DE2536913A1

DE2536913A1 - Heterocyclische verbindungen

Info

Publication number: DE2536913A1
Application number: DE19752536913
Authority: DE
Inventors: Michael John Cooper; John Preston
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1974-08-19
Filing date: 1975-08-19
Publication date: 1976-03-04
Also published as: NL7509692A; IE41643B1; CH621342A5; IE41643L; ES440327A1; GB1474399A; ZA754979B; LU73210A1; AR207476A1; DD123338A5; SE415658B; IN140439B; FR2282273A1; US4027023A; PL101804B1; SU856382A3; HU172146B; SE7509209L; AU8351175A; IL47855A

Description

PATENTANWÄLTE

JR.-I N G. H. Fl N CKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGEIR

ε MCNCHEN 5, Müllerstraßa 31
Fernruf; (089) '2ό 60 £0 Telegramme: Claims München Telex: 5239 03 ciaimd

19. August 1975

Mappe 23815 - Dr. K/by Case HI 27225

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD, London, Großbritannien

Heterocyclische Verbindungen

Priorität: 19.S.74 - Großbritannien

Die Erfindung bezieht sich auf heterocyclische Verbindungen und insbesondere auf Cinnolinderivate, welche als Inhibitoren der Folgen der Kombination von reaginartigen Antikörpern und ihren Antigenen wirken.

Gemäß der Erfindung werden Verbindungen der Formel

COR

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worin R für ein Hydroxy-, C, g-Alkoxy-, C^^-Alkoxyalkoxy-, C, _^-Dialkylaniinoalkoxy-, C^^-Phenylalkoxy-, Phenoxy-, Amino-, Hydrazino-, Hydroxy amino-, (C,. ,-Alkoxy)carbonylmethylamino- oder 1,2,3,^zt-Tetrazol-5-ylamino-Radikal steht und der Benzolring A ggf. ein oder zwei Substituenten tragen kann, die aus C^ ,--Alkyl-, Cj-y-Cycloalkyl-, C, ^-Alkoxy-, Benzyl-, Amino-, C. ,-Alkylamino-, Cpc-Alkanoylamino- und Benzyloxycarbonylamino-Radikalen, Nitrogruppen, Halogenatomen und Phenylradikalen, die ihrerseits durch ein oder zwei C.^-Alkoxyradikale, Nitrogruppen und Halogenatome substituiert sein können, ausgewählt sind, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon, vorgeschlagen, wobei jedoch Cinnolin-3-yl-carbonsäure und deren Äthylester, S-Chlorocinnolin^-yl-carbonsäureäthylester und 7-Chlorocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon ausgeschlossen sind.

Ein geeigneter Wert für R ist beispielsweise ein Hydroxy-, Methoxy-, Athoxy-, 2-Äthoxyäthoxy-, 2-Diäthylaminoäthoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Hydrazino-, Hydroxyamine-, Methoxycarbonylmethylamino- oder 1,2,3,4-Tetrazol-5-ylamino-Radikal, Der Benzolring A kann ggf. ein oder zwei Substituenten tragen, die beispielsweise aus Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Cyclohexyl-, Methoxy-, Benzyl-, Amino-, Isopropylamino-, Acetylamino- und Benzyloxycarbonylamino-Radikalen, Nitrogruppen, Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dinitrophenyl- und Chlorophenylradikalen und Fluor-, Chlor- und Bromatomen ausgewählt sein können.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel I, worin R die unmittelbar vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und der Benzolring A ggf., beispielsweise in den 7,8-Stellungen (relativ zum Cinnolinkern), zwei Methylradikale trägt oder, beispielsweise in der 6-Stellung (relativ zum Cinnolinkern), ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Cyclohexyl-, Methoxy-, Benzyl-, Amino-, Isopropylamino-, Acetylamino- oder Benzyloxycarbonylamino-Radikal, eine Nitro-

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gruppe, ein Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dinitrophenyl- oder ChIorophenylradikal oder ein Chlor- oder Bromatoin trägt, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon vorgeschlagen, wobei jedoch Cinnolin-3-yl-carbonsäure und deren Äthylester, ö-Chlorocinnolin-jS-yl-carbonsäure-äthylester und 7-Chlorocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon ausgeschlossen sind.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel I, worin R für ein Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, 2-Diäthylaminoäthoxy-, Phenoxy-, Hydroxyamine- oder 1,2,3,4-Tetrazol-5-ylamino-Radikal steht und der Benzolring A in der 6-Stellung (relativ zum Cinnolinkern) ein Äthyl-, n-Propyl-, Cyclohexyl-, Amino-, Acetylamino-, Phenyl-, p-Chlorophenyl- oder Dinitrophenylraaikal oder ein Chlor- oder Bromatom trägt, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon vorgeschlagen, wobei jedoch 6-Chlorocinnolin-3-ylcarbonsäure-äthylester und die pharmazeutisch zu lässigen Salze davon ausgeschlossen sind.

Bevorzugte spezielle erfindungsgemäße Verbindungen sind 6-Bromocinnolin-3-yl-carbonsäure und G-Phenylcinnolin^-yl-carbonsäure sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.

Geeignete erfindungsgemäße Salze für den Fall, daß die Verbindung der Formel I ausreichend basisch ist, sind pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Beispiele sind Hydrochloride, Hydrobromide, Tartrate und Citrate. Geeignete Salze für den Fall, daß die Verbindungen der Formel I ausreichend sauer sind, sind Salze, in denen der anionische Teil sich von Verbindungen der Formel I ableitet und der kationische Teil ein pharmazeutisch zulässiges Kation ist. Beispiele hierfür sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Aluminiumsalze und Salze mit pharmazeutisch zulässigen organischen Basen, wie z.B. N-Methylglueamin, Triethanolamin oder 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Analogieverfaliren erhalten werden, welche weitere Erscheinungsformen der Erfindung darstellen.

Gemäß einer weiteren Erscheinungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, welches dadurch ausgeführt wird, daß man eine Verbindung der Formel

.COR

worin R und Ä die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oxydiert, um den Dihydropyridazinring zu aromatisieren.

Geeignete Oxydationsmittel sind beispielsweise Blei-tetraacetat, Mangandioxid, 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzochinon und Azodicarbonsäure-diäthylester. Ein alternatives Oxydationsmittel ist Sauerstoff, ggf. in Anwesenheit eines Oxygenierungskatalysators. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Niederalkyl-niederalkanoat mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Äthylacetat, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. Toluol, ausgeführt werden. Die Reaktion kann ggf. bei einer mäßig erhöhten Temperatur, beispielsweise unter Rückfluß, ausgeführt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II können wie folgt erhalten -werden:

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COR

III

Thionylchlorid Dime thylformamid Rückfluß

Cl

COR

IV

Natriumborohydrid oder Natriuncysnoborohydrid Äthylacetat Dimethylformamid

II

wie es beispielsweise in Beispiel 1 näher beschrieben ist.

