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Verfahren zur Herstellung von N- (2. 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer N-substituierten Anthranilsäure und'deren Salzen. Im besondern bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von N - (2, 3-Dimethyl-
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ausSäureadditionssalzen bestimmter neuer Amino-substituierter N- (2, 3-Dimethyl-phenyl)-anthranilsäuren der Formel
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worin X Wasserstoff oder eine Aminogruppe in 4-, 5-oder 6-Stellung des Phenylringes, bezogen auf die Carboxylgruppe, darstellt und Y für Wasserstoff oder eine Aminogruppe in der 4- oder 5-Stellung des Phenylringes, bezogen auf die-NH-Gruppe, steht, wobei mindestens eines der Symbole X und Y eine Aminogruppe ist.
Erfindungsgemäss wird N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure aus Säureadditionssalzen von Aminosubstituierten N- (2. 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäuren der obigen Formel dadurch hergestellt, dass solche Säureadditionssalze mit salpetriger Säure umgesetzt und dann das so erhaltene Diazoniumzwischenprodukt mit Hypophosphorsäure umgesetzt wird. Die Natur des als Ausgangsmaterial verwendeten Säureadditionssalzes ist nicht kritisch. Es können sowohl Salze von Mineralsäuren, wie das Hydrochlorid, Phosphat, Nitrat und Sulfat, als auch Salze organischer Säuren, wie das Acetat, Benzolsulfonat und p-Toluolsulfonat, verwendet werden. Das Säureadditionsalz kann entweder als solches in die Reaktionsmischung eingebracht oder durch Umsetzung der freien Base mit einer in der Reaktionsmischung vorhandenen Säure in situ gebildet werden.
Die salpetrige Säure wird vorzugsweise in situ gebildet, u. zw. durch Umsetzung eines Alkalinitrits oder eines Alkylnitrits mit einer in der Reaktionsmischung vorhandenen Säure. Die salpetrige Säure kann auch durch Verwendung eines Salpetersäure enthaltenden Reaktionsmediums und Zufügung einer berechneten Menge eines Reduktionsmittels, wie Stannochlorid oder Kaliummetabisulfit, in situ gebildet werden. Der Ausdruck "salpetrige Säure", wie er hier verwendet wird, umfasst auch äquivalente Stoffe, wie Nitrosylschwefelsäure. Um unerwünschte Reaktionen weitestgehend auszuschalten, werden vorzugsweise ungefähr äquivalente Mengen der salpetrigen Säure und des als Ausgangsmaterial verwendeten Säureadditionssalzes eingesetzt. Geringe Überschüsse der salpetrigen Säure sind ebenfalls zulässig.
Die Reaktion zwischen der salpetrigen Säure und dem als Ausgangsmaterial verwendeten Säureadditionssalz wird unter sauren Bedingungen durchgeführt, wobei die Temperatur unter etwa 250C und vorzugsweise zwischen-10 und +10 C gehalten wird. Die zur Schaffung der sauren Reaktionsbedingungen verwendete Säure kann dieselbe oder eine andere Säure sein als jene, die in dem als Ausgangsmaterial verwendeten Säureadditionssalz vorliegt. Sie kann eine Mineralsäure oder eine organische Säure sein. Die Reaktion kann entweder unter wässerigen Bedingungen oder unter wasserfreien Bedingungen in einem
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organischen Lösungsmittel, wie Eisessig oder einem niedrigen aliphatischen Alkohol durchgeführt werden.
Wässerige Bedingungen werden bevorzugt. Bei Anwendung wässeriger Bedingungen kann gegebenenfalls ein mit Wasser vermischbares organisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, zugefügt werden, um die Löslichkeit des als Ausgangsmaterial verwendeten Säureadditionssalzes in der Reaktionsmischung zu erhöhen und die Reaktion zu erleichtern. Um die beste Wirksamkeit der Hypophosphorsäure in der nächsten Stufe des Verfahrens zu erzielen und ihre Menge möglichst gering halten zu können, ist es vorteilhaft, das Volumen der Reaktionsmischung in dieser Verfahrensstufe so klein wie möglich zu halten.
