DE2151487A1 - Pharmazeutische Massen - Google Patents

Description

215H87

PATEMTANWXUS P*.-ING. H. FlNC!' '

iilPL.-ING.H. BCS . f 5. OKT 1971

DIPL-ING. S. STAEGEii ^{u< urxu U/l}

MÜNCHEN 5
MOLLERSTR. 31

Imperial Gheaical Industries Limited, London, Grossbritannien

Pharmazeutische Hassen

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Hassen, insbesondere pharmazeutische Hassen mit Cinnolinderivaten, die gegen die !Nachwirkungen der Kombination von

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~²~ 215U87

reaginahnlichen Antikörpern und ihren Antigenen wirksam sind. Sie eignen sich daher für die Behandlung Ton Asthma, z.B. allergischem Asthma, und können auch brauchbar sein für die Behandlung von anderen durch eine Reaktion zwischen Antigenen und Antikörpern hervorgerufenen Syndromen oder Krankheiten, wie z.B. Heuschnupfen, Urticaria und autoimmunen Krankheiten·

Gemüse der Erfindung werden pharmazeutische Massen geschaffen, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon ih Mischung mit einem inerten pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten:

worin H ein Hydroxyradikal, ein Alkoocyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkaxyalkoxyradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkoxyradikal mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenoxyradikal darstellt, und

der Benzolring A gegebenenfalls einen bis vier Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen

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mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit Λ bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenosygruppen, Halogenatome und Phenylradikale, enthält, wobei die Phenylradikale gegebenenfalls einen bis drei Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit Λ bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen und Halogenatome, tragen können·

Es versteht sich, dass die Verbindungen der !Formel I auch in der tautomeren Cinnolinf orm der allgemeinen formel II

(II)

existieren können. Der Einfachheit halber werden sie aber in dieser Beschreibung als ^-Hydroxycinnoliiiderivate bezeichnet«

Als Haäikal B kommt z.B. ein Hydroxy-, Hethoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Bu.toxy-, 2-Äthoxyr-, Benzyloxy- oder Phenoxyradikal in Frage *

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Vie eingangs erwähnt, kann der Benzolring A gegebenenfalls einen "bis vier Substituenten tragen. Each, einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung trägt der Bensolring A gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten· Als Substituenten für den Benzolring A kommen beispielsweise Methyl-, Xthyl-, n-Fropyl-_? η-Butyl-, Isöbutyl-, tert·-Butyl-, n-Hexyl·-, n-Octyl-, Cyclohexyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, n-Butoxy-, Benzyl-, Phenoxy-, Phenyl-, !Üolyl-, Dirnethylphenyl-, Trimethylpheny!-,

ι Methoxyphenyl-, Ghlorphenyl-, Brongphenyl- und Hitro-

phenylradikale sowie Chlor-, Brom- und Fluoratome in Frage.

Im einzelnen können die folgenden bekannten Verbindungen als Beispiele für Wirkstoffe für die pharmazeutischen Massen nach der Erfindung erwähnt werden:

OH

CD

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-5- 215H87

Substituent(en) (	R1
im Ring A
	OH
6-Cl	OH
6-He	OH
6-HeO	OH
8-He	OH
-	OHe
-	Olt
6-NO2	OH
8-Br	OH
6-Br	OH
6,8-Cl2	OH
8-Ϊ	OH
6-1	OH

Venn die Verbindungen der Formel I genügend alkalisch sind, so sind geeignete Salze zur Verwendung als Wirkstoffe für die pharmazeutischen Hassen nach der Erfindung pharmazeutisch zulässige Saureadditionssalze, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, z.B. Hydrochloride, Hydrobromi&e, Tärtrate oder Citrate· Venn die Verbindungen der formel I genügend sauer sind, so sind geeignete Salze solche mit einem von der Verbindung I abgeleiteten aaionischen S

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und einem pharmazeutisch zulässigen kationischen Seil, z.B. Ammonium-, Alkali-, Erdalkali- oder

Aluminiumsalze, odejr Salze mit pharmazeutisch zuorganischen lässigen/Basen, z*B. Piperidin, l'riäthanolamin oder

Ithylendiamin·

Verbindungen, die aufgrund ihrer besonders hohen Wirksamkeit alß Wirkstoffe in den pharmazeutischen Hassen nach der Erfindung bevorzugt werden, sind 4-Hydro3cy-6-phenylcinnol-3-ylcarbonsäure· 6-Äthyl-4-hydroxyciimol-3-carbonsäureäthylester und 4-Hydroaqre-n-propylcinnol-J-ylcarbonsäure und deren pharmazeutisch zulässige Salze·

Me Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I, worin B und A die o.a. Bedeutungen haben, und deren pharmazeutisch zulässigen Salze wird an ihrer Fähigkeit gezeigt, bei Batten eine durch reaginische Antikorper gegen Ovalbumin unter Anwendung von B. pertussis als Adjuvant induzierte passive Hautanaphylaxe zu inhibieren·

Sie pharmazeutischen Hassen nach der Erfindung enthalten bekannte Verdünnungsmittel oder Träger und können nach bekannten Verfahren erhalten werden.

Di« pharmazeutischen Hassen nach der Erfindung können eine für die Verabreichung durch Inhalation geeignete

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Form haben« Geeignete Massen sind Mischungen aus dem Wirkstoff mit einem festen Verdünnungsmittel oder Träger, z.B. Lactose, wobei die Mischungen in feinverteilter Form vorliegen, so dass sie aus einer Fulverinhalierungsvorrichtung verabreicht werden können· Andererseits können die Nassen in Form einer Suspension oder Lösung in einer geeigneten Flüssigkeit, ζ.B. Wasser oder einem wässerigen oder wasserfreien Medium, mittels eines herkömmlichen Vernebelungsapparats oder eines unter Druck stehenden Behälters inhalatorisch verabreicht werden.

Die pharmazeutischen Hassen nach der Erfindung können aber auch in Form von für die intravenöse Verabreichung geeigneten Flüssigkeiten, r..B. sterilen in^izierbaren Lösungen, oder in Form von oral verabreichbaren Kassen,- z.B. in Form von Dosiseinheiten wie Tabletten od£r Kapseln, oder in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Sirupen, vorliegen.

Die pharmazeutischen Hassen nach dor Erfindung können ausser einer Verbindung der Formel X oder einem pharmazeutisch zulässigen ßalz davon auch einen j oder mehrere bekannte Wirkstoffe aus der folgenden Gruppe enthalten:

ß-adrenergische Stimulanzien, z.B. Isoprenalin,

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Adrenalin, Orciprenalin oder Isoäthacin oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditicnssalz davon, ζ·Β· ein Sulfat davon; Prostaglandine mit einer die Bronchien erweiternden

Wirkung, ζ·6· Prostaglandin-E^ oder -E^; und Phosphodiesterase-Inhibitoren aus der folgenden Gruppe: a) 3-Acetamido-6-methyl-8-n*-pi!Opyl-s-triazolo-

(4,3-a)pyrazin;

b ) 2-Amino-4,6-dial^rl-5-oxo-4,5-dihydro-striazolo (1,5-a)pyrimidina, in denen das Alkylradikal 1 bis 4- Kohlenstoffatome enthält, z.B. 2-Amino-6-methyl-5-O2:o-^z'—n-

c) fEheophyllin und verwandte 3i5-Dialkyl3ranthine mit C^- bis C^-Alkylradikalen; und

d) 6,8-Dialkyl-5,5-dihydro-5-oxo-s««triazolo-(*»3-c)pyrimidin mit Q₁- bis C^-Alkylradikalen, ζ * B. 5,6-Dihydro-5-oxo-6,8-di-n-propyX-sti-iazolo (4,3-c )pyrimidin.

