DE2151487A1 - Pharmazeutische Massen - Google Patents
Pharmazeutische MassenInfo
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- DE2151487A1 DE2151487A1 DE19712151487 DE2151487A DE2151487A1 DE 2151487 A1 DE2151487 A1 DE 2151487A1 DE 19712151487 DE19712151487 DE 19712151487 DE 2151487 A DE2151487 A DE 2151487A DE 2151487 A1 DE2151487 A1 DE 2151487A1
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
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Description
215H87
PATEMTANWXUS
P*.-ING. H. FlNC!' '
iilPL.-ING.H. BCS . f 5. OKT 1971
MÜNCHEN 5
MOLLERSTR. 31
MOLLERSTR. 31
Imperial Gheaical Industries Limited, London, Grossbritannien
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Hassen, insbesondere pharmazeutische Hassen mit Cinnolinderivaten,
die gegen die !Nachwirkungen der Kombination von
209817/165
~2~ 215U87
reaginahnlichen Antikörpern und ihren Antigenen wirksam sind. Sie eignen sich daher für die Behandlung Ton Asthma, z.B. allergischem Asthma, und
können auch brauchbar sein für die Behandlung von anderen durch eine Reaktion zwischen Antigenen und
Antikörpern hervorgerufenen Syndromen oder Krankheiten, wie z.B. Heuschnupfen, Urticaria und
autoimmunen Krankheiten·
Gemüse der Erfindung werden pharmazeutische Massen geschaffen, die eine Verbindung der Formel I oder
ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon ih Mischung mit einem inerten pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten:
worin H ein Hydroxyradikal, ein Alkoocyradikal mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkaxyalkoxyradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein
Phenylalkoxyradikal mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenoxyradikal darstellt, und
der Benzolring A gegebenenfalls einen bis vier Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit
1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen
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~3~ 215U87
mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen
mit Λ bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen
mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Phenosygruppen, Halogenatome und Phenylradikale,
enthält, wobei die Phenylradikale gegebenenfalls einen bis drei Substituenten aus der Gruppe:
Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit Λ bis 3 Kohlenstoffatomen,
Nitrogruppen und Halogenatome, tragen können·
Es versteht sich, dass die Verbindungen der !Formel I auch in der tautomeren Cinnolinf orm der allgemeinen
formel II
(II)
existieren können. Der Einfachheit halber werden sie
aber in dieser Beschreibung als ^-Hydroxycinnoliiiderivate
bezeichnet«
Als Haäikal B kommt z.B. ein Hydroxy-, Hethoxy-,
Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Bu.toxy-, 2-Äthoxyr-,
Benzyloxy- oder Phenoxyradikal in Frage *
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Vie eingangs erwähnt, kann der Benzolring A gegebenenfalls
einen "bis vier Substituenten tragen. Each, einer bevorzugten
Ausfuhrungsform der Erfindung trägt der Bensolring
A gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten· Als Substituenten für den Benzolring A kommen beispielsweise
Methyl-, Xthyl-, n-Fropyl-? η-Butyl-, Isöbutyl-,
tert·-Butyl-, n-Hexyl·-, n-Octyl-, Cyclohexyl-, Methoxy-,
Äthoxy-, n-Propoxy-, n-Butoxy-, Benzyl-, Phenoxy-,
Phenyl-, !Üolyl-, Dirnethylphenyl-, Trimethylpheny!-,
ι Methoxyphenyl-, Ghlorphenyl-, Brongphenyl- und Hitro-
phenylradikale sowie Chlor-, Brom- und Fluoratome in
Frage.
Im einzelnen können die folgenden bekannten Verbindungen
als Beispiele für Wirkstoffe für die pharmazeutischen Massen nach der Erfindung erwähnt werden:
OH
CD
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-5- 215H87
Substituent(en) ( | R1 |
im Ring A | |
OH | |
6-Cl | OH |
6-He | OH |
6-HeO | OH |
8-He | OH |
- | OHe |
- | Olt |
6-NO2 | OH |
8-Br | OH |
6-Br | OH |
6,8-Cl2 | OH |
8-Ϊ | OH |
6-1 | OH |
Venn die Verbindungen der Formel I genügend alkalisch sind, so sind geeignete Salze zur Verwendung als Wirkstoffe für die pharmazeutischen Hassen nach der Erfindung
pharmazeutisch zulässige Saureadditionssalze, die sich
von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, z.B. Hydrochloride, Hydrobromi&e, Tärtrate oder
Citrate· Venn die Verbindungen der formel I genügend
sauer sind, so sind geeignete Salze solche mit einem von der Verbindung I abgeleiteten aaionischen S
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und einem pharmazeutisch zulässigen kationischen
Seil, z.B. Ammonium-, Alkali-, Erdalkali- oder
Aluminiumsalze, odejr Salze mit pharmazeutisch zuorganischen
lässigen/Basen, z*B. Piperidin, l'riäthanolamin oder
Verbindungen, die aufgrund ihrer besonders hohen Wirksamkeit alß Wirkstoffe in den pharmazeutischen
Hassen nach der Erfindung bevorzugt werden, sind 4-Hydro3cy-6-phenylcinnol-3-ylcarbonsäure· 6-Äthyl-4-hydroxyciimol-3-carbonsäureäthylester und 4-Hydroaqre-n-propylcinnol-J-ylcarbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze·
Me Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I, worin B und A die o.a. Bedeutungen haben, und deren pharmazeutisch zulässigen Salze wird an ihrer Fähigkeit
gezeigt, bei Batten eine durch reaginische Antikorper gegen Ovalbumin unter Anwendung von B. pertussis
als Adjuvant induzierte passive Hautanaphylaxe zu
inhibieren·
Sie pharmazeutischen Hassen nach der Erfindung enthalten
bekannte Verdünnungsmittel oder Träger und können nach bekannten Verfahren erhalten werden.
Di« pharmazeutischen Hassen nach der Erfindung können
eine für die Verabreichung durch Inhalation geeignete
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Form haben« Geeignete Massen sind Mischungen aus dem
Wirkstoff mit einem festen Verdünnungsmittel oder Träger, z.B. Lactose, wobei die Mischungen in feinverteilter
Form vorliegen, so dass sie aus einer Fulverinhalierungsvorrichtung verabreicht werden
können· Andererseits können die Nassen in Form einer
Suspension oder Lösung in einer geeigneten Flüssigkeit, ζ.B. Wasser oder einem wässerigen oder wasserfreien
Medium, mittels eines herkömmlichen Vernebelungsapparats oder eines unter Druck stehenden Behälters
inhalatorisch verabreicht werden.
Die pharmazeutischen Hassen nach der Erfindung können
aber auch in Form von für die intravenöse Verabreichung geeigneten Flüssigkeiten, r..B. sterilen in^izierbaren
Lösungen, oder in Form von oral verabreichbaren Kassen,- z.B. in Form von Dosiseinheiten wie
Tabletten od£r Kapseln, oder in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Sirupen, vorliegen.
Die pharmazeutischen Hassen nach dor Erfindung können ausser einer Verbindung der Formel X oder einem
pharmazeutisch zulässigen ßalz davon auch einen j oder mehrere bekannte Wirkstoffe aus der folgenden
Gruppe enthalten:
ß-adrenergische Stimulanzien, z.B. Isoprenalin,
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Adrenalin, Orciprenalin oder Isoäthacin oder
ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditicnssalz davon, ζ·Β· ein Sulfat davon;
Prostaglandine mit einer die Bronchien erweiternden
Wirkung, ζ·6· Prostaglandin-E^ oder -E^; und
Phosphodiesterase-Inhibitoren aus der folgenden Gruppe:
a) 3-Acetamido-6-methyl-8-n*-pi!Opyl-s-triazolo-
(4,3-a)pyrazin;
b ) 2-Amino-4,6-dial^rl-5-oxo-4,5-dihydro-striazolo
(1,5-a)pyrimidina, in denen das Alkylradikal 1 bis 4- Kohlenstoffatome
enthält, z.B. 2-Amino-6-methyl-5-O2:o-z'—n-
c) fEheophyllin und verwandte 3i5-Dialkyl3ranthine
mit C^- bis C^-Alkylradikalen; und
d) 6,8-Dialkyl-5,5-dihydro-5-oxo-s««triazolo-(*»3-c)pyrimidin
mit Q1- bis C^-Alkylradikalen,
ζ * B. 5,6-Dihydro-5-oxo-6,8-di-n-propyX-sti-iazolo
(4,3-c )pyrimidin.