Gemäß einer weiteren Erscheinungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R für ein Kydroxyradikal steht und A die oben angegebene Bedeutung besitzt, sowie der pharmazeutisch zulässigen Salze davon, welches dadurch ausgeführt wird, daß man eine Verbindung der Formel

worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt und Gy für ein Alkoxycarbcnyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Cyano-, Carbaraoyl- oder Thiocarbamoylradikal steht, hydrolysiert.

Die Hydrolyse wird in Gegenwart von ¥asser ausgeführt. Ggf. kann auch ein.organisches Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, an-

— 5 —

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we πend sein. Ein geeignetes Hydrolysemittel ist beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, wie z.B. Natriumhydroxid, oder eine anorganische Säure, wie z.B. Salzsäure. Die Reaktion kann ggf." bei einer mäßig erhöhten Temperatur, beispielsweise bei etwa 100⁰C, ausgeführt werden.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Ester der Formel V kennen durch hier beschriebene Verfahren erhalten v/erden, und die anderen Ausgangsmaterialien der Formel V können durch allgemein bekannte synthetische Verfahren erhalten v/erden.

Gemäß einer-weiteren Erscheinungsform betrifft die Erfindung ein Verfaliren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, v»Orin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und A ein oder zwei Aminoradikale trägt, sowie der pharmazeutisch zuliissicen Salze davon, welches dadurch ausgeführt wird, daß man die entsprechende Verbindung, worin der Benzolring A ein.oder zwei Nitrogruppen trägt, katalytisch hydriert.

Ein geeigneter Hydrierungskatalysator ist beispielsweise Palladium- auf -Holzkohle . Die HydrJ irung kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem C-_,-Alkanol, z.B. Äthanol, ausgeführt werden.

Gemäß einer weiteren Erscheinungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt und R für ein Amino-, Hydrazine-, Hydroxyamino-, (C*.-Alkoxy)carbonylmethylamine»- oder 1,2,3,4-Tetrazol-5-ylamino-Radikal steht, sowie der pharmazeutisch zulässigen Galze davon, welches dadurch ausgeführt wird, daß man ein entsprechendes Säurehalogenid mit einer Verbindung der Formel RH, worin R die unmittelbar vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

Geeignete Säurehalogenide sind beispielsweise die Säurechloride, Vielehe in üblicher Weise aus der entsprechenden Säure hergestellt werden können. Die Reaktion, bei der ein Säurehalogenid eine Rolle spielt, kann in einem geeigneten organischen Lo-

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sungsmittel, wie z.B. Pyridin oder Methylenchlorid (in Gegenwart von Triäthylamin) ausgeführt werden.

Gemäß einer weiteren Erscheinungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Benzolring A ein oder zwei Cp c-Alkanoylaminoradikale trägt, sowie der pharmazeutisch zulässigen Salze davon, welches dadurch ausgeführt wird, daß man eine entsprechende Verbindung, worin der Benzolring A ein oder zwei Aminoradikale trägt, acyliert.

Ein geeignetes Acylierungsmittel ist beispielsweise ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid, das sich von einer Cp ,--Alkansäure ableitet. Die Reaktion kann ggf. in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, und bei einer maß:
führt werden.

bei einer mäßig erhöhten Temperatur, wie z.B. 100⁰C, ausge-

Gemäß einer weiteren Erscheinungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt und R für ein Amino-, Hydrazino-, Hydroxyamine- oder (C^_^-Alkoxy)carbony lnethylamino-Radikal steht, sowie der pharmazeutisch zulässigen 3alze davon, welches dadurch ausgeführt wird, daß man einen entsprechenden Ester, worin R für ein C^_g-Alkoxyradikal steht, mit Ammoniak, Hydrazin, Hydroxylamin oder einem (C. ,-Alkoxy)carbonylmethylamin umsetzt.

Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie z.B. einem trockenen C, ,-Alkanol, beispielsweise Äthanol, ausgeführt.

Gemäß einer weiteren Erscheinungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Benzolring A ein Nitrophenyl- oder Dinitrophenylradikal trägt, sowie der pharmazeutisch zulässigen Salze davon, welches da-

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durch ausgeführt wird, daß man eine entsprechende Verbindung, worin der Benzolring A ein unsubstituiertes Phenylradikal trägt, nitriert.

Die Nitrierung kann beispielsweise mit Hilfe von konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluß ausgeführt werden.

Gemäß einer weiteren Erscheinungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Ä die oben angegebene Bedeutung besitzt und R für ein C. r-Alkoxy-, C-, ^--Alkoxyalkoxy-, C/ ^^-Dialkylaminoalkoxy-, CU^-Phenylalkoxy- oder Phenoxyradikal steht, sowie der pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon, welches dadurch ausgeführt wird, daß man eine entsprechende Säure verestert.

Die Veresterung kann in der üblichen Weise ausgeführt werden. Beispielsweise kann ein Säureanhydrid oder ein Säurehalogenid, wie z.B. ein Säureciilorid, mit dem entsprechenden Alkohol (RH) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. in trockenem Tetrahydrofuran, umgesetzt werden. Die Reaktion kann bei einer mäßig erhöhten Temperatur, wie z.B. unter Rückfluß, ausgeführt werden.

'Gemäß einer weiteren Erscheinungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Benzolring A ein oder zwei C,, , -Alkylaminoradikale trägt, sowie der pharmazeutisch zulässigen Salze davon, welches dadurch ausgeführt wird, daß man eine entsprechende Verbindung, worin der Benzolring A ein oder zwei Aminoradikale trägt, mit einem

Aldehyd oder Keton der Formel R COR , worin R¹ für ein Alkyl-

2
radikal steht und R für ein Wasserstoffatom, oder ein Alkyl-

1 2

radikal steht, mit der Einschränkung, daß R COR nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthält, entweder in Gegenwart von Wasserstoff und eines Hydrierungskatalysators, wie z.B. eines Platinkatalysators, oder in Gegenwart eines Alkalimetall-boro-

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hydrids oder eines Alkalimetall-cyanoborohydrids, wie z.B. Natriumborohydrid oder Natriumcyanoborohydrid, umsetzt.

Das oben beschriebene reduktive Alkylierungsverfahren kann ggf. in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, ausgeführt v/erden.

Die oben erwähnte Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch ihr Vermögen demonstriert v/erden, bei Ratten eine passive kutane Anaphylaxe zu inhibieren, die durch reaginartige Antikörper gegenüber Eialbumin induziert wird, wobei Bordetella pertussis als Hilfsmittel verwendet wird. Die Aktivität der einzelnen erfindungsgemäßen Verbindungen hängt bei diesen Tests von ihrer jeweiligen chemischen Struktur ab, aber im allgemeinen zeigen die Verbindungen bei Dosen von 0,2 bis 20 mg/kg eine Aktivität. 3ei diesen Verbindungen wurden bei Anwendung von Dosen, bei welchen sie in dein oben erwähnten Test eine Aktivität zeigen, keinerlei Giftwirkungen oder andere unerwünschte Nebeneffekte beobachtet. Ein besonders wichtiges Merkmal der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt darin, daß sie u.a. oral aktiv sind.

Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung bei warmblütigen Säugern, wie z.B. beim Menschen, zur Behandlung von intrinsischem (nicht-allergischem) Asthma oder einer Krankheit oder eines Syndrons, die bzw. das durch eine Antigen/Antikörper-Reaktion initiiert wird, wie z.B. allergisches Asthma, Heufieber, Urticaria oder autoimmune Krankheiten, verwendet wird, dann wird empfohlen, diese Verbindung wie folgt zu verabreichen:

(1) oral in einer Dosis von 5 mg bis 250 mg je Person in geeigneten Abständen, wie z.B. in 6stündigen Abständen über den Tag verteilt; oder

(2) durch Inhalation in Dosen von 0,01 mg/kg bis 1 mg/kg in geeigneten Abständen, wie z.B. in 6stündigen Abständen über den Tag verteilt; oder

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(3) intravenös in einer gesamten täglichen Dosis von 10 bis 100 mg je Person; oder

(A-) als Suppositorien in Dosen von 5 "bis 250 mg.

Gemäß einer weiteren Erscheinungsform der Erfindung v/erden pharmazeutische Zusammensetzungen vorgeschlagen, die eine Verbindung der Formel I, worin R für ein Hydroxy-, C,, ,--Alkoxy-, C-zg-Alkoxyalkoxy-, C^.Q-Dialkylaminoalkoxy-, C₇_₁₀-Phenylalkoxy-, Phenoxy-, Amino-, Hydrazino-, Hydroxyainino-, (£„_,-Alkoxy)carbonylmethylamino- oder 1,2,3, 4—Tetrazol-5-ylarnino-Radikal steht und der Benzolring A ggf. ein oder zwei Substitusnten tragen kann, die aus C, ,--Alkyl-, C₁- .-,-Cycloalkyl-, C₁ _-,-Alkoxy--, Benzyl-, Amino-, C, ι-Alkylariino-, Cpc-Alkanoylaminc- und Benzyloxycarbonylamino-Radikalen, Nitrogruppen, Halogenatomen und Phenylradikalen, die ihrerseits durch ein oder zv/ei C^ ^-Alkoxyradikale, Nitrogruppen und Halogenatoiae substituiert sein können, ausgewählt sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon sowie ein inertes pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können alle durch herkömmliche Methoden unter Vervendung herkömmlicher Exzipienzien erhalten v/erden. Die Zusammensetzungen können eine oral verabreichbare Einheitsdosierungsform, wie z.B. die Form einer Tablette oder einer Kapsel, aufweisen, wobei Tabletten insbesondere 5 bis 50 mg des erfindungsgemäßen Cinnolinderivats enthalten. Alternativ können sie eine durch Inhalation verabreichbare Form aufweisen, wie z.B. die Form einer Lösung oder Suspension in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Medium, das durch Inhalation unter Verwendung eines herkömmlichen Verneblers oder eines Druckbehälters, wie z.B. eines Aerosolspenders, wie z.B. eines durch Atem betätigten Aerosolspenders, verabreicht wird. Alternativ können die Zusammensetzungen aus einem Gemisch des erfindungsgemäßen Bestandteils mit einem festen Verdünnungsmittel oder Trägermittel, wie z.B. Lactose, bestehen, wobei das Gemisch eine feine Teilchenform aufweist, die sich zur Verabreichung durch Inhalation unter Verwendung einer

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Pulverinhalationsvorrichtung eignet. Alternativ können die Zusammensetzungen auch eine Form auf v/eisen, die sich für intravenöse Verabreichung eignet, vie z.B. die Form einer sterilen Lösung oder Suspension. Schließlich können die Zusammensetzungen auch die Form von Suppositorien besitzen.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zu einen Cinnolinderivat eine oder mehrere der folgenden bekannten Verbindungen enthalten:

(a) Verbindungen, von denen bekannt ist, daß sie bei der Behandlung von Asthma verwendet werden können,und die ausgewählt sind aus:

I) Bronchodilatoren, wie z.B. Atropin oder ein ß-adrenergetisches Stimulierungsmittel, wie z.B. Isoprenalin, Adrenalin, Salbutamol, Orciprenalin oder Isoethacin;

II) Corticosteroiden, wie z.B. Beclomethason-dipropionat oder Betamethason-valerat; und

III) Phosphodiesteraseinhibitoren, wie z.B. Theophyllin oder Aminophyllin; und

(b) I) et-adrenergetische Blockierungsmittel, wie z.B. Phentolamin;

II) Prostaglandin-E^ oder -S₂;

III) 3-Acetamido-6-methyl-8-n-propyl-s-triazolo/4,3-a7-pyrazin;

IV) 2-Amino-4,6-di-Cj _^,-alkyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo/i,5-a7pyrimidine; und

V) 6,8-Di-C. _ι-alkyl-5 >6-dihydro-5-oxo-s-triazolo/4,3-cJ-pyrimidine.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können 1 bis 50 Gew.-?4 einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon enthalten.

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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiele 1-3
(Beispiel 1)

13 g Bleitetraacetat wurden zu einer gerührten Lösung von 4,25 g 6-Äthyl-1₎4-dihydrocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester in 400 ml Äthylacetat zugegeben. Die Suspension wurde 2 st bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 400 ml Wasser geschüttelt, worauf das Gemisch getrennt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde 3mal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf ca. 20 ml eingedampft, worauf etwa 50 ml Petroläther (Kp 40-6O⁰C) zugegeben wurden. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert. Auf diese Weise wurde 6-Äthylcinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester mit einem Fp von 71-73⁰C erhalten.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Äthylester wurde wie folgt erhalten:

Zu 1,23 g 6-Äthyl-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester wurden 35 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde allmählich auf den Siedepunkt erwärmt und dann unter Rückfluß erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde 2mal nacheinander in je 20 ml trockenem Toluol aufgelöst und eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff (4-Chloro-6-äthylcinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester) wurde in einem Gemisch aus 10 ml Dimethylformamid und 25 ml Äthylacetat aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde gerührt, und es wurden 0,76 g Natriumborohydrid zugegeben. Das Gemisch wurde 2 st gerührt und dann zu einem Gemisch aus 30 ml η Salzsäure und 150 ml Äthylacetat zugegeben, worauf das Gemisch getrennt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde 3mal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf ein kleineres VoIu-

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men eingedampft. Durch Zusatz von Petroläther (Kp 40-60°C) wurde 6-Äthyl-1,4-dihydrocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester mit einem Fp von 171-173°C zum Auskristallisieren veranlaßt.

In ähnlicher Weise, wie es oben hinsichtlich 6-Äthylcinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester beschrieben wurde, und unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

(Beispiel 2)

e-n-Butylcinnolin^-yl-carbonsäure-äthylester, Rp - 0,55 bei Dünnschichtchromatografie auf Silica (Kieselgel GF 2?4; E.. Merck, Darmstadt), wobei Äther als Eluiermittel verwendet wurde; und

(Beispiel 3)

ö-p-Chlorophenylcinnolin^-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 150 bis 152°C.