Die pharmazeutischen Hassen nach der Erfindung können 1 bis 50 Gew# einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon enthalten. Die Die oral verabreichbaren Dosiseinheifcen können 5 bis 250 rag Wirkstoff (Verbindung I oder deren pharmazoutr.ach zulässigen Salz) enthalten. Bei Vorwimdung der li nech der Erfindung zur Behandlung ύοο. Asthma bei

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durch Inhalation oder oral betragt eine typische Dosis des Wirkstoffes 0,01 bis 1 mgAg in geeigneten Zeitabständen, s.B. in 6stünßliehen Abständen während des Tages β Bei deren Verwendung zur intravenösen Behandlung von Asthma bei Menschen beträgt eine typische Gesamttagesdosis 25 mg pro Patienten« Bei Verwendung dieser Hassen zur Behandlung von anderen durch eine Beaktion zwischen Antigenen und Antikörpern hervor-* gerufenen Syndromen oder Krankheiten beträgt eine typische Gesamttagesdosis für einen Patienten 1 bis 100 mg bei inhalatorischer, oraler oder intravenöser Verabreichung.

Sie Verbindungen der Formel I sind grösstenteils neue Verbindungen. Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden daher Verbindungen der Formel I, worin A und R die o.a« Bedeutungen haben, und die pharmazeutisch zu» lässigen Salze davon mit Ausnahme der folgenden bekannten Verbindungen geschaffen:

(in)

-. 10

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- ΊΟ

H *

5-StelluBg 6~SteLlung 7-3tellw3e 8-3tellimg

H-

H P

H P

H y

H Cl

H CL

H Cl

H Cl

H Br

H Cl CL

H - CL Cl

H Cl

H - CL

H -

H - G"I^

H - C-L₅O .

II - N).,

—	Cl
--	01
Cl	'Jl
Br
st.	-
-	CH,

2 0 Π B I 7 / f 6 5

BAD OBtGlNAL

G *Substituent an der

5-Stellung 6-Stellung 7-Stellung 8-Stellung

NO₂ Cl Cl Cl

CHj

CH,

H	—	Cl
H	-	NO2
H	-	NO2
H	NO2	-
H	-	NO2
H	-	NH2
H	Br	CHj
H	-	CHj
CHj	-	-
C2H5	-	-
CHj		Cl
C2H5	-	Cl
C2H5	mm	CH,i 7

Br

*Ein Strich bedeutet, dass eich ein Wasserstoff atom an dieser Stellung befindet.

Der Einfachheit halber werden die neuen Verbindungen nach der Erfindung generisch mit der Formel

(IV)

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worin! D und R dieselben Bedeutungen wie A bzw. E haben· Diese Definition, umfasst im Sinne der Erfindung die bekannten Verbindungen der o.a. Liste nicht·

Als geeignete Salze nach der Erfindung kommen die bereits im einzelnen erwähnten in Frage.

Die neuen Verbindungen nach der Erfidnung bestehen nach einer Ausführungsform aus Verbindungen der Formel I, worin B ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyalkoxyradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkoxyradikal mit 7 bis TO Kohlenstoffatomen oder ein Phenoxyra&ikal darstellt und der Benzolring A gegebenenfalls 1 bis Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 5 biß Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Fhenoxygruppen, Halogenatome und Phenylgruppen enthalten kann, wobei diese Phenylgruppen selbst gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy« gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, nitrogruppen und Halogenatome,tragen können, sowie deren pharmazeutisch zulässigen Salzen mit Ausnahme der o.a. bekannten fünf Estern.

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Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung bestehen die neuen Verbindungen aus pharmazeutisch zulässigen Salzen der Verbindungen der Formel I, in der A und H die o.a. Bedeutungen haben«

Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung besteht eine aufgrund ihrer allgemein hohen Wirksamkeit bevorzugte Gruppe der neuen Verbindungen aus Verbindungen der Formel I, in der R ein Hydroxyradikal oder ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und der Benzolring 1 bis 4 Substituenten aus lediglich Alkylradikalen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen trägt, sowie pharmazeutisch zulässigen Salzen davon mit Ausnahme von ^Hydroxy-e-methyl-cinnol-J-ylcarbonsäure und ^-Bydroxy-S-methylcinnol-J-ylcarbonsäure. Eine besonders bevorzugte Gruppe dieser Verbindungen besteht aus solchen Verbindungen, bei denen sich als Sub» stituent ein Alkylradikal nur an der 6-Stellung befindet.

Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung besteht eine weitere aufgrund ihrer allgemein hohen Wirksamkeit bevorzugte Gruppe der neuen Verbindungen aus Verbindungen! der Formel I, in der E ein Hydroxyradikal oder ein Alkoxyradikal mit' 1 bis Kohlenstoffatomen darstellt und der Benzolring A durch ein Ehenylradikal substituiert ist, das wiederum

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gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe: Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxyradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Nitrogruppen sowie Halogenatome, tragen kann, und in der der Benzolring A zusätlich gegebenenfalls 1 bis Substituenten aus dfer Gruppe: Alkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylradikale mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxyradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Halogenamine, tragen kann, sowie pharmazeutisch zulässigen Salzen davon·

Unter den letztgenannten Phenylderivaten werden diejenigen besonders bevorzugt, bei denen das Ehenylradikal als Substituent an die 6-Stellung des Kerns gebunden ist, da diese Verbindungen eine besonders hohe Wirksamkeit aufweisen» Demgemass werden Verbindungen der Formel I geschaffen, in der R ein Hydroxyradikal oder ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und der Benzolring A lediglich in der 6-Stellung durch ein Phenylradikal substituiert ist, das wiederum gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe: Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, nitrogruppen und Halogenatome, tragen kann, sowie pharmazeutisch zulässige Salze solcher Verbindungen·

Erf indungsgemäss werden auch Verbindungen der Formel I

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geschaffen, in der E ein Hy&roxyradikal oder ein Alkoxyra&ikal mit 1 bis 6 Sohlenetoffatomen darstellt und der Bensolring A in der 6-Stellung durch ein Phenylradikal substituiert ist, das wiederum gegebenenfalls 1 bis 3 Sabstituenten aus der Gruppe: Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, nitrogruppen und Halogenatome, tragen kann, und in der der Benzolring A zusätzlich 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe: Alfrylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylradikale mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxyradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Halogenatome, tragen kann, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze solcher Verbindungen.

Vie oben angedeutet, besonders bevorzugte neue Verbindungen nach der Erfindung sind ^Hydroxy-6-phenylcinnol-3-*yl~ carbonsäure, 6-ithyl-4-hydΓoxycinnol-3-3rlcarbonsäureäthylester und 4-Hydroxy-6-n·-pΓopylcinnol-3-ylcarbonsäure sowie deren pharmazeutisch zulässige Salze.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV₁ in der Ir ein Hydroxyradikal darstellt, und deren pharmazeutisch zulässiger Salze vorgeschlagen, das darin besteht, dass bei einer Verbindung der Formel

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HH-Ki-O(COX)₂

worin D die o.a. Bedeutung hat und Σ ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, ein Ringschluss mittels eines Friedel-Crafts'sehen Katalysators vorgenommen und die so erhaltene Carbonsäure gegebenenfalls dann in ein pharmazeutisch zulässiges Salz umgesetzt wird«

Als Friedel-Crafts·scher Katalysator kommt z.B. Titantetrachlorid, Aluminiumchlorid, Zinn(IV)Chlorid, Eisen(III)chlorid oder Antiaonpentachlorid in Frage· Die Reaktion wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthylendichlorid, Tetrachloräthan, Nitrobenzol oder ßhlorbenzol, bei einer !Temperatur von 50 bis 130⁰C durchgeführt·

Es wird dem Fachmann einfallen, dass bei einem einzigen m-Substituenten am Benzolring Β dieses Ringschlussverfahren zu einem Gemisch aus den entsprechenden 5- undf 7-substituierten Cinnolinderivaten führen kann. Ein solches Gemisch lässt sich physikalisch trennen·

Die Ausgangsstoffe der Formel V können nach den

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folgenden bekannten Reaktionen erhalten werden:

MH.N

(VI)

Hydrolyse (z.B* mit NaOH)

HH-N-C(CO₂H)₂

(VII)

^odea?

