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Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-thioisonicotinsäureamiden
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-thioisonicotinsäureamiden der allgemeinen Formel :
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aus 2-Alkyl-pyridin-N-oxyden.
Verbindungen dieser Struktur zeichen sich durch ihre tuberculostatische Wirkung, insbesondere auch gegenüber isonicotinsäurehydrazidresistenten Tuberkelbakterien, aus. Herstellungsverfahren für 2-Alkylthioisonicotinsäureamide oder deren mögliche Vorstufen sind in der Literatur schon beschrieben worden.
So wurde 2-Methyl-isonicotinsäurenitril hergestellt, indem 2-Picolin-N-oxyd nitriert, das gebildete 2-Methyl-4-nitro-pyridin-N-oxyd mit Phosphortrichlorid in 2-Methyl-4-nitro-pyridin übergeführt und die erhaltene Nitroverbindung durch Behandeln mit Bromwasserstoff oder Acetylbromid zu 2-Methyl-4brom-pyridin umgewandelt wurde. Die Bromverbindung lieferte beim Erhitzen mit Kupfer-I-cyanid die 4-Cyan-Verbindung, aus der in an sich bekannter Weise durch Anlagerung von Schwefelwasserstoff 2-Methyl-thioisonicotinsäureamid erhalten werden kann.
Es ist ferner darauf hingewiesen worden, dass 2-Methyl-isonicotinsäurenitril auch in der Weise gewonnen werden kann, dass man 2-Methyl-4-chlorpyridin mit Natriumsulfit in das Natriumsalz der 2-Methylpyridin-4-sulfonsäure überführt und dieses im Gemisch mit Kaliumcyanid der trockenen Destillation unterwirft.
Weiterhin ist auch ein vollsynthetischer Weg für die Herstellung von 2-Alkyl-thioisonicotinsäureamiden bekanntgeworden, wobei als Ausgangsmaterialien Acylbrenztraubensäureester und Cyanacetamid dienen, die zu 2-Hydroxy-3-cyano-6-alkyl-isonicotinsäureester kondensiert werden. Die Cyangruppe dieser Verbindung wird durch Kochen mit Schwefelsäure verseift und decarboxyliert. Die gebildete 2-Hydroxy-4alkyl-isonicotinsäure geht nach Umsetzung mit Phosphoroxychlorid in 2-Chlor-6-alkyl-isonicotinsäurechlorid über, aus dem, nach Überführung in den Äthylester, das Chlor durch katalytische Hydrierung entfernt wird.
Der entstandene 2-Alkylisonicotinsäureester wird dann durch Behandeln mit konzentriertem Ammoniakwasser in das Säureamid übergeführt und dieses unter Verwendung von Phosphorpentoxyd zum Nitril dehydratisiert. Das Nitril wird anschliessend durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in das
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wässeriger Kaliumcyanidlösung in 2-Methyl-isonicotinsäurenitril übergeht. Die Ausbeute an Nitril beträgt bei diesem Verfahren aber nur 10%.
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mit Kupfer-I-cyanid in Anlehnung an das erstgenannte Verfahren in das Nitril und dieses durch Schwefelwasserstoffanlagerung in das Thioamid übergeführt.
Alle geschilderten Verfahren sind mehr oder minder umständlich, bedingen eine grosse Zahl von Verfahrensstufen mit teilweise sehr geringen Ausbeuten, so dass nach den bekannten Verfahren im höchsten Falle 20% der Ausgangsstoffe zu 2-Alkyl-thioisonicotinsäureamiden umgesetzt werden.
Es wurde nun gefunden, dass 2-Alkyl-thioisonicotinsäureamide in einfacher Weise und mit guten Ausbeuten (etwa 30%) erhalten werden, wenn man das als Ausgangsstoff eingesetzte 2-Alkylpyridin-N-oxyd bei Temperaturen von 20 bis 700 C mit Sulfurylchlorid im Überschuss behandelt, wobei es unmittelbar in das 2-Alkyl-4-chlorpyridin übergeführt wird, und die Umsetzung des 2-Alkyl-4-chlorpyridins zu einem
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2-alkylpyridin-4-sulfonsaurem Salz vorteilhaft mit einem Hydrogensulfit oder einer solchen Verbindung vornimmt, die in wässeriger Lösung ein Hydrogensulfit zu bilden vermag.