Die bei der Herstellung dieser beiden Verbindungen, nämlich 6-n-Butyl-1,4-dihydrocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester (Fp 150-152⁰C) und 6-p-Chlorophenyl-1,4-dihydrocinnolin-3-3'-lcarbonsäure-äthylester (Fp 254-256 C), verwendeten Ausgangsmaterialien wurden in ähnlicher Weise erhalten, wie es oben für die Herstellung von 6-Xthyl-1,4-dihydrocinnolin3-yl-carbonsäure-äthylester beschrieben ist.

6-p-Chlorophenyl-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, der als Ausgangsmaterial bei der Herstellung des zuletzt erwähnten Chlorophenylderivats verwendet wurde, wurde wie folgt erhalten:

250 ml trockenes Äthanol wurden gerührt und auf -40⁰C abgekühlt, währenddessen tropfenweise 35 ml Thionylchlorid zugegeben wurden. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung 10 min bei -40⁰C gerührt. 4,5 g e-p-Chlorophenyl^-hydroxycinnolin^-ylcarbonsäure wurden der gerührten Lösung bei -40 C zugegeben.

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Das Rüliren wurde fortgesetzt, und das Geniisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde dann

1 st auf Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther (Kp 60-80°C) umkristallisiert. Er besaß einen Fp von 259-261⁰C.

Beispiel 4

10 ml η Natriumhydroxid wurden zu einer gerührten Lösung von 2,3 g 6-Äthylcinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester in 10 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde es unter vermindertem Druck auf annähernd das halbe Volumen eingedampft und mit 20 ml Wasser verdünnt, worauf das Gemisch filtriert wurde. Das Filtrat wurde auf 0-5°C abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH

2 angesäuert. Die erhaltene Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther (Kp 40-60 C) kristallisiert, wobei ö-Äthylcinnolin-^-yl-carbonsäure mit einem Fp von 176-178⁰C (Zersetzung) erhalten wurde.

Beispiel 5

ö-n-Butylcinnolin-^-yl-carbonsäure (Fp 131-133°C) wurde aus dem entsprechenden 6-n-Butylderivat in ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 erhalten.

Beispiel 6

15 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid wurden zu 0,30 g 4-Hydroxy-6-phenylcinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester zugegeben. Das Gemisch wurde allmählich auf den Siedepunkt erhitzt und dann unter Rückfluß gehalten, bis die Entwicklung von Gasen aufhörte. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml trockenem Toluol aufgelöst, und die Lösung wurde eingedampft. Dieser Vorgang wurde

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dann wiederholt. Der Rückstand wurde in einem Genisch aus 5 al Dimethylformamid und 30 ml Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde gerührt, und dann wurden 0,25 g Natriumborohydrid zugegeben. Das Gemisch wurde 2 st gerührt und dann zu einem Gemisch aus 10 ml η Salzsäure und 50 ml Äthylacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde getrennt, und die Äthylacetatschicht wurde 3mal mit jeweils 20 ml Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (der aus 6-Fhenyl-1,4-dihydrocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester bestand) wurde in 50 ml Toluol aufgelöst. 1 g Bleitetraacetat wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 2 st gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml Wasser geschüttelt und getrennt. Die organische Schicht wurde 3mal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther (Kp 60-8O⁰C) kristallisiert, wobei 6-Phenylcinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester mit einem Fp von 160-162°C erhalten wurde.

Beispiele 7-9 Beispiel 7

Ein Gemisch aus 5 g Cinnolin-3-yl-carbonsäure, 65 g Kaisstärke, 130 g Calciumphosphat und 1 g Magnesiumstearat wurde komprimiert, und das komprimierte Geniisch wurde in Granalien aufgebrochen, so daß es durch ein 16-maschiges Sieb (British Pharmacopoeia 1968, S. 1373) hindurchging. Die hergestellten Granalien wurden in Tabletten komprimiert, die jeweils 50 mg des aktiven Bestandteils enthielten.

In ähnlicher Weise wurden Tabletten hergestellt, die 50 mg Cinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester (Beispiel 8) bzw. 6-Chlorocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester (Beispiel 9) enthielten.

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Beispiel 10

Eine Losung von 6-Bromo-1,4-dihydrocinnolin-3-yl-carbonsäureathylester in Äthylacetat (hergestellt v/ie weiter unten beschrieben) wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, v/orauf 10 g Mangandioxid zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 30 min auf Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wurde auf annähernd 25 ml eingedampft, und dann wurde Petroläther (Kp 60-8O⁰C) zugegeben, um 6-Bromocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester (Fp 151°C) zum Auskristallisieren zu veranlassen.

Die als Ausgangsmäterial verwendete Lösung wurde wie folgt erhalten:

50 ml trockenes Äthanol wurden gerührt und auf -40 C abgekühlt, währenddessen 2 ml Thionylchlorid tropfenweise zugegeben wurden. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung 10 min bei -40⁰C gerührt. 3,0 g 6-Bromo-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure wurden zu der gerührten Lösung bei -40 C zugegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde 1 st auf Rückfluß erhitzt und dann in Eis abgekühlt. Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit trockenem Äthanol gev/aschen. Auf diese Weise wurde 6-Bromo-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester mit einem Fp von 253°C erhalten.

Zu 3»0 g 6-Bromo-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester wurden 35 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde allmählich bis zum Siedepunkt erwärmt und dann auf Rückfluß erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, Der Rückstand wurde in 25 ml trockenem Toluol suspendiert und eingedampft. Der feste Rückstand (ö-Bromo^-chlorocinnolin^- yl-carbonsäure-äthylester) wurde in einem Gemisch aus 10 ml Dimethylformamid und 90 ml Äthylacetat aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 0-5°C abgekühlt und gerührt, und dann wurden 1,5 g Natriumborohydrid zugegeben. Das Gemisch wurde 2 st gerührt und dann zu einem Gemisch aus 100 ml η Salzsäure

- 16 6098 10/096 1

und 150 ml Äthylacetat zugesetzt. Die Schichten wurden getrennt, und die Äthylacetatschicht wurde 2mal nit je 100 ml Wasser gewaschen, über HgSO, getrocknet und filtriert.

Beispiele 11-15

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 10 wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen erhalten:

Beispiel Verbindung Fo ( C)

Mr. *

11 8-Bronocinnolin-3-yl-carbonsäure- 116-113

äthylester

12 D-Methoxycinnolin-3-yl-carbonsäure- 200-201

methylester

13 o-Cyclohexylcinnolin-o-yl-carbonsäure- 36-38

äthylester

14 7,8-Dimethylcinnolin-3-yl-carbonsäure- 108-110

äthylester

15 G-Benzylcinnolin^-yl-carbor.säure- 115

äthylester

3eisr>iel 15

50 ir.l η Natriumhydroxid wurden zu einer gerührten' Lösung von 3,3 g 6-3romocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester in 20 rcl Äthanol zugegeben. Die Lösung wurde in der Atmosphäre gekocht, um den größten Teil des Äthanols zu entfernen, und dann 30 min auf 100 C erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die erhaltene feste Ausfällung wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt, ö-Bromocinnolin^-yl-carbonsäure, wurde aus wäßrigen Äthanol umkristallisiert. Es besaß einen Fp von 203-204⁰C.

Beispiel 17

e-Cyclohe^lcinnolir^-yl-carbonsäure, Fp 159-161⁰C, wurde in ähnlicher Weise hergestellt, wie es in Beispiel 16 beschrieben isx.

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Beispiel 18

Zu einer gerührten Lösung von 1,0 g 6-Phenylcinnolin-3-ylcarbonsäure-äthylester in 15 ml Äthanol wurden 50 ml η Natriumhydroxid zugegeben. Die Lösung wurde in der Atmosphäre gekocht, um den größten Teil des Äthanols zu entfernen, worauf das Erhitzen auf 100°C 30 min fortgesetzt wurde. Das Gemisch wurde . auf Rauntemperatur abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die feste Ausfällung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wurde 6-Phenylcinnolin~ 3-yl-carbonsäure mit einem Fp von 216-218 C erhalten.

Beis-pjel 19

6-Chlorocinr.olin-3-yl-carDonsäure, Fp 207-208 C, wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 18 erhalten.

Beispiel 20

Eine Lösung von 6-Nitro-1,4-dihydrocinnolin-3-yl-carbonsäureäthylester (hergestellt wie weiter unten beschrieben) wurde auf RückfluStemperatur erhitzt, v/o rauf 20 g Mangandioxid zugegeben-wurden. Das Gemisch wurde 30 min auf Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Das Filtra.t wurde auf ein kleines Volumen (annähernd 25 ml) eingedampft, und dann wurden 75 ml Petroläther (Kp 60-80 C) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert. Auf diese Weise wurde 6-Nitrocinnolin-3-yl-carbonsäureäthylester mit einem Fp von 154-156⁰C erhalten.

Die als Ausgangsmaterial verwendete Lösung wurde wie folgt erhalten:

Zu 3,0 g 4-Hydroxy-6-nitrocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester wurden 35 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde allmählich auf den Siedepunkt erwärmt und dann auf Rückfluß erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml trockenem Toluol suspendiert und dann eingedampft. Der erhaltene Feststoff (4-Chloro-6-nitro-

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cir.nolin-3-yl-carboncäure-äthyle;3ter) wurde in eir.Gi: Gemisch aus 10 ml Dim ethyl form amid und 90 nl Äthyl ace τ at- uuiVclöct. Die erhaltene Lösung wurde auf 0-5°C abgekühlt und gerührt. und es wurden 1,6 g Katriuriborohydrid zugegeben. 'Das Gemisch wurde dann 2 st gerührt und zu einem Gemisch aus 100 ml η Salzsäure und 150 Eil Äthylacetat zugegeben. Die Schichten wurden getrennt, und die Äthylacetatschicht wurde 2ms.l nit je 100 ml Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet und filtriert.

Beispiel 21

6-n-Propylcinnolin-3-2/"l-carbonsäure-äthylester, Fp 88-89 C, wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 20 erhalten.

Beispiel 22

150 ng e-Iiitrocinnolin-J-yl-carbonsäure-äthylester wurden in 20 ml Äthanol aufgelöst, v/o rauf 20 mg eines 3O$5igen (G/G) PaI-ladiun-auf-Holzkohle-Katalysators zugegeben vairden. Die Lösung wurde in einer ¥asserstoffatmosphä.re bei Raumtemperatur und bei atmosphärischem Druck geschüttelt, bis die theoretische Wasserstoff aufnahme stattgefunden hatte. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Äthanollösung wurde zur Trockene eingedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde durch Chromatografie auf einer Kolonne von Kieselgel'60 (E. Merck, Darmstadt) unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen v.njirden vereinigt und zur Trockene eingedampft, wobei 6-Aninocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester nit einem Fp von 204-206⁰C erhalten wurde.

Beispiel 23

Eine Lösung von 0,425 g 5-Amino-1,2,3,4-tetrazol in 10 ml trokkenem Pyridin wurde zu 1,1 g 6-Äthylcinnolin-3-yI-carbonylchlorid zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, worauf 5C ml Wasser und 50 ml η Salzsäure

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$0

zugegeben wurden. Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Dimethylformamid kristallisiert, wobei 6-Äthyl-N-(i,2,3,4-tetrazol-5-yl)cinnolin-3-yl-t;arboxamid mit einem Fp über 25O°C erhalten wurde.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Säurechlorid wurde in einer Weise hergestellt, wie es in Beispiel 26 für die Herstellung von ö-Bromocinnolin-B-yl-carbonylchlorid beschrieben

Beispiel 24

Ein Gemisch aus 2,5 g Glycin-methylester-hydrochlorid und 2,6 ml Triäthylamin in 10 ml trockenem Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 1,1 g 6-Äthylcinnolin-3-yl-carbonylchlorid in 10 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 5 st auf Raumtemperatur gehalten, mit 80 ml Methylenchlorid verdünnt und aufeinanderfolgend mit η Salzsäure, Wasser, 10biger (G/V) Natriumbicarbonatlösung und wiederum Wasser gewaschen und dann über MgSO, getrocknet. Das Lösungsmittel λ/urde abgedampft, und der feste Rückstand wurde aus wäßrigem Äthanol kristallisiert, wobei 6-Äthyl-N-(methoxycarbonylmethyl)cinnolin-3-yl-carboxamid mit einem Fp von 135-137 C erhalten wurde.

Beispiel 25

Ein Genisch aus 0,85 g Hydroxylaminhydrochlorid und 2 ml Triäthylamin in 15 ml trockenem Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 1,12 g 6-^Äthylcinnolin-3-yl-carbonylchlorid in 15 trockenem Methylenchlorid zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 3 st bei Raumtemperatur gehalten, worauf das Lösungsmittel in Vakuum abgedampft wurde. Der weiße feste Rückstand wurde in überschüssigem η Natriumhydroxid aufgelöst und mit konzentrier ter Salzsäure auf ungefähr pH 5 angesäuert. Das erhaltene Gemisch v/urde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit kaltem Wasser gewaschen und aus trockenem Äthanol kristallisiert, wobei o-Äthylcinnolin-S-yl-hydroxaminsäure mit einem Fp von 195-197°C erhalten wurde.

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Beispiel 26

Eine Lösung von 1,A- g 2-DiäthylamInoäthanol in 15 nl trockenen Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 1,07 g 6-Bronocinnolin-3-3^rl-carbonylchlorid in 15 ml trockenen Tetrahydrofuran zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 2 st auf Rückfluß erhitzt, und die Lösung wurde dann in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Viasser aufgelöst, die Lösung wurde 3mal mit je 100 ml Xthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über MgSO, getrocknet. Die Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingedampft, 50 nl Petroläther (Kp 60 bis 80°C) VAirden zugegeben, und aas erhaltene Gemisch wurde filtriert, wobei als fester Rückstand 6-3romocinnolin-3-yl-carbonsäure-2-dii
ten wurde.

säure-2-diäthylaminoäthylester mit einem Fp von 90-93⁰C erhal-

Das als Ausgangsnaterial verwendete Säurechlorid wurde wie folgt erhalten:

1 g 6-Bromocinnclin-3-yl-carbonsäure wurde zu 15 ml Thionylchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde auf Rückfluß erhitzt, bis die Gasentwicklung aufgehört hatte. Das überschüssige Thionylchlorid wurde in Vakuum abgedampft, wobei das gewünschte Säurechlorid als Feststoff zurückblieb.

