DE2130408A1

DE2130408A1 - Pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2130408A1
Application number: DE19712130408
Authority: DE
Inventors: Gilman David John; O'mant Derrick Michael; Evans David Patrick; Thomson David Summers
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1970-06-19
Filing date: 1971-06-18
Publication date: 1971-12-23
Also published as: GB1334705A; FR2100798A1; FR2100798B1

Description

Die Erfindung besieht sich auf neue pharmazeutische Zusammensetzungen und auf neue Verbindungen. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die Kynurinsäurederivate enthalten* welche als Inhibitoren gegenüber den Wirkungen aktiv sind, die auf die Kombination von" reaginartigen Antikörpern und deren Antigene folgen. Die Erfindung bezieht eich auch auf neue Kynurlnsäurederivate und die Herstellung derselben. Die genannten Zusammen-

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BAD ORiQfNAi

Setzungen mid Verbindungen sind bei der Behandlung von allergischem Asthma beim Menschen brauchbar. Sie können auch zur Behandlung von anderen Syndromen verwendet v/erden, die durch eine Antigen-Antikörper-Reaktion initiiert werden, wie z.B. schweres Fieber, Urticaria und autoimmune Krankheiten.

Gemäß der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen vorgeschlagen, die eine Verbindung der Formel

OH

worin E für Wasserstoff, ein Methyl- oder Athylradikal oder

ρ
ein Halogenatom steht, E für ein Hydroxy- oder C₁ _g-Alkoxy~ radikal steht, und der Benzolring A gegebenenfalls nicht mehr als zwei Substituenten tragen kann, die aus C₁ c-Alkyj ~, CLj c-Alkoxy-, Benzyl-, Phenyl-, Benzyloxy-, Acetyl-, Halogen-, Trifluoromethyl-, 2,2-Dichloro-1,1~difluoroäthoxy~, Nitro-, Amino- (-NHp) und Acetamidoradikalen ausgewählt sind, oder worin der Benzolring A gegebenenfalls mit einem unsubstituierten Benzolring, einem methoxysubstituierten Benzolring oder einem Tetramethylenradikal kondensiert sein kann, oder ein nicht-giftiges pharmazeutisches zulässiges Salz derselben und ein inertes nicht-giftiges pharmazeutisches zulässiges Verdünnungsmittel oder Trägermittel hierfür enthalten.

Es wird darauf hingewiesen, daß die genannten Verbindungen der Formel I in der tautomeren Form der allgemeinen Formel

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~ 3 —

II

1 2
existieren können, worin R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Der Einfachheit halber wird jedoch in dieser Beschreibung lediglich auf 4-Hydroxychinolinderivate Bezug genommen.

■\
Ein geeigneter Wert für R ist Wasserstoff oder ein Methyl- oder Äthylradikal oder ein Fluor-, Chlor-* Brom- oder Jod-

2
atom. Ein geeigneter Wert für R , wenn ββ für ein C^_g-

Alkoxyradikal steht, ist ein Methoxy- oder Äthoxyradikal*

Der Benzolring A kann gegebenenfalls ein oder zwei Substitusnten tragen, die beispielsweise aus den folgenden Radikalen ausgewählt sind: Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Benzyl-, Phenyl-, Benzyloxy-, Acetyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod-, Trifluoromethyl-, 2,2-Dichloro-1,1-difluoroäthoxy-, Nitro-, Amino- und Acetamidoradikale, oder er kann gegebenenfalls mit einem unsubstituierten Benzolring, einem methoxysubstituierten Benzolring oder einem Tetramethylenradikal kondensiert sein. Es wird darauf hingewiesen, daß die genannten Verbindungen der formel I, in denen der Benzolring A mit einem unsubstituierten Benzolring, einem methoxysubstituierten Bensolring oder einem Tetramethylenradikal kondensiert ist, in die drei allgemeinen Klassen der folgenden Formeln fallen:

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COR*

III

OH

IV

worin der Hing B einen der oben erwähnten kondensierten Substituenten bedeutet. Insbesondere sollen Verbindungen der Formel

H(oder CH,O)

OH

VI

erwähnt werden, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die nicht-giftigen pharmazeutischen zulässigen Salze derselben, wie z.B. 1-Hydroxy-8-methoxy-

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benao'f)chinol-3-yl-carbonsäure.

Geeignete erfindungsgemäße Salze für den JFaIl, daß die Verbindungen der Formel I a-asreiehend basisch sind, sind nichtgiftige pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, wie £5.3. die Hydrochloride, Hydrobromide, Tartrate oder Citrate.

2 Geeignete erfindungsgemäße Salze, in dem Fall, in dem H für ein Hydro:syradikal steht, sind Salze, in denen der kationische Teil nicht-giftig und pharmazeutisch zulässig ist, wie z.B. Ammoniumsalze, AXkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, AluminiumsaXze oder Salze mit pharmazeutisch zulässigen organischen Basen, wie z.B. Piperidin, Triäthanolamin oder Äthylendiamin.

Spezielle bekannte Verbindungen, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bevorzugt verwendet werden, sind ^-Hydroxy-S-nitrochinol^-yl-carbonsäure und 1-Hydroxybenzo(f)chinol-3~yl-carbonsäure.

Spezielle neue Verbindungen, die als aktive Bestandteile in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bevorzugt v/erden, sind , 4-Hydroxy-7»8-dimetJbylchinoi-2-ylcarbonsäure, ^Hydroxy-^-methylchinol^-yl-carbonsäure und 6-{2,2-Dichloro-1₁1 ~dif luoroäthoxy) -^-hydroxychinol^-ylcarbonsäure.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung enthalten übliche Verdünnungsmittel oder Trägermittel und können durch bekannte Verfahren hergestellt werden»

Die Verbindungen der Formel I sind besonders wertvoll zur Behandlung von allergischem Asthma* Für diesen Zweck besitzen

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die Zusammensetzungen vorzugsweise eine Porm, die sich für Verabreichung durch Inhalation eignet. Geeignete Zusammensetzungen sind Gemische aus dem aktiven Bestandteil mit einem festen Verdünnungsmittel oder Trägermittel} wie z.B. Lactose, wobei diese Gemische eine feine Teilchenform aufweisen, die sich für die Verabreichung aus einer Pulverinhalationsvorrichtung eignet. Alternativ können die Zusammensetzungen in Form einer Suspension oder lösung in einer geeigneten Flüssigkeit, wie z.B. Wasser oder einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium, verabreicht werden, wobei fürdie Verabreichung ein üblicher Vernebler oder sin Druckbehälter verwendet wird.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können zusätzlich zu einer Verbindung der Formel I ein oder mehrere aktive Bestandteile enthalten, wie z.B. ein ß-adrenergetlsches Stimulans, beispielsweise Isoprenalin, Adrenalin, Orciprenalin, Isoethacin oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon, wie ein Sulfat, oder ein bekanntes Prostaglandin mit einer bronchodilatorischen Aktivität, wie Prostaglandin K₁ oder S^» und/oder einen der folgenden Phosphodiesteraseinhibitor:

(a) J-Acetamido-e-methyl-e-n-propyl-s-triazoli/l-^-ajpyrasin;

(b) 2-Amino-4-,6-di-C_1aJ|>-alk7l-5'-oxo-4-,5-dlh7dro-8>triazol<C¹»5-ajpyrimidin-derivate, wie z.B. S-Amino-o-methyl-5-oxo-4~n-propyl-4,5-cLihydro-s-triazol £/1,5-aJpyrimidin;

(c) Theophyllin- oder verwandte 3,5-Di-O₁^-alkylxanthlnderivate; und

(d) 6,8-Di-0_1-4-alkyl-5,6-dihydro-5-oxo-s-triazolj4,3-c] pyrimidin-derivate, wie z.B* 5»6-Dihydro-5-oxo-6,8-di-n-propyl-s-triazoloj*f»3-c[pyrimidin.

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Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können 1 bis 50 Gew.~% einer Verbindung der Formel I enthalten. Bei der Anwendung beim Menschen, wie z.B. bei der Behandlung von Asthma, wird die Dosis einer Verbindung der Formel I 0,01 bie 1 mg/kg in geeigneten Intervallen betragen, wenn eine Erleichterung oder Verhinderung allergischer Luftwegeerkrankungen erwünscht ist.

Wie oben festgestellt, besitzen die Verbindungen der Formel I, in denen A, B und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und die nicht-giftigen pharmazeutisch zulässigen Salze derselben brauchbare biologische Eigenschaften. Weiterhin sind, wie unten erläutert, die Verbindungen der

Formell I, in denen R für C^g-Alkoxyradikale stehen, auch als Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden Säuren und Hydrolyse brauchbar. Die Hauptzahl der Verbindungen der Formel I sind neue Verbindungen, und diese neuen Verbindungen stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung dar.

So werden also gemäß der Erfindung weiterhin Verbindungen der Formel I, worin R für W sserstoff- oder ein Methyloder Äthylradikal steht, R² für ein Hydroxy- oder O_1-6 oxyradikal steht und der Benzolring A gegebenenfalls mit nicht mehr als zwei Subetituenten substituiert ist, die aus den folgenden ausgewäiat sind: Oj^-Alkyl-, C^-A Benzyl-, Benzyloxy-, Acetyl-, Halogen-, Trifluoromethyl-, 2,2~DicnlorQ-1,1-dif!uo:roätlioacy-, Nitro- oder Amiaoradikale (-SH₂), oder der Benzolring A gegebenenfalls in der 5,6- oder 7,8-Stellung mit einem unsubstituierten Benzolring, einem methoxysubstatuierten Benzolring oder einem Tetramethylenradikal substituiert ist, sowie die nicht-giftigen pharmazeutisch zulässigen Salze derselben vorgeschlagen,

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wobei jedoch die folgenden Verbindungen ausi-sesehlossen sind: ^■"Hjdro2ychinol»-2-jl-carbonsäure und dsren Methyl*« und Äthylester, ^--Hydroxj-S-eietliylcliinoI-S-yl-cas^borLsäure, ^--Hydroxy™ e-methylchinol-S-yl-carbonaäure und deren Äthylester, 4—Hyj-™6,8~-dimetiijlcliinol-2-yl--carbonsäure'»met]b.;flestex',

chi&ai-»2~yl-carbonsäure und deren Äthylestes?.. 4 Tn«sfij.o^chinol«-2~yl-carbonsäure und deren Methyl- und Ätfeylestsr. ^-Hydroxy-»5,6-dimetho3cychinol--2~yi-carbonsäure und deren Äthylester, 4-Hydroxy-51ß-dimetho^cb-i.nol-2-yI~carbonsäure uad dessen Ithylester, ^-Hydroxy-oj^-axmethoxychino'i-2-yI-carbonsäure und deren Äthyleeter, 4--Hydroxy-7»8-d.iiaethoxychinol-2«yl"-carbonsäureäthylester, 6«

2-yl-carbonsäure und deren Äthylester, 8-Bromo«^-~byd2?oxycb.iaol-2-yl-carbonsäure, 5-Ohloro-4-hydroxychinoi«-2-ylcarbonsäure χναά. deren Äthyl© st er, 6~0hloiO-»ⁱi-«'hydro3Eychinol~ 2-yl«»carbonsäure und deren Methylester, '7-CJhloro~4~hydro2sychijiol-2-yl'"carbonsäure und deren Methyl« und Äthylester, 4-<-Hydroxy-7~jodochinol-2-yl--carbonsäure und deren Äthylester, 6-Fluoro-4·-hydroxychinol«-2-yl-carbonsäu:ee-äthylester, 5»7~Dibromo-4-hyöroxychinol-2-»ylTcar'bonsäure und deren Äthylester, 5»ö~Dichloro-4~hydroxychinol-2-yl-« carbonsäure und deren Äthylester, 5*?-Dichloro-4~hydroxychinol-2-yl-carbonsäure und deren Äthylester, 5?S-Dichloro-4 hydroxychinol~2»yl-carbonsäure und deren Äthylester, 6,7-Dichloro-^-hydroxychinol~2~yl-carbonsäure und deren Äthylester, 6,8»Dichloro-4-hydro3cychinol«~2-yl-carbonsäüre und deren Äthylester, 4-Hydroxy~3-methylehinol~2-yl~carbonsäure und deren Äthylester, 1-Btydro3cybenzo(f)chinol-3-yl-carbonsäure und deren Äthylester, 1-Hydroxy~7-methoxy~ benzo{f)chinol-3~yl-carbonsäure und deren Äthylester, 1-Hydroxy-10-methoxybenzo{f)chinol-3-yl-carbonsäure und deren Äthylester, 1-Hydroxy-8-methoxybenzo{f)chino!-3-yl-carbonsäure-äthyleeter, 4-Hydroxybenzo(h)chinol-2-yl-

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BAD ORIGINAL

carbonsäure und deren Äthylester, 4-'H;ydroxy~6~metho:^benzo(h)-· chinol-2-^l-ca.fbonsäure und deren Äthylester und 7s8,9,'iO-Tefo^ahydro-^hydroxy-ö-me thoxybenzo (h) chinol-2-yl~carbonsäure und deren Ä'thylester«

Besonders bevorzugte neue Verbindungen sind die drei oben erwähnten speziellen Verbindungen und die nicht-giftig pharmazeutisch zulässigen Salze derselben.

