AT227686B - Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäuren und deren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäuren und deren Salzen 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäuren und deren Salzen. Im besonderen bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung von   N-Phenylanthranilsäuren,   die in Form der freien Säure die Formel 
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 haben, worin Ri Chlor oder eine Methylgruppe und R2 Chlor oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten mit der Massgabe, dass R2 Chlor ist, wenn Rl für eine Methylgruppe steht. 



   Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der obigen Formel hergestellt durch Hydrolyse einer N-acylierten Diphenylaminverbindung der Formel 
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 worin   R.     und R2   die oben angegebenen Bedeutungen haben, Acyl einen Acylrest darstellt und R eine Carboxygruppe (entweder in Form der freien Säure oder in Salzform) oder eine zu einer Carboxygruppe hydrolysierbare Gruppe bezeichnet, wie eine Cyano-, Carbalkoxy-, Carbaryloxy-,   Carbarylalkoxy-,   Carbamido- oder Carbonylhalidgruppe. Die genaue Natur der Acylgruppe und der zu einer Carboygruppe hydrolysierbaren Gruppe ist nicht kritisch, weil die Acylgruppe während des Verfahrens entfernt wird und die hydrolysierbare Gruppe in eine Carboxylgruppe umgewandelt wird.

   Daher kann gegebenenfalls die Acylgruppe und in manchen Fällen die zu einer Carboxygruppe hydrolysierbare Gruppe einen 
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 Gruppe", wie sie hier verwendet werden, sind so zu verstehen, dass sie sowohl die substituierten als auch die unsubstituierten Reste umfassen. Die Hydrolyse kann entweder in einem sauren oder in einem alkalischen Medium durchgeführt werden. Ein alkalisches Medium wird bevorzugt. Die Hydrolyse in einem alkalischen Medium kann durchgeführt werden, indem man die N-acylierte Diphenylaminverbindung in einem mit Wasser mischbaren, nichtreagierenden organischen Lösungsmittel, wie Äthanol oder Methanol, löst, einen grossen Überschuss einer konzentrierten wässerigen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxyd zufügt und die Hydrolyse (mit oder ohne Rühren) vor sich gehen lässt bis die Reaktion vollständig ist. 



  Die Hydrolyse wird durch Temperaturen über 75   C begünstigt und erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 75   C bis etwa 150   C. Die Hydrolyse entfernt nicht nur die N-Acylgruppe aus der acylierten Diphenylaminverbindung, sondern wandelt auch die zu einer Carboxygruppe hydrolysierbare 

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   Gruppe, wenn vorhanden, in eine Carboxylgruppe um. Unter alkalischen Reaktionsbedingungen liegt die Anthranilsäureverbindung in der Reaktionsmischung als Carboxylat vor, während sie unter sauren Bedingungen als freie Säure anfällt.   
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Wirksamkeitzündungszuständen verbundenen Beschwerden wertvoll. Sie werden vorzugsweise auf oralem Wege verabreicht.

   Es können entweder die freien Säuren oder pharmazeutisch-annehmbare Salze, die mit einer Vielzahl von anorganischen und organischen Basen gebildet werden, verwendet werden. Einige typische Beispiele dieser Salze sind Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium-, Cholin-, 2-Hydroxyäthylammonium-,   Bis (2-hydroxyäthyl) ammonium-, Tris (2-hydroxyäthyl) ammonium-Salze   u. ähnl. Salze. 



  Bevorzugte Salze sind die pharmazeutisch-annehmbaren Salze eines Alkalimetalls, eines Erdalkalimetalls, Ammoniums oder eines substituierten Ammoniums. Die Salze oder freien Säuren gemäss der Erfindung können entweder mit einem festen oder flüssigen   Träger- oder Verdünnungsmittel   kombiniert und in verschiedenen Mengen in den üblichen Arzneiformen, z. B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, Dragees, Suspensionen und Lösungen, oder in andern für orale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Formen verwendet werden. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert :
Beispiel 1 : 49, 8 g   N-Benzoyl-2-cyano-2', 3', 6'-trichlordiphenylamin   werden in einer Lösung aus 515 ml Äthanol und 172 g 50%igem Natriumhydroxyd zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit   1,   51 Wasser verdünnt und mit 6n-Salzsäure angesäuert.

