DE2149692A1 - Pyridochinolinderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

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PATENTANWÄLTE

DR.-ING. H. FINCKE

DiPL-ING. H. BOH R _ _ΛΙ/Τ

DiPL-ING S. STAEGER " 5. OKI.

MÜNCHEN 5

MÜLLERSTRASSE 31

Imperial Chemical Industries limited, L^ Grossbritazmien

Fyridochinolinderivate tmd Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen, insbesondere neue Pyridochinolinderivate, die als Inhibitoren der Nachwiricungen der Kombination von reaginähnlicheu Antikörpern und ihren Antigenen

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wirksam sind» Sie eignen sich deshalb für die Behandlung von Asthma, z«B, allergischem Asthma, und können auch brauchbar sein für die Behandlung von anderen durch eine Reaktion zwischen Antigenen und Antikörpern hervorgerufenen Syndromen oder Krankheiten, wie ζ·Β_β Heuschnupfen, Urticaria und autoimmunen Krankheiten.

Gemäss der Erfindung werden Pyridochinolinderivate der Formel

und deren nicht toxische pharmazeutisch zulässige Salze

geschaffen, /

wobei der Benzolring A eine Gruppe der Formel

COE

II

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OH

III

ΓΙ

OH

*E^!

bedeutet, wcbei in den voraeln Ii bis V" a die gemeinssme EiEduag £W5.sciif>n cei F^iciBring -und dem Benao.lring, / ?/a Vcriael I srdeüve.;, Ή ein Wasserst<"-ffatom oder ein MethylradJ-ksü. darcßollt, R^f~ ein E^rdroxyal. eixi ί !teoxyi/näi&a] mi ν 1 b:»'3 : Kohlenstoff- ·. «in ο,-ίη^Ι»."¹]:.-.'-· .·:..'Γ:"··ί'!.ν: 1 -;»t ^r' bin 10 Kohle: ~

BAD ORIGINAL

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stoffatomen oder ein Bienoxyradikal darstellt imd der Benzolring B gegebenenfalls nicht mehr als zwei SuJb·» stituenten aus "der Gruppe: Alkylradikaie mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Gycloalkylradikale mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen j Alkoxyradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen _? Trifluormethyl-, Rienjl- und Phenoxyradikale, Halogenatome. Badikale der Formel

NE^B , worin S^ ein Alkjlradikal mit 1 bis 6 Kohlen»·

t
stoffatomen darstellt und E ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Ehenylradikal darstellt, oder worin -MR%. ein stickstoffhaltiges heterocyclisclaes Hadikal mit niclit mehr als 7 Ringatomen darstellt} tragen kann, oder £er Benzolring B im lalle der SOisae! IJ oder· Formel IV gegebenenfalls ein Alkylenradikal mit 3 bis 5 Ko,hleKstoffatOMea tragen kann, wobei v/enn E ein l'lethylradiköil darstsllt, die Yerbindungaii lediglicJi 1_i7-»Ph.eiianth3?oliiide;ei'ye-te sind» die entweder einen CL* bis C_K;~Alkyl-, G_A- bis Cj^-Alkoxy-, Phenoxy-, Piperidino·« oder Morpholino« Bubstituenten in der 5- oder 6-Stsllung öder 3/ö™ Dimethyl- oder $»P!hfinyl-6-methO2qrsubst3.t5ieatsn od6:i? einen ^lö-Alkylensubstituenten mit 3 "bis 5 stoff atomen tilgen; mit Ausnahme von 2, 4,10-diliydro3£y-1,7-phenant.hrolin und dessen D estern mit 1 bis 6 KohlenstoffatoM^n im Alkylradiltal ■ •und 4·,9-I⁾ihydroxy-2,7-ö.imethoaqyearboxiylpyrido(2,3-^)»■ chinolin sot/ie den nicJit toxisclißn pL

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zulässigen Salzen dieser Verbindungen.

Dem Fachmann wird es selbstverstädlich einfallen» dass die Eyridochinolinderivate nach, der Erfindung aus Verbindungen der folgenden Pormeln bestehen:

.2

GOR*

OE

(1

Ι,Ή

OU

OH

(Pyrido(2,3-g)chinolinderivate)

—GOIf

VI

VIl

VIII

(4- * 7-Phenanthrolinderivat e ) 209815/1797

OH

OH

-COE'

IX

(Pyrido C 5,2-g)ehinolinderivate)

worin B, E und E die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren nicht toxischen pharmazeutisch zulässigen Salzen, ausgenommen den oben besonders aufgeführten Verbindungen.

Selbstverständlich können die Verbindungen nach der Erfindung in einer tautomeren Chinoldnform, beispielsweise bei Verbindungen der Formel VI in der tautomeren Form der Formel

COE²

vorliegen können. Der Einfachheit halber werden aber in dieser Beschreibung sämtliche erfindungsgemässe Verbindungen als 4-Hydroxychinolinderivate betrachtet·

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Vie bereits erwähnt, die erfindungsg;em&s3@n Verbindüngen, bei denen E ein Methylradikal' darstellt, . sind sämtlich 1,7-Ehenanthrolinderivate (es handelt sich also um die Formeln I, II und VI)₁₁ uad sämtliche Verbindungen dieser Art tragen laindesteiis einen der angegebenen Substituenten im Benssolring B*

Stellt E ein c^-bis Cg-Alicoscyradikal äar, so kann dieses z.B. eiu tlethoY^^ Itlw:^-^ u-Fr^po^¹-, n-Butoxy- oder n-Pentoacyrsdifcal sein« Stollt E ein Cn- bis G^Q-Hienylalkoxyradikal dar, so kaim dieses ζ·Β_ο ein Bensyloxyradikal sein.

ler Ring B kann gegebenenfalls nicht meta' als zwei Substituenten aus der Gruppe "bestehend aus z„B, Hethyl-, Äthyl«, jt^opyl-, Butyl-, Pentyl---» Hexyi-, Heptyl-, Octyl-, Cyclohöx^'i-«■, i'Is*tlxux^-- ■ ₅ l'dwj^/·«·^ Propoxy-, Trifluormethyl-_S Phenyl™·, Pheiitxj-, Bimethylamino-, Diäthylamino-,

ST-Methylahilinoradikalen sowie gesättigten heterocyclischen Radikalen mit 5? G oder 7 Eingatomen, die ein Stickstoffatom als Hetero-Atom und gagebsnsnfalls ein Sauerstoffatom als zweites Hetero-Atom tnthalten, ζ,B, Piperidino-, 1-Hexahydroasepinyl- oder Mor« pholinoradikalen, sowie Fluor-, Chlor- und Broa*- atomen. Bei Verbindungen der Formel VI oder VIII kann der Ring B dagegen gegebenenfalls

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z.B. ein Trimethylen-, Tetramethylen- oder Pentamethylenradikal tragen.

Vie bereits erwähnt, wenn E ein Methylradikal darstellt, so trägt der Eing B stets einen oder zwei bestimmte Substituenten, wobei geeignete Substituenten eben erwähnt wurden.

Wegen ihrer hohen Virksaiskeit bevorzugte Verbindungen w nach der Erfindung sind 1,7-Ehenanthrolinderivate (es handelt sich also um Formel I,

II und VI)₁ wobei E ein Wasserstoff atom darstellt,

R ein Hydroxylradikal darstellt und der Benaolring B in der 6-ßtellung des Kerns ein Alkylradikal mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. ein n-Propyl-, n-Butyl~, tert.-Butyl- oder n-Pentylradikal, insbesondere ein n-Propyl- oder n-Butylradikal, trägt, sowie deren nicht toxische, pharmazeutisch zulässige Salze.

Venn die Verbindungen der Formel I genügend alkalisch sind, so sind geeignete Salze nach der Erfindung Säureadditionssalze, die sich von anorganischen oder organischen, nicht toxische pharmazeutisch zulässige Anione ergebenden Säuren ableiten, z.B. Hydrochloride, j^ydrobromide, Tartrate oder Citrate. Wenn die Verbindungen der Formel I genügend sauer sind, d.h. wenn

ρ darstellt

E ein HydroxyradikaVü^ä/oder das oder die Eing-

- 9 — 209815/1797

-9- . ■ 21A9692

hydroxyradikale genügend sauer sind, so sind geeignete Salze solche mit einem nicht toxischen pharmazeutisch zulässigen kationischen Teil, z.B. Ammonium-, Alkali-Erdalkali- oder Aluminiumsalze ,oder Salze mit nicht toxischen pharmazeutischen organischen Basen, s.B. Horpholin, N-Methylglucamin, Piperidin, Triethanolamin oder ithylendiamin.

Besonders bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung sind 6-n-Butyl-2,8-dicarboxy-'i-,10-dihydroxy-1,7-phenanthrolin, 2,8-Diearboxy-4,1Q-dihydroxy-6-npropyl-1,7-phenanthrolin und 2,8-Dicarboxy-4,1Q-dihydroxy-6-n-pentyl-1,7-phenanthrolin sowie deren nicht toxische pharmazeutisch zulässige Salze·

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, bei denen A und H die o.a. Bedeutungen

haben und R ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie deren nicht toxischer pharmazeutisch zulassiger Salze vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Diaminoverbindung der Formel

XI

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XII

worin B die o.a. Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel

Ao.CHR^.CO.COR² XIII

1 2
worin R und R die eben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt wird (d.h. nach der Conrad-Limpaeh-Reaktion) ·

Sie Conrad-Limpaeh-Reaktion hat zwei Stufen. In der ersten Stufe entsteht eine Verbindung, die in einer ihrer tautomeren Formen je nach der verwendeten Ausgangsdiaminoverbindung eine derf olgenden Formeln hat;

IT

<00R² XIV

N-C .CHR¹ .COR²

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COE² ·
N=C.CHE¹.COE²

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XY

N-C.GHE¹,COR²

worin B, E und H² die eben angegebenen Bedeutungen haben· Diese Stufe wird bei einer massig erhöhten l'emperatur, z.B. bei 80 bis 11O⁰C₄ in einem aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, z.B. Benzol, in einem Apparat mit Kitteln zur Entfernung des Seaktionswassers aus dem Beaktionsgemisch, z.B. einem Dean-und-Stark-Apparat, durchgeführt.

In der zweiten Stufe der Conrad-Limpach-Eeaktion erfolgt ein Bingschluss der Verbindung der Formel XIV oder XV zu einer Verbindung der Formel VI, VII, VIII oder IX, worin B, E and B² die eben angegebenen Bedeutungen haben. Die Stufe II kann dadurch durch-* geführt werden, dass die Verbindung der Formel XIV bzw. XV auf 230 bis 250⁰C z.B. in Diphenylether oder aC-Chlornaphthalin erhitzt wird, oder dass die Verbindung der Formel XIV bzw. XV mit Polyphosphorsäure auf 150 bis 180°C, z.B. 150°C, erhitzt wird. Es versteht sich, das der Eingschluss der Verbindung der Formel XIV Produkte der Formeln VI und IX ergibt, während der

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!Ringschluss der Verbindung der Formel XV zu Produkten der Formeln VII und VIII fuhrt.