Das Verfahren lässt sich durch folgendes Formelschema kennzeichnen :
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Die erste Verfahrensstufe wird so durchgeführt, dass man das N-Oxyd bei Raumtemperatur in Sulfurylchlorid unter Rühren eintropft. Zur Erzielung guter Ausbeuten ist es erforderlich, das Sulfurylchlorid in etwa der fünffachen Gewichtsmengedes N-Oxyds anzuwenden. Der Sulfürylchloridüberschusswird zurückgewonnen und ist wieder verwendbar. Die Umsetzung des N-Oxyds mit dem Sulfurylchlorid setzt sofort ein, wobei sich das Reaktionsgemisch bis maximal zur Siedetemperatur des Sulfurylchlorids erwärmt. Man kann die Temperatur durch Kühlung oder durch entsprechende Drosselung der N-Oxyd-Zugabe auf
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zurückgewonnen und beim nächsten Ansatz wieder verwendet werden.
Die zweite Stufe des Verfahrens, die Umsetzung der Chlorverbindung zur Sulfonsäure, kann man in bekannter Weise durch Kochen mit wässeriger Sulfitlösung ausführen. Höhere Ausbeuten werden erhalten, wenn man Hydrogensulfite oder solche Verbindungen verwendet, die in wässerigen Lösungen Hydrogensulfite bilden. Zweckmässig verfährt man dabei in der Weise, dass man das 2-Alkyl-4-chlorpyridin mit wässeriger Natronlauge oder Sodalösung mischt, bei Raumtemperatur Schwefeldioxydgas bis zur sauren Reaktion einleitet und das Gemisch dann am Rückfluss kocht, bis eine klare Lösung entstanden ist. Ebensogut kann man das Chlorpyridin auch mit einer wässerigen Pyrosulfitlösung mischen und das Gemisch am Rückfluss erhitzen.
Nach dem Klarkochen macht man die Lösung schwach alkalisch und dampft sie bei Normaldruck oder im Vakuum zur Trockne. Mit den ersten Destillatanteilen gehen eventuell geringe Mengen des wasserdampfflüchtigen Chlorpyridins über, die sich vom Wasser abtrennen und wieder verwenden lassen. Aus der Trockensubstanz extrahiert man die alkylpyridinsulfonsauren Salze durch Auskochen mit geeigneten Lösungsmitteln, z. B. mit Alkoholen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels verbleiben die 2-alkyl-4-sulfonsauren Salze.
Diese werden dann in der dritten Verfahrensstufe in einem für Umsetzungen zwischen Festkörpern geeigneten Gefäss, z. B. in einem mit kräftigem Rührer ausgerüsteten zylindrischen Eisengefäss, mit der 0, 5- bis 0, 6fachen Gewichtsmenge pulverisiertem Alkalicyanid vermischt und unter Rühren auf eine
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und dann weiter bis zu der für die Nitrilbildung erforderlichen Temperatur erhitzen.
Die Anlagerung von Schwefelwasserstoff wird in einer vierten Verfahrensstufe in bekannter Weise durchgeführt, indem man das in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Propyläther, Alkohol oder Leichtbenzin gelöste Nitril nach Zusatz geringer Mengen (5-10% des angewandten Nitrils) eines Aminkatalysators unter intensivem Rühren mit Schwefelwasserstoffgas behandelt. Die Thioamide fallen dabei als gelbe, kristalline Verbindungen von sehr hoher Reinheit aus.
Beispiel 1 : 2-Methyl-4-chlorpyridin :
500 g 2-Methylpyridin-N-oxyd werden unter Rühren in 2500 g Sulfurylchlorid getropft, wobei die Temperatur ansteigt. Man regelt die Eintropfgeschwindigkeit so, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 40-45 C beträgt. Dann destilliert man das nichtumgesetzte Sulfurylchlorid unter Normaldruck ab und entfernt Reste des Chlorierungsmittels bei 70-90 C im Wasserstrahlvakuum möglichst weitgehend. Der zähflüssige Rückstand wird unter Rühren auf zerkleinertes Wassereis gegossen und mit 50% iger Natronlauge alkalisch gemacht. Man unterwirft die alkalische Lösung einer Wasserdampf-
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g (40-43% derstandes erhält man 10 g (4, 5% der eingesetzten Menge) 2-Methyl-4-chlorpyridin zurück.