Es wird darauf hingewiesen, daß der Zweckmäßigkeit halber die oben erwähnten neuen erfindungsgeraäßen Verbindungen gemeinsam durch die folgende Formel

VII

■ 1 _-· v*nC*

angegeben werden, worin X, X und Z A, H und H entsprechen.

Die neuen C^ g-Alkylester der Erfindung können durch di* Conrad-Limpach-Eeaktion erhalten werden. In einigen fällen ist die Herstellung auch durch das weiter unten beschriebene verwandte Verfahren möglich, wobei ein Ester einer acetylenischen Dicarbonsäure eine Rolle spielt.

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel VII vorgeschlagen, worin Z für ein C,|_g~Alkoxyradikal steht, welches dadurch ausgeführt wird, daß man ein Arylamin der Formel

VIII 109852/1962

BAD ORIGWAt

mit einer Verbindung der Formel

Z.GO.OHY.CO*0OZ IX

worin X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z die unmittelbar vorstehend angegebene Bedeutung be-Bitat, umsetzt (Gonrad-Limpach-Beaktion).

Dieses Verfahren umfaßt zwei Stufen. In der ersten Stufe wird eine Verbindung hergestellt, welche in einer ihrer W tautomeren Formen die Formel

002

OHY

i X

H«O.COZ

besitzt. Diese Stufe kann beispielsweise bei einer erhöhten Temperatur, wie z.B. bei einer Temperatur von 80-1Q0°C, in einem aromatischen KohlenwasserstofXlöaungsmittel, wie z.B. Benzol, unter Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, welche die Entfernung von Wasser aus dem Reaktionsgemisch erleichtern, wie z.B. in einem Dean—und-Stark-Apparat.

Die sweitö Stufe der Oonrad-Limpach-Reaktion beinhaltet einen Eingachluß der Verbindung der Formel X, so daß eine Verbindung der Formel

OH

VTI

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BAD ORIGINAL

erhalten wird, wer in X, Y und Z die unmittelbar vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen* Die genannte zweite Stufe kann beispielsweise entweder durch. Erhiteung der Verbindung der Formel X auf 230 -25O°C, beispielsweise in Diphenyl« äther oder O-Ohloronaphthalin, oder durch Umsetzung der Verbindung der Formel X mit Polyphosphorsäure bei 130-180°ö, beispielsweise ungefähr 150°0, ausgeführt werden.

Gemäß der Erfindung wi^d weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII vorgeschlagen, worin I für Wasserstoff steht und Z für ein C_1m6-Alkoxyradikal steht, welches dadurch ausgeführt wird, daß man ein Arylamin der Formel VIII mit einem Acetylenderivat der Formel

ζοσ.σ*ο.σοζ χι

worin Z die unmittelbar vorstehend angegebene Bedeutung besitst, in Gegenwart eines Alkanols der Formel ZOHj^y^^^ij^ Methanol, umsetzt, und swarfzunächst in einer ersten(Stufe, während der die Temperatur des Reaktionsgemische nicht über 30⁰C steigen gelassen wird, und dann unter den Einfluß von Wärme, wie s.B» unter Rückfluß, so daß eine Verbindung erhalten wird, die in einer ihrer tautomeren Formen die Formel X aufweist, worin Y für Wasserstoff steht, worauf man dann mit dieser Verbindung einen Bing3chluß durchführt, beispielsweise durch eines der oben beschriebenen Verfahren, wobei das gewünschte Produkt der Formel VII erhalten wird.

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren sur Herstellung von Verbindungen der Formel VII vorgeschlagen,

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BAD ORIG)NAL

worin Z für «in Eydroxyradikal steht, welches dadurch, ausgeführt wird, daß man eine Verbindung der .Formel

XII

worin X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und Cy für ein C₂ n-Alkoxycarbonyl-, C~ ^ carbonyl-, Ehenoxycarbonyl-, Cyano-, Garbamoyl- (-₂ oder Thiocarbamoyl-C-OSUHg) -radikal steht, hydrolysiert.

Ein geeignetes Hydrolysierungsmittel ist beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, wie z.B. ütetriumhydroxid, oder eine anorganische Säure, wie z.B. Schwefelsäure.

Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung derjenigen neuen Verbindungen der Formel VII vorgeschlagen, worin Z für ein C^g-Alkoxyradikal steht und der Benzolring X ein oder zwei Aminora&ikale trägt, welche« dadurch ausgeführt wird_t daß man die Nitrogruppesη) in dem entsprechenden Nitroderivat katalytisch reduziert.

Es wird darauf hingewiesen, daß die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien durch allgemeine Reaktionen hergestellt werden können, die einem Fachmann bekannt sind.

Die Erfindung wird durch die folgende» Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1

Ea wurde ein Ae ro ao !präparat hergestellt, das aus 2 fein verteilter 4~Hydroxy~8-methylchiiiol--2-yl-carboasäurö (gesiebt durch ein Sieb der Maschenweite 0,171 aim}, aus 0,1 Gew«-% Iaoprenalinsulfat (gesiebt durch einen Sieb der Masehenweite 0,171 mm) und im übrigen aus Treibmittel bestand. Das Treibmittel war ein Gemisch aus 60 Volumina Dichloro-difluoromethan und 40 Volumina 1,2-Dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroäthan.

Beispiel 2

20 g 4-iördroxy-S-methylchinol^-yl-carbonsäure (geaiebt durch ein Sieb der ifaechenweite 0,171 nwa)i 0,1 g Ißoprenalinsuifat (gesiebt durch ein Sieb der Maechenweite 0,171 mm) und 15 g lactose (gesiebt durch ein Sieb der Maschenweite 0,171 mm) wurden sorgfältig gemischt. Auf diese Weiee wurde ein Pulverpräparat erhalten, daß sich für die Inhalation für medizinische Zwecke eignete.

Beispiel 3

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß die 4-Hydroxy-8~methy.lchinol-2-ylcarboneäure durch die gleiche Menge von entweder 1-HydrO3cy-8-m©-i:hoxyben2o(f)-chinoi-3-yl-.carbonsäure oder eine der folgenden Verbindungen ersetzt wurde:

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ftAD OftlGfNAL

OH

A	H	E²	A	H
6-Br	H	OH	7,8-(CH₂^	H
5,8-Cl₂	H	OH	5-Me	H
6,8-Clg	H	OH	7-Me	H
6-MeO	E	OH	8-NO₂	^H
8-Pii	H	OH	6-Me	H
5,8-Me₂	H	OH	7-NO₂	H
6,7-Me₂	H	OH	8-Et	H
6-PhCH₂O	H	OH	6-Et	H
7-MeO	H	OH	8-01	H
8-MeO	H	OH	6,8-Br₂	H
6-F	E	OH	8-CF3	H
5-CI-8-Me	H	OH	8-Br	H
?,8-beaz	H	OH	5,8-Br₂	H
6-CHCl₂OF₂C	H	OE	8-F	H
7,8-Me₂	H	OH	5,7-Cl₂	H
7,8-Me₂	H	OEt	6-Cl-e-Me	H
8-n-BuO	H	OH	5-N0₂-8-Et0	H
8-n-BuO	H	OEt	5-ffO₂-8-EtO	H
6-n-Bu	H	OH	5~NH₂-8~Bt0	H
6~n-Bu	OEt	5-NH₂-8~Et0

OH

OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OMe OH OMe

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A	H	OH	A	6-J	E¹	R²
6-Me-S-Br	H	OH	H	H	OE
Π	H	OH	β-ΟΗ,ΟΟ-	3-Br	OH
6-CH^CCNH	H	OH	5-σι	H	OH
■>··Ο"'	H	OH	6,7-(Pr¹O)₂	3-Me	OH
6-.il	H	OH	6-CHiCO	H	OH
5-σι	3^J	OH	6-PhCJH₂	3-Et	OH
7-σι	H	OH		H	OH
S-J — „. I

Dadurch wurden Pulverpräparate erhalten, die sich für die Inhalation für medizinische Zwecke eigneten.

Beispiel 4-

1 g ^.-HydΓoxy-7.8"-diInethylchinol-2-·yl-car'bonaäure-äthyl♦-ester (siehe Beispiel 10) wurde 15 min mit 10 ml 10%igem (G-AM wässrigen Natriumhydroxid gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit verdünnter wässriger Salzsäure auf pH 2 angesäuert, und die resultierende Ausfällung wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, bei 100^cC getrocknet und aufeinanderfolgend aus Methanol und Dimethylformamid kristallisiert. Auf diese Weise wurde f-Hyiroxy^^v-dimethylchinol-S-yl-c&rbonsäure mit einem Pp von 275 - 276°C (Zersetzung) erhalten.

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ÖAD

Das Verfahren von Beispiel 4 wurde' wiederholt, wobei die ent sprechenden Ausgeagsraaterialien verwendet wurden. Es wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6~Acetyl»"5-ät]3jl-4—hydro3cychinol-2-yl-carbonsäure, Fp 260⁰C (Zersetzung); 6-Acetyl-4—iiydroxy--3~Bieiihylchinol~2""yl-carbonsäure, i"p 263-269⁰O {Zersetzung-);

(Zersetzung);

2ä, Ip

(Zersetzung);

5-Chloro-4~^hydroxy-S-metliylcliinol-2-yl-carbonsäure _t Pp 269°C ΓZersetzung};

^-Hydroxy-e-jodöcliinol-S-yl-carb-'msäura, Wp 30S⁰O (Zersetzung);

4—Hydroxy-8-iJodochinol «2-yl-carbonsäure, Fp 260°C (Zersetzung);

^-yl-carbonsäure, Fp 273°C ^ (Zersetzung);

-a-yi-carbonsäure, Fp 260-260,5°0 (Zersetzung);

_i .Fp 262°C (Zersetzung);

4~Hydroxy-7-'ti!ifluoromethylchinol-2«yl-carbonsäure, £p 277°0 (Zersetzung)j

4-iip-droxy-5-methylcliinol-2-yl-carbonsäure, J*p 297°0 (Zersetzung);

4~Eydro2^-7-"methylcIiinol-2--yl--carbonsäure, Ip 293⁰O₀ (Zersetzung); und -

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BADORlGfNAL

'j ⁿ

Fp (Zersetzung j;»

Das Verfahren von Beispiel 4-ward© wiederholt, wobei die ent sprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden» Es wurden die folganden Verbindungen erhalten:

e-n-Butyl-t—hTdrosychlnol^-yl-carboüsäiire, Fp 2?1 °C (Zersetzung);

e-CÖiloro-^-hydrbaEy-S-methylohinol-'S'-yl-carboasäupe, Fp 276⁰C (Zersetzung);

7,8,9,10-Teta?ahydrO-4»3^rdro33rben2so (h) chlnol^-yl-oarbonsäurs, Fp 279°C (Zersetzung);

6~Fli'.02?o-»4-h5rdro2E3rcliiiiol-2-yl-carbonsäure, Fp 304⁰C (Zersetsioag); uad

8~Br^<omo-^-htrdro2iy--6-m8th7lciiinol~3~yl->-cer'bonsäure, Fp 269°ö fZersetaung)*

Eine Lösung von S fliethylester (erhalten gemäß Beispiel 11} wurde mit 4-n triaiahydroxid aiif pH 12 gebracht« Das Gemisch wurde 1 1/2 st auf ainem B^mpfbad erhitzt. Die Lösung wurde durch Kieselgur filtriert, im& das klare Filtrat "wurde mit konsentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert» Die erhaltene Ausfä?ulung vriiT-de abfiltriert, mit Wasser gewasciien xma aus 50%igem (V/V; wässrigen Dimethylformamid kristallisiert, \vobei S~Äthjl--4~h.ydsⁱo^öhinol-2~yl~carb23insäure mit einem Fp von 2'i-2^o0 (Z'irsrtaiTg': ^rlialten wurde·.

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BAD

In ähnlicher Weise, wobei Jedoch die entsppuch-äMsn Ausgangsmaterialien verwendet mzrd&n.,, wurden die folg'en&on Verbindungen erhalten:

6»Äthyl-4---h7aro3cyc3iinol~2»-3?l--.oa3?lDorisäure_!i Fp 262⁰C (Zersetzung) ;

am^rie_v i?p 260°0 (

284⁰C (Zersetzung);

P 4--Hydro3gr>-8--trifluo3?ometh3rlehinol-2-=-yl-'cart)oiisäure_i Fp 231⁰O

5,8~Dibromo-4-hyaro3cyehiaol-2-3rl-carbonsäure, Fp 269⁰C (Zersetzung);

; imd

4-Hydro3{y-7"3aitrociiinol-2-yl-ca2?bonsätire, enthaltend ein Mol Dimethylformamid dsr Kristallisatiöii, "fp 29^-°C (ZerastPiung) .-

Das Verfahren von Bai spiel 4 wurde wiederholt, mit dsm un terschied, daß als Ausgangematerial 6~(2,2~Dichlorö~1₇Ί~

ester (siöhe Beispiel 15) verwendet vurde* Auf diese Weise wurde 6- (2,2-Dichloro-1,1 -difluoroätliosy) -4»hydrox^™ cMnol~2~yl~öarbonsäure mit einem Fp von 2"2^OC (Zer— setsung) erhalten-

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1,0 g ^

wurde durch 5 sin dauerndes Erhitzen mit 20 ml 2n Natrium hydrcsidlösung auf 10O⁰O hydrolysiert. Das Gemisch wurde dami mit 4-n Salsaäur© smf pH 1 angesäuert, und die resul~ tierende Ausfällung wurde abfiltriert. Auf diese Weise wurde 4-ϊ-fydΓoxy·-■5--πlethJlcllinol-2-■yl·-caΓ■boIιaäua^e mit einem Fp von 297⁰O CZersetzung) erhalten.

der gleichen Weise aber unter Verwendung der ent*-· sprechenden 7-Methylverbindung als Ausgangsmaterial wurde ^"Hyd.roxy^-methylchißOl-S-yl-earbonsäure mit einem Tp von 293⁰G (Zersetzung) erhalten·

Beispiel 10

Ί5»8 S Kutrium-diätnyloxaloacetat Wurden in Portionen von ca, 2 g zu einem gerührten Gemisch aua 10 ml 10a Salzsäure, 100 ml V/asser und 50 ml Benzol "bei einer Temperatur nicht über 20⁰C zugegeben. Das Gemisch, wurde 1 st gerührt, und die Benssolschicht wurde abgetrennt und mit 50 ml Wasser gewaschen. Die wässriges, Waschflüssigkeiten wurden mit 50 ml Bensol rückeactrahiert, und die vereinigten Bensollösungen wurden über "wasserfreiem Eignesiumsulfat getrocknet und filtriert. 6 g 2,J-Dimethylanilin wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde in einer Torrichtung;, die eine kontinuierliche Entfernung von Wasser aus dem Reaktionsgemisch gestattete (ein Dean—und-Stark-Apparat), gekocht, bis kein Wasser mehr gesammelt wurde* Das Benzol wurde im Vakuum entfernt, und der Eückstand (ein rohes Crotonat) wurde tropfenweise während 5 niia zu 250 ml siedendem öf»Chloronaphthalin sugegeben. Das Gemisch wurde auf 250-260⁰C

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BAD ORIGINAL

erhitzt, bis kein weiteres "Äthanol mehr in Freiheit gesetzt wurde (ungefähr 5 mis.}. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zusatz von 750 ml Pet ro lathes? (Ep . 100-120⁰O) verdünnt, lach einem $0 min dauernden Stehen wurde die Suspension filtriert» und der feste Rückstand wurde mit 6 Portionen Petroläther (Ep 40--60⁰G; jeweils 50 ml) gewaschen* Auf diese Weise -wurde als fester Bückstand 4-™Hydroxy-7,8'-dimethylchinol-2-3rl«-c&r'bO]3.säureäthylsster mit eisern Fp von 136-142°0 erhalten»

Beispiel 1I_- .

5,9 g Dimethyl-acetylen-dicarboxylat wurden tropfanweise„ zu einer gerührten Lösung von 5«0 S 2-lthylanilin in 50 JQl Methanol mit einer solchen Geschwindigkeit zugegebsn, daß die !Temperatur 30⁰C nicht überschritt. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung unter Rüctefluß 5 st erhitzt und dann abgekühlt, und das Methanol wurde unter vermindertem" Druck abgedampft, wobei ein rotes öl zurückblieb« Dieses wurde zu 100 ml Polyphosphorsäure zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min in öinem Ölbad auf.180°0 erhitzt und gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt und in 5pO ml Wasser gegossen. Auf diese Weise wurde eine Lösung erhalten, die Ö-lthyl-^-hydrosychinöl-S-yl-earbonsäure-iaethylester enthielt»

In ähnlicher Weise aber unter Verwendung der entsprechendes Ausgangsm&teriälien wurden Lösungen der folgenden Verbindungen erhalten:

6-Äthyl-4-hydroxychinöl~2-'yl-carbonsäurs--'methylester; S-öhloro-^-hydroxychinol-^-yl-carbonsäizre-methyleBter;

10 98 5 2/1962 bad orkhnal

21 - ■

8~lluoro~4--b^-dro3:5^rciiinol--2-»3rl-carbon8ä\ire--m0tli3rl8ster; und

Beispiel 12

26,0 s Hatrium-diäthyl^oxaloacetat wurden in Portionen voa ca. 2 g" au 10,9 ml 10 η Salzsäure in 200 ml Wasser zugegeben. 200 ml Benzol wurden zugesetzt, aas Gemisch wurde heftig

1 min geschütteIt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrig® Schicht wurde weiter mit 50 ml Beazol extrahiert. Die vereinigten Bensο!extrakte wurden zu 10,0 g 2,5-Dimethylamilia zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht ia einer Vorrichtung gekocht, die eine kontinuierliche Entfernung von Wasser aus- dem Reaktionsgemisch gestattete (Dean-und-Stark-Apparat)» Die Lösung wurde abgekühlt, und das Benzol wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt» Die zuznickb leib ends tief grüne flüssigkeit wurde tropfenweise au 200 ml Biphenyläther bei 24-0⁰C zugegeben. Das Gemisch wurde auf diese Temperatur erhitzt» bis kein weiteres Äthanol mehr in Freiheit gesetzt wurde (ungefähr

2 min), und die lösung wurde abkühlen gelassen. Sie wurde mit 1 1 Petroläther (Kp 40~60°0) verdünnt, und der ausgefallene graue Feststoff wurde abfiltriert, mit Petroläther (Kp 40-6O⁰C) gewäschau und (unter.Kohlezugabe) aus Cyclohexan . kristallisiert, wobei 5»e-Dimethyl-^— hjdrosgrchinol^^yl-carbonsäure-äthylester mit einem Ip •von 108-109°0 erhalten'wurde.

In ähnlicher Weise aber unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgendes). Verbindungen erhalten:

109852/1962

BAD 0RK3IKAU

~ 22

OOEt

π;

6"Br

8-n~BuÖ-6-n-Bu "

Ep

254^255 233-235

94-98 163-165

^. -^₁, ■ _f-J)Tf- J-- ff —. H

IFo

137-159

Beispiel 13

Bas in Beispiel 12 beschriebene Vorfahr«a wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß 90 g m-Toluiain als Ausgangsmaterial anstelle des 2,5-Dimethj-lanilins verwendet wurden.- D.^e rohe Produkt bestand aus einem Gemisch aus awei"Estern. Die 5 g dieses Gemische wurden chromatographisch auf einer Siliciumdio3£idkolönne getrennt (-1'kg? .Abmessungen öler Kolonne 6 cm χ 100 cm), die mit Chloroform eluiert wurde, welches einen allmählich von 5 auf 20 ¥ol«-% ansteigenden Acetongeha.lt aufwies, wobei 4"~Hydro3£y«^>5"^jiniethylchinol-2-yl-carbünsäure-äthylester mit einem Fp γοή 192°C und 4-Hydro3£3r»7-mst3iyichiELol-2~carbojasäure-"äthyleste"r mit einem Fp von 204°0 erhalten wurden.

1 0 9852/Ί962

BAD ORIGINAt,

" ι' J

6,2 g Diraetb^l-acetylea-dicarboscjlat wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 8,0 g p-Bensylanilin in 4-0 ml Hethano; zugegeben, wobei die Temperatur- unterhalb 3O°C gehalten wurde. Nach "beendeter Zugabe wurde die Lösung 2 st auf Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde dann abgekühlt, vjLU. das Methanol wurde abgedampft, wobei eine grüne Flüssigkeit aurückblieb. Diese wurde au 140 g Polyphosphorsaure zugegeben» und das Gemisch "wurde 20 min auf 200⁰G erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und in 1 kg eines Gemischs aus Eis und Wasser gegossen, und die resultierende weiße Suspension wurde ΊΟ min gerührt. Sie wurde dann filtriert, und der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und aus 50% CV/V) wässrigem Dimethylformamid kristallisiert. Auf diese Weise wurde 6-Benzy3~ 4~h3^rdr03QT3hinol--2-7l-carbonsäure-m€bhyIester mit einem Fp von 195°0 (Zersetzung) erhalten.

Beispiel/15

Das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit dsm Unterschied, daß das Ausgaagsmaterial 2,3-Dimethylanilin durch 4-(2,2-DiChIOrO-I,i-difluorpäthoxy) anilin ersetsst wurde. Auf diese Weiße wurde 6-12,2-Dichloro-Ί, 1 -dif luoroäthoxy ) -^—hydroacychiao 1 ~2-yl -carbonsäure äthjlestar mit einem Fp von 218-219°0 erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Aniliraderivat wurde wie folgt erhalten:

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BAD ORIGINAL

Eiii Gemisch aus I!?«'? g 4~Hydro:^;facetanilide 11,0 ail 1,2,2- · ■ Trichloro-'I/Uaifliioroäthan» 20,0 g l'riäthylasmi und 100 hlL Diolen wurde 13 st auf Rückfluß erlittst» Die Lösung; wurde "ab-gekühlt und filtriert, und das Filtrs-t· vmrde i:a 500 ml Wasser gegossen, Dsr ausgefallene" weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 4—{2,2-Diehloro·» 1 _i1-difluaroätno2£y)&cetaB.ilid mit einem I'p von 112⁰O erhalten wurde* Λ g dieses Materials wurde auf einen Dampfbad mit 10 ml konzeatrierfcer Saliasäto?« 1 st erhitzt und dann abgekühlt_t und die Ausfalluiag TOa 4~(2,2~Mchloro*1,1-difIuoroätho3cy)anilin™ P hydrochlorid wurde abfiltriert. Dieses wurde durcfc.

mit 2ώ. wässriger Uatriuinljydroxidlosu.rig^ Esrtraktioa. mit •and Sindampfimg der mit f%SO_z,} gstrceJmeten Itiierlösimg in die frei© Base tTberführt.

5*ö g 2_f4-Diaitrop3a@xietol in. 100 ml Itkajaol vmrdei?. ia Gegen*· wart von O₉5 g Holzkohle mit einem Gehalt .von 5 Gew.«-% Palladium bei Haxuatemperatur und atmospharcischein Druck mit Waisserstoff geschüttelt., bis die Menge des absorbierten Wasserstoffs des? Reduktion einer Hitrogrupps sat sprach. r. Der Katalysator wurde abfiltriert, imd das FiItrat wurde

eingedampft. Der Rückstand wurde ia 50 ml He-t-haaol.""aufge~ l(5st, 7,5 g Dimethyl-acetylen-dicarboseylat wurden zugögeben, und das Gemisch wurde 2 st auf Rückfluß erJbd.tist. Dä$·Lösungmittel wurds durch Destillatioa entfernt» und der Rückstand wurde mit Ither geivaschea und filtriert* Der feste Rückstand irarde aus Methanol kristallisiert, wobei N-Li,2-Bis(methO3i3rcarl>onyl}vinyl| ^-atiioicy^ anilia. mit einem Ip von 1.58-160⁰C erhalten wurde«

10 98 52/ 1962 ^BAD

Bisse Yr'^h-j.raAAJxg wäret® dadurch zyklisiert, daß sie durch das ?e:e£&.;2.'£'£.ü ύοά Beispiel 12 in Diphönylather erhitzt wurds, wobfti 8~ltho^«^J!-~Jb^'d2?o3Ey-~5->2sitrochi^aol-»2---jl-carbon·- saure-iKetbylester mit einem 3Fp voa 226«-227°0 (kristallisiert aus flioran) erhaltea wurde.

Beispiel 1?

E'iae Lösung von ö_t.6 g des in Beispiel 16 beschriebenen e&'ters Ib 25 ml Birnethjlformamid wux'ae iß Gegenwart ύοά 0,1 g Solzkohle, die 5 Gew.-i6 Palladium enthielt, 15 min lang mit Wasserstoff geschüttelt. Die Wasserstoffaufnähme betrug 150 ml (Theorie 140 ml)* Der Katalysator wiarde abfiltriert, und das Filtx-at wurde in 100 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde filtriert, und der Sückstand"würde aus Methanol kristallisiert , itföbei 5-Amino~8-ätho3qr-4-hydrox.ychiϊaOl-·2·-■3rl<-carbonsäuremethylester mit einem Tp von 164-165^c0 erhalten v»urde.

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BAD

Claims

-26 Patentansprüche

1,- Pharmazeutische Zusammensetzung, welche ein© Verbindung der Formel

OH

1
worin R für Wasserstoff, ein Methyl*- oder Itliylr-sdikal oder

• ρ
ein Halogeaatoa steht., R für sis Hydroiey- oder CL₁ ,---Alkoxy-

radikal st'aht, und der Benzölring 1 gegebenenfalls nicht mehr als awei Substituent-sn tragen kana, die aus C^_mC;-A-IiTjI-Gx|_c-Alkoxy-, Benzyl-, Phenyl-, Benzylo;gy-., Acetyl-, Halogen Trifluoromsthyl-, 2,2-Dichloro-"), 1 -difluoroäthoxy--, Nitro—, Amino-uod Äcetamidoradikalen ausgewählt sind, oder worin der Benaolring A gegebe&snfalls mit einem uns-ubsti»· tuierten Benzolriiig, einsm ni8tho3cysubstituie??ten Beaaölring oder einem Tetramethylenradikal kondeasiert sein kann, P oder ei2i nicht-giftiges- pharmazeutisches zulässiges SaIs

. derselben und eia inertes jaieht-gxf-tiges pharmaseutisches zulässiges Yerdünmuagsmittel oae:e Trägermi-ot©! ea/fchÄi-fc-

2. Pharsiaseutische Zusamiaenisetzung, welche eiae ¥erbindang der lormel

10 9 852/1962 bad original

worin R' fib? kv.sserstof£ _? ein Methyl- oder Äthylradikal oder

ό
ein Halogenated saufet * H^ für ein Hydros« odöj? O^ ^r-AIkoacyradikal steht and der- B sr. solving 1 gegebenenfalls einen Substituenten ~:?äpetj asr aus C_{1 r}-Alkyl-, C,, _c-AIkoxy~, Benzyl-, Phejiyl-, BensylO3£y-, Acetyl-». Ealogea-, (Brifluorornethyl-«, Hitro-» Tjjo.d Aiainoradikalea ausgewählt ist* oder der Benaolring A gegebenenfalls mit einem uixsubstituierten Bsnsolring oder sinem aetlioacysubstituiertea Bejaaolring kordensiert; ist;* oder eia nicht-giftiges pharmaaeutisches zulässiges SnIs dei-selbert und ein inertes nioht~giftiges phi.3?maseutisch sulässiges Yei'düsaungsmittel oder 3?rägej?~ mitteί enthält-

3' 'Zusamiaensetattng nach" Anspruch 1_t worin E für Wasserstoff, ein Methyl» oder Ithylradikal oder eia Fluor-, Chlor-,

2
Brc-m- oder Jodatom steht₅ R für ein Hydroxy--, Msthoxy- oder Äthoayradikal steht imd dssr Benaiolriag; A g©g©heiiösfa.lls ein odsr zwei Substituenten trägt» die aus Hethyl-, Ithyl«, Propyl-» Butyl-_s Methoxy-j Ithoxy-» Propoxy-', Butoscy-, Benzyl-i Phenyl-, Benzyloxy-, Acetyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod«, Tififluoromethyl-, 2_i2-Dichloro-1_?1-difluoroäthoxy-, Nitro-, Amino- und Acetamidoradikalen auegewählt sind, oder gegebenenfalls mit einem unsufastituierten Benzolring, einem methoacysubstituisrten Benaolring oder einem Tetramsthylenradikal kondensiert ist.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Verbindung der Formel I als nicht-giftiges pharmazeutisch aulässiges Säureadditionssals oder als SaIa, in dem &er kationische £eil nicht-giftig und pharmazeutisch zulässig ist, vorliegt.

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BAD ORIGINAL

%UB&mmeiiäeiizw!i$ nach Anspruch 4·, worisdae Balz ein . v Alkalimetall-, Erdalkalimetall·- oder Aluminium*

6» ZtieemmdEaetssiaag nachAnspruch 2, worin der aktive Bestand-

-S^y^ oder

-ä^ ist.

7* Züe&ffiffieiisetaung nacht Anspruch. 1, worin der aktive Beetandteil ^B^droaty^^nitrochiao^S-yl^carboneäi?^^ , 1-Hy* P droaQrbettzoC^cMnol^J^yl-carboaßäu^

ist.

8. Zusaamenaetaung nacli einem der Anapriiche 1 bis 7^:-we.lche eine für die Verabreichung durch Inhalation geeignete Form

9. Zusammensetzung nach einem der .Ansprüche 1 bis 8 welche ausätglich zu einer Verbindung der Formel 1 ein öder mehrere andere aktive Beatandteile enthält, die aus ß-adrenergetiechen Stiaulaatien, bekannten Prostaglandinen mit broacshodilÄtoriecJMir Aktivität und/oder einem der folgenden FhOBphodleBteraeeinhibitoren ausgewählt sind:

(ft) ^ÄcetamidO'^-metl^l^-a-propyl-S^triazol^

1, 5-dinydro-e-triazolo-

(o) 3ä»öiftiyllitt* und

_. d#rivatev Und -.'.,."; ■■_.:;. ■ -'. - .' .■■■■

(d) ^,ß-iJi^^-ali^l-^ie^ihg^ro^-oxo

10· Zueasmeättßetssuag jsacii «iaeBi der Ansprüche 1 bis 9* welche 1 bis 50 Ge»»-% einer Verbindung der Formel I»

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BAD ORiQlHAI.

A, H imd S dia in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder sin aioht-giftigea pharmazeutisch zulässiges Salz davozi enthält.

Verbindungen der Formel

OH

worin H für Wasserstoff oder ein Methyl- oder Ithylradikal steht, B für ein Hydroxy- oder C^^-Älkösyradikal steht und der Benzolring A gegebenenfalls ι nicht mehr als zwei Substituenten substituiert ist, die aus j^ ^^ Benzyl-, Benz^loxy*·, Acetyl-, Halogen-, Trifluoromethyl-, 2,2~Dichloro~'1,1-difluoroäthoxy-, Nitro- oder Aminoradikalen ausgewählt sind oder der Benzolring A gegebenenfalls in der 5,6- oder 7i8-Stellung mit einem unsubstituierten Benzolring, einem methoxysübstituierten Benzolring oder einem Tetramethylenradikal kondensiert ist, sowie die nicht-giftigen pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze derselben, wobei jedoch die folgenden bekannten Verbindungen ausgeschlossen Bind: 4-HydrO3cychinol-2-yl-carbonsäure und deren Methyl- und Äthyleater, 4-Hydroxy-8-methylchinol-2-yl-carbonsäure, ^-Hydroxy-e-methylchiaol^-yl-carbonsäure und deren Ithylester, ^-
carbonsäure-möthylester, ^-

carbonsäure, 4-^rdro3cy-6~inethoxychinol-2-yl-carbonsäure und deren Äthylester, ^-Hydroxy-e-methoxychinol^-ylcarbonsäure und deren Methyl- und Äthylester, 4-Bydroxy-5,6-dimethoxychinol-2~yl«-carbonsäure und deren Äthylester, 4-Hydroxy~5i8-dimethoxychinol-2-yl-carbonsäure und deren