Gemäßs einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, bei denen A die o.a« Bedeutung hat, R ein

Wasserstoffatom darstellt und R ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Fhenylalkoxyradikal mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenoxyradikal darstellt, sowie deren nicht toxischer pharmazeutisch zulässiger Salze vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Diaminoverbindung der Formel XI oder XII mit einem Aeetylenderivat der Formel

= CCOR² XVI

ο
worin R die eben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung umgesetzt wird, die in einer ihrer tautomeren Formen die Formel XIV bzw, XV hat, worin R¹ ein Wasserstoff atom darstellt, und dass diese Verbindung anschliessend durch Ringschluss z.B. nach einem der oben beschriebenen Verfahren in das gewünschte Produkt umgewandelt wird.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, bei denen A und R die o.a. Bedeutungen

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haben und B ein Hydroxyradikal darstellt, vorgeschlagen« das darin besteht, dass der entsprechende Alkyl-, Ehenylalkyl- oder Fhenylester 4ee> entsprechende^ flitrlld oder Amidjf einer Hydrolyse unterworfen wird.

Die Hydrolyse wird in Gegenwart von Wasser durchgeführt, wobei ein organisches Lösungsmittel auch vorhanden sein kann. Als Hydrolysierungsmittel kommt z.B. ein Alkalihydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder eine anorganische Säurte, z.B. Salzsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Essigsäure in Betracht.

Gemäss einem weiteren Kerkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, bei denen A und B die o.a. Bedeutungen haben und T3r ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, dass die entsprechende Carbonsäure, d.h. in der B ein Hydroxyradikal darstellt, verestert oder ein entsprechender Ester umgeestert wird.

Die allgemeinen Verfahren zur Veresterung der Carbonsäuren sowie zur Umesterung sind bekannt. So kann die entsprechende Carbonsäure dadurch verestert werden, dass sie z.B. mit der entsprechenden Hydroxyverbindung der formel B²H, worin E² ein Alkoxyradikal mit 1 bis

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6 Kohlenstoffatomen darstellt, und einer-entsprechenden Saure, z_eB. einer anorganischen Saure wie Salzsäure, umgesetzt wird» Die Reaktion kann sweekmässig bei massig erhöhter !temperatur, z_eE, bei "Rückflusstemperatur, erfolgen· Eine weitere Möglichkeit besteht darin, dass ein Säurehalogenid oder -anhydrid der besagten Carbonsäure mit der besagten Hydroaqrverbindung gegebenenfalls in Gegenwart von einem organischen Lösungsmittel umgesetzt wird»

Die Salze nach der Erfindung und die als Ausgangsstoffe für die Verfahren nach der Erfindung angewandten Verbindungen lassen sich alle nach bekannten, allgemeinen Verfahren - wie aus den Beispielen ersichtlich - herstellen·

Die erfindungsgemassen Verbindungen und die weiter unten beschriebenen pharmazeutischen !lassen nach der Erfindung haben die eingangs erwähnte Wirkung, wenn sie durch Inhalation oder intravenös verabreicht werden· Weiterhin sind einige Ester nach der Erfin&iing und einige Ester, die Wirkstoffe der pharmazeutischen Hassen nach der Erfindung darstellen, bei oraler Verabreichung wirksam· Insbesondere sind Diäthylester bei oraler Verabreichung wirksam·

Die Wirksamkeit der Verbindungen und pharmazeutischen Kassen nach der Erfindung wird an ihrer Fähigkeit

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gezeigt, "bei Batten eine durch reaginisehe Antikorper gegen Ovalbumin unter Anwendung von B. pertussis als Adjuvant induzierte passive Eautanaphylaxe au inhibieren· Bei Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von Asthma bei Menschen durch Inhalation betragt.eine typische Dosis 0,01 bis 1 mg/kg in geeigneten Zeitabständen, z.B. in Gstündlichen Abständen während des Tages. Bei deren Verwendung zur intravenösen Behandlung von Asthma bei Menschen beträgt eine typische Gesamttagesdosis 25 mg für einen Kann. Bei Verwendung der entsprechenden Ester zur oralen Behandlung von Asthma bei Kenschen beträgt eine typische Dosis 50 bis 200 mg pro Patienten 3mal am Tag« Bei Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von anderen durch eine Reaktion zwischen Antigenen und Antikörpern hervorgerufenen ßyndromen oder Krankheiten beträgt eine typische Gesamttagesdosis für einen Patienten 1 bis 50 mg bei Inhalation, 25 mg bei intravenöser Verabreichung bzw. 300 ag bei oraler Verabreichung·

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische Hassen geschaffen, die aus einer "Verbindung der Formel I, worin' der Benzolring A eine Gruppe der Formel II, III, IV oder V darstellt, a in den Formeln II bis V die gemeinsame Bindung zwischen dem Fyridinring und dem Benzolring A in Formel I andeutet, R ein Wasserstoff atom oder ein

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Methylradikal darstellt, B² ©in Hydroxyradikal, ein Alkoxyradikal mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkoxyradikal mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenoxyradikal darstellt und der Benzolring B gegebenenfalls nicht mehr als zwei Substituenten aus der Gruppe: Alkylradikale mit Λ bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylradikale mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl-, Phenyl- und Phenoxyradikale, Halogenatome, Radikale der Formel

E⁴, worin E⁵ ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und E ein Alkylradikal. mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Ehenylradikal darstellt, oder worin -KE^E ein stickstoffhaltiges heterocyclisches Eadikal mit nicht mehr als 7 Bingatomen darstellt, tragen kann, oder der Benzolring B im Falle der Formel II oder Formel IV gegebenenfalls ein Alkylenradikal mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen tragen kann, wobei wenn E ein Methylradikal darstellt, die Verbindungen lediglich 1,7-Phenanthrolinderivate sind, die entweder einen C₁- bis Cc-Alkyl-, Cp bis C^-Alkoxy-, Ehenoxy-, Piperidino- oder Morpholinosubstituenten in der 5- oder 6-Stelluog oder 5_t6-Dimethyl- oder 5-Phenyl~6-methoxysubstituenten ode?^ einen 5i6-Alkylensmbstituenten mit 3 bis 5 Kohlön-

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st ο ff at omen tragen, oder einem nicht toxischen pharmazeutisch Eiilässigen Salz einer solchen Verbindung in Mischung mit einem inerten nicht toxischen pharmazeutisch sulaasigen Verdünnungsmittel oder Träger bestehen*

Sie pib&rmaseutischen Massen nach der Erfindung können nach bekannten Verfahren mit herkömmlichen Verdünnungsmitteln oder Trägern erhalten verden.

Geeignete Hassen zur Verabreichung durch Inhalation sind Mischungen aus dem Wirkstoff mit einem festen Verdünnungsmittel oder Träger, z.B. Lactose, wobei die Mischungen in feinverteilter JOrm sind, so dass sie aus einer Pulverinhalierungsvorrichtung verabreicht werden können· Andererseits können die Massen in form einer Suspension oder Losung in einer geeigneten Flüssigkeit» ζ·Β· Wasser oder einem wässerigen oder wasserfreien Medium, mittels eines herkömmlichen Vernebelungsapparats oder eines unter Druck stehenden Behälters inhalatorisch verabreicht werden.

Biese Massen können aber auch in Form von für die intravenöse Verabreichung geeigneten Flüssigkeiten, ζ·Β. sterilen wässerigen Lösungen, vorliegen.

Auch können die Massen oral verabreichbare Massen

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sein, z.B. in Form von Dosiseinheiten «ie Tabletten oder Kapseln, oder in !form, von Losungen, Suspensionen, Baulsionen oder Sirupen·

Die pharmazeutischen Hassen nach der Erfindung kennen ausser einer Verbindung äer Formel I oder ein«m rieht toxischen pharmazeutisch zulässigen Salz davon auch einen oder mehrere bekannte Wirkstoffe s:is der folgenden Gruppe enthaltenϊ
jß~adrenergische Stimulanzien, z.B. Isoprenalin, Adrenalin, Orciprenalin oder Xsoätliacin oder ein pharmazeutisch zulässiges Säm-sadditionssalz davon,

vie z.B. ein Sulfatι
Prostaglandine mit einer die Bronchien erweiternden

Wirkung, z.B. Prostaglandin E^ oder E₂; und Fhosphodiesterase-Inhibitoren aus der folgenden Gruppe:

a) ^Acetamido-e-methyl-S-n-propyl-s-triazolc (4,5-a)-pyrazin;

b) 2~4aino~4,6-di-alkyl-5-oxo^l-_t 5-<iih7äro-s-.triazolo-(1,5-a)pya?imidine, in denen das Alkylradlkal Λ bis 4- Kohlenstoff atome eathäli;, z.73. 2-imino-6Haetäbyl-5-o3co-4-n-prop7l-4,5-d: -hydi'o-s-ti ia« olo-(1,5-a)pyrimidin;

c) iCheophyllin und verwandte 3,5-3)--alkylxantl:ine mit C^- bis C^~Älkylradik&Ian; \md

d) 6,8-Malkyl-5i,6-dihydro-5-:>xo-s· tris.3olo(i! ,3·· r/jpyrimidine mit C^- bis C^-iltejl: adikalen, ζ«, \

2 0 9 8 1^/1797 ⁱ⁹ "

5 ♦ 6-Dihydro-5-Q3CO-6,8-di-n-propyl-s-triazolo-

Die pharmazeutischen Massen nach der Erfindung können 1 bis 50 Gew# einer Verbindung der Formel I oder eines nicht toxischen pharmazeutisch zulässigen Salzes davon enthalten.