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Ester der Formel IV sowie der pharmazeutisch zulässigen Salze davon vorgeschlagen, das darin besteht, dass ein bekannte*Veresterung an

einer. Ausgangscarbonsaure der Formel IV, in der R ein Hydroxyradikal darstellt, oder an einem/ Säurehai ogenid, Säureanhydrid, Ester, Nitril oder Amid

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dieser Carbonsäure vorgenommen wird· So können die Ester z.B. folgenderweise erhalten werden:

1) Durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure

ait dem entsprechenden Alkohol (unter "entsprechendem Alkohol soll im Sinne der Erfindung auch "Phenol verstanden werden) in Gegenwart von einem geeigneten Katalysator. Als Katalysatoren kommen z.B. anorganische Säuren, z.B. Salzsäure und Polyphosphorsäure sowie Sulfonylchlorid und Bortrifluorid, und organische Säuren, z.B. p-Toluolsulfosäure und SuIfosalicylsäure, sowie andere saure Reagenzien» z.B. saure Ionenaustauschharze wie ZEO-KAEB 222 (H⁺-Pona) (e.Vz), in Frage. Die !Reaktion kann zur Vollendung getrieben werden, indem das dabei gebildete Wasser entfernt wird, z.B. durch Absorption durch ein geeignetes Trockenmittel, z.B. ein geeignetes Molekularsieb, oder durch Destillation, z.B. azeotrope Destillation in Gegenwart von einem geeigneten organischen Losungsmittel, z.B. Benzol, in einem geeigneten Apparat, z.B. einem Dean-und-Stark-Apparat.

2) Durch Acylierung des entsprechenden Alkohols mit einem geeigneten Derivat der entsprechenden Carbonsäure. Beispielsweise kann man folgende Möglichkeiten erwähnen:

- 19 -

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- Λ9 -

a) Umsetzung des entsprechenden Säurehalogenids, Acids oder Anhydrids (erhältlich aus der Carbonsäure in bekannter Weise) mit dem entsprechenden Alkohol;

b) Umsetzung eines Mischanhydrids, das aus der entspechenden Carbonsäure ζ·6· durch Behandlung mit Trifluoressigsäureanhydrid, Methansulfosäureanhydrid, p-Toluolsulfonylchlroid oder Äthylchlorformiat erhalten wird, mit dem entsprechenden Alkohol;

und

c) Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure mit einem Cyanamid, z.B. Dicyelohexyleyanamid, und anschliessende Behandlung mit dem entsprechenden Alkohol»

3) Durch Alkylierung der entsprechenden Säure oder

eines geeigneten Derivats durch Behandlung mit einem Alkylierungsmittel. Beispielsweise kann man die forlgenden Möglichkeiten erwähnen: ^: a) Umsetzung eines Salzes der entsprechenden Carbonsäure, z.B. einer» anorganischen Salzes, beispielsweise des Natriuft- oder Thallrum(I)salzes, oder eines organischen Salzes, ζLB. des Triäthylaminsalzes, mit einen geeigneten Alkylierungsmittel, z_eB· einem Alkylhalogenid, -sulfat, -sulfit oder -chlorsulfit, ge^ebeaenfalls in Gegenwart von

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einem geeigneten Losungsmittel, z.B. Dimethylformamid , Dimethylacetamid oder Aceton;

b) Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure mit einer entsprechenden ungesättigten Verbindung, z.B. einem Olefin, beispielsweise Isobuten, in Gegenwart von einer Lewis-Säure, z.B. Schwefelsäure oder Bortrifluorid;

und

c) Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure mit einem entsprechenden Diazoalkan, z.B. Diazomethan, oder einem Triazen, z.B. 1-Methyl-5-p-tolyl triezen·

4) Durch Umesterung und verwandte Reaktionen; diese können in zwei Gruppen wie folgt geteilt werden: a) Reaktionen, bei denen ein Ester der entsprechenden Carbonsäure mit einem Alkohol oder Phenol, z.B. der Methylester, mit einem zweiten Alkohol oder Phenol,I z.B. Benzylalkohol, umgesetzt wird, so dass ein Ester der entsprechenden Carbonsäure mit dem zweiten Alkohol oder Phenol entsteht· Die Umsetzung kann durch eine Säure, z.B· p-Toluolsulfosäure, oder durch eine Base, z.B. das Hatriumderivat des zweiten Alkohols oder Phenols, katalysiert werden· Die Umsetzung kann zur Vollendung getrieben werden, indem der erste Alkohol destillativ oder durch selektive Absorption durch ein geeignetes Molekularsieb entfernt

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wird und/oder indem der zweite Alkohol im grossen Überschuss verwendet wird.

b) Reaktionen, bei denen die entsprechende Säure mit einem entsprechenden Ester einer anderen Säure» z.B. Triäthylorthoformiat, oder mit einem entsprechenden Acetal, ζ.B₉ Dimethylformamiddiäthylacetal, umgesetzt wird·

Die besagten Ester können auch aus den entsprechenden Nitrilen und Amiden durch Behandlung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von einem geeigneten Katalysator, z.B. p-Toluolsulfosäure, erhalten werden.

Sie pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindungen der Formel Γ7, die eine Ausführungsform der Erfindung darstellen, können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Erfindung ist im folgenden anhand von Aueführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Titantetraehlorid (2 ml) wurde zu Mesoxalylchlorid-päthylphenylhydrazon (2 g) in Äthylendichlorid ( 50 ial) zugegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abge-

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dampft· Der Buckstand wurde 2mal mit ^e 75 .ml einer heissen Sn-Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und auf einen pH-Wert von 1 mit lOn-Salzsäure angesäuert· Ein kremfarbiger Feststoff wurde niedergeschlagen· Dieser wurde abgefiltert und aus Zsopropanol umkristallisiert, und zwar unter Behandlung mit Kohlenstoff. Somit erhielt man 6-Xthyl~4-*hydroxycinnolin-3-»ylcarl>onsä\u?e als hellgelbe Plättchen, Fp, 252 bis 254°C (mit Zersetzung).

Das als Ausgangsstoff verwendete Mesoxalylchlorid-päthylphenylhydrazon wurde wie folgt dargestellt:

Eine Lösung von konzentrierter Salzsäure (50 ml) in Wassefc (100 ml) wurde mit p-Äthylanilin^f (24-, 2 g) versetzt. Das Gemisch wurde gerührt und mit !Eis gekühlt, während eine eiskalte Lösung von Uatriumnitrit (14,1 g) in Wasser (35 ml) mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben wurde, dass die Innentemperatur unter 10°C blieb· Das entstehende Gemisch wurde gefiltert, und das Filtrat wurde tropfenweise zu einer gekühlten Mischung aus Natriumacetat (57*6 g)i, Diäthylmalonat (32 ml), Äthanol (400 ml) und Wasser (60 ml) unter Mehren zugesetzt, und zwar mit einer solchen Geschwindigkeifc, dass die Temperatur unter QPc blieb· Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei 0⁰C nachgerührt, und man liess dann die Temperatur langsam

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auf Raumtemperatur unter Bohren innerhalb 3 Stunden steigen. Die Losung wurde mit Wasser (750 ml) verdünnt und dann mit Chloroform ( p χ 200 ml) extrahiert· Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abgedampft· Das so erhaltene rote Ol wurde unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Somit erhielt man Diäthylmesoxalat-p-äthylphenylhydrazon als gelbes öl, Ep. 162 bis 164 bei 0,1 mm Bg.

Bine Lösung von diesem Ester (18,6 g) in siedendem Äthanol (32 ml) wurde tropfenweise mit einer 2n-NatriumhydroxydlÖsung (32 ml) innerhalb 15 Hinuten versetzt. Die Lösung wurde abgekühlt und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, wobei die Temperatur unter 30°C durch Eiszugabe gehalten wurde. Der entstehende Niederschlag wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisie^t· Somit erhielt man lange gelbe Nadeln aus Äthylhydrogen-mesoxalat-p-äthylphenylhydrazon, Fp. 120°C*

Dieser Ester (10,4 g) wurde in Äthanol (60 ml) gelöst und mit einer 2n~NatriumhydroxydlÖ8ung (64 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei 50 bis 55⁰C gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit

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Wasser (100 ml) verdünnt und mit konzentrierter Salzsaure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, wobei die Temperatur durch Eiszugabe unter 10⁰C gehalten wurde. Der entstehende Niederschlag wurde sofort abgefiltert und λ ηηΐΊ ait Wasser (500 ml) vermischt. Das Gemischt wurde nach lOminütigem Buhren filtriert. Der feste Rücketand wurde aus Benzol umkristallisiert, und zwar unter BQhren mit Kohlenstoff. Somit erhielt man Mesoxalsaure-p-äthylphenylhydraaon, Fp. 14-2⁰C (Zersetzung).

