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Verfahren zur Reinigung von Pyridincarbonsäureamiden über deren Nitrile
Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von Pyridincarbonsäureamiden.
Die bei der üblichen Herstellung von Pyridincarbonsäureamiden durch Aminierung der Säure mit Ammoniak erhaltene Amidschmelze enthält ein Amid, das mehrere Prozent an Verunreinigungen aufweist, die z. B. aus Pyridin, farbbildenden Verbindungen und nicht umgesetzter Säure bestehen können, so dass das Amid sauer reagiert.
Es wurde vorgeschlagen, die Reinigung des Amids durch Umkristallisieren vorzunehmen ; jedoch reagiert auch das umkristallisierte Produkt infolge seines Gehaltes an freier Säure sauer und erfüllt demnach nicht die gestellten Anforderungen.
Ein anderes Reinigungsverfahren sieht das Neutralisieren der freien, in Lösung vorliegenden Säure mit Hilfe von Natronlauge vor ; aber dieses Verfahren führt zu einem Amid, dessen Aschegehalt zu hoch ist. Ein Neutralisieren mit Ammoniak zum Zwecke der Herabsetzung des Säuregehaltes wirkt nur temporär, da das Produkt beim Trocknen Ammoniak abgibt und dann wieder sauer reagiert.
Spuren von Verunreinigungen, die in der als Ausgangsmaterial verwendeten Pyridincarbonsäure enthalten sind, führen zu noch stärker durch teer-und farbstoffenthaltende Verbindungen verunreinigten Amiden. Daher ist trotz hoher Kosten bisher die Verwendung einer besonders reinen Säure als Ausgangsstoff bevorzugt worden.
Andere Versuche, die teilweise erfolgreich waren, beinhalten die Entfernung des Kalziumsalzes der freien Säure in verschiedenen Lösungsmitteln und eine Destillation mit teuren Spezialmitteln.
Ein neueres Verfahren sieht die katalytische Entwässerung der Amidschmelze vor, wobei ein Nitril gebildet wird, das jedoch durch grössere Mengen von Amid und freier Säure verunreinigt ist, so dass es noch weiter gereinigt werden muss. Während der Entwässerung bildet sich infolge lokaler Überhitzung der Reaktionsmasse freie Säure, die zu Pyridin decarboxyliert wird, was einer Umwandlung eines teuren Produktes in ein billiges gleichkommt. Ausserdem bewirkt das während der Entwässerung gebildete Wasser seinerseits die Hydrolyse eines Teiles des Amides und damit die Bildung von zusätzlicher Säure, die dann auch decarboxyliert wird.
Gemäss vorliegender Erfindung wird die Entwässerung so durchgeführt, dass ein länger währendes Erhitzen der Säure, die die Decarboxylierung derselben bewirkt, vermieden wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass die Dehydratisierung des zu reinigenden Amides in einem Strom eines nicht kondensierbaren Gases, bei Temperaturen zwischen etwa 250 und 550 C erfolgt, das Pyridincarbonsäurenitril durch Abkühlung kondensiert und anschliessend das durch Destillation gereinigte Nitril, unter Rückbildung des Pyridincarbonsäureamides hydrolisiert wird. In einer bevorzugten Ausführungsform vorliegender Erfindung wird das zu reinigende Amid verdampft und mit dem Strom des nicht kondensierbaren Gases vereinigt.
Als Entwässerungskatalysator kann ein Katalysator verwendet werden, der zu der Gruppe der Kieselgurgele oder Tonerdegele bzw. Mischungen solcher Gele enthaltenden Katalysatoren gehört.
Als durchzuleitendes Gas kann ein inertes Gas, z. B. Stickstoff od. dgl., eingesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird jedoch Ammoniakgas angewendet, was den Vorteil hat, dass vorhandene Säure in das Amid umgesetzt, wodurch zusätzliches Nitril erhalten wird.
Bei Reaktionsbeginn in der Schmelze vorhandene freie Säure, wird während der Reaktion zu Pyridin decarboxyliert. Das Pyridin und gegebenenfalls mit dem Nitril kondensierte färbige Verbindungen, werden während der Destillation abgetrennt. In den Ausgangsstoffen vorhandene Ascheverunreinigungen oder andere gefärbte Substanzen, werden im Endprodukt, das überdies säurefrei ist, nicht vorhanden sein. Das erfindungsgemässe Verfahren ist daher auch bei einer stark verunreinigten Amidschmelze möglich. Die Umsetzung von Amid zu Nitril kann leicht mit einer 95%igen Ausbeute erreicht werden ; die Rückverwandlung verläuft fast quantitativ und ist fast so einfach wie das Umkristallisieren aus Wasser.