Die wässerige
Lösung wird im Vakuum zur Trockne gedampft und der salzartige Rückstand zweimal mit Methanol extrahiert. Durch Filtrieren der heissen Methanollösung trennt man die anorganischen Salze ab und vertreibt aus dem Filtrat das Lösungsmittel. Man erhält 315 g (93, 5 der Theorie) des sulfonsauren Salzes.
2-Methyl-isonicotinsäurenitril :
75 g des in der 2. Verfahrensstufe gewonnenen 2-methyl-pyridin-4-sulfonsauren Natriums und 40 g
KCN oder NaCN werden in einem Eisengefäss mit stabilem Rührer und absteigendem Kühler gemischt und im Wasserstrahlvakuum erhitzt. Bei einer Temperatur von etwa 3000 C destilliert das gebildete
Nitril ab und erstarrt in der Vorlage. Zur Reinigung wird das Nitril im Vakuum destilliert (35, 6 g = 78% der Theorie). Sdp'18 108-1100 C, Schmp. 420 C.
2-MethyI-thioisonicotinsäureamid : 62, 5 g des in der 3. Verfahrensstufe erhaltenen 2-Methyl-isonicotinsäurenitrils, 150 ml Äthanol und
15 ml Triäthanolamin werden unter Kühlen auf-10 C unter Rühren mit H2S gesättigt. Das ausfallende gelbe Salz wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute : 75 g (93% der Theorie) vom
Schmp. 190-1910 C.
Beispiel 2 : 2-Äthyl-4-chlorpyridin :
500 g 2-Äthylpyridin-N-oxyd werden unter Rühren in 2500 g Sulfurylchlorid eingetropft, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 40-50 C hält. 1950 g überschüssiges Sulfurylchlorid destilliert man unter Normaldruck ab und entfernt die letzten Reste davon im Vakuum. Der verbleibende zähflüssige Rückstand wird auf Wassereis gegossen, so dass die Temperatur 50 C nicht übersteigt. Man macht unter Kühlung alkalisch und destilliert die alkalische Lösung. Das gebildete Chlorpyridin geht als azeotropes Gemisch mit Wasser über. Es wird von der wässerigen Phase abgetrennt, getrocknet und destilliert. Man erhält 276-300 g (48-52% der Theorie) 2-Äthyl-4-chlorpyridin als farblose Flüssigkeit vom Sdp. 3 70-73 C.
Die Verbindung bildet ein Pikrat vom Schmp. 118-120 C.
Aus dem Rückstand der Wasserdampfdestillation lassen sich durch Eindampfen zur Trockne und anschliessendes Extrahieren des Trockenrückstandes mit Methylenchlorid 130-175 g (26-35%) des eingesetzten N-Oxyds unverändert zurückgewinnen.
2- Athylpyridin-4-sulfonsaures Natrium :
300 g des so erhaltenen 2-Äthyl-4-chlorpyridins werden mit der 2-bis 2, 5-molaren Menge 30%iger Sodalösung versetzt, und in das Gemisch wird bis zur sauren Reaktion S02 eingeleitet. Nach etwa
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heiss ab und dampft sie-zuletzt im Vakuum-zur Trockne.
Die Ausbeute beträgt 380-400 g (85-90% der Theorie).
2-Äthyl-isonicotinsäurenitril :
95 g des in der 2. Verfahrensstufe gewonnenen 2-äthylpyridin-4-sulfonsauren Natriums und 60 g NaCN oder KCN werden in einem geeigneten Eisengefäss, ausgerüstet mit einem stabilen Rührer und absteigenden Kühler, gemischt und unter Rühren im Vakuum auf 320-370 C erhitzt. Das dabei abdestillierende Nitril wird zur Reinigung nochmals im Vakuum destilliert. Man erhält es danach als farblose
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und 8 ml Di-n-butylamin werden unter Rühren bei 00 C mit H2S gesättigt. Das gelbe Thioamid fällt kristallin aus, wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Es ist praktisch analysenrein. Die Ausbeute beträgt 86 g (77% der Theorie).