Beis-niel 27

Ein Genisch aus 0,606 g 6~Äthylcinnolin-5-yl-carbonsäure und 30 ml Thionylchlorid wurde 20 min auf einem Dampfbad auf Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein gelber kristalliner Feststoff erhalten wurde, dem eine Losung von 1,13 g Phenol in 20 ml trokkenem Tetrahydrofuran zugegeben wurde. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 2 st auf Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde abgedampft, und der Rückstand wurde 2mal mit je 50 ml Äther durch Dekantieren gewaschen. Das zurückbleibende braune öl wurde in 50 ml Äthylacetat aufgelöst und aufeinanderfolgend mit 10 ml 5#iger (G/V) wäßriger Natriumbicarbonatlösung und

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2mal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde über MgSO, getrocknet, filtriert und eingedampft, und das zurückbleibende Öl wurde am Kopf einer Silicakolonne (30 g Kieselgel 60) aufgegeben. Elution mit einem Gemisch aus gleichen Volumenteilen Äthylacetat und Petroläther (Kp 60-80°C) und Abdampfen der entsprechenden Fraktionen ergab rohen 6-ÄthylcinnolIn-3-yl-carbonsaure-phenylester. Das Produkt wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Es besaß einen Fp von 143 bis 145°C.

Beispiel 28

6-Bromocinnolin-3-yl-carbonsäure-2-äthoxyäthylester, Fp 128

bis 130⁰C, wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 27 erhal-

Beispiel 29

Sine Lösung von 6-(Benzyloxycarbonylanino)-1, 4-dihydrocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester in Äthylacetat (hergestellt wie weiter unten beschrieben) wurde auf Rückfluß erhitzt, worauf 20 g Mangandioxid zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 30 min auf Rückfluß erhitzt und filtriert, und das Filtrat wurde In Vakuum auf annähernd 25 ml eingedampft. 75 ml Petroläther (Kp 60-80°C) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde filtriert, wobei als fester Rückstand 6-Benzylo:tycarbonylamino)cinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester mit einem Fp von 205°C erhalten wurde.

Die als Ausgangsmaterial verwendete Lösung wurde wie folgt erhalten:

0,5 g eines 3G?oigen (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wurden zu einer Lösung von 10 g 4-Hydroxy-6-nitrocinnolin-3-yl-carbonsäiire-äthylester in 250 ml trockenem Pyridin zugegeben. Das Gemisch wurde in einer Wasserstoff atmosphäre bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck geschüttelt, bis die gewünschte Wasserstoffaufnähme stattgefunden hatte. Das Gemisch

- 22 -

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wurde dann durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde auf ein Volumen von annähernd 100 ml eingedampft. 30 ml Chloremoisensäure-benzylester wurden der Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde 16 st bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung vrurde dann 1 st auf 100 C erhitzt, das Lösungsmittel .\furde in Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde aus wäßriger. Äthanol kristallisiert, v/obei 6-(Benzyloxycarbonylamino)-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester mit einem Fp von 250 bis 252⁰C erhalten wurde.

4 g 6-(Benzyloxycarbonylamino)-^—hydroxycinnolin^-yl-carbonsLlure-äthylester wurden in 90 ml Thionylchlorid suspendiert, worauf 0,1 ml Dimethylformamid zugegeben wurde. Die Suspension wurde langsam bis zum Sieden erhitzt und dann unter Rückfluß gehalten, bis die Gasentwicklung aufgehört hatte. Das überschüssige Thionylchlorid wurde in Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in 30 ni Toluol aufgelöst. Diese Lösung wurde in Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 200 ml iVthylacetat und 20 ml Dimethylformamid aufgelöst. Die Lösung wurde gerührt, worauf 2 g Natriumborohydrid zugegeben wurden· Das Gemisch wurde dann 2 st bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einem Gemisch aus 250 ml Äxhylacetat und 250 ml η Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde getrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über KgSO/ getrocknet.

Beispiel 50

G-iiminocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester (hergestellt gemäß unten stehender Vorschrift) wurde in 25 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst. Die Lösung wurde 16 st auf"100⁰C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, worauf das resultierende Gemisch filtriert wurde. Der erhaltene feste Rückstand war 6-Acetylaminocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester mit einem Fp von 256-25S°C.

Der als Äusgangsmaterial verwendete Äthylester wurde wie folgt erhalten:

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100 mg eines 30#igen (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wurden zu einer Lösung von 1 g 6-(Benzyloxycarbonylamino)-cinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylesterin 25 ml trockenem Äthanol zugegeben. Die Lösung wurde 24 st in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde in Vakuum eingedampft, wobei als fester Rückstand 6-Aminocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester erhalten wurde.

Beispiel 31

Eine Lösung von 6-$4ethoxyphenyl)-1,4-dihydrocinnolin-3-ylcarbonsäure-äthylester in Äthylacetat (hergestellt wie weiter unten beschrieben) wurde auf den Siedepunkt erhitzt, und dann wurden 15 g Mangandioxid zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min auf Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wurde in Vakuum auf annähernd 1 ml eingedampft, und der Rückstand wurde auf eine Silicakolonne (30 g Kieselgel 6o) aufgegeben. Die Kolonne wurde mit einem Gemisch aus 1 Vol.-Teil Äthylacetat und

1 Vol.-Teil Petroläther (Kp 60-80⁰C) eluiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und in Vakuum eingedampft, und der kristalline Rückstand wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 6-(Methoxyphenyl)cinnolin-3-yl-carbonsäureäthylester mit einem Fp von 143-145°C erhalten wurde. (Es handelt sich vermutlich um ein Gemisch von Isomeren, bei denen die Stellung des Methoxyradikals am Phenylsubstituenten unterschiedlich ist.)

Der als Ausgangsmaterial verwendete Äthylester wurde wie folgt erhalten (dieses Verfahren ist speziell der Gegenstand der GB-PA 48206/74):

2 ml Amylnitrit wurden zu einer gerührten Suspension von 2 g 6-Amino-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester in 250 ml Anisol zugegeben. Die Suspension wurde gerührt und 3 st auf einem Dampfbad erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde im heißen Zustand filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde auf eine Silicakolonne (100 g Kieselgel 60) aufge-

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geben und mit einen 1Obigen (V/V) Gemisch aus trockenem Äthanol und Chloroform eluiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingedampft-, dar zurückbleibende Feststoff (4-Kydro:-cy-6-(metho:cyphenyl)cinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester) wurde in 50 ml Thio^lChlorid aufgelöst, worauf 5 Tropfen Dimethylformamid zugegeben -wurden. Die Lösung wurde unter Rückfluß erhitzt, bis die Gasentwicklung aufgehört hatte. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wurde in 20 ml trockenem Toluol aufgelöst, und die Lösung \.-urde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 2 ml Dimethylformamid und 50 ml Äthylacetat^xaufgelöst, und dann wurden 0,5 g Natriumborohydrid zugegeben. Das Gemisch wurde 2 st bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einem Gemisch aus 10 ml η Salzsäure und 50 rnl Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wurde getrennt, und die Äthylacetat^schicht wurde j5mal mit 20 ml Wasser gewaschen, u._er KgSO, getrocknet und filtriert, Auf diese Vfeise wurde eine Lösung von 6-(Methoxyp!ienyl)-1,4-dihydrocinnolin-jj-yl-carbonsäure-ätliylester erhalten (vermutlich ein Gemisch von Isomeren, bei denen die Stellung des Methoxyradikals am Phenylsubstituenten verschieden ist), welche in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendet wurde.

