Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
Es wurde gefunden, dass man zu neuen heterocyclischen Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt), worin Ri Wasserstoff oder eine Acylgruppe und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, ein X für Wasserstoff, das andere für eine niedere Alkoxygruppe und Xi für Chlor, Brom oder Jod steht, gelangen kann, indem man eine Verbindung der Formel II mit einem Halogenalkylamin der Formel III, worin X2 für Chlor oder Brom steht, kondensiert. Zu Verbindungen der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, kann man nachträglich noch gelangen, indem man erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen der Formel I, worin Ri für eine Acylgruppe steht, auf an sich bekannte Weise entacyliert.
Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispielsweise so, dass ein primäres oder sekundäres Amin der Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Benzol, Xylol, Chlorbenzol, gelöst und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z. B. Alkaliamiden oder Alkalihydroxyden, bei erhöhter Temperatur mit einem Halogenalkylamin der Formel ni umgesetzt wird. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser-ausge- schüttelt und die organische Lösung mit verdünnten Mineral-oder organischen Säuren extrahiert. Aus der wässrigen Phase wird die Base durch Versetzen mit Alkalilaugen oder Ammoniak ausgeschieden. Nach Aufnahme der ausgeschiedenen Base in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie z. B.
Benzol und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird die Base durch Kristallisation oder durch Destillation fin Hochvakuum gereinigt und gegebenenfalls mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in Salze übergeführt. Wurde eine Substanz der Formel II eingesetzt, bei welcher Ri eine niedere Acylgruppe ist, kann direkt nach der Kondensation entacyliert werden, was durch Kochen mit z. B. einem Alkalihydroxyd in einemhöheren Alkohol durchgeführt werden kann. Die Aufarbeitung erfolgt nach bekannten Methoden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind stark spasmolytisch wirksam. Ausserdem können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung von Phenothiazin-Derivaten verwendet werden, die ihrerseits therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften-wie z. B. Potenzierung des Effektes von narkotisch, hypnotisch oder analgetisch wirkenden Pharmaka-besitzen und sich deshalb zur Narkosenvorbereitung eignen. Diese Phenothiazine können ausserdem bei allergischen Erkrankungen sowie als Spasinolytika oder Neuroplegica verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
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Beispiel 1
2-Brom-2'-[2"-(N-methyl-piperidyl-2"')-äthyl-1"]- acetamino-4'-methoxy-diphenylsulfid 11, 5 g 2-Brom-2'-acetamino-4'-methoxy-diphenyl- sulfid (Smp. 84 bis 86 ) und 1, 53 g feinpulverisiertes Natriumamid in 50 cms-abs. Xylol werden unter Rühren während 1 Std. bei 180 ölbadtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt.. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innert 11/2 Stunden eine Lösung von 5, 9 g 2- [r-Mefhyl-piperidyl- (20]-l-chlor- Ïthan in 10 cm3 abs. Xylol zutropfen.
Nach weiteren 5 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 5 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 10 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung mit 100 cm3 15 % iger wässriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 50 cm3 Benzol und macht ihn mit 25 cm3 konzentrierter Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. Die ausgeschiedene ölige Base wird in total 100 cm3 Benzol aufgenommen, der Benzolauszug mit 25 cm3 Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Ein- dampfrückstand wird zur weiteren Reinigung im Hochvakuum destilliert, wobei die bei 230 bis 232 / 0, 02 mm übergehende Hauptfraktion aufgefangen wird. 5, 8 g des Destillates werden mit 1, 48 g Fumarsäure in 30 cm3 abs. Athanol kochend gelöst und abgekuhlt. Nach einmaligem Kristallisieren aus abs.
Äthanol erhält man das reine, kristalline 2-Brom-2' [2"-(N-methyl-piperidyl-2" -äthyl-1'1-acetamino-4' methoxy-diphenylsulfid-fumarat vom Smp. 141 bis 143 .
Das verwendete 2-Brom-2'-acetamino-4'-methoxy- diphenylsulfid vom Smp. 84 bis 86 wird hergestellt durch Acetylierung von 2-Brom-2'-amino-4'-methoxy- diphenylsulfid (Smp. 84 bis 86 ) mit Acetylchlorid.
Das 2-Brom-2'-amino-4'-methoxy-diphenylsulfid wird erhalten bei der Reduktion von 2-Brom-2'-nitro- 4'-methoxy-diphenylsulfid (Smp. 65 bis 67¯) mit Natriumsulfid.
Die genannte Nitroverbindung wird hergestellt durch Kondensation von 4-Chlor-3-nitro-anisol (Smp.
43 ) mit dem Natriumsalz des o-Bromthiophenols in Äthanol.