Die Erfindung ist im folgenden rein beispielsweise anhand von Ausfuhrungsbeispielen näher erläutert»

Beispiel 1

ffatriumdiäthyloxalacetat (15>8 g) wurde portionsweise zu eiüem Gemisch aus 10n-Salzsäurelö*sung (10 ml)., Wasser (100 ml) und Benzol (50 ml) bei einer Temperatur ( von höchstens 20°C zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, ufid die Benzolscbicht wurde dann abgetrennt und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die wässerigen Waschabgänge wurden wiederum mit Benzol (50 ml) extrahiert, und die vereinigten BenzollSsungen wurden mit wasserfreiem Magnesium sulfat getrocknet und anschliessend gefiltert. 2,4—Diaminotoluol (3,2 g) wurde hinzugegeben, jmd das Gemisch wurde in einem Apparat (Dean-und-Stark-Apparat) zur kontinuierlichen Entfernung des Wassers aus dem Reaktionsgemisch so lange gekocht, bis kein Wasser mehr ges~jaraelt werden konnte. Das Benzol wurde im Vakuum entfernt, uad der Rückstand

- 20 ·

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wurden innerhalb 5> Minuten au siedendem (100 ml) zugegeben* Das Gemisch wurde auf 220 bis 240⁰C erhitst, "bis kein Äthanol mahr freigegeben wurde (nach, etwa 5 Minuten)· Bis Lösung "wurde auf Eaumteaperatiir abgekühlt und mit Petroläther (Kp_e 40 bis 60°C; 500 ml) verdünnt«, Dio Suspension wurde 30 Mnuten sieh selbst überlassen und dann gefiltert» Der feste Rückstand wurde mehrmals mit Aceton gewaschene Somit erhielt wian als festen Rückstand 2,8-Diätho^rcarbonyl-4, lO-dihydroxy-S-ffiethyl-i, 7~phenanthrolin _? Pp. 198 bis 200°G_e

Beispiel 2

2,8-Diäthoxycaxtionyl-»4·, 10-dih^ajO^ty-e-Siethj 1-1,7~ phenanthrolio. (1 g) miT&e JO Minu ;en mit einer 10%-igen wässeriges Na-frHiimhyrtymryrn n.ning (10 ml) auf e:ineia Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und gefiltert, und der feste Rückstand wurde als Hatriirisalz in Wasser (10 ml) gelost. Bio Lösimg vrorde mit konzentrierter Salzsäure angesäue:-rt« Der re.'3ultiere?ide Niederschlag wurde abgefiltert, in einer gesättigten Hatriumhydrogencarbonatlösung (15 blL) gelöst und gefiltert· Das Filtrat tmrde mit konzentrier ;er Selssäure angesäuert« Der entstehende Uiedersch. .an, waväo abgefiltert und mit Wasser und dann mit heissum Itbanol gewaschen« Somit erhielt i?an 2,ö~Dicarboxy~4 IC-cJiig 1,7-phenanth.¹»■ }"> u', IV« ?1^°C (mit ?>3νπ*:νζ\

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SAD ORiGfNAL

Beispiel 3

Die Verfahrensweise geaäss Beispiel 1 und 2 wurde unter Anwendung der entsprechenden ihenylendiamine ale Ausgangsstoffe angewandt, wobei sich die folgenden Verbindungen ergaben:

2, 8-Dicarboxy-4>, 10-dihydroxy-5,6»dimethyl-1,7-phenanthrolin, Jp. 310 Ms 314°C (axt Zersetzung), aus 1,3-Diamino-4,5-äisie thylbenzol;

5,8-Dicarboxy-i, 10-dihydrox3T-5,6-dimethyl-4,7-phenanthrolin, !Fp. 306°C (nach üffikristallisierung aus Di-

, aus 1,4-Diamino-2,3-dimethylb^nzol;

306 bis 308⁰C, aus p-Phenyiendiaminj und 2,7-Dicarboxy-4,9-dihydro3iy-5 * 10~dime thylpyrido (2 , 3-g) chinolin, Fp* über 35O°C, aus 1,4-Diamino-2,5-diiaethylbenzol·

Es wird darauf hingewiesen, dass die Struktur dee vorletzten Produkts, d.h. des veratutlichen 4-,7-Hienanthrolinderivata ait Fp. 306 bis 308°C, nicht mit vollkommener Sicherheit bekannt ist. Es wird angenommen, dass das Produkt die genannte Verbindung ist; es könnte jedoch auch 2,7-Dicarboxy-4,9-dii}.fdiⁱ03C2rpyi¹'ido(2,3-^)-chinolin sein.

Beispiel A-

Die Verfahren¹..'eise gemikm lieinpj jl 1 und κ mir?lf tater Anwendung de:r cjutsprecheiriden Fh&v. /löndiamine als Λτν·-

2 0 9 δ 1 S / 1 7 9 7 - 22 -

.22- 2M9692

gangsstoff angewandt, wobei sich die folgenden Verbindungen ergaben:
I

throlin, ϊρ· 183 bis 184°C (nach ISnkristallisierung aus Äthylacetat), und 2,8-Dicarbo3yf6-ftthyl-4_i10-dihydro^-1,7-phenanthrolin, Pp. 3^O°C (Zersetzung), aus 2,4-Diamino-1-äthylben55ol;

-i, 7

pihenantbxolin» Pp· 253 bis 25*°C (nach X&ricristallisie rung aus Äthanol) und 6-tert.~Butyl*2,8-dicarbo3cy-

Setzung), aus 2,4-Diamino-1~tert.-butylbenzol;

-1»7-phenanthro«- lin, Fp. 306 bis 3O7°C (Zersetzung), aus 2,4-Diamixio-1-isopropylbens5ol; und

6-Chlor-2,8-di5thoxycarbonyi-^, 10-dihydroxy~1,7-throlin, Pp- 155 bis 157°C» "and
^,10-dihydroxy--1,7-phenanthrolin» 5p« über 300°0, aus 1 ^-

Beispiel 5

3 f 8-Dimethoxycarbonyl~1 »10-dihydiOxy-»5-me thyl-Λ, 7-phenanthrolin wurde nach dem ν*π κ uhr en gemäoa B^**

hydrolysiert· Somit erhielt man $,8-Dicarboxy-1,1O-dihydrozy-5-ma*öiyl-4,7-phenanthrolin, Pp. 295⁰C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Diaethylsulfoxyd/-Ithanol im YoXumenverhältnis 75:25).

Das als Ausgangsstoff verwendete 5i8-Dimethaxycarbonyl-. 1,10-dinydroxy-5-i»tihyl^,7-pbenaQthrolin wurde wie folgt hergestellt:

Hatriumhydrid (2,4 g einer 50#-igen Suspension in Mineralöl) wurde allmählich zu einer gekühlten Suspension von 2,5-Diaminotoluol-dihydroehlorid in trokkenem Methanol (100 ml) unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 10 und 15°C gehalten wurde· Man liess die Losung auf Baumtemperatur ansteigen· Dann wurde Acetylendicarbonsauredimethylester (7»1 g) in trockenem Methanol (10 ml) hinzugegeben· Bach Beendung der resultierenden exothermen Reaktion wurde das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann gefiltert. Das Piltrat wurde unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand erstarrte bei Trituration mit Äther und wurde dann aus Methanol umkristallißiert· Somit erhielt man das Bis-anil, Fp. 90 bis 92°C.

Das Bis-anil mirde zu kochendem Oiphenyläther (100 ml) zugesetzt, υηι! das Gemisch wurde so lange auf 220 bis

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-a*- · 2H9692

240°C gehalten, bis kein* Methanol mehr freigelassen wurde (nach etwa 5 Minuten)» Die Losung wurde abgekühlt, und der entstehende gelbe Feststoff wurde abgefiltert, mit Petroläther (Kp. 40 bis 60°0) gewaschen und dann aus Pyridin umkristallisiert· Somit erhielt man 5,8-Dimethoxycarbonyl-i, 10-dihydro3y-5~Bethyl-4,7~pienanthrolin, Fp. 502 bis 504°C.

Beispiel 6

2 ,e-Dicarboxy-4,10-oJJi^draxy-6«-methyl-1,7-phenanthrolin (0,8 g) wurde mit einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat (0,5 g) in Wasser (5 ml) 1 Stunde verrührt. Das Gemische wurde gefiltert, dajb Filtrat wurde mit Ithanol (12 ml) verdünnt, und das Gemisch wurde dann gefiltert. Der fest Bücketand wurde zunächst mit heiasem Ithanol und dann mit Äther gewaschen und ar.-echlieesend getrocknet. Somit erhielt man das Dinatrium-

phenanthroljLns als ftihydrat» Kernmagnetisches Resonanzspektrum (in D₂O): -CH, Einfachpeak (2,1 S); H,, EU Einfachpeak für zwei Protonen (6,4$); Hc Einfachpeak S).

Beispiel 7

Eine Losung von Acetylendicarbonsäuredimethylester (8,4 g) in trockenem Methanol (50 ml) wurde zu einer Lösung von 2,4-Diamino-1-n~butyl'benzol (6 g) in

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trockenem Methanol (50 ml) zugegeben. Hach Beendung der exothermen Reaktion wurde das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Methanol wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Äther (200 ml) gelost und dann mit Wasser (2 χ 100 ml), dann mit 1n-Salssäure (2 χ 100 ml), dann mit In-Natriumhy&roxyd (2 χ 200 ml) und schliesslich mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen« Die ätherische Lösung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann gefiltert. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert., Der Ölige Rückstand wurde zu kochendem Diphenylether (100 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde auf 220 bis 240⁰C gehalten, bis kein Methanol mehr freigelassen wurde (nach etwa 5 Minuten)· Die Lösung wurde abgekühlt und mit Petroläther (Ep. 40 bis 60°C) (500 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde 30 Minuten sich selbst überlassen. Dann wurde der Petroläther vom abgeschiedenen öl abgegossen, worauf das öl in Gegenwart von Aceton zerrieben wurde. Das sich ergebende Gemisch wurde gefiltert, und der feste Böckstand (Pp. 170 bis 175⁰C) wurde aus 2-Ithoxyathanol umkristallisiert und dann mit Äther gewschen· Somit erhielt man 6-n-Butyl-2,8-dimethoxycarbonyl-4,10-dihydroxy-1,7-phenanthrolin, Pp. 175 bis 177⁰C

Das als Ausgangsstoff verwendete 2,4~Diamino-1~n~ butylbenzol wurde wie folgt hergestellt:

- 26 209815/1797

-26- . 2U9692

n-Eutylbenssol (25 g) wurde allmählich innerhalb 1 Stunde einer auf 4O°C erhitzten Mischung aus konzentrierter Schwefelsäure (122 ml) und konzentrierter Salpetersäure (66 ml; Dichte 1,42) unter Sühren zugegeben. Nach, erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 45 Minuten auf 40⁰C und dann 45 Hinuten auf 1CK)⁰C erhitzt»!Bas Gemisch wurde abgekühlt und auf gegossen. Das entstehende öl wurde 2mal mit Äther (200 ml) extrahiert. Die ätherische Losung wurde zunächst mit Wasser* dann mit HatriumoarbonatlSsung und schliesslich mit Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann gefiltert. Das Lösungsmittel wurde kbdestilliert. Der Rückstand wurde unter verringertem Druck fraktioniert. Somit erhielt man 1«n-Butyl-2,4-dinitrobenzol, Kp. 140 bis 144°C/1 iDorr.