Die pharmazeutischen Hassen nach der Erfindung können
1 bis 50 Gew# einer Verbindung der Formel I oder eines
pharmazeutisch zulässigen Salzes davon enthalten. Die Die oral verabreichbaren Dosiseinheifcen können 5 bis
250 rag Wirkstoff (Verbindung I oder deren pharmazoutr.ach
zulässigen Salz) enthalten. Bei Vorwimdung der li
nech der Erfindung zur Behandlung ύοο. Asthma bei
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durch Inhalation oder oral betragt eine typische
Dosis des Wirkstoffes 0,01 bis 1 mgAg in geeigneten Zeitabständen, s.B. in 6stünßliehen Abständen während
des Tages β Bei deren Verwendung zur intravenösen Behandlung
von Asthma bei Menschen beträgt eine typische Gesamttagesdosis 25 mg pro Patienten« Bei Verwendung
dieser Hassen zur Behandlung von anderen durch eine Beaktion zwischen Antigenen und Antikörpern hervor-*
gerufenen Syndromen oder Krankheiten beträgt eine typische Gesamttagesdosis für einen Patienten 1 bis
100 mg bei inhalatorischer, oraler oder intravenöser
Verabreichung.
Sie Verbindungen der Formel I sind grösstenteils neue
Verbindungen. Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden daher Verbindungen der Formel I, worin A und R
die o.a« Bedeutungen haben, und die pharmazeutisch zu»
lässigen Salze davon mit Ausnahme der folgenden bekannten Verbindungen geschaffen:
(in)
-. 10
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- ΊΟ
H *
5-StelluBg 6~SteLlung 7-3tellw3e 8-3tellimg
H-
H P
H P
H y
H Cl
H CL
H Cl
H Cl
H Br
H Cl CL
H - CL Cl
H Cl
H - CL
H -
H - G"I^
H - C-L5O .
II - N).,
— | Cl |
-- | 01 |
Cl | 'Jl |
Br | |
st. | - |
- | CH, |
2 0 Π B I 7 / f 6 5
BAD OBtGlNAL
5-Stellung 6-Stellung 7-Stellung 8-Stellung
NO2 Cl Cl Cl
CHj
CH,
H | — | Cl |
H | - | NO2 |
H | - | NO2 |
H | NO2 | - |
H | - | NO2 |
H | - | NH2 |
H | Br | CHj |
H | - | CHj |
CHj | - | - |
C2H5 | - | - |
CHj | Cl | |
C2H5 | - | Cl |
C2H5 | mm | CH,i 7 |
Br
*Ein Strich bedeutet, dass eich ein Wasserstoff atom an
dieser Stellung befindet.
Der Einfachheit halber werden die neuen Verbindungen
nach der Erfindung generisch mit der Formel
(IV)
709817/1USA
215U87
worin! D und R dieselben Bedeutungen wie A bzw. E
haben· Diese Definition, umfasst im Sinne der Erfindung
die bekannten Verbindungen der o.a. Liste nicht·
Als geeignete Salze nach der Erfindung kommen die bereits im einzelnen erwähnten in Frage.
Die neuen Verbindungen nach der Erfidnung bestehen nach einer Ausführungsform aus Verbindungen der
Formel I, worin B ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyalkoxyradikal mit 3
bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkoxyradikal mit
7 bis TO Kohlenstoffatomen oder ein Phenoxyra&ikal
darstellt und der Benzolring A gegebenenfalls 1 bis
Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis
10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 5 biß
Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Phenylalkylgruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Fhenoxygruppen, Halogenatome und Phenylgruppen
enthalten kann, wobei diese Phenylgruppen selbst gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe
Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy« gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, nitrogruppen
und Halogenatome,tragen können, sowie deren pharmazeutisch
zulässigen Salzen mit Ausnahme der o.a. bekannten fünf Estern.
- 15 .„
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Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung bestehen die neuen Verbindungen aus pharmazeutisch
zulässigen Salzen der Verbindungen der Formel I, in der A und H die o.a. Bedeutungen haben«
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung
besteht eine aufgrund ihrer allgemein hohen Wirksamkeit bevorzugte Gruppe der neuen Verbindungen aus Verbindungen
der Formel I, in der R ein Hydroxyradikal oder ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt
und der Benzolring 1 bis 4 Substituenten aus lediglich Alkylradikalen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen trägt,
sowie pharmazeutisch zulässigen Salzen davon mit Ausnahme von ^Hydroxy-e-methyl-cinnol-J-ylcarbonsäure
und ^-Bydroxy-S-methylcinnol-J-ylcarbonsäure. Eine
besonders bevorzugte Gruppe dieser Verbindungen besteht aus solchen Verbindungen, bei denen sich als Sub»
stituent ein Alkylradikal nur an der 6-Stellung befindet.
Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung besteht eine weitere aufgrund ihrer allgemein
hohen Wirksamkeit bevorzugte Gruppe der neuen Verbindungen aus Verbindungen! der Formel I, in der E
ein Hydroxyradikal oder ein Alkoxyradikal mit' 1 bis Kohlenstoffatomen darstellt und der Benzolring A
durch ein Ehenylradikal substituiert ist, das wiederum
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gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe: Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
Alkoxyradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Nitrogruppen sowie Halogenatome, tragen kann, und in
der der Benzolring A zusätlich gegebenenfalls 1 bis Substituenten aus dfer Gruppe: Alkylradikale mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylradikale mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxyradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
und Halogenamine, tragen kann, sowie pharmazeutisch zulässigen Salzen davon·
Unter den letztgenannten Phenylderivaten werden diejenigen
besonders bevorzugt, bei denen das Ehenylradikal als Substituent an die 6-Stellung des Kerns gebunden
ist, da diese Verbindungen eine besonders hohe Wirksamkeit aufweisen» Demgemass werden Verbindungen der
Formel I geschaffen, in der R ein Hydroxyradikal oder
ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und der Benzolring A lediglich in der 6-Stellung
durch ein Phenylradikal substituiert ist, das wiederum gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe:
Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, nitrogruppen
und Halogenatome, tragen kann, sowie pharmazeutisch zulässige Salze solcher Verbindungen·
Erf indungsgemäss werden auch Verbindungen der Formel I
- 15 -
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geschaffen, in der E ein Hy&roxyradikal oder ein
Alkoxyra&ikal mit 1 bis 6 Sohlenetoffatomen darstellt
und der Bensolring A in der 6-Stellung durch ein
Phenylradikal substituiert ist, das wiederum gegebenenfalls
1 bis 3 Sabstituenten aus der Gruppe: Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyradikale mit 1 bis
3 Kohlenstoff atomen, nitrogruppen und Halogenatome, tragen kann, und in der der Benzolring A zusätzlich
1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe: Alfrylradikale mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylradikale mit 5 bis
7 Kohlenstoffatomen, Alkoxyradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
und Halogenatome, tragen kann, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen.
Vie oben angedeutet, besonders bevorzugte neue Verbindungen
nach der Erfindung sind ^Hydroxy-6-phenylcinnol-3-*yl~
carbonsäure, 6-ithyl-4-hydΓoxycinnol-3-3rlcarbonsäureäthylester
und 4-Hydroxy-6-n·-pΓopylcinnol-3-ylcarbonsäure
sowie deren pharmazeutisch zulässige Salze.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV1
in der Ir ein Hydroxyradikal darstellt, und deren
pharmazeutisch zulässiger Salze vorgeschlagen, das darin besteht, dass bei einer Verbindung der Formel
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HH-Ki-O(COX)2
worin D die o.a. Bedeutung hat und Σ ein Chlor- oder
Bromatom bedeutet, ein Ringschluss mittels eines Friedel-Crafts'sehen Katalysators vorgenommen und
die so erhaltene Carbonsäure gegebenenfalls dann in ein pharmazeutisch zulässiges Salz umgesetzt wird«
Als Friedel-Crafts·scher Katalysator kommt z.B.
Titantetrachlorid, Aluminiumchlorid, Zinn(IV)Chlorid,
Eisen(III)chlorid oder Antiaonpentachlorid in Frage·
Die Reaktion wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthylendichlorid, Tetrachloräthan,
Nitrobenzol oder ßhlorbenzol, bei einer
!Temperatur von 50 bis 1300C durchgeführt·
Es wird dem Fachmann einfallen, dass bei einem einzigen m-Substituenten am Benzolring Β dieses
Ringschlussverfahren zu einem Gemisch aus den entsprechenden 5- undf 7-substituierten Cinnolinderivaten
führen kann. Ein solches Gemisch lässt sich physikalisch trennen·
Die Ausgangsstoffe der Formel V können nach den
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folgenden bekannten Reaktionen erhalten werden:
MH.N
(VI)
Hydrolyse (z.B* mit NaOH)
HH-N-C(CO2H)2
(VII)
odea?
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein
Verfahren zur Herstellung der Ester der Formel IV sowie der pharmazeutisch zulässigen Salze davon vorgeschlagen,
das darin besteht, dass ein bekannte*Veresterung an
einer. Ausgangscarbonsaure der Formel IV, in der R
ein Hydroxyradikal darstellt, oder an einem/ Säurehai ogenid, Säureanhydrid, Ester, Nitril oder Amid
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dieser Carbonsäure vorgenommen wird· So können die Ester z.B. folgenderweise erhalten werden:
1) Durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure
ait dem entsprechenden Alkohol (unter "entsprechendem
Alkohol soll im Sinne der Erfindung auch "Phenol verstanden werden) in Gegenwart von einem geeigneten
Katalysator. Als Katalysatoren kommen z.B. anorganische Säuren, z.B. Salzsäure und Polyphosphorsäure
sowie Sulfonylchlorid und Bortrifluorid, und organische
Säuren, z.B. p-Toluolsulfosäure und SuIfosalicylsäure,
sowie andere saure Reagenzien» z.B. saure Ionenaustauschharze
wie ZEO-KAEB 222 (H+-Pona) (e.Vz), in
Frage. Die !Reaktion kann zur Vollendung getrieben werden, indem das dabei gebildete Wasser entfernt
wird, z.B. durch Absorption durch ein geeignetes Trockenmittel, z.B. ein geeignetes Molekularsieb,
oder durch Destillation, z.B. azeotrope Destillation in Gegenwart von einem geeigneten organischen
Losungsmittel, z.B. Benzol, in einem geeigneten Apparat, z.B. einem Dean-und-Stark-Apparat.
2) Durch Acylierung des entsprechenden Alkohols mit einem geeigneten Derivat der entsprechenden Carbonsäure.
Beispielsweise kann man folgende Möglichkeiten erwähnen:
- 19 -
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- Λ9 -
a) Umsetzung des entsprechenden Säurehalogenids,
Acids oder Anhydrids (erhältlich aus der Carbonsäure
in bekannter Weise) mit dem entsprechenden Alkohol;
b) Umsetzung eines Mischanhydrids, das aus der entspechenden
Carbonsäure ζ·6· durch Behandlung mit Trifluoressigsäureanhydrid, Methansulfosäureanhydrid,
p-Toluolsulfonylchlroid oder Äthylchlorformiat
erhalten wird, mit dem entsprechenden Alkohol;
und
c) Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure mit einem Cyanamid, z.B. Dicyelohexyleyanamid, und anschliessende
Behandlung mit dem entsprechenden Alkohol»
3) Durch Alkylierung der entsprechenden Säure oder
eines geeigneten Derivats durch Behandlung mit einem
Alkylierungsmittel. Beispielsweise kann man die forlgenden Möglichkeiten erwähnen: :
a) Umsetzung eines Salzes der entsprechenden Carbonsäure, z.B. einer» anorganischen Salzes, beispielsweise
des Natriuft- oder Thallrum(I)salzes, oder
eines organischen Salzes, ζLB. des Triäthylaminsalzes,
mit einen geeigneten Alkylierungsmittel, zeB· einem Alkylhalogenid, -sulfat, -sulfit oder
-chlorsulfit, ge^ebeaenfalls in Gegenwart von
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einem geeigneten Losungsmittel, z.B. Dimethylformamid , Dimethylacetamid oder Aceton;
b) Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure mit einer entsprechenden ungesättigten Verbindung,
z.B. einem Olefin, beispielsweise Isobuten, in Gegenwart von einer Lewis-Säure, z.B. Schwefelsäure oder Bortrifluorid;
und
c) Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure mit einem entsprechenden Diazoalkan, z.B. Diazomethan, oder
einem Triazen, z.B. 1-Methyl-5-p-tolyl triezen·
4) Durch Umesterung und verwandte Reaktionen; diese können in zwei Gruppen wie folgt geteilt werden:
a) Reaktionen, bei denen ein Ester der entsprechenden Carbonsäure mit einem Alkohol oder Phenol, z.B.
der Methylester, mit einem zweiten Alkohol oder Phenol,I z.B. Benzylalkohol, umgesetzt wird, so
dass ein Ester der entsprechenden Carbonsäure mit dem zweiten Alkohol oder Phenol entsteht· Die
Umsetzung kann durch eine Säure, z.B· p-Toluolsulfosäure, oder durch eine Base, z.B. das
Hatriumderivat des zweiten Alkohols oder Phenols, katalysiert werden· Die Umsetzung kann zur
Vollendung getrieben werden, indem der erste Alkohol destillativ oder durch selektive Absorption durch ein geeignetes Molekularsieb entfernt
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wird und/oder indem der zweite Alkohol im grossen Überschuss verwendet wird.
b) Reaktionen, bei denen die entsprechende Säure mit einem entsprechenden Ester einer anderen
Säure» z.B. Triäthylorthoformiat, oder mit einem
entsprechenden Acetal, ζ.B9 Dimethylformamiddiäthylacetal,
umgesetzt wird·
Die besagten Ester können auch aus den entsprechenden
Nitrilen und Amiden durch Behandlung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von einem geeigneten Katalysator,
z.B. p-Toluolsulfosäure, erhalten werden.
Sie pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindungen
der Formel Γ7, die eine Ausführungsform der Erfindung darstellen, können nach bekannten Methoden hergestellt
werden.
Die Erfindung ist im folgenden anhand von Aueführungsbeispielen
näher erläutert.
Titantetraehlorid (2 ml) wurde zu Mesoxalylchlorid-päthylphenylhydrazon
(2 g) in Äthylendichlorid ( 50 ial)
zugegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und
das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abge-
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dampft· Der Buckstand wurde 2mal mit ^e 75 .ml einer
heissen Sn-Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die
Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert
und auf einen pH-Wert von 1 mit lOn-Salzsäure angesäuert·
Ein kremfarbiger Feststoff wurde niedergeschlagen· Dieser
wurde abgefiltert und aus Zsopropanol umkristallisiert,
und zwar unter Behandlung mit Kohlenstoff. Somit erhielt man 6-Xthyl~4-*hydroxycinnolin-3-»ylcarl>onsä\u?e als
hellgelbe Plättchen, Fp, 252 bis 254°C (mit Zersetzung).
Das als Ausgangsstoff verwendete Mesoxalylchlorid-päthylphenylhydrazon
wurde wie folgt dargestellt:
Eine Lösung von konzentrierter Salzsäure (50 ml) in Wassefc (100 ml) wurde mit p-Äthylanilinf (24-, 2 g) versetzt.
Das Gemisch wurde gerührt und mit !Eis gekühlt, während eine eiskalte Lösung von Uatriumnitrit (14,1 g)
in Wasser (35 ml) mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben wurde, dass die Innentemperatur unter
10°C blieb· Das entstehende Gemisch wurde gefiltert, und das Filtrat wurde tropfenweise zu einer gekühlten
Mischung aus Natriumacetat (57*6 g)i, Diäthylmalonat
(32 ml), Äthanol (400 ml) und Wasser (60 ml) unter Mehren zugesetzt, und zwar mit einer solchen Geschwindigkeifc,
dass die Temperatur unter QPc blieb·
Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei 00C nachgerührt,
und man liess dann die Temperatur langsam
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auf Raumtemperatur unter Bohren innerhalb 3 Stunden
steigen. Die Losung wurde mit Wasser (750 ml) verdünnt
und dann mit Chloroform ( p χ 200 ml) extrahiert· Der
Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert.
Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft· Das so erhaltene rote Ol wurde unter vermindertem Druck
fraktioniert destilliert. Somit erhielt man Diäthylmesoxalat-p-äthylphenylhydrazon als gelbes öl, Ep. 162
bis 164 bei 0,1 mm Bg.
Bine Lösung von diesem Ester (18,6 g) in siedendem
Äthanol (32 ml) wurde tropfenweise mit einer 2n-NatriumhydroxydlÖsung (32 ml) innerhalb 15 Hinuten versetzt.
Die Lösung wurde abgekühlt und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert,
wobei die Temperatur unter 30°C durch Eiszugabe gehalten wurde. Der entstehende Niederschlag wurde abgefiltert,
mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisie^t·
Somit erhielt man lange gelbe Nadeln aus Äthylhydrogen-mesoxalat-p-äthylphenylhydrazon, Fp. 120°C*
Dieser Ester (10,4 g) wurde in Äthanol (60 ml) gelöst und mit einer 2n~NatriumhydroxydlÖ8ung (64 ml)
versetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei 50 bis 550C
gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit
- 24 -
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Wasser (100 ml) verdünnt und mit konzentrierter Salzsaure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, wobei die
Temperatur durch Eiszugabe unter 100C gehalten wurde.
Der entstehende Niederschlag wurde sofort abgefiltert
und λ ηηΐΊ ait Wasser (500 ml) vermischt. Das Gemischt
wurde nach lOminütigem Buhren filtriert. Der feste Rücketand wurde aus Benzol umkristallisiert, und zwar
unter BQhren mit Kohlenstoff. Somit erhielt man Mesoxalsaure-p-äthylphenylhydraaon, Fp. 14-20C
(Zersetzung).
Sine Suspension von dieser Disäure (18,9 g) in Petroläther (Kp. 100 bis 1200G; 100 ml) wurde unter Buhren
mit Fhosphorpentachlorid (40 g) versetzt. Nachdem die anfangliche kräftige Beaktion nachgelassen hatte,
wurde das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss auf einem Dampfbad erhitzt und anschliessend heiss gefiltert.
Das Filtrat wurde abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wurde abgefiltert und mit Petrolather (Kp. 40
bis 600C) gewaschen. Somit erhielt man Mesoxalylchloridp-ätbylphenylhydrozon als gelbes Pulver, Pp. 122 bis
1230C (Zersetzung).
Ein Gemisch aus Mesoxalylchlorid-p«
phenyilphenylhydrazon (12,0 g), Titantetrachlorid
(4,8 ml) und Nitrobenzol (70 ml) wurde 2 Stunden aui*
- 25 -2098 17/1654
einem Dampfbad erhitzt. Räch! dem Abkühlen wurde es in
eine 3n-Natriumhydroxydlösung (125 ml) eingegossen.
Die Suspension wurde 30 Minuten gerührt und dann gefiltert· Der Kickstand wurde in einer 2n-NaOH-Lö*aung
(60 ml) suspendiert, 15 Minuten gerührt und
wieder gefiltert. Die vereinigten Filtrate wurden mit ither (2 χ 100 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht
wurde 1 Stunde mit Aktivkohle (2 gß gerührt und dann gefiltert. Das Filtrat wurde auf 800C erhitzt und
mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Der entstehende gelbe Niederschlag wurde
abgefiltert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus Dimethylformamid (80 ml) und Wasser (80 ml)
umkristallisiert· Somit erhielt man 4~Hydroxy~6~phenyl~
cinnolin->3-7lcarbonsäure als hellgelbes Pulver, Pp.
278 bis 279°0 (Zersetzung).
Dae ale Ausgangsstoff verwendete Phenylhydrazon wurde
wie folgt dargestelltj
Sine Lösung von Kalitunhydroxyd (49,5 g) in Äthanol
(200 ml) wurde zu einer Suspension, von Diäthylmesoxalatp-phenylphenylhy&razon (90 g) in Äthanol (300 ml)
unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Hinuten bei Baumtemperatur nachgerührt, worauf Wasser (250 ml)
hinzugegeben wurde. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden gerührt· Die Lösung wurde mit Wasser (750 ml) verdünnt
- 26 -209817/1654
und zur Entfernung von Teeren mit Methylendichlorid
(3 χ 25O ml) gewaschen, worauf die wässerige Schicht
filtriert und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert unter 1 eingestellt wurde.
Die entstehende dickflüssige gelbe Suspension wurde 15 Minuten gerührt und dann gefiltert. Der Kickstand
wurde mit Wasser gewaschen. Der gelbe Feststoff wurde
wieder in Wasser (200 ml) und Äthanol (20 ml) suspendiert· Ebnzentrierte wässerige Ammoniaklösung (Spez· Gew.
0,880, 10 ml) wurde hinzugegeben, und die Suspension wurde 50 Minuten gerührt« Anschliessend wurde Aktivkohle (1g) hinzugegeben, worauf die Suspension 15
Minuten gerührt und dann gefiltert wurde. Das Filtrat wurde in Eis abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure
auf einen pH-Wert unter 1 angesäuert. Der erhaltene leuchtendgelbe Niederschlag wurde abgefiltert, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Somit erhielt man MesoxalBäure-p-phenylphenylhydrazon, Pp. 198 bis 199°C
nach langsamer Zersetzung ab 170°C«
Eine Mischung aus Mesoxalsäure-p-phenylphenylhydrazon
(5»1 g)» Hiosphorpentachlorid (8,5 g) und Benzol (50 ml)
wurde auf einem Dampfbad 45 Minuten unter Bückfluss erhitzt. Die dunkelfarbige Lösung wurde mit
Petroläther (Kp. 40 bis 600O) verdünnt und dann abgekühlt.
Der erhaltene orangene Niederschlag wurde abgefiltert
und mit Fetroläther (Kp, 40 bis 600C) gewaschen.
- 27 209817/1654
Somit erhielt man Mesoxalylfchloria-p-phenylphonylhydrazon,
Ip. 157 "bis 1580C (Zersetzung).
Beispiel 5 ϊ
Durch eine Suspensipn von ^Hydroxy-e-phenylcinnolin-J-ylcarbonsäure
(0,60 g) in siedendem trockenem Äthanol (25 ml) wurde trockener Chlorwasserstoff geleitet.
Innerhalb 20 Hinuten bildete sich eine klare rote Losung. Diese wurde noch vier Stunden erhitzt, dann
abgekühlt und in Wasser (100 ml) mit Kaliumacetat (25 g) eingegossen. Die Suspension wurde gefiltert· Der
Bückstand wurde mit Wasser gewaschen und aus 40%-igem
wasserigem Äthanol (50 ml) umkristallisiert· Somit erhielt man weisse Kristalle aus 4fHydroxy-6~phenyl~
cinnolin-J-ylcarbonsäureäthylester, IFp. 257 bis 259°C
(Zersetzung).
Titantetrachlorid (1,69 ml) wurde fsu Mesoxalylchloridp-n-propylphenylhydrazon
(2,0| g) in Nitrobenzol (20 ml) zugegeben. Das Gemisch Wurde 6 Stunden auf einem Dampfbad
erhitzt und nach dem Abkühlen mit Äther (100 ml) verdünnt. Wasser (100 ml) wurde hinzugegeben, worauf
die Mischung unter Hübren mit einer wässerigen 5n-Ealiumhydrozydlö8ung alkalisiert wurde. Das Gemisch
wurde gefiltert, und die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Äther (2 r 50 ml) gewaschen· Die
- 28 209817/1654
215H87
wässerige Schicht wurde dann auf 800C erhitzt und
mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem
Abkühlen wurde der niederschlag abgefiltert und mit Wasser gewaschen. Er wurde dann aus Äthanol umkristallisiert·
Somit erhielt man 4-Hydro3qr-6^n-propylcinnolin-3-ylxarbonsäure.
Pp. 257°C(Zersetzung)·
Sie folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
OH
-CO2H
(VIII)
Pp. (0C
Zersetzung)
Zersetzung)
Fp. (0C Zersetzung)
8-Ät | 231-233 | 6-tert.-Bu | 263 |
7,8-Me2 | 262 | 6 9 8—Μβρ | 274-275 |
6-n-Bu | 252-254 | 6-PhCH2 | 256 |
5,8-Me2 | 287-289 | 6-Me-8-Br | 280 |
6-Cyclohexyl | 255-256 | 6-n-BuO | 238-239 |
6-n-C8H1? | 235 | 5-01-6,8-Me2 | 290 |
5,6,8-Me^ | 284 | 6-iso-Bu | 259 |
7-Cl-8-Me | 257 | 6-n-O6H13 | 241 |
6-PhO | 25O | 7-n-PrO | 233-234 |
~ 29 -
209817/16 54
215H87
In Fällen, wo das als Ausgangsstoff verwendete Phenyl·» hydrazon einen einzigen m-Substituenten tragt, sind
zwei isomere Produkte möglich:
OH
und
XI
CO2H
Auf diese Weise wurden die folgenden Mischungen aus 5- und 7-substituierten Verbindungen dargestellt:
Pp. (0C) (Zersetzung
He It
276-279
246
246
Me für die Herstellung der obigen Verbindungen verwendeten neuen Ausgangsstoffe wurden wie folgt
erhalten:
- 30 -
209817/1654
. 30 -
215H87
p-n-Propylanilin (13*9 β) in einem Gemisch aus konzentrierter
Salzsäure (21,6 ml) und Wasser (51 »5 ml)
wurde durch tropfenweise Zugabe einer Losung von Natriumnitrit (7,25 g) In Vasser (25 ml) diazotiert,
wobei die Temperatur durch Aussenkühlung zwischen -5°C
und 50C gehalten wurde. Die Lösung wurde filtriert
und tropfenweise einem Gemisch aus Diäthylmalonat (16,5 ml), Kaliumacetat (22,8 g), Äthanol (130 ml)
und Vasser (26 ml) zugesetzt, wobei die Temperatur durch Aussenkühlung auf 0 bis 5°C gehalten wurde. Daa
Gemisch wurde 5 Stunden gerührt, wobei die Temperatm?
auf 20°C anstieg· Bann wurde das Gemisch mit MethyleudiChlorid
(5 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten
Extrakte wurden mit Vasser gewaschen, mit MgSO^
getrocknet, filtriert und eingedampft. Somit erhielt man rohes Diäthylmesoxalat-p-n-propylphenylhydrazon
ale viscoses orangenes öl.
Analog wurden! die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Anilinen dargestellt:
NHN-C(CQ2It)2
6 JL 2
(XII)
209817/1654
215H87
E Fp·. (0C Zersetzung) |
B | Zersetzung) |
2-It - öl | 4-n-C8H17 | öl |
2,3-Μβρ öliger Feststoff 4-n-Bu öl |
2,4,5-Me5 2«01-3-Me |
öl öliger Feststoff |
2,5-Me2 68-71 | 4-FhO | öl |
4-tert.-Bu 51$5-52,5 | 4-n-BuO f | 45 |
ß,4-Me2 42-44 | 2,4-Me2-5-Cl | 81-83 |
4-HiCL2 72-75 | 4-iso-Bu | öl |
2-Er-4-Me 70 | 4-n-Hexyl | öl |
3-n-Er0i öl | 3-lt | öl |
4-Cydohexyl 50 |
Vässerige 5n-EaliiJinhyäroxydlösung (120 ml) wurde zu
Diät^laesoxalat-2,5-dimethylplienylhydrazon (50,4 g)
in ithanol (150 ml) zugegeben. Tnnerhalt» einiger
Minuten erstarrte die orangene Lösung zu einer gelben festen Masse, die beim Stehen bei Raumtemperatur
während 3 Stunden zu einer tief roten Lösung wurde. Diese wurde gefiltert, und das Filtrat wurde mit
konzentrierter Salzsäure unter Bildung eines dicken gelben Niederschlags angesäuert. Der Niederschlag wurdo
abgefiltert und mit Wasser gewaschen. Somit erhielt man Mesoxalsäure-P^dimethylphenylhydraKon, Fp. 171
bis 1730C (Zersetzung).
- 32 -
209 817/1654
Die folgenden Verbindungen vurden analog dargestellt;
(XIII)
Fp. (°σ
Zersetzung)
2-Ät
4-n-Bu
2,4-Me2
3-OPr11
4-0BuJ
134-136 164
135-139 183-185 135-137 145.148
Eine Losung von Xaliumhydroxyd (1,4 g) in Äthanol (20 ml)
wurde zu Diäthylmesoxalat-p-tert.-butylphenylhydrazon
(3 »2 g) in Äthanol (10 ml) zugegeben. Nan Hess das Gemisch 5 Minuten stehen, währenddessen es zu einer
gelben festen Kasse erstarrte· Vasser (40 ml) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren auf
600C erhitzt, wobei eine klare rote Losung entstand»
Biese wurde abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure
angesäuert. Der gelbe Niederschlag wurde abgefiltert und aus Methanol umkristallisiert· Somit
- 33 -
209817/165A
erhielt aan p-tert.-Butylplienylhyclrazon, Pp. 222°C
(Zersetzung)
(XIII)
B Pp. (υ0
156
5 163-165 2-Br-4-He 269-270
Sin· Lösung von Kaliunhy&roxyd (1,4 g) in Äthanol
(20 Ml) wurde zu Diäthylmesoxalat-p-cycloheixylphenylhydraeon (3*46 g) in Äthanol (10 Ml) zugegeben. Das
Gemisch wurde 5 Hinuten gerührt, wobei ein roter niederschlag entstand. Dieser wurde abgefiltert und
mit Ithanol (5 el) und dann mit Ither (3 x 10 ml)
gewaschen. Der Feststoff wurde su einer Lösung von
ialiumhjdroxyd (1,4 g) in Ithanol (40 al) und Wasser
(30 ml) sugesetst, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei
60°0 geröhrt· ffach Zugabe von Entfärbungskohle (1 g)
wurde di· Lösung gerührt und auf Raumtemperatur abge-
- 34 -209817/1654
kühlt und dann filtriert· Das Filtrat wurde mit
konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der gebildete gelbe Feststoff wurde abgefiltert und mit Wasser
gewaschen. Somit erhielt' man Mesoxalsäure-p-cyclohesylphenylhydrazon, Ip · 2030C (Zersetzung).
konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der gebildete gelbe Feststoff wurde abgefiltert und mit Wasser
gewaschen. Somit erhielt' man Mesoxalsäure-p-cyclohesylphenylhydrazon, Ip · 2030C (Zersetzung).
Die folgenden Verbindungen wurden analog dargestellt:
Ä | ι | HHH-C(CO2H)2 | |
6 | 4—iso-Bu | ||
R~~ 5 |
4-n-Pr | ||
4-n-Eexyl | ' Fp. (PC | ||
4-n-Octyl | Zersetzung | ||
f*-PhO | 206-207 | ||
$-Cl-2-Ke | 203 | ||
192 | |||
3-It | 218 | ||
147 | |||
e2 233 | |||
125-130 |
(XIII)
Innerhalb 15 Minuten wurde eibe 2n-ftatriumh7dro23rd~
lösung (62 al) tropfenweise su Diäthylme8cocalat~2t3
209817/1654
-35- 215H87
dimethylphenylhydrazon (28,8 g) in siedendem Äthanol
(62 ml) zugegeben. Eine weitere Menge (124 ml) der 2n-Natriumhydroxydlösung wurde hinzugegeben, und die
Lösung wurde unter Rühren 20 Minuten unter Bückfluss
auf dem pampfbad erhitzt· Die gebildete rote Losung wurde mit Wasser (250 ml) verdünnt, in Eis abgekühlt
und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der niederschlag wurde abgefiltert und mit Wasser gewaschen.
Somit erhielt man Mesos^saure-2,3-dimethylphenylhydrazon,
Fp. 164-0C (zersetzung).
Hesoxalsäure-2~äthylphenylhydrazon, Pp. 134 bis 1360C
(Zersetzung) wurde analog dargestellt.
Ehosphorpentachlorid (12,0 g) wurde zu Mesoxalsäurep-n-butylphenylhydrazone
(6,5 g) in Cyclohexan (100 ml)
zugegeben, und das Gemisch wurde 90 Minuten auf dem Dampfbad unter Bückfluss erhitzt. Die gebildete dunkelfarbige
Losung wurde mit Fetrolather (Kp. 40 bis 600C; 100 al) verdünnt, und man liess sie dann auf Baumtemperatur
abkühlen. Der ausgefällte gelbe Feststoff wurde abgefiltert und mit Petroläther (Kp. 40 bis 600C)
gewaschen. Somit erhielt man Mesoxalylchlorid-p-nbutylphenylhydrazon,
Fp. 115 bis 117°C (Zersetzung).
Die folgenden Verbindungen wurden analog dargestellt!
- 56 -2098 17/165-4
(Σίν)
H | 3?p. (0C | R | Fp (0G |
Zersetzung) | Zersetzung | ||
2-Ät | 143-145 | 2,4,5-Me3 | 122 |
2,3-He2 | 122 | 3-01-2-Me | 110 |
2,5-Me2 | 138-140 | 4-EhO | 100 |
4-tert.-Bu | 118 | 4-n-BuO | 95-97 |
2,4-Me2 | 142-144 | 2,4-Me2-5-01 | 132 |
4-PhOH2 | 126 | 4-iso-Bu | 114 |
2-Br-4-Me | 113 | 3-Ät | 98-105 |
3-n-PrO | 96-98 | 4-n-Pr | 112 |
4-0yclohexyl | 97-98 | 4-n-06H13 | 114 |
^n-C8H17 | 111 | 3-Me | 122 |
Beispiel 5 |
Durch eine Suspension von 4-Hydroxy-6-n-propylcinnolin-3-ylcarbonsäure
(1,0 g) in trockenem Äthanol (30 ml), die auf dem Dampfbad unter Rühren und Bückfluss erhitzt
wurde, wurde Chlorwasserstoff geleitet. Nach 1 Stunde wurde die Losung in Eiswasser (200 g) eingegossen, und
der gebildete Niederschlag wurde abgefiltert und mit Vasser gewaschen. Er wurde aus Benzol
- 37 -
209817/1654
Timkristallisiert. Somit erhielt man 4~Hydroxy~6~npropylci2inolin-3-ylcarbonsäureäthyleater, Fp. 2020C.