Sine Suspension von dieser Disäure (18,9 g) in Petroläther (Kp. 100 bis 120⁰G; 100 ml) wurde unter Buhren mit Fhosphorpentachlorid (40 g) versetzt. Nachdem die anfangliche kräftige Beaktion nachgelassen hatte, wurde das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss auf einem Dampfbad erhitzt und anschliessend heiss gefiltert. Das Filtrat wurde abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wurde abgefiltert und mit Petrolather (Kp. 40 bis 60⁰C) gewaschen. Somit erhielt man Mesoxalylchloridp-ätbylphenylhydrozon als gelbes Pulver, Pp. 122 bis 123⁰C (Zersetzung).

Beispiel 2

Ein Gemisch aus Mesoxalylchlorid-p« phenyilphenylhydrazon (12,0 g), Titantetrachlorid (4,8 ml) und Nitrobenzol (70 ml) wurde 2 Stunden aui*

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einem Dampfbad erhitzt. Räch! dem Abkühlen wurde es in eine 3n-Natriumhydroxydlösung (125 ml) eingegossen. Die Suspension wurde 30 Minuten gerührt und dann gefiltert· Der Kickstand wurde in einer 2n-NaOH-Lö*aung (60 ml) suspendiert, 15 Minuten gerührt und wieder gefiltert. Die vereinigten Filtrate wurden mit ither (2 χ 100 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde 1 Stunde mit Aktivkohle (2 gß gerührt und dann gefiltert. Das Filtrat wurde auf 80⁰C erhitzt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Der entstehende gelbe Niederschlag wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus Dimethylformamid (80 ml) und Wasser (80 ml) umkristallisiert· Somit erhielt man 4~Hydroxy~6~phenyl~ cinnolin->3-7lcarbonsäure als hellgelbes Pulver, Pp. 278 bis 279°0 (Zersetzung).

Dae ale Ausgangsstoff verwendete Phenylhydrazon wurde wie folgt dargestelltj

Sine Lösung von Kalitunhydroxyd (49,5 g) in Äthanol (200 ml) wurde zu einer Suspension, von Diäthylmesoxalatp-phenylphenylhy&razon (90 g) in Äthanol (300 ml) unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Hinuten bei Baumtemperatur nachgerührt, worauf Wasser (250 ml) hinzugegeben wurde. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden gerührt· Die Lösung wurde mit Wasser (750 ml) verdünnt

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und zur Entfernung von Teeren mit Methylendichlorid (3 χ 25O ml) gewaschen, worauf die wässerige Schicht filtriert und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert unter 1 eingestellt wurde. Die entstehende dickflüssige gelbe Suspension wurde 15 Minuten gerührt und dann gefiltert. Der Kickstand wurde mit Wasser gewaschen. Der gelbe Feststoff wurde wieder in Wasser (200 ml) und Äthanol (20 ml) suspendiert· Ebnzentrierte wässerige Ammoniaklösung (Spez· Gew. 0,880, 10 ml) wurde hinzugegeben, und die Suspension wurde 50 Minuten gerührt« Anschliessend wurde Aktivkohle (1g) hinzugegeben, worauf die Suspension 15 Minuten gerührt und dann gefiltert wurde. Das Filtrat wurde in Eis abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert unter 1 angesäuert. Der erhaltene leuchtendgelbe Niederschlag wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Somit erhielt man MesoxalBäure-p-phenylphenylhydrazon, Pp. 198 bis 199°C nach langsamer Zersetzung ab 170°C«

Eine Mischung aus Mesoxalsäure-p-phenylphenylhydrazon (5»1 g)» Hiosphorpentachlorid (8,5 g) und Benzol (50 ml) wurde auf einem Dampfbad 45 Minuten unter Bückfluss erhitzt. Die dunkelfarbige Lösung wurde mit Petroläther (Kp. 40 bis 60⁰O) verdünnt und dann abgekühlt. Der erhaltene orangene Niederschlag wurde abgefiltert und mit Fetroläther (Kp, 40 bis 60⁰C) gewaschen.

- 27 209817/1654

Somit erhielt man Mesoxalylfchloria-p-phenylphonylhydrazon, Ip. 157 "bis 158⁰C (Zersetzung).

Beispiel 5 ϊ

Durch eine Suspensipn von ^Hydroxy-e-phenylcinnolin-J-ylcarbonsäure (0,60 g) in siedendem trockenem Äthanol (25 ml) wurde trockener Chlorwasserstoff geleitet. Innerhalb 20 Hinuten bildete sich eine klare rote Losung. Diese wurde noch vier Stunden erhitzt, dann abgekühlt und in Wasser (100 ml) mit Kaliumacetat (25 g) eingegossen. Die Suspension wurde gefiltert· Der Bückstand wurde mit Wasser gewaschen und aus 40%-igem wasserigem Äthanol (50 ml) umkristallisiert· Somit erhielt man weisse Kristalle aus 4fHydroxy-6~phenyl~ cinnolin-J-ylcarbonsäureäthylester, IFp. 257 bis 259°C (Zersetzung).

Beispiel 4-

Titantetrachlorid (1,69 ml) wurde fsu Mesoxalylchloridp-n-propylphenylhydrazon (2,0| g) in Nitrobenzol (20 ml) zugegeben. Das Gemisch Wurde 6 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und nach dem Abkühlen mit Äther (100 ml) verdünnt. Wasser (100 ml) wurde hinzugegeben, worauf die Mischung unter Hübren mit einer wässerigen 5n-Ealiumhydrozydlö8ung alkalisiert wurde. Das Gemisch wurde gefiltert, und die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Äther (2 r 50 ml) gewaschen· Die

- 28 209817/1654

215H87

wässerige Schicht wurde dann auf 80⁰C erhitzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abkühlen wurde der niederschlag abgefiltert und mit Wasser gewaschen. Er wurde dann aus Äthanol umkristallisiert· Somit erhielt man 4-Hydro3qr-6^n-propylcinnolin-3-ylxarbonsäure. Pp. 257°C(Zersetzung)·

Sie folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:

OH

-CO₂H

(VIII)

Pp. (⁰C
Zersetzung)

Fp. (⁰C Zersetzung)

8-Ät	231-233	6-tert.-Bu	263
7,8-Me2	262	6 9 8—Μβρ	274-275
6-n-Bu	252-254	6-PhCH2	256
5,8-Me2	287-289	6-Me-8-Br	280
6-Cyclohexyl	255-256	6-n-BuO	238-239
6-n-C8H1?	235	5-01-6,8-Me2	290
5,6,8-Me^	284	6-iso-Bu	259
7-Cl-8-Me	257	6-n-O6H13	241
6-PhO	25O	7-n-PrO	233-234

~ 29 -

209817/16 54

215H87

In Fällen, wo das als Ausgangsstoff verwendete Phenyl·» hydrazon einen einzigen m-Substituenten tragt, sind zwei isomere Produkte möglich:

OH

und

XI

CO₂H

Auf diese Weise wurden die folgenden Mischungen aus 5- und 7-substituierten Verbindungen dargestellt:

Pp. (⁰C) (Zersetzung

He It

276-279
246

Me für die Herstellung der obigen Verbindungen verwendeten neuen Ausgangsstoffe wurden wie folgt erhalten:

- 30 -

209817/1654

. 30 -

215H87

p-n-Propylanilin (13*9 β) ⁱⁿ einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure (21,6 ml) und Wasser (51 »5 ml) wurde durch tropfenweise Zugabe einer Losung von Natriumnitrit (7,25 g) In Vasser (25 ml) diazotiert, wobei die Temperatur durch Aussenkühlung zwischen -5°C und 5⁰C gehalten wurde. Die Lösung wurde filtriert und tropfenweise einem Gemisch aus Diäthylmalonat (16,5 ml), Kaliumacetat (22,8 g), Äthanol (130 ml) und Vasser (26 ml) zugesetzt, wobei die Temperatur durch Aussenkühlung auf 0 bis 5°C gehalten wurde. Daa Gemisch wurde 5 Stunden gerührt, wobei die Temperatm? auf 20°C anstieg· Bann wurde das Gemisch mit MethyleudiChlorid (5 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Vasser gewaschen, mit MgSO^ getrocknet, filtriert und eingedampft. Somit erhielt man rohes Diäthylmesoxalat-p-n-propylphenylhydrazon ale viscoses orangenes öl.