Eine Lßsung von 1wi~Butyl4-2,4-dinitrobenzol (10 g) in Äthanol (100 ml) wurde mit Wasserstoff bei Baumtemperatur und Atmsophärendruck in Gegenwart von einem aus 5% Palladium auf Holskohle bestehendem Trägerkatalysators (0,5 g) geschüttelt. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff (5 »2 1) wurde das Gemisch gefiltert, worauf das Filtrat unter verringertem Druck sur Trockne eingedampft wurde. Der Hackstand bestand aus 2,4-Diamino-1-n-butylbenzol (Diacetylderivat, Pp. 209 bis 210°C, umkristallisiert aus Äthanol) und wurde direkt für die nachfolgende Umsetzung mit

20981S/1797

2H9692

Acetylendicarboiisäuredimethylester verwendet·

Beispiel 8

6-n-Butyl-2,S-dimethosycarbonyl-*!-, 1O-dihydroxy-1,7-phenanthrolin (1 g) wurde 30 Minuten mit einer 10%-igen wässerigen Natriiimhydroxydlösiuie (10 ml) auf einem Dampfbad erhitzt· Die noch heitse Losung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und der Niederschlag wurde abgefiltert und in einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlosung (15 ml) gelöst· Die Losung wurde gefiltert, und das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert· Der abgeschiedene Niederschlag wurde abgefiltert, mit Wasser und dann mit Äthanol gewaschen, aus Dimethylsulfoxyd umkristallisiert und schliesslich mit heissem Äthanol gewaschen. Somit erhielt man 6-n-Butyl-2_t8-dicarboxy-4,10-dihydroxy-1,7-phenanthrolin_t Fp, 300°C (Zersetzung)·

Beispiel 9

Die Verfahrensweise ge mäss Beispiel 7 und 8 wurde unter Anwendung der entsprechenden Phenylendiamine als Ausgangsstoff angewandt, wobei sich die folgenden Verbindungen ergaben:

6-s-Butyl-2,8~dicarboxy-4,10-dihydroxy-1,7-phenan~ throlin, Fp. 308⁰C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Dimethylsulfoxyd), aus 2,4-Diamino-1-s-butylbenzolj

2 0 9 815/1797 ~ ^2ε~

2,8-Biearbo:xy-6-cyclohexyl-1 ,10-dihydroxy-1 ,7-phenanthrolin, Fp. 314⁰C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Dimethylsulfoxyd), aus 2,4-Diamno--1-cyelohe3cylben3Ol;

2₁ ö-Bicarboxy-^·, 8-dihydroxy-9 > 10,11,12-tetrshydrobeneö(f)(1,7)phena2ithroli3i, Fp. 318 bis 320°C (Zersetaung) (uakristallisiert aus Dimethyls\ilfo^rd und gewaschen mit Xthanol), aus 5»7-BiemiBO~i,2.,3,4-tetrahydronaphthalin j

tliroliii, Γρ. 297 bis 300⁰C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Dimethylsulfoxyd), aus 2,4~I)iamino-1«-iipentylbenzol;

2, e-Dicarboxy-G-n-kexyl"^, 10-dihydr oxy-1» 7-phenanthrolin, Pp. 294-⁰C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Dimetnylsulfoxyd), aus 2,4-Diamino-1-n-hexylbenzol;

2₁8-Bic arboxy-4,10-dibydroxy-6-n-octyl-i»7-phenanthrolin^ Pp. 300⁰C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Dimethylsulfoxyd und gewaschen mit Äthanol), θμβ 2,4-Diamino-i-n-octylbenzoli und

2,8-Dicarbo3cy-4·, 10-dihydroxy-6-methoxy-5-phenyl-"l, ?- phenanthrolin, Pp. 277 bis 278°C (Zersetzung), aus 3,5-Diamino-2~inethoxydiphenyl.

209815/1797 ~ & '

Das für die Herstellung des 6-n-Fentylderivats verwendete 2,4-D±amino-1-n-pentylbenzol wurde durch Hydrierung des 2,4~Dinitro-1-n-pentylbenzols analog der Hydrierung des 1-n-Butyl-2,4-dinitrobenzols gemüse Beispiel 7 erhalten. Bas so erhaltene 2,4-Diamino-1-n-pentylbenzol (Diacetyldesrivat, i'p. 200 bis 202°C, umkristallisiert aus wässerigem Methanol) wurde direkt für die Umsetzung mit Acetylendicarbonsäuredimethylester verwendet·

Das 2,4-Dinitro-i-n-pentylbenaol wurde wie folgt dargestellt:

/ f

Bauchende Salpetersäure (40 ml, Dichte 1,5) wurde allmählich zu n-Fentylbenzol unter Rühren und Abkühlung zugegeben, so dass die Temperatur unter 5°C blieb. Nach erfolgter Zugabe wurde die Mischung 90 Minuten bei 30°0 gerührt und dann in Eiswasser eingegossen. Das entstehende öl wurde mit Äther extrahiert· Ber ätherische Extrakt wurde zunächst mit Wasser, dann mit Hatriumcarbonatlösung und schliesalich mit Wasser gewaschen. Die ätherische Losung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand (29 g) wurde kräftig gerührt, während rauchend· Salpetersäure (90 ml, Dichte 1,5) langsam zugegeben wurde, wobei man die Temperatur ohne

- 30 20981B/1707

Aussenkühlung auf 60⁰C ansteigen Hess. Bach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden auf 45 bis 50⁰C unter Bohren erhitzt· Das Gemisch wurde dann in Eiswasser eingegossen, und das Ol wurde mit Äther extrahiert, worauf der ätherische Extrakt nacheinander mit Wasser, ffatriumcarbonatlSsung und Wasser gewaschen wurde· Die ätherische Lösung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann gefiltert· Das Lösungsmittel wurde abdestilliert· Der ölige Rückstand wurde unter verringertem Druck fraktioniert destilliert· Somit erhielt man 2,4-Dinitro-1-npentylbenzol, Ep. 150 bis 156°C/O,7 Torr.

Das für die Darstellung des 6-n-Hexylderivats verwendete 2,4-Diamino-1-n-hex3rlbenzol wurde durch Hydrierung des 1-n-Hexyl-2,4-dinitrobenzols analog der Hydrierung des 1-n-Butyl~2,4-dinitrobenzols gemäss Beispiel 7 hergestellt. Das so erhaltene 2,4—Piano ηo-1 -n-heacylbenzol (Diacetylderivat, Pp* 198 bis 199°C_t umkristallisiert aus wässerigem Methanol) wurde direkt für die Umsetzung mit Acetylendicarbonsäuredimethylester verwendet. Das 1-n-Hexyl-2,4-dinitrobenzol wurde durch nitrierung des n-Hexylbenzols analog der beschriebenen Nitrierung des p-Pentylbenzols erhalten.

Das für die Darstellung des 6-n-Octylderivats verwendet« 2,4-Diemino-1-n-octylbenzol wurde durch

209815/1797 " ⁵¹ "

Hydrierung des 2,4~Dinitro-1-n-octylbezu5ols analog der Hydrierung des 1-n-Butyl-2,4-dinitrobens5ols gemäss Beispiel 7 erhalten. Bas so erhaltene 2,4-Biamino-1-n-octylbenaol (Biaeetylderivat, Fp. 195 "bis 197°C, umkristallisiert aus Methanol) wurde direkt für die Umsetzung mit Acetylendicarbonsäuredimettoylester verwendet.

Bas für die Herstellung des 6-Kethoxy-5-phenylderivats verwendete 3_t5-Diamino-2-methoxydiphenyl wurde durch Hydrierung des 2-Methoxy-3,5-dinitrodiphenyls (als Suspensinn in Äthanol) analof der Hydrierung des 1-n-Butyl-2,4-dinitrobenzols gemäss Beispiel 7 erhalten. Bas so erhaltene 3,5-Oiamino-2~methoxydiphenyl (Biaeetylderivat, Fp. 169 "bis 170°0, umkristallisiert aus Methylacetat) wurde direkt für die Umsetzung mit Acetylendicarbonsäuredimethylester verwendet.

Betspiel 10

Bie Verfahrensweise gemäss Beispiel 1 wurde unter Anwendung der äquivalenten Menge am entsprechenden Fhenylendiamin als Ausgangsstoff angewandt, wobei sich die folgenden Verbindungen ergaben:

2,8-Biäthoxyearbonyl-4-, 10-dihydroxy-6-n-propyl-i, 7-phenanthrolin, Fp. 212 bis 214⁰C (umkristallisiert aus Äthanol oder 2-lthoxyäthanol), aus 2,4-Biaraino-

20981 B/1797

1-n-propylbenzol} und

6-n-Butyl-2,S-diäthoxycarbonyl-^·, 1 O-dihydroxy-1,7-phenanthrolin, Fp- 192 bis 193°C (umkristallisiert aus Xthanol), aus S

Das als Ausgangsstoff verwendete 2,4-Diamino-1-*npropylbenzol wurde wie folgt dargestellt:

"Sine lösung von 2,4-Dinitro-1-n-propylbenzol (10 g) in Äthanol (125 ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von einem aus Palladium auf Holzkohle bestehenden Trägerkatalysator (0,5 g) mit Vaeserstoff geschüttelt. Nach der Aufnahme der theoretischen Menge an Wasserstoff (6,4- 1) wurde das Gemisch gefiltert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft· Der Bückstand bestand aus 2,4-Diaudno—1-n-propylbenzol und wurde direkt für die Umsetzung mit Oxalessigsaure~ diäthylester verwendet.

Beispiel 11

2,8-Diäthoxyc arbonyl-4-, 10-dihydr oxy-6-n-pr opyl-1,7-phenanthrolin wurde mit heisser wässeriger Natrium«»

hydroxydlosung analog Beispiel 8 hydrolysiert· Somit erhielt man 2,8-Dicarbosy-4,10-dihydroxy-6-n-propyl-1,7-phenanthrolin, Fp. 306⁰G (Zersetzung) (umkristal-

209815/1797 "*³³"

- 33 - ■ ■ 2H9692

lisiert aus Dimethylsulfoxya und gewaschen mit Äthanol).

Beispiel 12

2, S-Diiiethoxycarbonyl-4,6-dihydrosgr-i 0-methylpyrido-(3»2-g)chinolin wurde mit heisser wässeriger Hatriuohydroxydlösung analog Beispiel 8 hydrolysiert;· Somit erhielt man 2,8-Dicarboxy-4,6-dihydroxy-'10-methylpyrido(3,2-g)chinolin, Pp. über 300⁰C (umkristallisiert aus Dimethylsulfoxyd).

Bas als Ausgangsstoff verwendete 2,8-Bimethoxycarbonyl-4,6-dihydroxy-1 O-methylpyrido ( 3 » 2-g )chinolin wurde wie folgt dargestellt:

Sine Losung des Acetylendicarbonsäuredimethylesters (2,S g) in trockenem Methanol (20 ml) wurde zu einer Lösung des 2,6-Diamino~1-methylbenzols (1,2 g) in trockenem Methanol (20 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Sückfluss erhitzt. Sann wurde das Gemisch abgekühlt; und gefiltert, und der feste Rückstand aus dem Bis-Anil (1,9 g, Fp. 1°Λ bis 196°C, umkristallisiert aus Dimethylformamid ) wurde portionsweise zu kochendem Siphenyläther (50 ml) zugesetzt, worauf das Gemisch 10 Minuten auf 240 bis 245°C gehalten wurde. Sann wurde das Gemisch abgekühlt und gefiltert· Der feste Rückstand wurde mit Petroläther (750 ml; Kp. 40 bis 60°C) gewaschen und dann aus Simethylsulfoxyd umkristallisiert· Somit erhielt man

209815/1797 -34-

2H9692

2, e-Dimethoxycarbonyl-^l, 6-dihydroxy-1 O-aethylpyrido-(3,2-g)chinolin, Fp. 296°C.

Beispiel 13

Die Verfahrensweise gemäss Beispiel 12 wurde unter Anwendung der äquivalenten Menge an 2,6-Diamino-1-chlorbensol anstelle 2_t6-Di#mino-1-methylbenzol an-jewandt· Somit erhielt man 2,8-Dicarbo3qr-10-chlor-4,i>dihydroxypyrido(3,2-g)chinolin, Fp, über 300⁰C.

Beispiel 14

Die Verfahrensweise gemäss Beispiel 7 und 8 wurde unter Anwendung der entsprechenden Phenylendiamine als Ausgangestoff angewandt, wobei sich die folgenden Verbindungen ergaben:

2,8~Dicarbo:jEy-4,10-dihydroxy-6*-n-propoxy«-1,7-phenaa* throlin, Ip. 294°C (Zersetzung) (umkristallisiert aus Dimethylsulf oxyd unter Einschluss eines Moleküls des Lösungsmittels), aus 2,4-Diamino-1~n-.propoxybeii2ol;

2,8-Bicarbo^-5-äthoxy-4,10-dihydro3Ey~1,7-phenanthrolin, Fp. 286 bis 287°C (Zersetzung) (umkristallisiert als Halbhydrat aus Dimethylsulfoxyd), aus 2,4-Diaminophenetol;

2,8-Dicarboxy-ⁱl-,10-dihydroxy-6-methoxy-1_t7-phenan-

- 35 -

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throlin, Pp. Über 32O°C (umkristallisiert aus Dimethylsulfoxyd unter Einschluss eines Moleküls des Losungsmittels), aus 2,4-Diaminoanisol;

2, e-Dicarboxy-G-f luor-4-,10-dihydroxy-1,7-pheiieiithrolin, Fp. über 32O°C (uakristallisiert aus Dimethylsulfoxyd) aus 2,^-Diaoino-1-fluorbenzol; und

2,8-Dicarb03y-6-n-heptyl-4,10-dihydr oxy-1,7-pJienantnrolin, ϊρ· 296°C (Zersetzung) (utucristallisiert aus Dimethylsulfoxyd und gewaschen mit kochendem Äthanol), aus 2,4-Diamino-1-n-heptyn>enaol·

Das für die Herstellung des 6-n-Propoxyderivats ver-

wendete 2,4—Diaaino-i-jj-propoxybenzol wurde durch

Hydrierung des 2,4-Dinitro~1-^-propoxybenzols analog der Herstellung des 2,4-Diamino-i-n-butyl'benzols gemäss Beispiel 7 erhalten. Das so erhaltene 2,4» Diamino-i-n-propoxybenzol hat einen Pp. von 84 bis 86°C nach ümfcristallisierung aus Benzol.

Das für die Herstellung des 6-Fluorderivats verwendete 2,4-»Diamino-1-fluorbenzol wurde in wesentlich gleicher Weise aus 1-Fluor-2,4-dinitrobenzol dargestellt. Es

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fiel als öl (Diaeetylderivat, Pp. 189 bis 191°C nach Bmkristallisierung aus Wasser) an, dae dann direkt für die folgende Umsetzung mit Acetylendicarbonsäure**» diaethjrlester verwendet wurde. Das für die Herstellung des ö-n-Heptylderivats verwendete 2,4-DieÄino-1-n,-heptylbenzol wurde durch. Hydrierung des 1-n-Heptyl« 2,4~dinitrobenzols in wesentlich gleicher Weise wie die Hy^dierung des 1-n-Butyl-2»4-dinitrobenzols hei*« gestellt· Bas so erhaltene 2,4-Diamino-1~n-h.eptyl-" benzol wurde direkt für die Umsetzung mit Acetylendicarbonsäuredimethylester verwendet· Das 1-n-Hepiyl-2,4-dinitrobenKol wurde durch nitrierung des n-Heptylbenzols analog der Nitrierung des n-Pentylbenzols gemäss Beispiel 7 erhalten.

Beispiel 15

'Sine Lösung von StS-Mäthosycarbonyl^ilO-dihydroacj-e«- phenoxy-1,7-phenanthrolin-monohydrat (0,5 g) in einem Gemisch aus heisser Eisessigsäure ( 10 ml) und Salzsäure (15 al einer 5n-Losung) wurde 2 Stunden unter Buckfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und dann gefiltert, worauf der feste Bückstand mit siedendem Chloroform gewaschen wurde« Somit erhielt man 2,8-£i~ caxbosy^,10-Hiihydro^*-6-phenoxy--1₅7-phenjmthrolinhalbhydrat, Ep. 306 bis 507⁰C (Zersetzung).

Das dabei verwendete 2_t8-Diatho3cycarbonyl-4,10-di-

20981B/1797 ~

wurde als Monohydrat (!"p. 214 bis 215⁰O) (umkristallisiert aus Xthaüol) analog der Verfahrensweise gemäass Beispiel 1 unter Anwendung von 2,4-Diaminodiphenyläther als Ausgangsstoff hergestellt·

Beis-piel 16

Die Terfahrensweise gemass Beispiel 7 wurde unter Anwendung von 1,3-Diamino-4-broffibenzol anstelle 2,4-diamino~1-n~butylbenzol als Ausgangsstoff angewandt· Somit erhielt man 6-Broffi-2,8-«dimetho:xyearbonyl^,10-dihydroxy-1,7--phenanthrolin» Fp. 208 bis 210°0·

Beispiel 17

Es wurde wie bei Beispiel 15 gearbeitet, mit der Abweichung, dass 6-Brom^,10-diliydroxy-2,8-diittetlioxy~ carbonyl-1,7-phenanthrolin als Ausgangsstoff verwendet wurde und die Erwärmung unter fiückf luss auf 10 Stunden verlängert wurde« Somit erhielt man 6-Brom-2,8-dicarboxy-4,10-dihydro3cy-1,7-plienantairolin, Sp. 318 bis 320°C (Zersetaung).

Beispiel 18

Ein Gemisch aus 4_>10-Dihydroxy-2,8-dimethoxycarbonjl-6-piperidino-i^-phenanthrolin (1,4 g) und Salesäure (30 ml einer 3n~L5sung) wurde 6 Stunden unter BGckfluss und Rühren erhitzt· Han erhielt zunächst eine

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klare Losung, worauf das Produkt aus der siedenden Lösung ausfiel. Sas Gemisch, wurde abgekühlt und gefiltert. Der feste Bückstand wurde 2mal mit kochendem Chloroform gewaschen und dann aus Dimethylsulfoxyd umkristallisiert. Somit erhielt man 2,8-Dicarboxy-4,10-dihydroxy-6-piperidino-1,7-phenanthrolin (kristallisiert mit 1 Molekül Lösungsmittel) Pp. 296°C (Zersetzung) .

Das als Ausgangsstoff verwendete 4,1Q-D;üiycLroxy~2_t8-dijretho:xycarbonyl«-6-piperi&ino-1,7-phenanthrolin wurde wie folgt dargestellt:

Sine Losung von Äcetylendicarbonsäuredimethylester (5*2 g) in trockenem Methanol (25 ml) wurde zu einer Losung von 2,4-Mamino-1-piperidlnobenzol (5,3 g) in trockenem Methanol (50 ml) zugegeben. Nach Beendung der exothermen Eeaktion wurde das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Losungsmittel wurde im Vakuum bei 60⁰C abdestilliert _t worauf der Rückstand aus dem Bis-Anil (Fp. 122 bis 124°C nach Umkristallisierung aus Methanol) wurde portionsweise zu kochendem Diphenylether (50 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde so lange bei 2AO bis 245⁰C erhitzt, bis kein Methanol mehr freigegeben, wurde (nach 5 Minuten). Die Lösung wurde abgekühlt und mit Petroläther (Kp. 40 bis 60⁰C) (300 ml) verdünnt· Bas Lösungsmittel wurde vom

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niederschlag abgegossen, 12nd der Rückstand word· aus Methanol umkristallisiert· Somit erhielt man 4,10-

,7-

phenanthrolin, Pp· 268 bis 270°C·

Beispiel 19

Die entsprechenden Methoden geaäss Beispiel 18 wurden unter Anwendung der entsprechenden Phenylendiamine als Ausgangsstoff verwendet» wobei eich die folgenden Verbindungen ergaben:

throlin, ?p· 317°C (Zersetzting) (inakristallisiert aus Dimethylsulfoxyd unter Einschluss eines Moleköls des LSsungsmittels), aus 2,4-Diajnino-i-morpholinobenzol;

6-Di-n-.butylamino-2 ,e-dicarboxy^^iO-dihydroaty-'i ,7-phenanthrolin, Fp. 279 t>iß 280°C (Zersetzung), aus 2,4-Diaaino-i-di-n-butylaainobentiol;

1,7-phenanthrolin, Tp. 239 ^ie 240°C (Versetzung) (umkristallisiert aus Dioxan) und 2,8~Dicarboxy-4.,1O-dihydroiy-6-3i-methylanilino-.1,7-plienanthrolin, !p· 30* bis 306°C (Zersetzung) (uakristallisiert aus DimethylsulfO3qyd), aus 2,^Dismino-1~N-*ethylanilino-

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1,7-phenanthrolin, Pp« 209 bis 210°C (uakristallisiert aus Methanoy, aus 2,4-Diamino-1-diäthylaminobenzol; und

1_t7-phenanthrolin, Fp. 292 bis 293°C (Zersetzung), aus 2,4-DiaMiiD--1«-hex8LhydroazepirQrlbenzol_e

Bas dabei verwendete 2,4-Biasi2io-1-morpholinobensol wurde irie folgt dargestellt:

Eine Suspension von 4-(2»4-Dinifcrophe:nyl)morpholin (5 g) in Äthanol (125 ml) wurde bei Eaumtempeatur und Atn^ophärendruck mit Wasserstoff in Gegenwart von einem aus 5% Palladium auf Holzkohle bestehenden TrägerkatalyEator (0,5> g) geschüttelt. Nach der Aufnahme der theoretischen Menge an Wasserstoff (2,9 1) wurde das Gemisch gefiltert» und das Filtrat wurde unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Buckstand bestand aus 2^4-Diamino-i-morpholinobenaol (Pp. 126 bis 128⁰C nach ünkristallisierung aus einem Gemisch aus Eenzol und Petrolätlier (Kp. 40 bis 60⁰G)) und wurde direkt für die naehfo3.gende Beaktion mit Acetylendicarbonsäurediiaethyiesi-er verwendet.