Nikotinsäure kann mit Ammoniak direkt verdampft werden. Hingegen ist infolge der geringen
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Flüchtigkeit der Nikotinsäure zur Überführung der freien Säure in die Dampfform ein stärkeres und längeres Erhitzen notwendig, wobei ein grosser Teil der Nikotinsäure unter Bildung des unerwünschten Pyridins decarboxyliert wird. Die Nikotinsäure kann auch nicht als Schmelze verarbeitet werden, weil, wenn diese längere Zeit im flüssigen Zustand gehalten wird, eine Decarboxylierung erfolgt. Im Gegensatz dazu kann Nikotinsäureamid leicht oberhalb seines Schmelzpunktes verarbeitet werden ohne dass dabei eine übermässige Zersetzung eintritt.
Das Amid kann somit im flüssigen Zustand, die Säure hingegen nur als feste Substanz eingesetzt werden, wobei ein gleichmässiges Erhitzen der festen Säure weitaus schwieriger ist als ein gleichmässiges Erhitzen eines flüssigen Amids. Bei Verwendung von fester Nikotinsäure müssen Temperatursteigerungen eingehalten werden, die zu lokalen Überhitzungen führen, wodurch die infolge der Decarboxylierung eintretenden Schwierigkeiten vergrössert werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren : Beispiel l : Nikotinsäureamid, das den von der U. S. Pharmakopöe gestellten Anforderungen entsprach, wurde geschmolzen, die Schmelze bei 150 C gehalten und 75 g dieser Schmelze dann mit Hilfe einer Pumpe pro Stunde in einen Verdampfer gebracht, in welchen pro Stunde 150 g Stickstoff eingeleitet wurden. Der Verdampfer bestand aus mehreren Windungen eines Rohres von 121j2 mm Durchmesser, das in ein eutektisches Salzbad, welches eine Temperatur von ungefähr 250 C hatte, eingetaucht war.
Von dem Verdampfer gelangte der Gasstrom in ein ungefähr 0, 9 m langes und 38 mm weites Reaktionsrohr, das elektrisch auf 3750 C auf geheizt war, wobei die Temperatur durch einen sich in die Mitte des Reaktionsrohres erstreckenden Thermostaten geregelt wurde. Das Reaktionsrohr war bis zu einer Höhe von ungefähr 0, 4m mit Tonerde (Korngrösse ungefähr 3, 2mm) gefüllt. Nach Austritt aus dem Reaktionsrohr wurde der Gasstrom durch einen wassergekühlten Kondensator geleitet. Das innerhalb von 6 Stunden gesammelte Kondensat wurde destilliert. Es konnte festgestellt werden, dass das Destillat weder die dem Pyridin eigene Färbung noch auch den dem Pyridin eigenen Geruch aufwies. Die Ausbeute an Nikotinsäurenitril betrug 97%.
250 g des so erhaltenen Nitrils wurden 150 cm3 Wasser zugesetzt und die Mischung wurde dann unter Rückfluss erhitzt. Zu der unter Rückfluss befindlichen Mischung wurde innerhalb einer halben Stunde eine Lösung von 1 g Natronlauge in 50 cm3 Wasser hinzugefügt und das Erhitzen unter Rückfluss eine weitere halbe Stunde fortgesetzt, wobei sich das Nikotinsäureamid rückbildete.
Nach Abkühlung wurde das Produkt zentrifugiert und gewaschen. Das so durch Hydrolyse des Nitrils erhaltene Amid entsprach den Anforde- rungen der U. S. Pharmakopöe. Das Filtrat von der Zentrifuge wurde eingedampft, wonach zu- sätzliches Amid erhalten wurde. Nach der üblichen Waschung zur Entfernung von Natronlauge und eines kleinen Anteiles an löslichem Natriumnikotinat entsprach dieses Amid ebenfalls den Anforderungen der U. S. Pharmakopöe.
Beispiel 2 : Eine Mischung von reinem Nikotinsäureamid (95 Gew.-Teile) und reiner Nikotinsäure (5 Gew.-Teile) wurde bei 150 C geschmolzen. An Stelle des Tonerdekatalysators wurde gekörntes Kieselgur verwendet und dann das Verfahren unter denselben Bedingungen und den gleichen Zuführungs- bzw. Zuleitungsgeschwindigkeiten wie im Beispiel 1 wiederholt.