Analog wurden! die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Anilinen dargestellt:

NHN-C(CQ₂It)₂ 6 JL 2

(XII)

209817/1654

215H87

E Fp·. (0C Zersetzung)	B	Zersetzung)
2-It - öl	4-n-C8H17	öl
2,3-Μβρ öliger Feststoff 4-n-Bu öl	2,4,5-Me5 2«01-3-Me	öl öliger Feststoff
2,5-Me2 68-71	4-FhO	öl
4-tert.-Bu 51$5-52,5	4-n-BuO f	45
ß,4-Me2 42-44	2,4-Me2-5-Cl	81-83
4-HiCL2 72-75	4-iso-Bu	öl
2-Er-4-Me 70	4-n-Hexyl	öl
3-n-Er0i öl	3-lt	öl
4-Cydohexyl 50

Vässerige 5n-EaliiJinhyäroxydlösung (120 ml) wurde zu Diät^laesoxalat-2,5-dimethylplienylhydrazon (50,4 g) in ithanol (150 ml) zugegeben. Tnnerhalt» einiger Minuten erstarrte die orangene Lösung zu einer gelben festen Masse, die beim Stehen bei Raumtemperatur während 3 Stunden zu einer tief roten Lösung wurde. Diese wurde gefiltert, und das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure unter Bildung eines dicken gelben Niederschlags angesäuert. Der Niederschlag wurdo abgefiltert und mit Wasser gewaschen. Somit erhielt man Mesoxalsäure-P^dimethylphenylhydraKon, Fp. 171 bis 173⁰C (Zersetzung).

- 32 -

209 817/1654

Die folgenden Verbindungen vurden analog dargestellt;

(XIII)

Fp. (°σ

Zersetzung)

2-Ät

4-n-Bu

2,4-Me₂

3-OPr¹¹

4-0Bu^J

134-136 164

135-139 183-185 135-137 145.148

Eine Losung von Xaliumhydroxyd (1,4 g) in Äthanol (20 ml) wurde zu Diäthylmesoxalat-p-tert.-butylphenylhydrazon (3 »2 g) in Äthanol (10 ml) zugegeben. Nan Hess das Gemisch 5 Minuten stehen, währenddessen es zu einer gelben festen Kasse erstarrte· Vasser (40 ml) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren auf 60⁰C erhitzt, wobei eine klare rote Losung entstand» Biese wurde abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der gelbe Niederschlag wurde abgefiltert und aus Methanol umkristallisiert· Somit

- 33 -

209817/165A

erhielt aan p-tert.-Butylplienylhyclrazon, Pp. 222°C (Zersetzung)

Die folgenden Verbindungen wurden analog dargestellt:

(XIII)

B Pp. (^υ0

Zersetzung)

156

₅ 163-165 2-Br-4-He 269-270

Sin· Lösung von Kaliunhy&roxyd (1,4 g) in Äthanol (20 Ml) wurde zu Diäthylmesoxalat-p-cycloheixylphenylhydraeon (3*46 g) in Äthanol (10 Ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Hinuten gerührt, wobei ein roter niederschlag entstand. Dieser wurde abgefiltert und mit Ithanol (5 el) und dann mit Ither (3 x 10 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde su einer Lösung von ialiumhjdroxyd (1,4 g) in Ithanol (40 al) und Wasser (30 ml) sugesetst, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 60°0 geröhrt· ffach Zugabe von Entfärbungskohle (1 g) wurde di· Lösung gerührt und auf Raumtemperatur abge-

- 34 -209817/1654

kühlt und dann filtriert· Das Filtrat wurde mit
konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der gebildete gelbe Feststoff wurde abgefiltert und mit Wasser
gewaschen. Somit erhielt' man Mesoxalsäure-p-cyclohesylphenylhydrazon, Ip · 203⁰C (Zersetzung).

Die folgenden Verbindungen wurden analog dargestellt:

	Ä	ι	HHH-C(CO2H)2
6	4—iso-Bu
R~~ 5	4-n-Pr
4-n-Eexyl	' Fp. (PC
4-n-Octyl	Zersetzung
f*-PhO	206-207
$-Cl-2-Ke	203
	192
3-It	218
147
e2 233
125-130

(XIII)

Innerhalb 15 Minuten wurde eibe 2n-ftatriumh7dro23rd~ lösung (62 al) tropfenweise su Diäthylme8cocalat~2_t3

209817/1654

-35- 215H87

dimethylphenylhydrazon (28,8 g) in siedendem Äthanol (62 ml) zugegeben. Eine weitere Menge (124 ml) der 2n-Natriumhydroxydlösung wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde unter Rühren 20 Minuten unter Bückfluss auf dem pampfbad erhitzt· Die gebildete rote Losung wurde mit Wasser (250 ml) verdünnt, in Eis abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der niederschlag wurde abgefiltert und mit Wasser gewaschen. Somit erhielt man Mesos^saure-2,3-dimethylphenylhydrazon, Fp. 164-⁰C (zersetzung).

Hesoxalsäure-2~äthylphenylhydrazon, Pp. 134 bis 136⁰C (Zersetzung) wurde analog dargestellt.

Ehosphorpentachlorid (12,0 g) wurde zu Mesoxalsäurep-n-butylphenylhydrazone (6,5 g) in Cyclohexan (100 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 90 Minuten auf dem Dampfbad unter Bückfluss erhitzt. Die gebildete dunkelfarbige Losung wurde mit Fetrolather (Kp. 40 bis 60⁰C; 100 al) verdünnt, und man liess sie dann auf Baumtemperatur abkühlen. Der ausgefällte gelbe Feststoff wurde abgefiltert und mit Petroläther (Kp. 40 bis 60⁰C) gewaschen. Somit erhielt man Mesoxalylchlorid-p-nbutylphenylhydrazon, Fp. 115 bis 117°C (Zersetzung).

Die folgenden Verbindungen wurden analog dargestellt!

- 56 -2098 17/165-4

(Σίν)

H	3?p. (0C	R	Fp (0G
	Zersetzung)		Zersetzung
2-Ät	143-145	2,4,5-Me3	122
2,3-He2	122	3-01-2-Me	110
2,5-Me2	138-140	4-EhO	100
4-tert.-Bu	118	4-n-BuO	95-97
2,4-Me2	142-144	2,4-Me2-5-01	132
4-PhOH2	126	4-iso-Bu	114
2-Br-4-Me	113	3-Ät	98-105
3-n-PrO	96-98	4-n-Pr	112
4-0yclohexyl	97-98	4-n-06H13	114
^n-C8H17	111	3-Me	122
Beispiel 5

Durch eine Suspension von 4-Hydroxy-6-n-propylcinnolin-3-ylcarbonsäure (1,0 g) in trockenem Äthanol (30 ml), die auf dem Dampfbad unter Rühren und Bückfluss erhitzt wurde, wurde Chlorwasserstoff geleitet. Nach 1 Stunde wurde die Losung in Eiswasser (200 g) eingegossen, und der gebildete Niederschlag wurde abgefiltert und mit Vasser gewaschen. Er wurde aus Benzol

- 37 -

209817/1654

Timkristallisiert. Somit erhielt man 4~Hydroxy~6~npropylci2inolin-3-ylcarbonsäureäthyleater, Fp. 202⁰C.

Die folgenden Ester wurden analog aus den entsprechenden Aasgangsstoffen erhalten:

OH

B²

Fp«

Umkristallisierungs· lösungsmittel

n-Er	He	222	Toluol
It	It	200	Äthanol
It	n-Er	205	Benzol
It	iso-Er	205	Benzol
It	n-Bu	175	wässeriges Äthanol
n-Bu	It	185	wässeriges Äthanol
Cyclohexyl	He	237	Xylol
Cyclohexyl	It	227	Toluol
Beispiel 6

Sine Gemisch aus e-Ithyl-A-hydroxycinnolin-J-ylcarbonsäure (2,0 g), Methanol (50 ml) und Bortrifluoridätherat (4,0 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die klare

- 38 -209817/1654

Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei ein kristalliner Feststoff ausgefällt wurde. Dieser wurde abgefiltert und alt kaltem Methanol gewaschen· Somit erhielt man

methylester, Fp· 235°C.

Fp* 188⁰C (nach Uakristallisierung ans eines Gemisch aus Aceton und Cyclohexan) wurde analog dargestellt·

BeisDiel 7

"Rin Gemisch aus 4—I^pdroxyciimoliii—3~ylcarbonsaure (1«90 g), Thionylchlorid (7,0 si) 12nd Dimethylformamid (0,5 al) wurde 1 Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Bas überschüssige Thionylchlorid wurde auf dem Dampfbad abdestilliert, und der Eückstand wurde abgekühlt und mit n-Butanol (10 ml) -vermengt. Die gebildete dunkelfarbige Lösung wurde Λ Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und in Wasser (100 ml) eingegossen· Die Losung wurde durch Zugabe gesättigter Natriumhyärogencarbonatlosung neutralisiert. Der gebildete niederschlag wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen und auf dem filter möglichst trocken abgepresst· Das Filtergut wurde dann mit einer kleinen Mengen Äther gewaschen, um etwas braunes öl su entfernen. Es wurde dann aus Benzol unter Behandlung mit Kohlenstoff (Holzkohle)

- 39 -209817/1654

umkristallisiert· Somit erhielt man 4-Hydroxycinnolin-3-ylcarbonsäure-n-butylester, 3Tp. 163 bis 165°C·

Beispiel 8

Eine lösung von Mesoxalylchlorid-o-phenylphenylhydrason (2,5 g) in Nitrobenzol (25 ml) wurde mit Titantetrachlorid (1,9 al) versetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und dann abgekühlt und mit Ither (100 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde in eine 2n-Xaliumhydroxydlosung (50 ml) eingegossen, und das Gemisch wurde einige Hinuten kräftig gerührt und dann filtriert. Die wasserige Schicht wurde abgetrennt, mit Ither (2 χ 50 ml) gewaschen, mit Holzkohle (1 g) verrührt und nach 30minütigem Rühren filtriert. Das Piltrat wurde dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert, wodurch ein gelbbrauner Peststoff ausfällte. Dieser wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Dimethylformamid umkristallisiert. Somit erhielt man 4~Hydroxy-S-phenylcinnol-3-ylcarbonsäure, Pp. 274-⁰C (Zersetzung).

Die folgenden Verbindungen wurden analog dargestellt:

- 40 -209817/1654

OH

(viii)

H	Pp. (0O Zersetzung	B	Pp· (0O Zersetzung
6-Cl-8-0Me	279	6-m-Tolyl-8-Me	279-281
8-p-ÄLtro- phenyl	276	6-(4-Chlor-3- me thylphenyl)- 8-Me	281-283
6-p-Tolyl	264	6-(2,4,6-!Cri· methylphenyl)	240
6-(2,5-Di- bromphenyl)	265	6-p-Chlorphenyl	315
6,8-Pr|	255-234

Sie zur Herstellung der obigen Verbindungen verwendeten neuen Ausgangsstoffe wurden wie folgt dargestellt:

I
Peinpulvriges 2-jÜmino-4'-.nitrobiphen3-l (16,9 g) wurde in Wasser (50 ml) suspendiert· Konzentrierte Salzsäure C21 al) wurde hinzugegeben. Dann wurde genug Eisessigsäure als Mitloser zugesetzt (e1;wa 1^r0 ml), um das ausgefällte Hydrochlorid jTast gänzlich wieder zu losen. Die Suspension wurde auf O⁰C ab{*eldih.11 und durch Zugabe von Netriumnitrit (7,0 g) in lasse:," (50 ml) diazotiert. Die klare Lösung wurde 1C' Minuten nach^e-

209817/Ί654

rührt und dann filtriert· Das Filtrat wurde tropfenweise su einer Mischung aus Diäthylmalonat (16 öl), Kalitunacetat (25 g)» Wasser (25 ml) und Äthanol (125 $1) unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur unter 5⁰C gehalten wurde. Die entstehende gelbe Suspension wurde 1 Stunde nachgerührt und dann filtriert. Der feste Rückstand wurde mit Wasser gewaschen· Somit erhielt man DiätfoylmesoxaJLat-2-(4-nitrophenyl)phenylhydraaon (J-p. 106 bis 108°C).

Die folgenden Verbindungejx wurden analog aus den entsprechenden Anilinen unter Anwendung des angegebenen Mitlösers dargestellt:

NHN-C(CO₂It)₂ 2

(XII)

E	Fp. (0C	Mitloser
	Zersetzung)
4-Cl-2-OMe	85	-
2-Ph	öliger Feststoff	Essigsäure
4-p-TJÖlyl	85	Dioxan
4-(2 5-Dibra	a- 89-91	Essigsäure

phenyl)

- 42-

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215H87

B	ϊρ. (0C	Mitloser
	Zersetzung
4—p-Chlorphenyl	81-82	Essigsäure
2,4-Prn	öl	Essigsäure
4-a-Tolyl-2-Me	54-56	Essigsäure
4-(4-Chlor-3- nethylphenyl)-2-Me	79-81	Essigsäure
4-(2,4,6-Tri- methylphenyl)	88-90	—
Eine Lösune von Kai:	Lumhydroxyd ('	I6.4 κ) in Äthanol

(100 ml) wurde zu einer Suspension von Diäthylmesoxalat-4-chlor-2-metho:xyphenylhydrazon (43,6 g) ir: Äthanol bei 25°C zugegeben. Bas Gemisch wurde 5 Minuten nachgerührt · Der dicke gelbe Bierderschlag wurde abgefiltert vn$ mit Äthanol (2 χ 20 nl) gewaschen· Er wurde dann in Äthanol (100 ml) ungerührt, während eine Losung von Kaliunhydroxyd (16,4 g) in Wasser (100 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Die Temperatur wurde unter kontinuierlichem Rühren allmählich während 20 Minuten auf 70⁰C erhöht, wobei sich eine klare rote Losung bildete· Die Mischung wurde mit Holzkohle (1 g) versetzt, 5 Minuten gerührt und anschliessend gefiltert· Das Piltrat wurde abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, wobei die Temperatur durch gelegentliche Eiszugabe unter 10⁰C gehalten wurde· Der Niederschlag tmrde abgefiltert,

- 43 209817/1654

215H87

mit Wasser gewaschen und getrocknet. Somit erhielt man Mesoxals&a«-4-chlor-2-methoicypheiyl^ Fp, 218⁰C (Zersetzung).

Die folgenden Verbindungen vurdea ana Log aus den entsprechenden Ausgangsstoffen dargestellt:

(XIII)

p (

Zersetzung)

2-Ih	215
2-p-HitrDphenyl	210-212
4-p-Chlorphenyl	244
4-p-Tolyl	136-189
4-(2,4, 6-Irimetihylphenyl)	163-165
4~(2,5-Dibroaphenyl)	158-161
2,4-1*!	öl
4-»-Tolyl-2-He	-
4-(4-Chlor-3-a«ethylphenyl )-2-Me	-

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215H87

Eine Suspension von Mesoxalsäure-^-chlor-^-methoxyphenylhydrazon (1,0 g) in Cyclohexan (10 ml) wurde mit Fhosphorpentachlorid (1,75 s) vorsetzt· Das Gemisch wurde 45 Hinuten auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und filtriert. Der Rückstand. Hürde mit Petroläther (Ep. 40 bis 60⁰O, 2 χ 5 ml) gewaschen. Somit erhielt man Mesoxalylchlorid-^-chlor-2-methox3rphenylhydraÄon, Pp. 166 bis 168⁰C (Zersetzung).