Die folgenden Ester wurden analog aus den entsprechenden
Aasgangsstoffen erhalten:
OH
B2
Fp«
Umkristallisierungs· lösungsmittel
n-Er | He | 222 | Toluol |
It | It | 200 | Äthanol |
It | n-Er | 205 | Benzol |
It | iso-Er | 205 | Benzol |
It | n-Bu | 175 | wässeriges Äthanol |
n-Bu | It | 185 | wässeriges Äthanol |
Cyclohexyl | He | 237 | Xylol |
Cyclohexyl | It | 227 | Toluol |
Beispiel 6 |
Sine Gemisch aus e-Ithyl-A-hydroxycinnolin-J-ylcarbonsäure
(2,0 g), Methanol (50 ml) und Bortrifluoridätherat (4,0 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die klare
- 38 -209817/1654
Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei ein
kristalliner Feststoff ausgefällt wurde. Dieser wurde
abgefiltert und alt kaltem Methanol gewaschen· Somit erhielt man
methylester, Fp· 235°C.
Fp* 1880C (nach Uakristallisierung ans eines Gemisch
aus Aceton und Cyclohexan) wurde analog dargestellt·
BeisDiel 7
"Rin Gemisch aus 4—I^pdroxyciimoliii—3~ylcarbonsaure
(1«90 g), Thionylchlorid (7,0 si) 12nd Dimethylformamid
(0,5 al) wurde 1 Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Bas überschüssige Thionylchlorid
wurde auf dem Dampfbad abdestilliert, und der Eückstand wurde abgekühlt und mit n-Butanol (10 ml) -vermengt.
Die gebildete dunkelfarbige Lösung wurde Λ Stunde auf
dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und in Wasser (100 ml) eingegossen· Die Losung wurde
durch Zugabe gesättigter Natriumhyärogencarbonatlosung
neutralisiert. Der gebildete niederschlag wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen und auf dem
filter möglichst trocken abgepresst· Das Filtergut wurde dann mit einer kleinen Mengen Äther gewaschen,
um etwas braunes öl su entfernen. Es wurde dann aus Benzol unter Behandlung mit Kohlenstoff (Holzkohle)
- 39 -209817/1654
umkristallisiert· Somit erhielt man 4-Hydroxycinnolin-3-ylcarbonsäure-n-butylester, 3Tp. 163 bis 165°C·
Eine lösung von Mesoxalylchlorid-o-phenylphenylhydrason (2,5 g) in Nitrobenzol (25 ml) wurde mit
Titantetrachlorid (1,9 al) versetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und dann abgekühlt
und mit Ither (100 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde in eine 2n-Xaliumhydroxydlosung (50 ml) eingegossen,
und das Gemisch wurde einige Hinuten kräftig gerührt
und dann filtriert. Die wasserige Schicht wurde abgetrennt, mit Ither (2 χ 50 ml) gewaschen, mit
Holzkohle (1 g) verrührt und nach 30minütigem Rühren filtriert. Das Piltrat wurde dann mit konzentrierter
Salzsäure auf pH 1 angesäuert, wodurch ein gelbbrauner
Peststoff ausfällte. Dieser wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Dimethylformamid umkristallisiert. Somit erhielt man 4~Hydroxy-S-phenylcinnol-3-ylcarbonsäure, Pp. 274-0C (Zersetzung).
- 40 -209817/1654
OH
(viii)
H | Pp. (0O Zersetzung |
B | Pp· (0O Zersetzung |
6-Cl-8-0Me | 279 | 6-m-Tolyl-8-Me | 279-281 |
8-p-ÄLtro- phenyl |
276 | 6-(4-Chlor-3- me thylphenyl)- 8-Me |
281-283 |
6-p-Tolyl | 264 | 6-(2,4,6-!Cri· methylphenyl) |
240 |
6-(2,5-Di- bromphenyl) |
265 | 6-p-Chlorphenyl | 315 |
6,8-Pr| | 255-234 |
Sie zur Herstellung der obigen Verbindungen verwendeten
neuen Ausgangsstoffe wurden wie folgt dargestellt:
I
Peinpulvriges 2-jÜmino-4'-.nitrobiphen3-l (16,9 g) wurde in Wasser (50 ml) suspendiert· Konzentrierte Salzsäure C21 al) wurde hinzugegeben. Dann wurde genug Eisessigsäure als Mitloser zugesetzt (e1;wa 1r0 ml), um das ausgefällte Hydrochlorid jTast gänzlich wieder zu losen. Die Suspension wurde auf O0C ab{*eldih.11 und durch Zugabe von Netriumnitrit (7,0 g) in lasse:," (50 ml) diazotiert. Die klare Lösung wurde 1C' Minuten nach^e-
Peinpulvriges 2-jÜmino-4'-.nitrobiphen3-l (16,9 g) wurde in Wasser (50 ml) suspendiert· Konzentrierte Salzsäure C21 al) wurde hinzugegeben. Dann wurde genug Eisessigsäure als Mitloser zugesetzt (e1;wa 1r0 ml), um das ausgefällte Hydrochlorid jTast gänzlich wieder zu losen. Die Suspension wurde auf O0C ab{*eldih.11 und durch Zugabe von Netriumnitrit (7,0 g) in lasse:," (50 ml) diazotiert. Die klare Lösung wurde 1C' Minuten nach^e-
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rührt und dann filtriert· Das Filtrat wurde tropfenweise
su einer Mischung aus Diäthylmalonat (16 öl),
Kalitunacetat (25 g)» Wasser (25 ml) und Äthanol (125
$1) unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur unter 50C gehalten wurde. Die entstehende gelbe Suspension
wurde 1 Stunde nachgerührt und dann filtriert. Der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen· Somit
erhielt man DiätfoylmesoxaJLat-2-(4-nitrophenyl)phenylhydraaon
(J-p. 106 bis 108°C).
Die folgenden Verbindungejx wurden analog aus den entsprechenden Anilinen unter Anwendung des angegebenen
Mitlösers dargestellt:
NHN-C(CO2It)2
2
(XII)
E | Fp. (0C | Mitloser |
Zersetzung) | ||
4-Cl-2-OMe | 85 | - |
2-Ph | öliger Feststoff | Essigsäure |
4-p-TJÖlyl | 85 | Dioxan |
4-(2 5-Dibra | a- 89-91 | Essigsäure |
phenyl)
- 42-
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215H87
B | ϊρ. (0C | Mitloser |
Zersetzung | ||
4—p-Chlorphenyl | 81-82 | Essigsäure |
2,4-Prn | öl | Essigsäure |
4-a-Tolyl-2-Me | 54-56 | Essigsäure |
4-(4-Chlor-3- nethylphenyl)-2-Me |
79-81 | Essigsäure |
4-(2,4,6-Tri- methylphenyl) |
88-90 | — |
Eine Lösune von Kai: | Lumhydroxyd (' | I6.4 κ) in Äthanol |
(100 ml) wurde zu einer Suspension von Diäthylmesoxalat-4-chlor-2-metho:xyphenylhydrazon
(43,6 g) ir: Äthanol bei 25°C zugegeben. Bas Gemisch wurde 5 Minuten nachgerührt
· Der dicke gelbe Bierderschlag wurde abgefiltert vn$ mit Äthanol (2 χ 20 nl) gewaschen· Er wurde dann
in Äthanol (100 ml) ungerührt, während eine Losung von
Kaliunhydroxyd (16,4 g) in Wasser (100 ml) tropfenweise
zugegeben wurde. Die Temperatur wurde unter kontinuierlichem Rühren allmählich während 20 Minuten
auf 700C erhöht, wobei sich eine klare rote Losung
bildete· Die Mischung wurde mit Holzkohle (1 g) versetzt, 5 Minuten gerührt und anschliessend gefiltert·
Das Piltrat wurde abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, wobei
die Temperatur durch gelegentliche Eiszugabe unter 100C gehalten wurde· Der Niederschlag tmrde abgefiltert,
- 43 209817/1654
215H87
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Somit erhielt
man Mesoxals&a«-4-chlor-2-methoicypheiyl^
Fp, 2180C (Zersetzung).