Die durch die Umsetzung der salpetrigen Säure mit dem Säureadditionssalz der Amino-N- (2, 3-dimethylphenyl)-anthranilsäure gebildeten Diazoniumverbindungwirdin die nächste Stufe des Verfahrens ohne Isolierung oder Reinigung eingesetzt. Dies erfolgt durch Mischen der sauren Lösung der Diazoniumverbindung mit Hypophosphorsäure. Diese Phase des Verfahrens wird unter wässerigen Bedingungen durchgeführt. Die Konzentration der Hypophosphorsäure ist nicht besonders kritisch ; die endgültige Konzentration der Hypophosphorsäure in der sauren wässerigen Reaktionsmischung soll jedoch vorzugsweise im Bereich von 15 bis 30go liegen. Beste Resultate erhält man, wenn die Reaktion unter etwa 25 C, vorzugsweise bei etwa -10 bis +100C, erfolgt. Bei Fortschreiten der Reaktion lässt man die Temperatur gewöhnlich langsam auf Raumtemperatur (etwa 250C) ansteigen.
Diese Verfahrensstufe wird vorzugsweise in Gegenwart einer kleinen Menge eines Kupfersalzes, wie Kupfersulfat, welches als Katalysator dient, durchgeführt.
Die wie oben erhaltene N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure kann erwünschtenfalls durch Behandeln mit einer anorganischen oder organischen Base, wie einem Alkalibicarbonat, Alkalicarbonat, Alkalihydroxyd, Alkalialkoholat, Erdalkalihydroxyd, Ammoniak, Dialkylaminen u. dgl., in ein Salz umgewandelt werden.
N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und ihre pharmazeutisch verwendbarensalze sind als schmerzstillende Mittel und zur Linderung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündungsbedingten Zuständen von Wert. Diese Substanzen sind bei oraler Verabreichung wirksam.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1: 12,8 g N-(2,3-Dimethyl-5-aminophenyl)-anthranilsäure werden in 250 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert, und es wird genügend N, N-Dimethylformamid zugefügt, um die Lösung homogen zu machen. Dann werden 3. 45 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser unter Rühren tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur auf etwa 5 - 70C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird etwa 20 min gerührt, und die die Diazoniumverbindung enthaltende Lösung wird unter Rühren langsam zu 250 ml 50% figer Hypophosphorsäure zugefügt, wobei die Temperatur auf etwa 100C oder darunter gehalten wird.
Gegebenenfalls kann Hypophosphorsäure, welche etwa 1 g Kupfersulfat enthält, verwendet werden.
Die Reaktionsmischung wird etwa 3 h bei Eisbad-Temperatur stehen, dann auf Raumtemperatur sich erwärmen und über Nacht stehen gelassen. Die feste N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird gesammelt, in heissem Methanol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Dann wird die Lösung filtriert und die N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthrailsäure durch Zugabe von heissem Wasser und Kühlen aus dem heissen Filtrat auskristallisiert ; Fp. 229 - 2300C (eff.).
'Erwünschtenfalls kann an Stelle der im obigen Verfahren verwendeten konzentrierten Salzsäure 6n-Schwefelsäure oder 6n-Salzsäure verwendet werden.
Beispiel 2 : 14,6 g 2',3'-Dimethyl-4-aminodiphenylamin-2-carbonsäurehydrochlorid werden in 250 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert, und es wird genügend N, N-Dimethylformamid zugegeben, um die Lösung homogen zu machen. Die Lösung wird auf 50C gekühlt, worauf 3, 45 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser unter Rühren tropfenweise zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird 1/2 h gerührt, wobei die Temperatur auf etwa 50C gehalten wird, und dann unter Beibehaltung einer Temperatur von etwa 50C langsam mit 250 ml 50loger Hypophosphorsäure, die 1 g Kupfersulfat enthält, gemischt. Die Mischung wird bei 50C etwa 3 h lang gerührt, dann auf Raumtemperatur sich erwärmen und über Nacht stehen gelassen.
Die feste N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure wird durch Filtrieren gesammelt, in verdünnter Natriumhydroxydlösung gelöst, und die das Natriumsalz der N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranil- säure enthaltende wässerige Lösung wird mit Aktivkohle behandelt. Dann wird durch Zugabe von Salzsäure die freie Säure ausgefällt. Hierauf wird die so erhaltene N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure aus wässerigem Methanol umkristallisiert; Fp. 229 - 230 C (eff.).
Das Natriumsalz der N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure kann bereitet werden, indem man N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure in Äthanol löst, ein Äquivalent von wässerigem oder alkoholischem Natriumhydroxyd zufügt und die Mischung im Vakuum eindampft. Andere Salze, wie das Calcium-
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salz können unter Verwendung des entsprechenden Metallhydroxyds in gleicher Weise bereitet werden.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Amino-substituierten N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranil- säuren und ihre Säureadditionssalze können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Sie können z. B.