Die folgenden Verbindungen wurden analog aus den entsprechenden Ausgangsstoffen dargestellt:

BEIi-C(COCl)₂ 2

Zersetzung)

2-Ph 102-105

2-p-Hitrophenyl 168

4-p-Tolyl 145-147

4~(2,4,6-!Erimethylphenyl) 119-121

4-(2,5-Dibromphenyl) 151-153

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Pp. (⁰C Zersetzung)

öl 4-m-5Dolyl-2-Me 121-123

4-(C4-Chlor-3Hnethylphenyl)-2-ile 170-171

I I

4-p-Chlorphenyl 151

Beispiel 9

Sulfonylchlorid (0,3 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension ron 4-Bydira^-6-phenylcinnol-3-ylcarbonsäure (0,27 g) in trockenem Methanol (20 ml) unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde dann 18 Stunden auf dem Dampfbad unter Huckfluss erhitzt und anschliessend abgekühlt und filtriert. Der gelbe feste Buckstend wurde mit Methanol gewaschen (5 ml) und aus 50 vol%-igem wässerigem Dimethylsulfoxyd (40 ml) umkristallisiert· Somit erhielt man ^Hydrosy-^phenylcinnol^-ylcarbonsäuremethylester, Pp. 256 bis 257⁰C (Zersetzung)·

Beispiel 10

Eine 2n-Batriuahydroxydl5sung (6 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von 4-Ifrfoo:xy-6-n-propylcinnol-3-yl carbonsäure (1,0 g) in Wasser (10 ml) unter Rühren zugegeben· Die Losung wurde mit Äthanol (50 ml) verdünnt, wobei sich ein dickflüssiger, weisser, gelartiger niederschlag bildete, der dann abgefiltert und mit

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Äthanol (10 ml) und anschliessend mit Aceton (3 x 10 al) gewaschen wurde, Somit erhielt man das Dinatriumsalz der 4-5ydro^-6-n—propylcijmol-J-ylcarbonsäure, Ip. über 320⁰C

Beispiel 11

Eine gesättigte wässerige Calciumchloridlosung (1₉0 ml) wurde su einer Lösung des Kaliumsalses der 6-Chlor-4-liydro^-8-^etlioiyciiinol-5«-ylcarboiiBäure (1,0 g) in Wasser (5 si) zugegeben, wobei sich ein ^!artiger, weisser niederschlag bildete· Dieser wurde in einer Zentrifuge abgetrennt· Soait erhielt man das Calcimasalz der 6--Chlor-4-bydi*oz7<--8HBeiau)!x^innol-3-ylca^

Beispiel 12

SuIfonylchlorid (0,25 »D wurde tropfenweise asu einer Suspension von 4·Hydroxy-6-n-pτΌpylciJlaol-3-ylcarbonsSure (0,32 g) in 2-Xtho:ryatbanol (10 ml) zugegeben· Bas Gemisch wurde über Hacht auf dem Dampfbad erhitzt und dann abgekühlt und in Wasser (100 ml) eingegossen. Die gebildete weisse Suspension wurde gerührt und gefiltert. Der fest Rückstand wurde aus 50 völligem wasserigem Aceton (30 ml) umkristallisiert· Somit erhielt man 2-Ithoxyäthylester der 4-5ydraxy-6-npropylcinnol-3-ylcarbonsäure, Tp. 246⁰C (Zersetzung).

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Beispiel 13

Ein Gemisch aus 4-^naroxy-6-phenylcinnol-3~ylcarboiisäure (5 g), Maisstärke (65 g)_t Calciumphospaat (130 g) und Hagnesiumstearat (1 g) wurde zusammengepresst und dann durch ein 16er Haschengitter unter Bildung eines Granulats gepresst· Die so erhaltenen Kornchen wurde dann zu Tabletten gedruckt, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthielten.

Auf gleiche Weise wurden Tabletten mit je 50 mg des Dinatriumsalzes der ^-Hydroocy-e-n-propylcinnol-J-ylcarbonsäure oder je 50 rag des e-Äthyl-^hydroxyciimolin-3-ylcarbonsäureäthylesters hergestellt.

Beispiel 14

(20 g;

durch Maschengrosse 90 - britischer Norm 410:1962 -gesiebt) und Lactose (15 g; durch Mafcchengrosse 90 gesiebt) wurde gründlich durchmischt· Somit erhielt man eine Pulverformulierung, die zu medizinischen Zwecken inhaliert werden kann.

Bas beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Abweichung, dass Isoprenalinsulfat (0,1 g; durch Haschengrosse 90 gesiebt) als zusatzlicher Wirkstoff mitverwendet wurde· Somit erhielt man ein Pulverformulierung, die zu medizinischen Zwecken Inhaliert

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werden kann.

Beispiel 15

Man stellte eine Aerosolformulierung aus feinverteiltem Sinatriumsals der 4-Hydxox7-6-n-propylcinnol~3-ylcarbonsäure (durch Haschengrosse 90 gesiebt) und einem treibmittel im Gewichtsverhältnis 4:96 dar* Als !Treibmittel verwendete man ein Gemisch aus Sichlordifluormethan und 1,2-])ichlor-1,1,2₉2-tetrafluorathan im Volumenverhältnis 60:40 ·

Das beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Abweichung, dass Isoprenalinsulfat (Ο,Ί Gew%) (durch Maschengrosse 90 gesiebt) als zusätzlicher Wirkstoff mitverwendet wurde. Somit erhielt man eine Aerosolformulierung für medizinischen Gebrauch.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Pharmazeutische Kasse, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einer Verbindung der formel I oder einem pharmazeutisch zulassigen Salz davon in Mischung mit einem inerten pharmazeutisch zulassigen Verdünnungsmittel oder Träger besteht:

   worin H ein Hydroxjradikal, ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyalkoxyradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkoxyrafiikal mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Fhenoxyradikal darstellt, und

   der Benzolring X gegebenenfalls einen bis vier Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit Λ bis 10 Kohlenstoffatomen, Cydoalkylgruppen

   mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,

   - 50-209817/1654

   Phenoxygruppen, Halogenatome und Fhenylradikale, enthält, wobei die Phenylradikale gegebenenfalls einen bis drei Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen und Halogenatome, tragen können·

   2*Pharmazeutische Hasse, dadurch gekennzeichnet, dass ' sie aus einer Verbindung der Formel I, worin B ein

   ^ _f ein Alkoxjyradikal mit 1 bis 6 Sohlen··

   stoff atomen, ein Phenylalkoxyradikal mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenoxyradikal darstellt und der Bensolring gegebenenfalls 1 bis β Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ilkoxTgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Ehenylalkylgruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl- und fhenoxygruppen und Halogenatome, trägt, oder einem pharmazeutisch zulässigen SaIs einer solchen Terbindung in Mischung mit einem pharmazeutisch zu» lässigen Verdünnungsmittel oder !Träger besteht·

   3· Hasse nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Bensolring A lediglich einen Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fhenylalkyl gruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl- und

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   -⁵¹- 215H87

   Phenoxygruppen und Halogenatome, trägt.

   4· Pharmazeutische Hasse, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einer Verbindung der Formel I, worin B ein Hydroxyradikal, ein JJLkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkoxyradikal mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenoxyradikal darstellt und der Benzolring A gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten aus dJBr Gruppe: Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyla 1 frylgruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen und Phenoxygruppen sowie Halogenatome und Phenylradikale, trägt, wobei die Phenylradikale wiederum gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe: Alicylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoacygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Halogenatome, tragen können, oder einem pharmazeutisch zulässigen SaIs einer solchen Verbindung in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger besteht·

   3· Pharmazeutische Masse, dadurch gekennzeichnet, dass

   j* sie aus einer Verbindung der Formel I, worin B ein Hydroxyradikal, ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkoxyradikal mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Phenoxyradikal darstellt und der Benzolring A gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 10

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   Kohlenstoffatomen), Cycloalkylgruppen alt 5 bis 7 Kohlenstoff atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, !Ehenylalkylgruppen alt 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Fhenoxyradikale und Halogenatome sowie Fhenylradikale, tragen kann, wobei die Phenylradikale - wiederum 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen alt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ind nitrogruppen und Halogenatome, tragen können, oder einen phataaEeutisch zulässigen SaIs einer solchen Verbindung in Mischung mit einem inerten, pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger besteht.