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BAD OBiQiHAL

2130A08

~ 30 ~

Äthylester, 4-Hyda?oiqr-«6,7-säure und deren Äthylester_s 4-

earbonsäure, 7-

und deren Äthyleater, 8-Bromo^-hydro:>;yeMnol"2~yI earbonsUure, 5-Chloro
mad deren Ätlijlest^r,

carbonsäure und deren Methyl ester, 7"Ohlo:co^— cliinol«-2-yl-carbonsäure und deren Methyl-· ΐϊ&ά Ätb.yl?rster·₃ 4—Hya3a2cy-7-Oodoc]iinol-2-yl-carbon3äure and der&ä Äthylester, 6-Eluor'O-^-hydros3rchinol-2--yl~ciarbozisäure~äts.3rl" ester, 5i7-Difcromo-4—hydroxychinol-2-yl~cax^:bonsäv.r*i und deren Äthylester, 5»6-Dichloro-4-hydro3£ychiaol-"2~yl~ carbonsäure und deren Äthylester, 5«7-DiChIOrO-^i-hydrox;y~ chinol-2-yl-carbonsäure und deren Athylester* 5»8-Mchloro-4-hydro3cychinol-2-yl-carboJQsäure und deren Äthylestsr, 6»7-Dichloro-4-hydro3cycliinol-2-yl--carbon8äur3 und deran ilthylester, 6,S-Dichlora-^-hydroxychinol^-yl-carbonsäure und deren Äthylester, 4-Eydroxy-3'-met3aylchinol-2-yl-carbonsäure und deren Ithylester» i-HydroscybenzoCfichiziol·- 3~yl-carbonsäure und deren Äthylester, 1-«Hydroxy«7-niethoxybenzo(f)chinol-3~yl*carbonsäure und deren Äthylester, 1 -Hydroxy-10-methoxybeniso (£) chinol~3-yl-carbonsaure und deren Äthylester, 1-Hydroxy-S-methoxybenzo(£)chlnol-3-yl-carbonsäure-äthylester, 4-Hydroxybenzo(h)chinol-2-yl~ carbonsäure und deren Äthylester, 4~Hydro3sy-6-methoxybenzo(h}-chinol-2~yl-carbonsäure und deren Äthylaster und 7»ο,9,Ί07 Tetrahydro-4-hydroxy-6-meth03cyben2o(h)chinol-2-yl-öarbon~ säure und deren Äthylester.

12« 4-Hydroxy-7,8-dimethylchinol-2-yl~carbonsäure sowie die nicht-giftigen pharmazeutisch »ulässigen Salse derselben»

BAD OniGlNAL 109852/1962

13· ^^ydröxy^'-ffiethylcliinol-S-yl-oarfaoaeäu??© sovie die nicht-giftigen phasaaeeutieeh zuläÄSigen Salze derselbe»*

^~1,1^ yl-carboasaure sowie die nicht-giftigen pharmateutiach buläeeigen Salae

5 Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen nach Anspruch 11, woriA S² tür eik 0^₆^iXkox^t»diMl *teht_f welche Verbindungen die formel

VXI

- - , - · ^ besitzen, worin X und Y die in Anspruch 11 für A und R angegebenen Definitionen besitten und 2 für ein C_1-6-Alkoacyradikal steht* dadurch gekenneeichnet, daß *an mit eine» Arylaain der Formel

und einer Verbindung der Formel

- - -.IX

worin I, I und Z die unmittelbar vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, die Conred-Limpach-Realction durchführt.

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BAD

16* Verfahren nach Anspruch 15? dadurch, gfcbyimaeiclmet, daß die erste Strafe der Cocrad-Limpacii-Reaktion. bsi 80-iG0°0 in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel unter Reaktioasbedinguas^a ausgeführt wird, die ein® Entfernung von Wasser aus dem Reaktionsgemisch erleichtern, und daß di© swoite Stufe der Reaktion durch Srhitssen de:=:· Svdschenverbindung auf 230-250°0, beispielsweise in Diphenylether oder Oi-Ohlorc25.aphtl10.lii4. oder durch Eriiitsen wit PoIyphosphcrsäure, aui' 130-"'8O⁰C ausgeführt- wird.

1.7·· Verfahren aur Herstellung der Yerbiaduagea der Formel

VII

worin X die ia Anspruch 15 angegebene Bedeutung besitzt, Y für Wasserstoff steht und 2 für ein O^^g-Alkoxyradik steht, dadurch gekeianzeichnet, daß man eim Ary].araia der· Formel VIII mit eiaem Acetylenderivat der Formal

ZOC.OSC.COZ

in Gegenwart eines Alltaaols der Formel ZOH, wie s.B. Methanol, · im Anschluß an eine fakultative Anfangs- stufe, während der die Temperatur des Reaktionsgemische nicht über 30⁰C steigt, unter dem Einfluß von Wärme, beispielsweise unter Rückfluß, umsetzt, um eine Ver bindung herzustellen, die in einer ihrer tautomeren formen die formel X aufweist, worauf man dann diese

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BAD ORIGiNAL

bsispielswsise in Diphenylether oder Gröhioronaphi-halin auf 230-25O⁰G erhitzt oder sie mit Polyphoaphor-* säurs auf 130"-180⁰C eriiitat, wobei X, Y und Z die unmittelbar vorstellend angegebenen Bedeutungen besitzen*

18« Verfahren zur Herstellung derjenigen neuen Verbindungen

von Anspruch 11, in denen S für ein Hydroxyradikal steht, weiche Verbindungen die Formel

OH

vri

1 aufweisen, vrorin X und Y die in Anspruch 11 für. A bzw. H angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für ein Hydroacyradikal steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formal

OH

worin X und Y die unmittelbar vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und Oy für ein Cg^-Alkoxycarbonyl-, Cg^^-Phenylalkoxycarbonyl-, Phenoxycörbonyl-^ Cyano-, Carbamoyl- oder Thiocarbamoylradikal steht, hydrolysiert.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydrolysierungemittel eis Alkalimetallhydroxid oder eine anorganische Säure verv/endet wird.

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BAD ORIGINAL

20. Vex»fahren zur Herstairung derjenigen £.~me:& ifo von Anspruch 11, worin der Bensolring A sin oösr ax/<?i Imiao radikale trägt ^^iaά R" für ein C^^-Alkoacyradikal steht, dadurch, gekennzeichnet _t daß man die Nitrogr-uppe oder die Fitrogruppen in entsprechenden Nitroderivatsn katal reduziert.

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BAD ORIGINAL