   Der Niederschlag wird aus der warmen Lösung gesammelt ; Fp.   211-222  C.   Die   N- (2, 3, 6-Trichlorphenyl) -anthranilsäure   wird in Äthanol 
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 folgt bereitet werden :
Eine Suspension von 56, 9 g   N-Benzoylanthranilamid   (hergestellt aus Anthranilamid und Benzoyl- chlorid in Pyridin) in 300 ml Thionylchlorid, welches   2, 5 m1 N, N-Dimethylformamid   enthält, wird unter
Rühren unter Rückfluss erhitzt bis die Entwicklung von Chlorwasserstoff aufhört (etwa drei Stunden). Die Reaktionsmischung wird bei Wasserbadtemperatur im Vakuum zur Trockne verdampft. Benzol wird zum Rückstand zugegeben, das Benzol abdestilliert und der Vorgang wiederholt.

   Der so erhaltene Rückstand wird bei 70   C mit 300 ml einer 2 : 1-Benzol-Cyclohexan-Mischung, darauf mit 150 ml einer
1 : 4-Benzol-Cyclohexan-Mischung und schliesslich mit 80 ml Cyclohexan extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und die Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 70 ml Cyclohexan und dann mit   50 ml   Petroläther verdünnt. Das kristalline   N- (o-Cyanophenyl)-benziminochlorid   wird gesammelt ; Fp. 85, 5-86  C. 



   25 g 2, 3, 6-Trichlorphenol werden portionenweise zu einer gerührten Suspension von 6, 7 g   50%igem   Natriumhydrid in 50 ml trockenem Diäthylenglykoldimethyläther zugefügt. Nachdem die Entwicklung von Wasserstoff aufgehört hat, werden   31,   5 g N- (o-Cyanophenyl)-benziminochlorid und 200 ml Diäthylenglykoldimethyläther zugefügt, und die Mischung wird kurz bei Raumtemperatur, dann vier Stunden lang bei   60-70  C   und schliesslich eine Stunde bei   1000 C gerührt.   Die Reaktionsmischung wird gekühlt, in 400 ml einer verdünnten Natriumchloridlösung gegossen und mit 600   m1   Äther und 200 ml Petroläther extrahiert. 100 ml Petroläther werden dem organischen Extrakt zugefügt, und der Extrakt wird achtmal mit Wasser und schliesslich mit einer Natriumchloridlösung gewaschen.

   Die organische Schicht wird getrocknet und konzentriert, wobei man eine kristalline feste Masse erhält. Die kristalline feste Masse wird mit Petroläther gewaschen und getrocknet, und man erhält den gewünschten   N- (o-Cyanophenyl)-     2, 3, 6-trichlorphenylbenziminoäther ;   Fp.   126-133   C.   Einen weiteren Anteil des Produktes erhält man durch Verdünnung des Petrolätherfiltrates mit Äther, Waschen der organischen Schicht mit Wasser und Verdampfen der organischen Lösungsmittel. 



     49,   8   g N- (o-Cyanophenyl)-2, 3, 6-trichlorphenylbenziminoäther   werden unter Stickstoffatmosphäre 80 Minuten bei einer Temperatur von 240 bis 250   C erhitzt, wobei man   N-Benzoyl-2-cyano-2', 3', 6'-tri-   chlordiphenylamin erhält. 



   Beispiel   2 : 47 g N-Benzoyl-2-cyano-2', 6'-dichlor-3'-methyldiphenylamin   werden zwei Stunden in einer Lösung aus 500 ml Äthanol und 170 g 50%igem Natriumhydroxyd unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit   1,     5 I   Wasser verdünnt und mit 6n-Salzsäure angesäuert. Die ausgefällte   N- (2, 6-Dichlor-3-   methylphenyl)-anthranilsäure wird gesammelt und aus einer Aceton-Wasser-Mischung umkristallisiert ; 
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 Verfahren hergestellt werden, indem man das 2, 3, 6,-Trichlorphenol durch eine äquivalente Menge 2, 6-Dichlor-3-methylphenol ersetzt. 



