazopyridin-8-one | |
DE69921011T2 (de) | Neue (3,4,7,8,9,10) hexahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazino /1, 2-a/ /1, 2/ Diazepin-1-Carbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe | |
DE69907769T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonylpyridinderivaten und 2-( (2-Pyridyl)methyl)thio)-1H-benzimidazolderivaten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |