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Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 3,5-Dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadio- zin-l, l-dioxyden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten 3, 5-Dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxyden und ihren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften,
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berraschenderweise wurde gefunden,dioxyde der allgemeinen Formel I :
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worin Rl einen aromatischen oder araliphatischen
Kohlenwasserstoffrest, welcher als Substituenten
Halogenatome, Nitrogruppen, Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen tragen kann, R2 Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, der als Substituenten Halogenatome, Nitrogruppen, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen tragen kann, R3 Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, der als Substituenten Halogenatome, Hydroxyl-, Oxo-, Amino- oder NitrogruppenundalsKetten-oderRinggliederanStelle von Methylengruppen 0, S, SO, 802 oder NH, und an Stelle von Methingmppen N enthalten kann und R4 Wasserstoff oder einen nicht-aromatisch gebundenen, im übrigen aber unter die für R3 ange- gebene Definition fallenden Kohlenwasserstoffrest bedeuten, sowie die Salze solcher Verbindungen,
in welchen mindestens einer der Reste R2, R3 und R, durch Wasserstoffvenkörpert ist, mit anorganischen und organischen Basen, wertvolle pharmakologische Eigneschaften, insbessondere eine sehr deutliche antipMogistische, sowie auch anti-pyreti- sche und analgetische Wirksamkeit besitzen und sich beispielsweise zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen eignen.
Man kann die vorstehend definierten Verbin- dungen herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin R1', R2', R3' und R4' Reste entsprechender oben für R1, R2, R3 und R4 angegebenen Defini- tionen bedsuten, wobei jedoch in mindestens einem derselben mindestens eine hydrierbare Mehrfachbindung, z. B. mindestens eine aliphatische Doppelbindung und/oder Dreifachbindung enthalten ist, mittels katalytisch aktivierstem Wasserstoff zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I ohne oder mit einer gegenüber derjenigen der Verbindung der alelgemeinen Formel II verminderten anzahl solcher Mehrfach-bindungen hydriert. Solche Hydrierungen werden z. B. in Äthanol als Lösungsmittel ausgeführt.
Wenn die Ausgangsverbindunghöchstenstrisubstituiertist, kannsieauch in wässerig-alkoholischer Alkalilauge als Solvens hydriert werden, wobei z. B. Palladium auf Calclumcarbonat oder auf Bariumcarbonat als Katalysator dienen können.
Geeignete Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise, indem man eine Malonsäure der allgemeinen Formel III :
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oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen mit einem substituierten ISu1famidder allgemeinen Formel (IV) :
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oder einem N-Acylderivat eines solchen, gegebenen falls in Gegenwart eines basischen oder sauren Kondensationsmittels, umsetzt, In den vorstehenden Formeln III und IV haben R1',. R2', Rg' und R4'die unúer der allgemeinen Formel II angegebene Bedeutung, indessen werden die Ausgangsstoffe vorzugsweise derart gewählt, dass darin mindestens einer der Reste R2', Ra'und R4'durch Wasserstoff verkörpert ist. Bei der Umsetzung freier Malonsäuren der allgemeinen Formel III mit freien Sulfamiden können als Kondensationsmittel insbesondere saure Mittel, wie z. B. Polyphosphorsäure, oder anorganische Säurehalogenide, z. B.
Phosphortrichlorid oder Phosphoroxychlorid, im Überschuss ohne weitere Verdünnungsmittel oder in theoretischer Menge in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Athylenchlorid, als Lösungsmittel Verwendung finden. Malonsäuredihalogenide und gemischte Anhydride von Malonsäure mit z. B. Essigsäure lassen sich bei An- wesenheit tertiärer organischer Basen, wie Pyridin, Dimethylanilin oder Triäthylamin beispielsweise in einem Äther wie dem Diäthyläther oder Diisopropyläther oder in Benzolkohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol als Lösungsmittel bei Temperaturen von zirka 0-100 C mit freien Sulfamiden umsetzen.
Malonsäuredihalogenide reagieren indessen bei etwas höheren Temperaturen, von zirka 20 C an bis zirka 120 C, auch in Abwesenheit von Kondensationsmitteln mit freien Sulfamiden. Malonsäurediester, Malonsäurehalbester, Malonsäuremonoesternitrile (Cyanessigsäureester) und freie Malonsäuremononitrile (Cyanessig- säuren) können in Gegenwart von Alkalialkohola- ten, in geeigneten Fällen auch durch Anwendung saurer Kondensationsmittel, wie Phosphoroxychlorid oder Polyphosphorsäure, oder durch Erwärmen der Komponenten ohne Zusätze auf Temperaturen zwischen 60 und 180 C, mit den freien Sulfami-
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fähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel V :
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:vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, oder mit einem Salz einer Ver-
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In den vorstehenden Formeln V und VI haben R./, R2'und Ra'die unter der allgemeinen Formel I für R, R2 und Rg angegebenen Bedeutungen mit der unter der allgemeinen Formel II angegebenen Bedingung und R4" hat die für R. 4' angege- bene Bedeutung, naturgemäss mit Ausnahme von Wasserstoff. Als reaktionsfähige Ester kommen allgemein die Halogenide in Betracht und bei geeignete, beschränkterBedeutungvonR4"ferner z. B. auch Arylsulfonsäureester und neutrale sowie saure Schwefelsäureester.