Die folgenden Verbindungen vurdea ana Log aus den entsprechenden Ausgangsstoffen dargestellt:
(XIII)
p (
2-Ih | 215 |
2-p-HitrDphenyl | 210-212 |
4-p-Chlorphenyl | 244 |
4-p-Tolyl | 136-189 |
4-(2,4, 6-Irimetihylphenyl) | 163-165 |
4~(2,5-Dibroaphenyl) | 158-161 |
2,4-1*! | öl |
4-»-Tolyl-2-He | - |
4-(4-Chlor-3-a«ethylphenyl )-2-Me | - |
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215H87
Eine Suspension von Mesoxalsäure-^-chlor-^-methoxyphenylhydrazon
(1,0 g) in Cyclohexan (10 ml) wurde mit Fhosphorpentachlorid (1,75 s) vorsetzt· Das Gemisch
wurde 45 Hinuten auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt
und dann abgekühlt und filtriert. Der Rückstand.
Hürde mit Petroläther (Ep. 40 bis 600O, 2 χ 5 ml)
gewaschen. Somit erhielt man Mesoxalylchlorid-^-chlor-2-methox3rphenylhydraÄon,
Pp. 166 bis 1680C (Zersetzung).
Die folgenden Verbindungen wurden analog aus den entsprechenden Ausgangsstoffen dargestellt:
BEIi-C(COCl)2
2
2-Ph 102-105
2-p-Hitrophenyl 168
4-p-Tolyl 145-147
4~(2,4,6-!Erimethylphenyl) 119-121
4-(2,5-Dibromphenyl) 151-153
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Pp. (0C Zersetzung)
öl 4-m-5Dolyl-2-Me 121-123
4-(C4-Chlor-3Hnethylphenyl)-2-ile 170-171
I
I
4-p-Chlorphenyl 151
Sulfonylchlorid (0,3 ml) wurde tropfenweise zu einer
Suspension ron 4-Bydira^-6-phenylcinnol-3-ylcarbonsäure
(0,27 g) in trockenem Methanol (20 ml) unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde dann 18 Stunden auf dem
Dampfbad unter Huckfluss erhitzt und anschliessend abgekühlt und filtriert. Der gelbe feste Buckstend wurde
mit Methanol gewaschen (5 ml) und aus 50 vol%-igem
wässerigem Dimethylsulfoxyd (40 ml) umkristallisiert· Somit erhielt man ^Hydrosy-^phenylcinnol^-ylcarbonsäuremethylester, Pp. 256 bis 2570C (Zersetzung)·
Eine 2n-Batriuahydroxydl5sung (6 ml) wurde tropfenweise
zu einer Suspension von 4-Ifrfoo:xy-6-n-propylcinnol-3-yl
carbonsäure (1,0 g) in Wasser (10 ml) unter Rühren zugegeben· Die Losung wurde mit Äthanol (50 ml) verdünnt, wobei sich ein dickflüssiger, weisser, gelartiger
niederschlag bildete, der dann abgefiltert und mit
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Äthanol (10 ml) und anschliessend mit Aceton (3 x 10 al)
gewaschen wurde, Somit erhielt man das Dinatriumsalz
der 4-5ydro^-6-n—propylcijmol-J-ylcarbonsäure, Ip.
über 3200C
Eine gesättigte wässerige Calciumchloridlosung (190 ml)
wurde su einer Lösung des Kaliumsalses der 6-Chlor-4-liydro^-8-^etlioiyciiinol-5«-ylcarboiiBäure (1,0 g) in
Wasser (5 si) zugegeben, wobei sich ein ^!artiger,
weisser niederschlag bildete· Dieser wurde in einer Zentrifuge abgetrennt· Soait erhielt man das Calcimasalz
der 6--Chlor-4-bydi*oz7<--8HBeiau)!x^innol-3-ylca^
SuIfonylchlorid (0,25 »D wurde tropfenweise asu einer
Suspension von 4·Hydroxy-6-n-pτΌpylciJlaol-3-ylcarbonsSure (0,32 g) in 2-Xtho:ryatbanol (10 ml) zugegeben·
Bas Gemisch wurde über Hacht auf dem Dampfbad erhitzt
und dann abgekühlt und in Wasser (100 ml) eingegossen. Die gebildete weisse Suspension wurde gerührt und
gefiltert. Der fest Rückstand wurde aus 50 völligem
wasserigem Aceton (30 ml) umkristallisiert· Somit erhielt man 2-Ithoxyäthylester der 4-5ydraxy-6-npropylcinnol-3-ylcarbonsäure, Tp. 2460C (Zersetzung).
209817/1654
Ein Gemisch aus 4-^naroxy-6-phenylcinnol-3~ylcarboiisäure (5 g), Maisstärke (65 g)t Calciumphospaat (130 g)
und Hagnesiumstearat (1 g) wurde zusammengepresst und dann durch ein 16er Haschengitter unter Bildung
eines Granulats gepresst· Die so erhaltenen Kornchen wurde dann zu Tabletten gedruckt, die jeweils 50 mg
Wirkstoff enthielten.
Auf gleiche Weise wurden Tabletten mit je 50 mg des
Dinatriumsalzes der ^-Hydroocy-e-n-propylcinnol-J-ylcarbonsäure oder je 50 rag des e-Äthyl-^hydroxyciimolin-3-ylcarbonsäureäthylesters hergestellt.
(20 g;
durch Maschengrosse 90 - britischer Norm 410:1962 -gesiebt) und Lactose (15 g; durch Mafcchengrosse 90
gesiebt) wurde gründlich durchmischt· Somit erhielt man eine Pulverformulierung, die zu medizinischen
Zwecken inhaliert werden kann.
Bas beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der
Abweichung, dass Isoprenalinsulfat (0,1 g; durch Haschengrosse 90 gesiebt) als zusatzlicher Wirkstoff
mitverwendet wurde· Somit erhielt man ein Pulverformulierung, die zu medizinischen Zwecken Inhaliert
- 48 -209817/1654
werden kann.
Man stellte eine Aerosolformulierung aus feinverteiltem Sinatriumsals der 4-Hydxox7-6-n-propylcinnol~3-ylcarbonsäure (durch Haschengrosse 90 gesiebt) und einem
treibmittel im Gewichtsverhältnis 4:96 dar* Als !Treibmittel verwendete man ein Gemisch aus Sichlordifluormethan und 1,2-])ichlor-1,1,292-tetrafluorathan im
Volumenverhältnis 60:40 ·
Das beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Abweichung, dass Isoprenalinsulfat (Ο,Ί Gew%) (durch
Maschengrosse 90 gesiebt) als zusätzlicher Wirkstoff mitverwendet wurde. Somit erhielt man eine Aerosolformulierung für medizinischen Gebrauch.