   Die bei Durchführung des   erfindungsgemässen   Verfahrens als Ausgangsmaterialien verwendeten N-acylierten Diphenylaminverbindungen können auf verschiedene Weisen hergestellt werden. Z. B. kann ein Anilid der Formel 

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 mit Phosphorpentachlorid umgesetzt werden, was ein Benzimidoylchlorid der Formel 
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 ergibt, das Benzimidoylchlorid mit einer Phenolverbindung der Formel 
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 oder einem Alkalisalz davon umgesetzt und der erhaltene Imidoester der Formel 
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 einer intramolekularen Umlagerung durch Erhitzen unterworfen werden, wodurch man eine N-acylierte Diphenylaminverbindung der Formel 
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 erhält, worin Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,   Rg   eine tertiäre Alkylgruppe, wie eine tertiäre Butylgruppe, oder einen Arylrest, vorzugsweise einen Phenylrest, bedeutet,

   welcher Arylrest gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten, wie Halogen-, Nitro-, niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Carboy- un Carbalkoxygruppen, enthalten kann, und   R4   eine Cyano-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbaryloxy-, Carbarylalkoxy- oder Carbamidogruppe bezeichnet. 



   Einige N-acylierten Diphenylaminverbindungen können auch hergestellt werden, indem man eine N-acylierte Anilinverbindung der Formel 
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 mit Thionylchlorid, gegebenenfalls in einem organischen Amin-Lösungsmittel, umsetzt, wobei man das entsprechende   Iminochlorid   der Formel 
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 erhält, das Iminochlorid mit einem Alkalisalz eines Phenols der Formel 
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 umsetzt, wobei ein   Imidoester   der Formel 
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 gebildet wird, und den Imidoester durch Erhitzen umlagert, wodurch man ein N-acyliertes Diphenylamin der Formel 
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 erhält, worin Rs eine   Cyano- oder   Carboxamidgruppe ist und   Rl > R2   und   Rg   die oben angegebene Bedeutung haben. 



   Die N-acylierten   N-Phenylanthranilsäure-Ausgangsmaterialien,   die im N-Phenylring nicht-oxydierbare Substituenten enthalten, können hergestellt werden durch Oxydation einer Verbindung der Formel 
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 worin R6 einen zu einer Carboxylgruppe oxydierbaren Rest, wie eine Alkylgruppe, bedeutet, Ar ein Phenylring ist, der nicht-oxydierbare R1- und R2-Substituenten enthält, und Acyl die oben angegebene Bedeutung hat. Die für die Oxydation verwendeten Produkte können aus dem geeigneten   o-Rg-substituierten   N-COR3Anilin und dem entsprechenden R1- und R2-substituierten Phenol, wie oben beschrieben, hergestellt werden.

   Wo man eine andere N-Acylgruppe wünscht, kann das   N-CORg-Produkt   vor der Oxydation hydrolysiert werden, wodurch man das entsprechende   N- (Phenyl)-o-Rss-substituierte Anilin   erhält, das dann-mit bekannten Mitteln acyliert werden kann. 



   Wenn es gewünscht ist, ein N-acyliertes N-Phenylanthranilsäurehalid als Ausgangsmaterial zu verwenden, kann man das Ausgangsmaterial gewinnen, indem man die entsprechende N-acylierte N-Phenyl-   anthranilsäureverbindung   mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, behandelt. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäuren der Formel EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine N-acylierte Diphenylaminverbindung der Formel EMI5.1 wobei Rl Chlor oder eine Methylgruppe bedeutet, R Chlor oder eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, wobei, falls Ri eine Methylgruppe ist, R2 Chlor ist, Acyl einen Acylrest darstellt und R eine Carboxygruppe oder eine zu einer Carboxygruppe hydrolysierbare Gruppe ist, hydrolysiert wird, worauf gegebenenfalls das Hydrolysenprodukt in die freie Säure bzw. in ein Salz umgewandelt wird.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 11 eingesetzt wird, worin Acyl ein Benzoylrest ist, welcher gegebenenfalls Substituenten enthält.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass in der Ausgangsverbindung der Formel II R1 Chlor und R Chlor oder eine Methylgruppe ist.