Als Beispiele von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II seien das
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<tb>
<tb> 4-Allyl-2,6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 141-142
<tb> 4-Crotyl-2,6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 184-185
<tb> 4-Methallyl-2,6-diphenyl-
<tb> 4-Propargyl-2,6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 163-1640
<tb> 4- <SEP> (2',5'-Endomethylen-#3'-cyclo- <SEP> F. <SEP> 238-240 C
<tb> hexenyl)-, <SEP> 6-diplhenyl- <SEP> (Zersetzung)
<tb> 4-Allyl-2-benzyl-5-phenyl- <SEP> F. <SEP> 134,5-135,5
<tb> 4-Allyl-2,56-dibenzyl- <SEP> F. <SEP> 132-133,5
<tb> 4-Allyl-5-p-tolyl- <SEP> F. <SEP> 143-144
<tb> 4-Allyl-2-n-butyl-6-phenyl- <SEP> F. <SEP> 67-68
<tb> 4-Allyl-2-cyclohexyl-6-phenyl <SEP> F. <SEP> 93,5-94,5
<tb> 4- <SEP> (#2'Cyclopentenyl)-2,6- <SEP> F. <SEP> 230-231
<tb> diphenyl-
<tb> 4- <SEP> (A2'-Cyclopentenyl)-2, <SEP> 6- <SEP> F.
<SEP> 158-159 <SEP>
<tb> dibenzyl-
<tb> 4- <SEP> (#2'-Cyuclopentyl)-2-phenyl- <SEP> F.166-167
<tb> 4-Cinnamyl-2,6-diphenyl-
<tb> 4,4-Dipropargyl-2,6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 184-185
<tb> 4-n-Butyl-4-propargyl-2, <SEP> 6- <SEP> F. <SEP> 156-157 <SEP>
<tb> diphenyl-
<tb> 4-nButyl-4-allyl-2, <SEP> 6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 115-116" <SEP>
<tb> 4-Phenacyl-4-allyl-2,6-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 214
<tb> 4-n-butyl-4-crotyl-2,56-diphenyl- <SEP> F. <SEP> 113-114
<tb>
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Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen mindestens einer der Reste R@, R3 und R4 durch Wasserstoff verkörpert ist, bilden mit anorganischen und organischen Basen wasserlösliche Salze. Eine Ausnahme von dieser Regel stellen Verbindungen dar, die infolge Substitution durch
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basische Gruppen bereits als innere Salze vorliegen.
Wässerige Lösungen von Alkalisalzen von geeigneten 2,4,6-trisulbstituierten Verbindungen reagieren nur schwach alkalisch, so dass sie sich auch parenteral verabreichen lassen.
Solche Alkalisalze lassen sich aus geeigneten Lösungsmitteln durch schonendes Eindampfen (z. B. Gefriertrocknung einer wässerigen Lösung unter ver- mindertem Druck) oder durch Ausfällen, z. B. durch Vereinigung. konzentrierter Lösungen von Natriummethylat in Methanol und konzentrierter Lösungen geeigneter Verbindungen der zuvor definierten allgemeinen Formel I in halogenierten Kohlenwasser. stoffen oder in Affiern von geeigne- tem Siedepunkt und gegebenenfalls anschliessendem Einengen unter vermindertem Druck, in meist feinkristalliner, Ihaltbarer und leicht wasserlöslicher Form erhalten. In wässerigen Lösungen solcher Salze sind verschiedene Verbindungen, insbesondere auch pharmakologisch wertvolle Substanzen von geringer Wasserlöslichkeit, z.
B. 4-Dimethylamino-1-phenyl-1,3-dimethyl-pyrazolon-(5), wesentlich leichter löslich als in reinem Wasser. Die erfindungsgemäss hergestellten Salze können daher auch als Lösungsvermittler Verwendung finden.
Ausserdem können Verbindungen, die der allgemeinen Formel I entsprechen, sowie ihre Salze als zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln, von Schädlingsbekämpfungsmitteln oder anderen technisch wichtigen Verbindungen benutzt werden.
Das nachfolgende Beispiel soll die Herstellung der oben definierten Verbindungen näher erläutern. Teile Ibedeuten darin Gewiohtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : 4, 28 Teile Sulfanilid werden in 50 Volumteilen abs. Benzol in der Wärme gelöst ; dazu tropft man unter Rühren bei zinka 450 3,38 Teile Allyl-malonsäuredichlordi im Laufe einer halben Stunde ein. Man rührt das Gemisch samt 14 Stunden bei etwa 700 und schüttelt nach dem Eitkalten die benzolische Reaktionslösung mit 1-n. Natronlauge aus. Durch Ansäuern des alkalisehen Extraktes wird das rohe 4-Allyl-2,6-diphenyl-
3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin-dioxyd (1,1) ausgefällt erhalten. Die reine Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 141-1420.
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3 Teile in einem geringen Überschuss an zirka 0,2-n.
Natronlauge gelöst und zur vorhydrierten Suspension von 2 Teilen Palladium-'Calcium-carbo- nat-Katalysator (etwa 1 % Palladium) in 40 Vol.
Teilen Äthanol gegeben. Die Hydrierung unter Normaldruck und bei Zimmertemperatur ergibt bereits nach 15 Minuten die Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff.
Bei anschliessendem mehrstündigem Schütteln wird kein weiterer Wasserstoff aufgenommen.
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erhältweiterer Verdünnung mit Wasser das 4-n-Propyl- 2, 6-diphenyl-3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,6-thiadiazin- 1, 1-dioxid.
. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilztdieSustanzbei154-155 ;dasGemisch mit der Ausgangsverbindung zeigt deutliche Depression des Sdhmelzpunkts.
In analoger Weise erhält man unter Verwen-
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F. 177-178,5 , und unter Verwendung von Me- thallyl-malonsäure-dichlomd das 4-Isobutyl-2,6-diphenyl-3,5-dioxo-tetrahydro-1,2,5-thiadiazin-1,1-dio- xyd.
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