Beispiel 52

0,5 ml Hydrazinhydrat wurden zu einer Lösung von 1,08 g 6-Bromocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester in 25 ml trockenem Äthanol zugegeben. Nach einer kurzen Zeit kristallisierte ein weißer Feststoff aus der Lösung aus, der abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde aus trockenem Äthanol umkristallisiert, wobei e-Bromccinnolin-J-yl-carboxyhydrazid mit einem Fp über 250 C erhalten wurde.

Beispiel 35

0,25 g 6-Phenyicinnolin-3-yl-carbonsäure wurden in 1 ml konzentrierter Schwefelsäure bei O⁰C in einem Eisbad aufgelöst. Konzentrierte Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,42; 0,5 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde 5 st auf einem Dampfbad

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auf Rückfluß erhitzt. Die erhaltene blaßbraune Lösung wurde in 50 ml eines Gemischs aus gestoßenem Eis und 'fässer eingebracht, und der ausgefallene Feststoff wurde filtriert, 3mal nit 10 nl Wasser gewaschen und aus wäßrigem Äthanol kristallisiert, wobei 6-(Dinitrophenyl)cinnolin-3-yl-carbonsäure, Fp 196-198⁰C, erhalten wurde. (Ss handelt sich vermutlich um ein Gemisch der Isomeren, bei denen die Stellungen der beiden Nitrogruppen am Phenylsubstituenten verschieden sind.)

Beispiel 54

10 ml einer wäßrigen Ammoniaklösung (spezifisches Gewicht 0,88) wurden zu 1 g 6-Äthylcinnolin-3-yl-carbonylchlorid zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene"Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde aus wäßrigem Äthanol kristallisiert, wobei ü-Äthylcirinolin-3-yl-carboxamid mit einem Fp von 215-215 C e rli alt en. wurde.

Beispiel 35

ö-Bromocinnolin^-yl-carbonsäure-benzylester, Fp 171 C, wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 27 erhalten.

Beispiel 36

Ein Gemisch aus 0,7 g 5-!Titrocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester und 100 mg Platinoxid in 20 ml trockenem Äthanol, 20 ml Aceton und 0,5 ml Eisessigs:'ure wurde in einer !Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur· uiid unter atmosphärischem Druck 24 st lang geschüttelt. Das Gemisch wurde dann auf einem Dampf bad auf den Siedepunkt erhitzt, und hierauf wurden 10 g Mangandioxid zur siedenden Lösung zugegeben. (Die oben erwähnten reduzierenden Bedingungen ergaben die 3ildung einer verhältnis mäßig !deinen Menge des 1 ,"4-Dihydrocinnolin-Derivats; das Mangandioxid wurde dazu verwendet, dieses in das entsprechende Cinnolinderivat zu überführen.) Die Suspension wurde 30 min auf Rückfluß erhitzt und dann durch Gelite filtriert. 1 g Kieselgel 60 wurde dem Filtrat zugesetzt, und das Gemisch wurde

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zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf die Cbersei te einer Silicakoloniie (50 g Kieselgel 60) aufgegeben. EIution nit Athylacetat, Eindampfen der entsprechenden Fraktionen und Unkristallisation aus wäßrigen Äthanol ergab 6-Isopropylaminocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester mit einem Pp von 167-168⁰C.

57

6-Methylcinnolin-3-yl-carbonsäure-nethylester, Fp 170-172⁰C, vrarde in ähnlicher Weise erhalten, wie es in Beispiel 10 beschrieben ist.

Beispiel ?S

Ein Gemisch aus 10 g 6-Bronocinnolin-3-yl-carbonsäure, 65 g Maisstärke, 130 g Calciuniphosphat und 1 g liagnesiumstearat wurde komprimiert, und das komprimierte Gemisch wurde in Granalien aufgebrochen, so daß es durch ein 16-maschiges Sieb hindurchging. Die erhaltenen Granalien wurden dann in Tabletten komprimiert, von denen jede 25 mg des aktiven Bestandteils enthielt.

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Claims

Patentansprüche:

worin R für ein Hydroxy-, Cj_g-Alkoxy-, C- g-Alkoxyalkoxy-, C_/+_₁₀-Dialkylaminoalkoxy-, O^^Q-Phenylalkoxy-, Phenoxy-, Amino-, Hydrazine-, Hydroxyamine-, (C. _λ-Alkoxy)carbonylmethylaniino- oder 1,2,3,4-Tetrazol-5-ylamino-Radikal steht und der BenZolring Ä ggf. ein oder zwei Substituenten tragen kann, die aus C, ^-Alkyl-, Ccy-Cycloalkyl-, C, -,-AIkoxy-,'Benzyl-, Amino-, C^_,-Alkylamino-, C₂_(r-Alkar-voylamino- und Benzyloxycarbonylanino-Radikalen, Nitrogruppen, Halogenatomen und Phenylradikalen, die ihrerseits durch ein oder zwei C, ^-Alkoxyradikale, Nitrogruppen und Halogenatome substituiert sein können, ausgewählt sind, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon, wobei jedoch Cinnolin-3-yl-cafbonsäure und deren Äthylester, 6-Chlorocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester und 7-Chlorocinnolin-3-yl-carbohsäure-äthylester sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon ausgeschlossen sind.
2. .Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für ein Hydroxy-,

Cj c-Alkoxy-, C^,--Alk oxy alkoxy-, Cy__1Q-Phenylalkoxy- oder Rienoxyradikal steht und der Benzolring A ggf. ein oder zwei Substituenten trägt, die aus Cjn-Alkyl-, C [-„-Cycloalkyl-, C₁ ^-Alkoxy- und Benzylradikalen, Halogenatomen und Phenylradikalenj die ihrerseits durch ein oder zwei Cj^-Alkcxyradikale, Nitrogruppen und Halogenatome substituiert sein können, ausgewählt sind, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für ein Hydroxy-, Methoxy-, Ithoxy-=, 2-A'thoxyäthoxy-, 2-Diäthylaminoäthoxy-,