Das 2,4-DiaMiao-1-di-n-butylamiiiobenzol, das 2_t4-Diamino-H-methylaniliaobensol und das 2, '— Mamino-i-hexahydro-

- 41 20981 B/1797

azepinylbenzol wurden analog durch Hydrierung des 2,4-Dinitro-i ^i-n-butylaminobensols > 2,4-Dinitro-®- metfcyldipheny !amins bzw· 2_t4~Dirdtro-1~liexah3raroazepija3rl benzols hergestellt. Die Produkte fielen aljä öl an und wurden direkt for die folgende Umsetzung mit Acetylendicarbonsäure dimethylester verwendet.

Beispiel 20

Eine Suspension von 2,8-Dicarbox.y-6-»ethyl-4,10»- di}iydrax7-1,7-pl3.enanthrolin (1 g) in n-Butanol (10 al) wurds mit Chlorwasserstoff gas gesättigt und dann 2 Stuudea unter H^kfluss erhitzt, während Chlorwasserstoff eingeblasen wurde. Man Hess die klare Lösung; 12 Stunden bei Baumtemperatur stehen· Das Gemisch wurde dann gefiltert, und der kristalline Bückstand wurde mit trockenem Ither gewaschen. Der Feststoff wurde so weit wie xaJglich in kaltem Chloroform gelost, worauf das Gemisch gefiltert und das Filtr^Lt unter verminaertem D:nick um? iUrojkr-e eingedampft wurde· Der feste Ithui it;and i.-urle aus n-Butanol -uirkristallisiert. Somit nan diß Hydrochlorid dee 2_s8--Di-n-b\it03y-

10 -dihydroxy-6-Eiethyl-i j7--phenaathrolins, Fp. 182 bis 154-⁰C (Zersetzimg), das über 185⁰C wieder ei'fjtarrt und oei 265°C wieder sctmiizc. Um die Base zu erhalten, wurde das Hydrochlorid mit anner nüuraf ?o1 gev;aschen, wori-i f dan Gemisch ge~ c; fire tee be .L.acki> Uaud c.uo n-Butylacetat

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umkristallisiert wurde. Somit erhielt man 2,8-Bi-n-

throlin, Ep. 133 Ms 135°C

Beispiel 21

Es wurde nie bei Beispiel 20 gearbeitet, mit der Abweichung, dass n-lmylalkohol anstelle von n-Butanol verwendet wurde· Somit erhielt man 4»1O-Dihydro3Ey-6-»ethyl-2_t8-di-n-pentylaxycarboi^l-1,7-phenanthrolin, * 137 bis 139°O (ualcristallisiert aus Diäthylather)·

Beispiel 22

Es wurde wie bei Beispiel 8 gearbeitet, mit der Abweichang, dass 2_t8-DdbiethQatycarbonyi-3^6,9-trimethyl-. 4,10-dihydi?oc^-1_t7-phenanthroliii anstelle von 6-n- ^^!^,e-^Limetabioa^axbonyl^jiO-^Lihydro^ ,7-phenanthrolin verwendet wurde· Somit erhielt man 2,8-Diearb03cy-3t6,9-triaethyl-4,10-dihydroacy-1,7-phenaiithÄiin, Fp. Über 320°C (\iaikristallisiert auß Dimethylsulf osyd unter* Einschluss eines Moleküls des Lösungsmittels).

Bas dabei verwendete 2,8~BijMthcxyearbonyl~3>6,9~ teimethyl^,10-dihydroxy-1,7-phenanthrolin wurde analog Beispiel 7 jedoch unter inwendung von 2,4-Diaainotoluol und Äthyläthoxalylpropionat anstelle von 2,4-Diamino-1-n-butylbenzol und dem Acetylendicarbonsäuredimethylester hergestellt. Somit erhielt man 2,8-Di»#thoxycarbonyl-3»6,9- trimethyl-4,10-di-

2 0 9 815/1797 "

hydroxy-1,7-phenanthrolin,. Fp. 205 bis 206⁰G (umkristallisiert aus 2-lthosyätharjol).

Beispiel 25

Eine Suspension von 2,8-Mathoxy«mrboi^l-^metb3rl-

(0,37 g)

Xthanol (ΊΟ ml) wurde mit einer Lösung von Korpholin (0,087 s) in Xthanol versetzt· las Gemisch wurde sum Sieden erhitzt, und es wurde genügend ithanol (40 ml) hinzugegeben, um aen Feststoff fast ganz aufzulösen« Das heisse Gemisch wurde gefiltert, und das Filtrat wurde abgekühlt« Bas entstehende kristalline Salz wurde abgefiltert« Somit erhielt man das Horpholinsalz des 2, B-Diäthojcycarbonyl-e-methy 1-4,1O-dihydrosy-1,7-phenanthrolins, Holekularformel C^gB^gOgITg.C Pp. 213 bis 214°C (Zersetzung) (amkristallisiert aus Äthanol).

Beispiel

Es wurde wie bei Beispiel 1 gearbeitet, mit der Abweichung, dass οί-ChlornaplLthalin ar stelle von Diphenyläther als Lösungsmittel bei der Oyclisierung verwendet wurde und das Gemisch 10 Minuter auf 220 bis 250⁰C erhitzt wurdet Somit erhielt 2,£-Diätho3cycarbonyl-4,10-dihydi^ox3'-6-»ethyl-1,7--pheEanthrolin, Pp. 208 bis 209°C (umlrristallisiert aus Oioxan).

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-44- 2U9692

Beispiel 25

Es «urde «ie bei Beispiel 1 gearbeitet, sit der Abweichung, dass Polyphosphorsaurs anstelle von Diphenylether verwendet wurde. De.? nach Entfernung des Benzols erhaltene Bückst and wurde der auf 125°C erhitzten Polyphosphorsäure (50 al) zugegeben, worauf das Gemisch 15 Minuten "bei 13O⁰O gerührt wurde. Dann wurde das Gemisch auf 90°C abgekühlt und enschliessend auf Eis gegossen und gefiltert. Das Filtrat wurde mit Ammoniumhydroxyd (Dichte 0,88) auf pH 4 alkalisch gemacht. Die wässerige Schicht wurde! vom ausgefallenen Gummi abgegossen, der beim Beiben mit Aceton erstarrte. Das Gemisch wurde gefiltert, und der feste Buckstand wurde aus Dioxan umkristallieierfc. Somit erhielt man 2,8-Diäthocxycarbonyl-4,10-dihydro3qr-6Haethyl-1 ,7-phenanthrolin, Fp. 208 bis 209⁰O .

Beispiel 26

Es wurde wie bei Beispiel 6 gearbeitet, mit der Abweichung, dass eine äquivalente Menge an 6-n-Butyl-2,8-dicau?box^-4,10-dihydroxy-1,7-phenanthrolin anstelle von 2,8-Dicarboxy-4,10-dihydroxy-6-aethyl-i, 7-phenanthrolin verwendet wurde. Somit erhielt man das Dinatriumsalz des 6-n-Butyl-2,8-d:Lcarbo3^-4,10-dihydroxy-1 »7-phenanthrolins als Tetrahydrcat nach dem Trocknen bei Baumtemperatur an der Luft. Kernmagnetisches

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Beeonansape ctrua (in S₂O): SL (oder Hq) Eiafachpeak (6,60 5)} E₃ (oder H₃) Einfachpeak (6,705)i H₅ Einfachpeak (7,255)? aromatisches -CHj τοπ n-C^BU Multiplett (2,20δ)· UltraTiolettspektrum in Wassert λ max 231 A? (£35 000), 293 A° (£16 400), 310 A° Beugung (£.9 160)· 2 Lne wässerige lasting des Dinatriumsalses hatte eines pH-Wert von 4,4.

Analog wurc t das Dinatriumsals des 6-n-Propyi-2,8-dicarboiy-A ,lO-dihydj^oxy-i ,7-pnexianthroline als Tetrahydrat lierg stellt. Kernmagnetisciies BesozLansspektxua (in B₂O)S E₅ (oder Hq) Einfachpeak (6,60 <5)i H₉ (oder H₃) Einfach?eak (6,70^)} H₅ Einfachpeak (7,20<3); aroaatieohe3 -CB₂ von n-C,Hy Hultiplett (2,205)· mr-Spektri» in Wasser: λ«ax 231 A° (£37 200), 293 A° (£17 500), 510 A° Beugung (^14 300), 346 A° (£,12 800) und 365 1·° Beugung (£9 530)· Sine wässerige Lösung dieses Din? triuMsalzes hatte einen pH-Wert von 4,4.

Beispiel 27

2,8-DiätihO3i fcarbonyl--6-methyl-4,10-dihydro3ty-1,7-phenanthro: In (0,36 g) wurde su einer heilen Lösung von H-Meth: lglucamin (0,2 g) in Äthanol (5 si) suge> / geben, und iie klare LSsung wurde abgekühlt und mit

verdünnt. Das Gemisch mirde gefiltert,

und der feste Buckstand wurde mit Aceton trituriert und dann gefiltert· Somit erhielt mai das N-PIethyl-

- 46 -209815/1797

glucaminsalz des 2,8-I>iätho3cycafboii7l-6-metliyl-4,10-dihydrox7-1,7-ph«nantliri>lins als Halbhydrat, Molekularformel ■ ^α^β0^2*^0ι^\7°3^1χ· ¹^^{2 H}2⁰' ¹^* ⁸^ ^tis 9°°°·

Beispiel 28

Sfe-Mearboxf-^set^l-^ylO-dihTaroacTw.i ,7-phenanthrolin (0,4 g) wurde einer Lösung von R-Methylglucamin (O»59 g) in jfeeeer (3 al) zugegeben, und die Losung wurde gerührt, bie der pH-Wert 4 betrug» Bas Geaisch, " wurde gefiltart, und das Filtrat wurde mit Ithanol (15 el) verdünnt und τα« ausgefallenen Guaai abgegossen. Der GuMti wu ede mit Iceton gerührt _t worauf das Genisch j gefiltert wurde. Der feste Rückstand bestand aus dem N-Hetnylglucamineal« des 2,S-Dicarboxy-$HKethyl-4,10-dihydroacy-1,7-phjmftnthrolinB_t Fp. 210°0| (Zersetzung), Molekularforael « C^ ^H₁ qO^ · ²⁰T³17°5^Ν·^Η2°· ^Die wisserige Lösung hatte einen pH-Vert von 4.

Beispiel 29

Ss wurde wie bei Beispiel 7 gearbeitet, mit der Abweichung, dass als Ausgangsstoff 1,4-Diamino-2-brombensol anstelle von 2,4-Dia»ino-1-n-butylbenzol verwendet wurde, und dass das als Zwischenprodukt anfallende Ms-Anil (Fp. 100 bis 101⁰C nach Bmlcristallisierung aus Methanol) analog dem Verfahren gemass demselben Beispiel in Diphenylether cyclisiert wurde· Das Produkt (Ip. 28? bis 284°C nach ümkristallisierung

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aus Dimethylsulfoxyd) «ar entweder 5-Bro»-2,7-dimethoxyc»bonyl-4,9-dihydi*ox^ oder

(vermutlich entspricht wahrscheinlich

die svelte Möglichkeit der Tatsache)· Das Produkt vurde analog Beispiel 15 durch Erwärmung sit einem Gemisch aus !Essigsäure und Salzsäure während 10 Stunden hydrolysiert. Somit erhielt »an 5-BroB·» 2_f7'-diearlx»^^,9*dih7drQa7P7rido(2_t3^)^inoliJi oder vermutlich.

phenanthroline Fp. 290°C (Zersetzung)·

Beispiel 30

Es wurde wie bei Beispiel 7 gearbeitet, sit der Abweichung, dass als Ausgangsstoff 1,4-Diaadno-2-ohlorbensol anstelle Ton 2,4-Maarijao—1-n-butylben*ol verwendet und das als Zwischenprodukt anfallende Bis-Anil (Fp₆ 100 bis 102⁰C nach TMkristallisierung aus Äthanol) analog dem Verfahren gemaas demselben Beispiel in Diphenylether cyclisiert wurde*

Das Produkt (Fp. 292 bis 294°C (Zersetzung) nach Uakrlstallisierung aus Dimethylsulfoxyd) war entweder

(2,5-g)chinolin oder vemutlich 5-(JhIOr-J,8-dimethoxycarbonyl-1,10-a^ihydroxy-4,7-phenantbxolin. Das Produkt iiurde mit Hatriumhydroxyd analog Beispiel 8 hydrolysieD't. Somit erhielt man entweder 5-Chlor-

209815/1797 "

2,7-dicarbofcy-4,9-dlhydrj,rrdo(2,3-g)chinolin oder vermutlich

4»7~phen*iithrolin als Halbhydrat nacli dem Vaechen Bit siedendem lthanol. Fp. 280°0 (Zersetzung).

Beispiel 31

Ss wurde nie "bei Beispiel 7 gearbeitet, mit der Abweichung, dass als Ausgangsstoff 1,4-Diamino-2-trifluormethylbenzol anstelle von 2,4-Diajaino—1~n-lmtylbenzol verwendet und das als Zwischenprodukt anfallende rohe Bis-Anil analog dem Verfahren geaass demselben Beispiel in Diphenyläther cyclisiert wurde. Das Produkt (Fp. 5O2°C (Zersetzung) nach lüakristallisierung aus Diaetnylsulfoxyd) war entweder 5-⁽rri-

pyrido(2,3-g)chinolin oder vermutlich 5-Xrifluormethyl-3,8-dimethoxycarbonyl-1, lO-^ihydroxy--^·,?- phenanthrolin. Das Produkt wurde durch Erwännung nit Fatriumhydroxyd geBass Beispiel 2 hydrolysiert. SoBit erhielt man 5-Trifluormethyl-2_i7~dicarboxy-4-,9--dihydrox3rp7rido(2,3-g)chinolin oder vermutlich 5-5ßrif luorBethyl-3,8-dicarbo3C3r-1 _t10-<ÜJiydrox3M-,7-· phenanthrolin als Dihydrat, Fp. 320⁰C (Zersetzung).

Beispiel 52 Bas Dinatriumsalz des 6-n-Propyl-2,8-dicarboxy-4,10

dihydroxy-1,7-phenanthrolin (20 g; durch ein 90er

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Ifaschengitter gesiebt - in diesem und dem nachfolgenden Beispiel sind alle Maschengrdssen nach dem britischen Bor« 410:1962 angegeben) und Lactose (15 Si durch ein 90er Basehengitter gesiebt) werden gründlich miteinander vermengt. Somit erhielt man eine pulYerfSrmige Zubereitung sur Inhalation für medizinische Zwecke·

Beispiel 33

Eine Aerosol-Zubereitung wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

das Diiiatriumsalz des 6-n-Butyl-2,8-diearbo^-4>,10-dihydroaty-1,7-jhenantftrolins (2 Vol%; durch ein 90er Haschengitter gesiebt),

Isoprenalineulfat (0,1 Vol#j durch ein 90er Maachengitter gesiebt) und

Treibmittel ad 100 VoI* (bestehend aus einem Gemisch aus I&chloardifluermethan und 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorftthan im YolumenTerhiltnis wie 60 t 40). Somit erhielt man eine Aerosol-?ormulierung zur Inhalation ffir medizinische Zwecke·

Beispiel

Kin Gemisch aus dihydroxy-1,7-phennnthrolin (50 g) und Mannit (25 g) wurde in Hartgelatinkapseln eingefüllt. Somit erhielt man Kapseln mit jeweils zwischen 23 und 500 mg Wirkstoff zur oralen Verabreichung für medizinische Zwecke.

- 50 -

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Der dabei verwendete Virketoff wurde durch eine IqulTalente Menge an 2,8~Diäthoacycarbonyl-4_>10-

~1,7-w-rolin ersetzt. Somit

erhielt man Kapseln xit jeweils swischen 23 und 300 ag Wirkstoff cur oralen Verabreichung für therapeutische Zwecke*

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Claims (1)

1. - Λ—

   Patentansprüche Λ · Pyridochinolinderival» der Formel

   und deren nicht toxische pharmazeutisch zulässige Salze,

   wobei der Benzolring A eine Gruppe der Formel

   oder

   COR^£

   al B

   E¹

   OH

   OH

   COR^C

   II III

   oder

   209815/1797

   IV

   OH

   j .

   bedeutet, wobei in den !Formeln Il bis V s die gemeinsame Bindung zwischen dem Pyridinring und dem

   Λ Benzolring A in Formel I andeutet, E ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal darstellt, E ein Eydroxyradikal, ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkoxyradikal mit 7 bis iO Kohlenstoffatomen oder ein Phenoxyradikal darstellt und der Benzolring B gegebenenfalls nicht mehr als zwei Substituenten aus der Gruppe: Alkylradikale mit Λ bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylradikale mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ü?rif luormethyl-, Phenyl- und Phenoxyradikale* Hnlogenatome. Radikale dar Formel

   V₁ worin R^ ein Alkylradikal mit Ί bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und E ein Alkylradikal mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylradikal darstellt, oder worin -HR^R ein stickstoffhaltiges heterocyclisches Radikal mit nicht mehr als 7 Ringatomen darstellt, tragen kann, oder der Benzolring B im Falle der Formel II oder Formel IV gegebenenfalls ein Alkyl enradik.il mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen

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   tragen kann, wobei wenn R ein Methylradikal darstellt, die Verbindungen lediglich 1,7-Phenantlirolinderivate sind, die entweder einen C^- bis Gc-Alkyl-, C^- bis C^-Alkoxy-, Phenoxy-, Piperidino- oder Morpholinosubstituenten in der 5- oder 6-Stellung oder 5>6-Dimethyl- oder ^Phenyl-6-methoxysubstituenten oder einen 5,6-Alkylensubstituenten mit 3 bis 5 Kohlenstoff atomen tragen; mit Ausnahme von 2,8-Dicarboxy-4,10-dihydroxy-1,7~phenanthrolin und dessen Dialkylestern mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylradikal und 4,9-Dihydro3cy-2,7--dimethoxycarbonylpyrido(2,3-g)-chinolin sowie den nicht toxischen pharmazeutisch zulässigen Salzen dieser Verbindungen.

   2. Pyridochiaolinderivate der formel I nach Anspruch 1, dadurch. Cfffry^n^i ^ii^w^ _T dgfrg der Benzolring A eine Gruppe der Formel H₉ iEII, ΓΓ oder V darstellt, worin a in den Pormeln XX bis V die gemeinsame zwischen dem Pyridinring und dem Benaolring A der Formel I andeutet, dass R¹ ein Vasserstoffatom darstellt, dass B² ein 5ydroxyradikal, ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Sohleastoffatomen, ein Phenylalkoxyradikal mit 7 bis 10 Kohlenetoffatomen oder ein Phenaryradikal darstellt, und dass der Bensolring B gegebenen falls bis au zwei Bubstituenten aus der Gruppe: Alkylradikale mit Λ bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl-, Phenyl- und Phenoxyradikale, Halogenatome

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   und KB^B^Badikale, worin Ir und E gleiche oder verschiedene Alkylradikale Kit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, tragen kann; oder nicht toxische pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindungen Jedoch «it Aunrmhae τοη 2,8-Dicarbojcy--4,10-dihydroxy-1,f-phenanthrolin und dessen Dialkylestera mit C^- bis Cg-Alkylradikalen sowie 4,9-Dihydroxy-2,7-diaethoi7carbonylpyrido(2_t3-g)cliinolin und nicht toxischen pharmazeutisch zulassigen Salzen dieser Verbindungen«

   3· 1,7-PhenanthrolinderiYat der formel

   0Ξ

   worin H ein Wasserstoff atom darstellt, E ein Hydroacyradikal darstellt und der Bensolring B ein C^- bis

   in 6-Stellung des Sbenanthrolinkerns

   tragt} oder ein nicht toxisches pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung.