Weitere 13-16 g lassen sich durch abermalige Behandlung der Mutterlauge mit H2S ausfällen, so dass die Gesamtausbeute 99-102 g (90-93%) beträgt. Zum Umkristallisieren eignet sich ÄthanolWasser-Gemisch. Der Schmelzpunkt von 2-Äthyl-thioisonicotinsäureamid beträgt 1620 C.
Beispiel 3 : 2-(2'-Äthyl)-n-butyl-4-chlor-pyridin:
650 g 2-(2'-Äthyl)-n-butyl-pyridin-N-oxyd (Sdp.7:160-162 C; Pikrat-Schmp. 102-103 C) werden unter Rühren in 21 Sulfurylchlorid in solcher Menge eingetropft, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 40-45 C beträgt. 2 Stunden nach Beendigung der N-oxyd-Zugabe destilliert man das überschüssige Sulfurylchlorid unter Normalbedingungen ab (etwa 1200 ml) und vertreibt Reste des Chlorierungsmittels im Vakuum. Es verbleibt ein gelbes, zähes Öl, das man unter Rühren auf Wassereis giesst. Nach Zusatz von Alkalilauge scheidet sich ein Öl ab, das man in Äther aufnimmt, trocknet und destilliert. Man erhält 270-310g (37-43% der Theorie) 2- (2'-Äthyl)-n-butyl-4-chlor-pyridin vom Sdp. l. 114 bis 117 C.
2- (2'-Äthyl)-n-butyl-pyridin-4-sulfonsauresNatrium:
250 g des so erhaltenen 2- (2'-Äthyl)-n-butyl-4-chlorpyridins werden mit einer aus 240 g Natriumpyrosulfit und 500 ml Wasser bestehenden Lösung gemischt und 50 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten macht man alkalisch, wobei sich geringe Mengen nicht umgesetzter Chlorverbindung ab-
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scheiden. Sie werden mit Äther extrahiert und die wässerige schwach alkalische Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der salzartige Rückstand wird zweimal mit Methanol ausgekocht, wobei das sulfonsaure Salz in Lösung geht. Nach Abdampfen des Methanols erhält man das sulfonsaure Salz mit 70-75% Ausbeute. Es wird direkt zum Nitril weiterverarbeitet.
2- (2'-Athyl)-n-butyl-4-cyano-pyridin :
250 g des in der 2. Verfahrensstufe gewonnenen 2- (2'-äthyl) -n-butyl-pyridin-4-suIfonsauren Natriums (roh) und 150 g NaCN werden gemischt und im Wasserstrahlvakuum unter gutem Rühren auf zirka 400 C erhitzt. Das sich bildende Nitril destilliert dabei ab. Zur Reinigung wird es nochmals im Vakuum destilliert.
Man erhält 130-140 g (73-79% der Theorie) 2- (2'-Äthyl) -n-butyl-4-cyano-pyridin vom Sdp'3 115-117 oe als fast farblose Flüssigkeit.
2- (2'-Äthyl)-n-butyl-thioisonicotinsäureamid :
120 g des in der 3. Verfahrensstufe erhaltenen 2- (2'-Äthyl) -n-butyl-4-cyano-pyridins werden in 400 ml Benzin gelöst, 10 ml Di-n-Butylamin zugesetzt und unter Eiskühlung Schwefelwasserstoff eingeleitet. Nach kurzer Zeit beginnt die Abscheidung des Thioamids, das in Form gelber Kristalle von Schmp. 113 bis 1140 e anfällt. Die Ausbeute beträgt 72 g. Aus der Mutterlauge lassen sich weitere 35-37 g gewinnen, so dass sich die Gesamtausbeute auf 107-109 g (76-77% der Theorie) beläuft.