Das Kondensat roch stark nach Pyridin, jedoch verschwand dieser Geruch nach der Destillation. Bezogen auf das verwendete Nikotinsäureamid betrug die Ausbeute an Nikotinsäurenitril
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Weise, wie das nach Beispiel 1 gewonnene, in ein den Anforderungen der U. S. Pharmakopöe entsprechendes Amid überführt.
Beispiel 3 : Eine Mischung von Nikotinsäureamid und Nikotinsäure im Verhältnis 95 : 5 wurde durch die im Beispiel 1 beschriebene Vorrichtung geleitet. An Stelle des Stickstoffs wurde Ammoniakgas verwendet ; der Katalysator war aus Tonerde (15 Gew.-%) und Kieselgur (85 Gew.-%) zusammengesetzt. Bezogen auf das verwendete Amid und die verwendete Säure wurde eine 96% ige Ausbeute an Nikotinsäurenitril erhalten.
Dieses Nitril wurde in gleicher Weise, wie das nach Beispiel 1 gewonnene, in ein den Anforderungen der U. S. Pharmakopöe entsprechendes Amid überführt.
Beispiel 4 : 242 g Nikotinsäure (98, 5% rein, mit einem hohen Gehalt an gefärbten Substanzen und einem hohen Aschegehalt) wurden in einen Kolben gebracht, Ammoniakgas durch diesen durchgeleitet, die Reaktionsmasse zwei Stunden lang auf 230-235 C erhitzt und so eine Schmelze gebildet. Diese Schmelze wurde innerhalb von 31/2 Stunden in die in Beispiel 1 beschriebene Vorrichtung eingebracht. Das nicht kondensierbare Gas war Ammoniak ; es wurden pro Stunde 100 g Ammoniak eingeleitet, wobei die Temperatur des Verdampfungsbades auf 280 C gehalten und ein Tonerdekatalysator verwendet wurde. Nach Destillation des Kondensates wurde das Destillat mit 150 cm3 Wasser gemischt und unter Rückfluss erhitzt.
Zu der unter Rückfluss gehaltenen Nitrillösung wurde innerhalb einer halben Stunde eine Lösung von l gNatronlaugein50 cm3 Wasser hinzugefügt und das Erhitzen unter Rückfluss noch eine halbe Stunde forgesetzt, wobei sich das Nikotinsäureamid rückbildete. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt durch Zentrifugieren abgetrennt und gewaschen. Das Amid entsprach den in der U. S. Pharmakopöe festgelegten Anforderungen. Das Filtrat wurde eingedampft ; die erhaltene zweite Ausbeute bestand aus einem Amid, das ebenfalls den in der US. Pharmakopöe festgelegten Anforderungen entsprach.
Beispiel 5 : Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei an Stelle von Nikotin-
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säureamid Isonikotinsäureamid verwendet wurde.
Isonikotinsäurenitril wurde in ungefähr derselben Ausbeute erhalten (97 Mol.-% der Theorie).
250 g des so erhaltenen Isonikotinsäurenitrils wurden 150 cm3 Wasser zugesetzt und die Mischung wurde unter Rückfluss erhitzt. Zu der unter Rückfluss befindlichen Mischung wurde innerhalb einer halben Stunde eine Lösung von 1 g Natronlauge in 50 cm3 Wasser hinzugefügt und das Erhitzen unter Rückfluss eine weitere halbe Stunde fortgesetzt, wobei sich das Isonikotinsäureamid rückbildete. Nach Abkühlen wurde das Produkt zentrifugiert und in der Zentrifuge mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen, wonach das feste Produkt über Nacht bei 105 C getrocknet wurde. Das so durch Hydrolyse des Nitrils erhaltene Amid war chemisch rein. Das Filtrat von der Zentrifuge wurde auf ein kleines Volumen eingedampft.
Man erhielt zusätzliches Isonikotinsäureamid, das nach dem üblichen Waschen zur Entfernung von Natriumhydroxyd und einer kleinen Menge von löslichem Natriumisonikotinat ebenfalls einen besonders hohen Reinheitsgrad aufwies.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Reinigung von Pyridincarbonsäureamiden durch katalytische Entwässerung verunreinigter Amide unter Bildung von Nitrilen und Verseifung der letzteren, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydratisierung des zu reinigenden Amides in einem Strom eines nicht kondensierbaren Gases, bei Temperaturen zwischen etwa 250 und 550 C erfolgt, das Pyridin- carbonsäurenitril durch Abkühlung kondensiert und anschliessend das durch Destillation gereinigte Nitril, unter Rückbildung des Pyridincarbonsäureamides hydrolysiert wird.