   4· Verbindung nach .Anspruch 3« dadurch gekennzeichnet« dass das in 6-Stellung befindliche Alkylradikal 2 bis 4 Sjohlenstoffato&e enthalt« — 5 ~

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   5- Pyridochine 11 ^derivate der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Bensolring A eine Gruppe der formel II, III, 17 oder T darstellt, worin a in den Foxrneln II bis 17 die gemeinsame Bindung zwischen dem Pyridinring und dem Benzolring A der

   A-

   Formel I andeutet, dass B ein Vaseerstoff atom darstellt, dass Έτ ein Hy&roxyradlkal, ein mit 1 Ms 6 Kohlenstoff at omen, ein Phenylalkoxjxadikal mit 7 bis 1G Kohlenstoff at omen oder ein Ehenoxyradikal darstellt, und dass der Benzolring B gegebenenfalls bis su zwei Substituenten aus der Gruppe: Antiradikale mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylradikale mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl-, Ihenyl- und Hienoxyradikale, Halogenatome und HE^R -Badikale, worin R^ and R gleiche oder -verschiedene Alkylradikale mit je i bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, tragen kann, oder dass im Falle der Formel II oder IT der Benzolring B gegebenenfalls ein Alkylenradikal mit 3 bis 5 Kohlenstoffetomen tragen kann; oder nicht giftige, pharmazeutisch, zulässige Salze dieser Verbindungen jedoch mit Ausnahme von 2,8-Dicarboxy-4,10-dihydroxy--1,7-phenanthrolin und dessen Dialkylesterh mit C^- bis Og-Alkylradifcalen sowie 4,9-Dihydroxy-2,7-dimethoxycarbonylpyrilo(2,3-g)chinolin und den nicht toxischen pharmazeutis3h zulässigen Salzen dieser Verbindungen·

   20981 H/1797

   6· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass H^ ein llethoxy-, Ithoxy-, a-Propoxy-, n-Butoxy-, n-Pentyloxy- oder Bensyloxyradikal darstellt·

   7* Verbindungen nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daiis der Hing B bis zu zwei Substituenten aus der Gruppe: Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, HeacjKL-, Heptyl-, Octyl-, Cyclohexyl-, Methoxy-, Ithoxy-, Propoxy-, ÜJrifluormethyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Dimethylamine*-, Biäthylamino-, Bipropylamino-, Dibutyiamino- und F-Methylanilinoradikale, Fluor-, Chlor- und Bromatom«», und gesättigte heterocyclische Radikale mit 5» 6 odes* 7 Eingatomen und mit einem Stickstoffatom als Hetero-Atom und gegebenenfalls mit einem zweiten HeteiO-Atom in Form eines Sauerstoff atoms, tragt.

   8. Verbindjuigen nach Anspruch i oder 6 und der Formel TX oder TIXIr, dadurch gekennzeichnet, dass der Ring B ein Trimethy].en-, Tetreuaethylen- oder Pentamethylenradikal Mtträgt·

   9· Verbindungen nach Anspruch fl oder 7 und der Formel VI, dadurch gekennzeichnet, dass B* ein Wasserstoff atom darstellt, dtiss S^ ein ^jrdroxyradikal darstellt, und dass der Bens.olring B ein 0,- bis Cc-Alkylradikal in 6-Stellung des Kerns trägt.

   209815/1797

   5*?

   10« Verbindungen nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass der Benzolring B ein n-Eropyl-, n-Butyl-_t tert·-» Butjl- oder n-Pentylradikal in 6-Stellung des Kerne trägt·

   11. SaIs nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es ein nicht toxisches, pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz ist.

   12· Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass B^ ein Hyuroxyradikal darstellt und/oder das oder die Einghydroxyradikale ausreichend sauer sind, und dass die Salze ein nicht giftiges, pharmazeutisch zulässiges kationisches Teil enthalten.

   13· 6-n~Batyl-2,8-dicarboxy-Jl·» 10-dihydroxy-i, 7-phenanthrolin oder ein nicht toxisches pharmazeutisch zulässiges Salz davon.

   14. 2,e-Diearboxy-*, 10-dihytooxy-^n-propyl-i ,7-phenanthrolin oder ein nicht toxisches pharmazeutisch zulässiges Salz davon·

   15. 2,8-Dic8xboxy-4,10-dihydroxy-6-n-ρentyl-1,7-phenanthrolin oder ein nicht toxisches pharmazeutisch zulässiges Salz davon.

   • 8 -

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   sntfW^flf*^ «£'

   16· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1» wobei A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und B ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man die Conrad-Idmpach-Beaktion an einer Diaminoverbindung der folgenden Formel

   XI

   NH,

   oder

   XII

   worin B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, sowie einer Verbindung der Formel

   B^O.GHB^CO.COB²

   XIII

   worin B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und H ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen

   20981 5/ 1797

   2U969.2 S3

   darstellt, durchführt.

   17· Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Stufe der Conrad-Limpach-Reaktion bei 80 bis 110°C in einem aromatischen Kohlenwasserstoff -LSsungsmittel und in einem Apparat, der die Entfernung des leaktionswassers erleichtert, durchgeführt wird.

   18. Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Stufe der Conrad-Iimpaeh-Beaktion in der Weise durchgeführt wird, dass die als Zwischenprodukt anfallende Verbindung derFormel ΧΠΓ oder XV entweder in Diphenylether oder oc-Chlornaphthalin auf 250 his 250°C oder mit PolTphosphorsäure auf 1JO bis 180⁰C erhitzt wird.

   19· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Abspruch 1, wobei A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, E ein Wasserstoff atom darstellt und Br ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkoxyradikal mit 7 bis 10 Kohlenstoff atomen oder ein Phenoxyradikal darstellt, dadurch gekenn«· ) zeichnet, dass eine Diaminoverbindung der !Formel

   XI oder XII mit einem Acetylenderivat der Formel

   E²CO.C*C.COR² XVI

   worin B^ die eben angegebene Bedeutung hat, zu einer

   209815/1797 - 10- -

   2H9692

   Verbindung ungesetst wird, die in einer ihrer! tauto-Bereu Formen die Formel XIV baw. XV hat, worin E ein Wasserstoff atom darstellt, und dass diese Verbindung durch Eingschluse durch Erwärmung sit z.B. Diphenyläther oder <*~Chlornaphthalin auf 230 Ms 25Q°G oder s.B· mit Polyphoephoraäure auf 150 bis 180⁰O in das Endprodukt umgewandelt wird»

   20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch * 1, wobei A und E die in Anspruch Λ angegebenen Bedeutungen haben und R^ ein HydrosyradiTral darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass der entsprechende Alkyl-, Phenjrlalkyl- oder Phenylester oder das entsprechende Ältril oder Aeid einer Hydrolyse unterworfen wird·

   21· Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydrolysierungsndttel ein Alkalimetallhydraxyd ode.? ein anorganische Säure verwendet.

   22. Verfahren zu? Herstellung einer Verbindung nach Anspruch i, wobei A und E die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und E ein Alkoxyradikal »it 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechende Carbonsäure verestert od&r ein entsprechender Ester ungeestert wird.

   - 11 -

   20981 5/ 1 797

   23· Verbindung der Formel I, worin der Bensolring eine Gruppe der Formel II, III, IT oder Ϋ darstellt und a, H₉ E^ und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein nicht toxisches pharmazeutisch zulässiges SaIs einer solchen Verbindung jedoch mit Ausnahme von 2,8-Dicarboay-4_t10-dihyxiroxy-1,7-phenanthrolin und dessen Malkylestern mit C^- bis Cg-AUcylradikalen sowie ^,^Dihydroxy^^-dimethoxyc»rbonylpyrido(2,3-«)chinolin und deren nicht toxischen pharmazeutisch, zulässigen Salsen, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung nach einem Verfahren gemSas einem der Ansprüche 16 bis 22 hergestellt wurde.

   24. Pharmazeutische Hasse, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der Formel I₁ worin der Benzolring A eine Gruppe der Formel II, III, IV oder V darstellt, wobei in den Formeln II bis V a die gemeinsame Bindung zwischen dem Pyridinring und dem Benzolring A in Formel I andeutet, H ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal darstellt, E ein Hydroxyradikal, ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkoxyradikal mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenoxyradikal darstellt und der Benzolring B gegebenenfalls nicht mehr als zwei Substituenten aus der Gruppe: Alkylradikale mit Λ bis

   - 12 -

   209815/1797

   8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylradikale mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl-, Phenyl- und Phenoxyradikale, Halogenatome, Radikale der Formel , worin R⁵ ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und E ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylradikal darstellt, oder worin -HE³R ein stickstoffhaltiges heterocyclische Radikal mit nicht mehr als 7 Rineatomen darstellt, tragen kann, oder der Benzolring B im Falle der Formel II oder Formel IV gegebenenf alle ein Alkylenradikal mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen tragen kann, wobei wenn R¹ ein Methylradikal darstellt, die Verbindungen lediglich 1,7-Phenanthrolinderivate sind, die entweder einen O₁- bis Ce-Alkyl-, C^- bis C^-Alkoxy-, Phenoxy-, Piperidino- oder Morpholinpsubstituenten in der 5- oder 6-Stellung oder 5»6-Bimethyl- oder 5-Phenyl-6-methoxysubstituenten oder einen 5,6-Alkylensubstituenten mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen tragen; oder «in nicht toxisches pharmazeutisch solassiges SaIs einer solchen Verbindung in Mischung mit einem nicht toxischen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

   25· Hasse nach Anspruch 24-» dadurch, gekennzeichnet, dass si· für Verabreichung durch. Inhalation geeignet ist.

   26. Hasse nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass

   - 13 209815/1797

   2U9692

   sie fur intravenöse Verabreichung geeignet ist.

   27· Hasse nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass sie für orale Verabreichung geeignet ist·

   28. Hasse nach einem der Ansprüche 24 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass sie auaserjeiner Verbindung der Formel I auch einen oder mehrere Wirkstoffe aus der Gruppet

   ß-a&renergische Stimulanzien, Prostaglandine mit einer die Bronchien erweiternden Wirkung und Phoephodieeterase-Inhibitoren aus der folgenden. Gruppe: a)

   b) 2-Aadjao^

   (^yl,5-a)pyrimidine_1K in denen das Alkjlradikal 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalt,

   c) Theophillin nnA Terwandte 315?^^H ^a T fcyK y^pfht v\+ xit O₁- bis C^-Alkylradilcalen und

   d) 6,8-Dialk

   pyriaidine ait C^- bis C^-J enthalt·

   29· Hasse nach eines der Ansprüche 24 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1 bis 50 Gev^ einer Verbindung der Formel I oder eines nicht toxischen pharmazeutisch zulässigen Salzes davon enthalt.

   DR.-IHC I- i f -ι .!γ- 14 gnus

   2098 15/1797 .■ · ' ^R