   6« Hasse nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass IT ein Hydroxy», Methoxy-, Ithoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoaty-, 2-ithoxyäthoxy-, Benzyloxy- oder Rienoxyradikal darstellt·

   7· !fasse nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Benzolring A einen bis vier Substituenten aus der Gruppe: Methyl-, Ithyl-, n-Eropyl-, n-Butyl«, Isobutyl-, tert.-Batyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, Cyclohexyl-, Methoxy-, Ithoxy-, n-Eropoxy-, n-Butoxy-, Benzyl, Hienoxy-, Phenyl-, Tolyl-, Dimethylphenyl-, Xrimethylphenyl-, Methoxyphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Pluorphenyl-, Dichlorphenyl-, Dibrom-

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   phenyl-, Chlor(methyl)phenyl- und Iiitrophenylradikale und Chlor-, Brom- und Fluoratome, tragt«

   8. Kasse nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass der Bensolring A einen oder zwei Substituenten tragt·

   9· Kasse nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I in Form eines pharmazeutisch zulässigen SSureadditionssals vorliegt·

   10· Kasse nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I in Form eines Salses vorliegt, dessen anionischer Seil sich von dar Verbindung der Formel I ableitet und dessen kanonischer Teil pharmazeutisch zulässig ist·

   11· Kasse nach Anspruch 10, dadurchf gekennzeichnet, dass das Salz ein Ammonium-, Alkali-, Erdalkalimetalloder ^Ithw* τ^ήτβ^ρ lis oder ein Salz mit einer pharmazeutisch zulässigen organischen Base ist· I

   12· Ka&se nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff der Formel I 5-ylcarboneÄure,

   eäureäthrleater oder 4-Sydro3gM^n-propylcinnol-3-TlctrbonsKure oder ein pharmazeutisch zulässiges

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   Sals einer dieser Verbindungen ist.

   13· Kasse nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Form vorliegt, die für Verabreichung durch Inhalation geeignet ist·

   Kasse nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer intravenös verabreichbaren Form vorliegt.

   15· Kasse nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer oral verabreichbaren Form vorliegt·

   16« Kasse nach einem der Ansprüche 1 bis 15« dadurch gekenn zeichnet, dass sie neben einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch zulässigen SaIx davon auch einen oder mehrere Wirkstoffe aus der Gruppe: ß~adrenergische Stimulansien, Prostaglandine mit einer die Bronchien erweiternden Wirkung und Riosphodiesterase-Inhibitoren aus der Gruppe:

   a) 3~-teetamido-6HMthyl-43~n-propylHS~triazolo (²J-,3-a) -pyrasin,

   b) 2-J*ino-^,6-dialkyl-^oxo^,5-<iihydro-a-triazolo-(1,5-a)pjrimidine mit C₁ bis C^-Alkylradikalen,

   c) Äeophyllin und verwandte 3»5-Dialkylxanthine mit Rp bis CA^Alkylradikalen ^™*

   " ■ ' - 55 2-099 V7/16S4

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   psrrimidine salt; C<«· bis C*—Alkylradikalen,

   17· Hasse nach eines der Ansprüche 1 bis 16, dadurch. gekennzeichnet, dass sie 1 bis 50 Gerä einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon enthält.

   18. Oral verabreichbare Masse in Form einer Dosiseinheit nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, dass sie 5 bis 250 ng der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon enthält.

   19· Verbindung der Formel I, worin A und E die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon, mit Ausnahme der vorstehend angeführten bekannten Verbindungen·

   20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass B ein Hydroxyradikal, ein Alkoxyradikal mit bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyalkoxyradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Fhenylalkoxyra&ikal mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Fhenoxyradikal darstellt, und der Benzolring A gegebenenfalls einen bis vier Sub-

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   stituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoacygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen mit ? bis 10 Kohlenstoffatomen, Ph.enoxygru.ppen, Halogenatome und Phenylradikale, enthält, wobei die Phenylradikale gegebenenfalls einen bis drei Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen und Halogenatome, tragen können,

   oder ein pharmazeutisch zulassiges Salz einer solchen Verbindung, mit Ausnahme der vorstehend angeführten bekannten fünf Ester.

   21· Pharmazeutisch zulässiges Salz einer Verbindung der !formel I, worin A und E die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

   22. Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet,

   _Λ oder

   dass B ein Bydroxyradikal ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und der Benzolring A einen bis vier Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, trägt, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz einer solchen Verbindung, mit Ausnahme von 4-Hydroxy-6-me£hylcinnol-

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   3-ylearbonsäure lind carbonsäure·

   23. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass der Benzolring A ein C^- bis Cc-Alkylradikal lediglich an der 6-ßtellung trägt, mit Ausnahme von

   24. Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass B* ein Hydroryradikal oder ein Alkoxyradikal mit { 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und der Benzolring A durch ein Hienylradikal substituiert ist, das wiederum gegebenenfalls einen bis drei Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, nitrogruppen und Halogenatome, tragen kann, und dass der Benzolring A gegebenenfalls einen bis drei Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylradikale mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Halogenatome, tragen kann, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz einer solchen Verbindung

   25· Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass E ein Hy&roxyradikal oder ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und der Benzolring A lediglich in der 6-Stellung durch ein Phenyl-

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   • radikal substituiert ist, das wiederum einen "bis drei Substituents aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis Kohlenstoff atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen und Halogenatome, tragen kann, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz einer solchen Verbindung.

   26· Verbindung nach Anspruch 24·, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Hydroscyradikal oder ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und der Benzolring

   A lediglich in der 6-Stellung durch ein Phenylradikal substituiert ist, das wiederum gegebenenfalls einen bis drei Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, nitrogruppen und Halogen«· atome, tragen kann, und dass der Benzolring A ausserdem einen bis drei Substituenten aus der Gruppe: Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit Λ bis 5 ψ Kohlenstoff atomen und Halogenatome, trägt, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz einer solchen Verbindung.

   27· 4»Hydroxy-6-phenylcinnol-3-ylcarbonsäure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon·

   28. e-lthyl-A-nydroxycinnol-J'-ylcarbonsäureäthylester oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon·

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   29· ^-Hydroxy-^n-propylcinnol-J-ylcarbonsaure oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon·

   '· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   (IV)

   worin D dieselbe Bedeutung «ie A in Anspruch i hat und B^ ein Hydroxyradikal darstellt, oder eines pharmazeutisch, zulässigen Salzes einer solchen Verbindung, alt Ausnahme der vorstehend angerührten bekannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass bei einer Verbindung der Formel

   (V)

   HELH-C(COX)₂

   worin D die o«a· Bedeutung hat und Σ ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, ein Ringschluss mittels eines Friedel-Crafts · sehen Katalysators vorgenommen und die so erhaltene Carbonsäure gegebenenfalls dann in ein pharmazeutisch zulässiges Salz umgesetzt wird.

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   31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass als K talysator Titantetrachlorid, Aluminiumchlorid, Zinn(IV)chlorid, Eisen(III)chlorid oder Antimonpentachlorid verwendet wird·

   32. Verfahren nach Anspruch 30 oder 31» dadurch gekennzeichnet, dass es in Ithylendichlorid, Tetrachloräthan, Hltrobenzol oder Chlorbenzol durchgeführt wird.

   33· Verfahren zur Herstellung eines Esters der Pormel IV, worin D die in Anspruch 30 angegebenen Bedeutung hat und S ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatoaen, ein Alkoxyalkoxyradikal ait 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylalkoxyradikal mit 7 bis 10 Kohlenstoff atomen oder ein Fhenoxyradikal darstellt, oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes (Lavon, mit Ausnahme der vorstehend angeführten bekannten Ester, dadurch gekennzeichnet, dass f»in allgemein bekanntes Veresterungsverfahren an einem Ausgangsstoff durchgeführt wird, der aus einer Carbonsäure der Formel IV, worin E ein HJrdroxyradikal darstellt, oder einem Säurehalogenid, SSureanhydrid, Ester, Nitril oder Amid dieser Carbonsäure besteht.

   PATENTANWÄLTE

   DR.-lNO.H.FlNCK^DIPL.-INe.H.BOHIl DlPL-ING. S. STAEQE«

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