- 49 -209817/1654
Claims (1)
- Patentansprüche1. Pharmazeutische Kasse, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einer Verbindung der formel I oder einem pharmazeutisch zulassigen Salz davon in Mischung mit einem inerten pharmazeutisch zulassigen Verdünnungsmittel oder Träger besteht:worin H ein Hydroxjradikal, ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyalkoxyradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkoxyrafiikal mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Fhenoxyradikal darstellt, undder Benzolring X gegebenenfalls einen bis vier Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit Λ bis 10 Kohlenstoffatomen, Cydoalkylgruppenmit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,- 50-209817/1654Phenoxygruppen, Halogenatome und Fhenylradikale, enthält, wobei die Phenylradikale gegebenenfalls einen bis drei Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen und Halogenatome, tragen können·2*Pharmazeutische Hasse, dadurch gekennzeichnet, dass ' sie aus einer Verbindung der Formel I, worin B ein^ f ein Alkoxjyradikal mit 1 bis 6 Sohlen··stoff atomen, ein Phenylalkoxyradikal mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenoxyradikal darstellt und der Bensolring gegebenenfalls 1 bis β Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ilkoxTgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Ehenylalkylgruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl- und fhenoxygruppen und Halogenatome, trägt, oder einem pharmazeutisch zulässigen SaIs einer solchen Terbindung in Mischung mit einem pharmazeutisch zu» lässigen Verdünnungsmittel oder !Träger besteht·3· Hasse nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Bensolring A lediglich einen Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fhenylalkyl gruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl- und- 51 -209817/1654-51- 215H87Phenoxygruppen und Halogenatome, trägt.4· Pharmazeutische Hasse, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einer Verbindung der Formel I, worin B ein Hydroxyradikal, ein JJLkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkoxyradikal mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenoxyradikal darstellt und der Benzolring A gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten aus dJBr Gruppe: Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyla 1 frylgruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen und Phenoxygruppen sowie Halogenatome und Phenylradikale, trägt, wobei die Phenylradikale wiederum gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe: Alicylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoacygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Halogenatome, tragen können, oder einem pharmazeutisch zulässigen SaIs einer solchen Verbindung in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger besteht·3· Pharmazeutische Masse, dadurch gekennzeichnet, dassj* sie aus einer Verbindung der Formel I, worin B ein Hydroxyradikal, ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkoxyradikal mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenoxyradikal darstellt und der Benzolring A gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 10- 52 -209817/1654Kohlenstoffatomen), Cycloalkylgruppen alt 5 bis 7 Kohlenstoff atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, !Ehenylalkylgruppen alt 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Fhenoxyradikale und Halogenatome sowie Fhenylradikale, tragen kann, wobei die Phenylradikale - wiederum 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen alt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ind nitrogruppen und Halogenatome, tragen können, oder einen phataaEeutisch zulässigen SaIs einer solchen Verbindung in Mischung mit einem inerten, pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger besteht.6« Hasse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass IT ein Hydroxy», Methoxy-, Ithoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoaty-, 2-ithoxyäthoxy-, Benzyloxy- oder Rienoxyradikal darstellt·7· !fasse nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Benzolring A einen bis vier Substituenten aus der Gruppe: Methyl-, Ithyl-, n-Eropyl-, n-Butyl«, Isobutyl-, tert.-Batyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, Cyclohexyl-, Methoxy-, Ithoxy-, n-Eropoxy-, n-Butoxy-, Benzyl, Hienoxy-, Phenyl-, Tolyl-, Dimethylphenyl-, Xrimethylphenyl-, Methoxyphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Pluorphenyl-, Dichlorphenyl-, Dibrom-- 53 -209817/1654phenyl-, Chlor(methyl)phenyl- und Iiitrophenylradikale und Chlor-, Brom- und Fluoratome, tragt«8. Kasse nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass der Bensolring A einen oder zwei Substituenten tragt·9· Kasse nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I in Form eines pharmazeutisch zulässigen SSureadditionssals vorliegt·10· Kasse nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I in Form eines Salses vorliegt, dessen anionischer Seil sich von dar Verbindung der Formel I ableitet und dessen kanonischer Teil pharmazeutisch zulässig ist·11· Kasse nach Anspruch 10, dadurchf gekennzeichnet, dass das Salz ein Ammonium-, Alkali-, Erdalkalimetalloder ^Ithw* τ^ήτβ^ρ lis oder ein Salz mit einer pharmazeutisch zulässigen organischen Base ist· I12· Ka&se nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff der Formel I 5-ylcarboneÄure,eäureäthrleater oder 4-Sydro3gM^n-propylcinnol-3-TlctrbonsKure oder ein pharmazeutisch zulässiges209817/1654Sals einer dieser Verbindungen ist.13· Kasse nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Form vorliegt, die für Verabreichung durch Inhalation geeignet ist·Kasse nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer intravenös verabreichbaren Form vorliegt.15· Kasse nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer oral verabreichbaren Form vorliegt·16« Kasse nach einem der Ansprüche 1 bis 15« dadurch gekenn zeichnet, dass sie neben einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch zulässigen SaIx davon auch einen oder mehrere Wirkstoffe aus der Gruppe: ß~adrenergische Stimulansien, Prostaglandine mit einer die Bronchien erweiternden Wirkung und Riosphodiesterase-Inhibitoren aus der Gruppe:a) 3~-teetamido-6HMthyl-43~n-propylHS~triazolo (2J-,3-a) -pyrasin,b) 2-J*ino-^,6-dialkyl-^oxo^,5-<iihydro-a-triazolo-(1,5-a)pjrimidine mit C1 bis C^-Alkylradikalen,c) Äeophyllin und verwandte 3»5-Dialkylxanthine mit Rp bis CA^Alkylradikalen ^™*" ■ ' - 55 2-099 V7/16S4-55- 215U87psrrimidine salt; C<«· bis C*—Alkylradikalen,17· Hasse nach eines der Ansprüche 1 bis 16, dadurch. gekennzeichnet, dass sie 1 bis 50 Gerä einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon enthält.18. Oral verabreichbare Masse in Form einer Dosiseinheit nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, dass sie 5 bis 250 ng der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon enthält.19· Verbindung der Formel I, worin A und E die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon, mit Ausnahme der vorstehend angeführten bekannten Verbindungen·20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass B ein Hydroxyradikal, ein Alkoxyradikal mit bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyalkoxyradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Fhenylalkoxyra&ikal mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Fhenoxyradikal darstellt, und der Benzolring A gegebenenfalls einen bis vier Sub-- 56 -209817/1654-56- 215K87stituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoacygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen mit ? bis 10 Kohlenstoffatomen, Ph.enoxygru.ppen, Halogenatome und Phenylradikale, enthält, wobei die Phenylradikale gegebenenfalls einen bis drei Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen und Halogenatome, tragen können,oder ein pharmazeutisch zulassiges Salz einer solchen Verbindung, mit Ausnahme der vorstehend angeführten bekannten fünf Ester.21· Pharmazeutisch zulässiges Salz einer Verbindung der !formel I, worin A und E die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.22. Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet,Λ oderdass B ein Bydroxyradikal ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und der Benzolring A einen bis vier Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, trägt, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz einer solchen Verbindung, mit Ausnahme von 4-Hydroxy-6-me£hylcinnol-- 57 -209817/16543-ylearbonsäure lind carbonsäure·23. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass der Benzolring A ein C^- bis Cc-Alkylradikal lediglich an der 6-ßtellung trägt, mit Ausnahme von24. Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass B* ein Hydroryradikal oder ein Alkoxyradikal mit { 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und der Benzolring A durch ein Hienylradikal substituiert ist, das wiederum gegebenenfalls einen bis drei Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, nitrogruppen und Halogenatome, tragen kann, und dass der Benzolring A gegebenenfalls einen bis drei Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylradikale mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Halogenatome, tragen kann, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz einer solchen Verbindung25· Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass E ein Hy&roxyradikal oder ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und der Benzolring A lediglich in der 6-Stellung durch ein Phenyl-- 58 -209817/1654• radikal substituiert ist, das wiederum einen "bis drei Substituents aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis Kohlenstoff atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen und Halogenatome, tragen kann, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz einer solchen Verbindung.26· Verbindung nach Anspruch 24·, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Hydroscyradikal oder ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und der BenzolringA lediglich in der 6-Stellung durch ein Phenylradikal substituiert ist, das wiederum gegebenenfalls einen bis drei Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, nitrogruppen und Halogen«· atome, tragen kann, und dass der Benzolring A ausserdem einen bis drei Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit Λ bis 5 ψ Kohlenstoff atomen und Halogenatome, trägt, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz einer solchen Verbindung.27· 4»Hydroxy-6-phenylcinnol-3-ylcarbonsäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon·28. e-lthyl-A-nydroxycinnol-J'-ylcarbonsäureäthylester oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon·- 59 -209817/1654-59- 215U8729· ^-Hydroxy-^n-propylcinnol-J-ylcarbonsaure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon·'· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel(IV)worin D dieselbe Bedeutung «ie A in Anspruch i hat und B^ ein Hydroxyradikal darstellt, oder eines pharmazeutisch, zulässigen Salzes einer solchen Verbindung, alt Ausnahme der vorstehend angerührten bekannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass bei einer Verbindung der Formel(V)HELH-C(COX)2worin D die o«a· Bedeutung hat und Σ ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, ein Ringschluss mittels eines Friedel-Crafts · sehen Katalysators vorgenommen und die so erhaltene Carbonsäure gegebenenfalls dann in ein pharmazeutisch zulässiges Salz umgesetzt wird.- 60 -209817/16SA31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass als K talysator Titantetrachlorid, Aluminiumchlorid, Zinn(IV)chlorid, Eisen(III)chlorid oder Antimonpentachlorid verwendet wird·32. Verfahren nach Anspruch 30 oder 31» dadurch gekennzeichnet, dass es in Ithylendichlorid, Tetrachloräthan, Hltrobenzol oder Chlorbenzol durchgeführt wird.33· Verfahren zur Herstellung eines Esters der Pormel IV, worin D die in Anspruch 30 angegebenen Bedeutung hat und S ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatoaen, ein Alkoxyalkoxyradikal ait 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkoxyradikal mit 7 bis 10 Kohlenstoff atomen oder ein Fhenoxyradikal darstellt, oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes (Lavon, mit Ausnahme der vorstehend angeführten bekannten Ester, dadurch gekennzeichnet, dass f»in allgemein bekanntes Veresterungsverfahren an einem Ausgangsstoff durchgeführt wird, der aus einer Carbonsäure der Formel IV, worin E ein HJrdroxyradikal darstellt, oder einem Säurehalogenid, SSureanhydrid, Ester, Nitril oder Amid dieser Carbonsäure besteht.PATENTANWÄLTEDR.-lNO.H.FlNCK^DIPL.-INe.H.BOHIl DlPL-ING. S. STAEQE«209817/1654
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