AT258910B - Verfahren zur Herstellung von Benzo-dihydro-thiadiazin-Derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von   Benzo-dihydro-thiadiazin-Derivaten     Benzo-dihydro-thiadiazin-Derivate   sind wertvolle Verbindungen, die als Arzneimittel bzw. Ausgangsstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Besonders wertvoll sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und   R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe   bedeuten. Manche dieser Verbindungen sind besonders vorteilhaft als peroral verabreichbare Diuretica zu verwenden, manche zeigen auch hypotensive Wirkung. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I besteht darin, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin R1 eine Alkylgruppe und   Rund R2   Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit niedriger Kohlenstoffzahl bedeuten, der Einwirkung von Proton liefernden Verbindungen unterwirft. 



   Nach einem unveröffentlichten Vorschlag der Patentinhaberin können die Ausgangsstoffe des vorliegenden Verfahrens   z. B.   durch Umsetzung von   3-Chlor-N- (methoxymethyl)-anilin-4, 6-disulfochlorid   mit Ammoniak erhalten werden. 
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 der Cyclisierung neu. 



   Bei einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens   wird3-Chlor-l- ( < x-alkoxy-alkylamino)-ben-   

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   zol-4, 6-disulfonamid   der Einwirkung von Wasser unterworfen, zweckmässig bei einer Temperatur von   80 bis 100oC.   Man erwärmt z. B.   3-Chlor-l-metboxymethylamino-benzol-4, 6-disulfonamid   mit Wasser. 



   Bei einer andern Ausführungsform wird   3-Chloranilin-4, 6-disulfochlorid   der Einwirkung von Monochlor-dimethyläther unterworfen ; dann wird das erhaltene N-Methoxymethyl-Derivat ohne Isolierung zuerst mit einem Überschuss an Ammoniak in Alkohol oder einem Überschuss an flüssigem Ammoniak behandelt und nachher-nach Entfernen des Mediums - das erhaltene Produkt der Einwirkung von Wasser unterworfen. 



   Als protonliefernde Verbindungen können an Stelle von Wasser auch Säuren, z. B. Salzsäure, verwendet werden. Bei der Umsetzung   von3-Chlor-4, 6-disulfonamidoanilin   mit   Monochlor-dimethyläthyl-   äther entsteht bei der Reaktion   3-Chlor-l-methoxymethylamino-benzol-4, 6-disulfonamid   als Hauptprodukt und Salzsäure als Nebenprodukt. Wenn die Reaktion nicht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchgeführt wird, so wirkt die freigewordene Salzsäure auf das entstandene Amid, so dass die Cyclisierung stattfindet,
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen. 



    Beispiel l : Ig 3-Chlor-l-methoxymethylamino-benzol-4, 6-disulibnamid wird mit 5 ml Was-    ser unter Rückfluss   1,   5 h lang gekocht, hierauf die schwache Alkalität mit einigen Tropfen Eisessig abgestumpft und eine weitere halbe Stunde gekocht. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die Kristalle auf ein Saugfilter gebracht mit 2 x 1 ml Wasser gewaschen   und getrocknet. Man erhält 0, 9 g   6-Chlor-7-sulfonamido-benzo-dihuydro-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxydinFormvonschneeweissenKristallplatten, die bei 2560C schmelzen. 



     Beispiel 2 : l, 85   g   3-Chlor-N-methoxymethylanilin-4, 6-disulfochlorid   (Schmelzpunkt 1650C) werden in 12, 5 ml 3, 35 n abs.   alkoholischem Ammoniak unter Eiskühlung gelöst.   Hierauf wird unter Rückfluss gekocht, dann das Reaktionsgemisch im Vakuum eingetrocknet. Auf den amorphen Rückstand, bestehend aus dem Gemisch von   3-Chlor-N-methoxymethylanilin-4, 6-disulfonamid   und von Ammoniumchlorid werden 12 ml Wasser gegeben, worauf ein Öl entsteht. Das ganze Gemisch wird unter Rückfluss auf dem kochenden Wasserbad gehalten, worauf vorübergehend eine Lösung entsteht. Alsbald setzt Kristallisation ein. Man erwärmt 1 h lang auf dem Wasserbad und kocht dann eine weitere Vier- 
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    2-l, l-dioxyd   werden erhalten welches in diesem Zustande bei 2570C schmilzt. 



   Aus der Mutterlauge kristallisiert nach einigem Stehen noch 0, 1 g des Produktes aus. 



   Beispiel   3 : 2, 9   g   3-ChloranUin-4, 6-dilsulfonamid   (Schmelzpunkt 2520C) werden mit5ml trockenem Aceton und dann mit 0, 9 ml Monochlor-dimethyläther versetzt. Nach einigen Minuten   Rüh-   ren entsteht eine Lösung und das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf etwa   30-350C ; nach   Hinzufügen von   4ml   abs. Äther und Reiben, setzt Kristallisation ein. Nach Stehen werden weitere 15 ml Äther allmählich zugegeben. Nach einstündigem Stehen werden die Kristalle abgeschieden, mit 5x 2 ml trockenem Äther gewaschen und getrocknet.   2, 65   g 6-Chlor-7-sulfonamido-benzo-dihydro-1, 2, 4-thiadiazin-   - 1, 1-dioxyd   werden erhalten. Schmelzpunkt 2550C.

   Chlorgehalt   12, 00/0,   was dem theoretischen Wert nahezu entspriche,t
Der Schmelzpunkt dieses Produktes steigt nach Umkristallisieren aus   50'obigem   Alkohol auf 257 bis   2590C.   
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 eis piel 4 : 2, 9 g 3-Chloranilin-4, 6-disulfonamid werden mit 5 ml trockenem Aceton undKühlen ; eine Lösung entsteht, aus der sich nach etwa 20 min Kristalle ausscheidenund das Reaktionsgemisch verwandelt sich allmählich in einen dicken Kristallbrei, Nach etwa 1, 5 h Stehen bei Raumtemperatur, werden die Kristalle abfiltriert, mit trockenem Äther reichlich gewaschen und im Exsiccator getrocknet. 2,7 g 3-Methyl-6-chlor-7-sulfonamido-benzo-dihydro-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyd werden erhalten ; Schmelzpunkt bei   248 C   (Zersetzung). 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Benzo-dihydro-thiadiazin-Derivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 worin Rund R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit niedriger Kohlenstoffzahl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.2 worin R und R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit niedriger Kohlenstoffzahl und R eine Alkylgruppe bedeuten, der Einwirkung von Proton liefernden Verbindungen unterwirft.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Chlor-1- (a-alkoxy- - alkylamino)-benzol-4, 6-disulfonamid der Einwirkung von Wasser, zweckmässig bei 80-100 C unterwirft.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Chlor- - 1-methoxymethylamino-benzol-4, 6-disulfonamid mit Wasser erwärmt.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Chlor- - N-methoxymethylanilin-4, 6-disulfochlorid mit überschüssigem alkoholischem oder flüssigem Ammoniak behandelt und das erhaltene Produkt, ohne Isolierung, der Einwirkung von Wasser unterwirft.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Chlor- anilin-4,6-disulfochlorid mit Monochlor-dimethyläther umsetzt, das erhaltene N-Methoxymethyl-Derivat ohne Isolierung zuerst mit einem Überschuss von alkoholischem Ammoniak oder von flüssigem Ammoniak behandelt und nachher-nach Entfernen des Reaktionsmediums - das erhaltene Produkt der Einwirkung von Wasser unterwirft.

   6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Proton liefernde Verbindung Salzsäure-Gas ist.