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wird, von welchen Stoffen einer oder beide eine Ring-Nitrogruppe in entsprechender Stellung bzw. Stellungen enthalten, und die Nitrogruppe inder so erhaltenen ringnitrierten N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthra- nilsäure reduziert wird.
Alternativ können eine o-Halogenbenzoesäure und/oder ein 2, 3-Dimethylanilin, welches in der bzw. den entsprechenden Stellungen eine oder mehrere acylierte Aminogruppen enthält miteinander kondensiert werden, wobei eine in einem oder beiden Phenylringen eine acylierte Aminogruppe bzw. -gruppen enthaltende N- (2, 3-Dimethylphenyl) -anthranilsäure erhalten wird, worauf die Acylgruppe oder-gruppen aus der bzw. den Aminogruppen durch Hydrolyse entfernt werden. Spezifische Beispiele für die Anwendung dieser besonderen Methoden werden im folgenden beschrieben.
Eine Mischung aus 67, 6 g 2-Brom-5-nitrobenzoesäure und 19 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 500 ml Amylalkohol wird 20 min unter Rühren auf 1000C erhitzt. Dann werden 33, 3 2,3-Dimethyl- anilin, 19 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 5 g Kupferpräzipitat und 200 ml Amylalkohol zugegeben, und die Mischung wird 11/2 h unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dampfdestilliert und der Rückstand mit Wasser auf 3 l verdünnt. Die Mischung wird hierauf zum Sieden erhitzt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert.
Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und die 2', 3'-Dimethyl-4-nitrodiphenylamin-2-carbonsäure wird gesammelt und nach Behandeln mit Aktivkohle aus einer Äthanol-Wasser-Mischung umkristallisiert ; Fp. 265-266 C. Eine Menge von 20 g 2',3'-Dimethyl-4-nitrodiphenylamin-2-carbonsäure in etwa 2 l Äthanol wird in einer Wasserstoffatmosphäre mit 2 g eines 5% Palladium-auf-Kohle-Katalysators geschüttelt, bis die erforderliche Menge Wasserstoff aufgenommen ist, was etwa 1/2 h dauert. Die Reaktionsmischung wird mit 2n-Salzsäure angesäuert, zwecks Entfernung des Katalysators filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft.
Der Rückstand wird gekühlt und das kristalline 2', 3'-Dimethyl-4-amino- diphenylamin -2-carbonsäurehydrochlorid gesammelt und aus einer Äthanol-Wasser-Mischung umkristallisiert ; Fp. 260-262 C. Dieses Produkt ist das im Beispiel 2 verwendete Ausgangsmaterial.
Eine Mischung aus 17, 8 g 2, 3-Dimethyl-5-acetamidoanilin (hergestellt durch katalytische Reduktionder entsprechenden Nitroverbindung), 23,9 g Kalium-o-brombenzoat, 11, 5 g N-Äthylmorpholin, 1 g Cupribromid und 50 ml Diäthylenglykoldimethyläther wird unter Stickstoffatmosphäre 1 h auf 120-1300C erhitzt. Die Mischung wird mit 50 ml Diäthylenglykoldimethyläther verdünnt, und dann werden 15 ml konzentrierte Salzsäure und 100 ml Wasser zugegeben. Die feste N-(2,3-Dimethyl-5-acetamidophenyl)- - anthranilsäure wird durch Filtration gesammelt. 10 g N-(2,3-Dimethyl-5-acetamidophenyl)-anthranilsäure, 38 g 50% ige Natriumhydroxydiösung und 100 ml Äthanol werden hierauf 2 h unter Rückfluss erhitzt.
Dann wird die Mischung gekühlt, mitWasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die feste N-(2,3-Dimethyl-5-aminophenyl)-anthranilsäure wird gesammelt und aus einer Aceton-Wasser-Mischung umkristallisiert ; Fp. 204, 50C. Dieses Produkt ist das gemäss Beispiel 1 verwendete Ausgangsmaterial. Erwünschtenfalls kann man die Hydrolyse der N-(2,3-Dimethyl-5-acetamidophenyl)-anthranilsäure mit einer Mineralsäure, wie konzentrierter Salzsäure, durchführen und die so erhaltene Reaktionsmischung kann im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendet werden.
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