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Phenoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Hydrazino-, Hydroxyamino-, Methoxycarbonylmethylamino- oder 1,2,3,4-Tetrazol-5-ylaInino-Radikal steht.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 3, worin der Benzolring A ein oder zv/ei Substituenten trägt, die aus Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Cyclohexyl-, Methoxy-, Benzyl-, Amino-, Isoprop^rlamino-, Acetylamino- und Benzyloxycarbonylaminoradikalen, Nitrogruppen, Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dinitrophenyl- und Chlorophenylradikalen und Fluor-, Chlor- und Bromatomen ausgewählt sind.
5. Verbindungen nach Anspruch 3, worin der Benzolring zwei Methylradikale oder ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Cyclohexyl-, Kethoxy-, Benzyl-, /imino-, Isopropylamino-, Acetylamino- oder Benzyloxycarbonylaminoradikal oder eine Nitrogruppe oder ein Fnenyl-, Methoxyphenyl-, Dinitrophenyl- oder Chlorophenylradikal oder ein Chloroder Bromatom trägt.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für ein Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, 2-Diäthylaminoäthoxy-, Phenoxy-, Hydroxyamino- oder 1,2,3,4-Tetrazol-5-ylamino-Radikal steht und der Benzolring A in der 6-Stellung ein Äthyl-, n-Propyl-, Cyclohexyl-, Amino-, Acetylamino-, Phenyl-, p-Chlorophenyl- oder Dinitrophenylradikal oder ein Chlor- oder Bromatom trägt.
7. Die Verbindung 6-Bromocinnolin-3-yl-carbonsäure sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
8. Die Verbindung 6-Phenylcinnolin-3-yl-carbonsäure sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
9. Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 8, welche ein Hydrochlorid, I-^ydrobromid, Tartrat oder Citrat oder ein Ammoniumsalz, Alkalimetallsalz, Erdalkalimetallsalζ oder Aluminiunsalz oder ein Salz mit N-Methylglucamin, Triäthanolamin oder 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol sind.

- 29 B098 10/0961
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin P, und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

II

worin R und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oxydiert, um den Dihydropyridazinring zu aromatisieren.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxydationsmittel Bleitetraacetat, Mangandioxid, 2,3-dichloro-5,6~dicyano-1,4-benzochinon oder Azodicarbonsäure-diäthylester verwendet wird.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxydationsmittel Sauerstoff, ggf. in Anwesenheit eines Oxygenierungskatalysators, verwendet wird.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Forme. 1 I, worin R für ein Hydroxyradikal steht und A die in Anspruch -1 angegebene Bedeutung besitzt, sowie von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt und Cy für ein Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Cyano-, Carbamoyl- oder Thiocarbamoylradikal steht, hydrolysiert»

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14. Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Fonr.el I, worin Fc die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und der Ber.zolring A ein oder zwei Aminoracikale trägt, sowie von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende Verbindung, worin der Eenzolring A ein oder zwei Nitrogruppen trägt, katalytisch hydriert.
15- Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R für ein Amino-, Hydrazino-, Hydroxyamino-, {£_Λ_ί.-Alkoxy)carbonylmethylamino- oder 1,2,3,4-Tetrazol-5-ylamino-Radiknl steht, sowie von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß nan ein entsprechendes Säurehalogenid mit einer Verbindung der Formel RH, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
16. Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und der Benzolring A ein oder zwei C^c-Alkanoylaininoradikale trägt, sowie von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung, worin der Benzolring A ein oder zwei Aminoradikale trägt, aeyliert.
17· Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R für ein Amino-, Hydrazino-, Hydroxyamino- oder (C₁_,-Alko:cy)carbonylmeth2/larnino-FLadikal steht, sowie von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man einen entsprechenden Ester, worin R für ein C._r-Alkoxyradikal steht, mit Ammoniak, Hydrazin, Hydroxylamin oder einem (C. ,-Alkoxy)carbonylmethylamin umsetzt.
18. Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung

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besitzt und der Benzolring A ein Nitrophenyl- oder Dinitrophenylradikal trägt, sowie von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß nan eine entsprechende Verbindung, worin der Benzolring A ein unsubstituiertes Fhenylradikal trägt, nitriert.
19. Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R. für ein C. _g-Alkoxy-, C^, --Alkoxyalkoxy-, C^,_₁₍-.-Dialkylauiinoalkoxy-, Cy^-Phenylalkoxy- oder Phenoxyradikal steht, sowie von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Säure verestert.
20. Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und der Benzolring A ein oder zwei C.,,-Alkylaminoradikale trägt, sowie von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung, in v/elcher der Benzolring A ein oder zwei Aminoradikale trägt, mit einem Aldehyd oder Keton

der Formel R¹COR², worin R¹ für ein Alkylradikal steht

und R für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal steht, mit der Einschränkung, daß R COR^ nicht mehr als 4 Kohlenstoff atome enthält, entweder in Gegenwart von Wasserstoff und eines Hydrierungskatalysators oder in Gegenwart eines Alkalimetall-borohydrids oder eines Alkalimetallcyanoborohydrids umsetzt.
21. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I, worin R für ein Hydroxy-, C₁ ^-Alkoxy-, C^_g-Alkoxyalkoxy-, C^__₁₀-Dialkylaminoalkoxy-, C₇ ,.Q-Phenylalkoxy-, Phenoxy-, Amino- oder 1,2,3,4-Tetrazol-5-ylamino-Radikal steht und der Benzolring A ggf. ein oder zwei Substituenten trägt, die aus C_1-5-AIlCyI-, Cej_wy-Cycloalkyl-, C₁ ^-Alkoxy-, Benzyl-, Amino-, C₁_r-Alkylamino-, C^e-Alkanoylamino- und Benzyl-

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oxycarbonylamino-Radikalen, Nitrogruppen, Halogenatomen und Phenylradikalen, die ihrerseits ggf. ein oder ζ v/ei C-^-Alkoxyradikale, Nitrogruppen oder Halogenatome aufweisen, ausgewählt sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon sowie ein inertes pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
22. Zusammensetzungen nach Anspruch 21, dad¹- -h gekennzeichnet, daß sie eine für orale Verabreichung geeignete Dosierungsiorm auiweisen.
23. Zusammensetzungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form einer Tablette oder einer Kapsel aufweisen.
24. Tablette nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5 bis 50 mg eines in Anspruch 21 definierten Cinnolinderivats enthält.
25· Zusammensetzungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dai3 sie eine für Verabreichung durch Inhalation oder für intravenöse Verabreichung geeignete Form oder die Fora von Suppositorien aufweisen.
26. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 21 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich zu einem Cinnolinderivat nach Anspruch 21 ein oder mehrere der folgenden bekannten Verbindungen enthalten:

(a) Verbindungen, von denen bekannt ist, daß sie bei der Behandlung von Asthma verwendet werden können und die ausgewählt sind aus (I) Bronchodilatoren, (II) Corticosteroiden und (III) Phosphodiesteraseinhibitoren; und

(b) (I) a-adrenergetische Blockierungsmittel, (II) Prostaglandin-E^ oder -S₉, (III) 3-Acetamido-6-methyl-8-n-propyl-s-triazolo/4,3-a/-pyrazin, (IV) 2-Amino-4,6-di-C₁_^- alkyl-5-oxo-4,5-dihydro-s-triazolo/i,5-a7pyrimidine und (V) 6,S-Di-C_1-,-

pyrinidine.

^JJ ⁰**»· * FINOS, DIPL-InG. R 5OH«

G. S. STASGtB

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