Beispiel 2
2-Brom-2'-[2"-(N-methyl-piperidyl-2"')-Ïthyl-1"] amino-4'-methoxy-diphenylsulfid
26 g 2-Brom-2'-[2"-(N-methyl-piperidyl-2"')- äthyl-l'q-acetamino-4'-methoxy-diphenylsulfid, 21, 4g Kaliumhydroxyd und 250 cm3 Methyl-isobutyl-carbinol (2-MethyI-4-hydroxy-pentan) werden während 10 Stunden unter Rühren bei 180 Olbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit zweimal je 50 cm3 Wasser ausgeschüttelt und die alkoholische Phase im Vakuum eingeengt. Der Ein dampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert und die bei 229 bis 231 /0, 1 mm Hg übergehende Hauptfraktion aufgefangen.
Durch Kristallisation des Destillates aus Aceton erhalt man das reine 2-Brom-2' [2"-(N-methyl-piperidyl-2"')-Ïthyl-1"]-amino-4'-meth oxy-diphenylsulfid vom Smp. 94 bis 96 .
Zur Herstellung des Maleinates werden 22, 0 g der freien Base mit 6, 16 g Maleinsäure kochend in 70 cm3 abs. Athanol gelöst und gekühlt. Nach dem Umkristallisieren des erhaltenen Salzes aus Athanol erhält man das reine, kristalline 2-Brom-2'-[2"-(N methyl-piperidyl-2"')-äthyl-1'1-amino-4'-methoxy-di- phenylsulfid-maleinat vom Smp. 120 bis 122 .
Beispiel 3 2-Brom-2'-[2"-(N-methyl-piperidyl-2"')-äthyl-1"]- amino-4'-Ïthoxy-diphenylsulfid
28, 33 g 2-Brom-2'-amino-4'-äthoxy-diphe- nylsulfid (Smp. 115 bis 117 ) und 4, 10 g feinpulverisiertes Natriumamid werden in 150 cm abs.
Xylol unter Rühren während 1 Stunde bei 180 01badtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innert 11/p, Stunden eine Lösung von 16, 9 g 2- [l-Methyl- piperidyl-(2')]-1-chlorÏthan in 20 cm3 abs. Xylol zutropfen. Nach weiteren 5 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von
10 g Ammoniumchlorid dreimal mit je 20 cm3 Wasser ausgesch ttelt. Man extrahiert die Xylollösung mit 125 cms 15 % iger wässriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 75 cm3 Benzol und macht ihn mit 35 cmkonzentrierterNatronlaugephenolphthalein- alkalisch.
Die ausgeschiedene ölige Base wird in total 200 cm3 Benzol aufgenommen, der Benzolauszug mit 50 cm3 Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird zur weiteren Reinigung im Hochvakuum destilliert, wobei die bei 198-202 /0, 01 mm übergehende Hauptfraktion aufgefangen und aus 30 cm3 abs. Athanol kristallisiert wird. Nach nochmaligem Kristallisieren aus abs.
Athanol erhält man das reine, kristalline 2-Brom-2'- [211, @-(N-methyl-piperidyl-2"')-Ïthyl-1"]-amino-4'- äthoxy-diphenylsulfid vom Smp. 88 bis 90 .
Das aIs Ausgangsverbindung verwendete 2-Brom2'-amino-4'-äthoxy-diphenylsulfid vom Smp. 115 bis
117¯ wird erhalten durch Reduktion von 2-Brom2'-nitro-4'-Ïthoxy-diphenylsulfid (Smp. 74 bis 76 ) mittels Natriumsulfid in Methanol, das 2-Brom-2'- nitro-4'-äthoxy-diphenylsulfid durchKondensation von 4-Chlor-3-nitro-phenetol mit dem Natriumsalz des o Brom-thiophenol in abs. Athanol hergestellt. Smp. 74 bis 76 .
Beispiel 4
2-Brom-2'-[2"-(N-methyl-piperidyl-2"')-Ïthyl-1"] amino-4'-isopropoxy-diphenylsulfid
In zu Beispiel 3 analoger Weise erhält man die im Titel genannte Verbindung aus 19, 5 g 2-Brom-2' amino-4'-isopropoxy-diphenylsulfid (Smp. 78 bis 80 ) und 11, 2 g 2-f1'-Methyl-piperidyl-(2')]-1-chloräthan unter Verwendung von 2, 7 g feinpulverisiertem Natriumamid als basischem Kondensationsmittel. Siedepunkt 213 bis 215 /0, 02 mm, Smp. 85 bis 87 .
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-Brom2'-amino-4'-isopropoxy-diphenylsulfid vom Smp. 78 bis 80 wird durch Reduktion von 2-Brom-2'-nitro-4'isopropoxy-diphenylsulfid (Smp. 78 bis 80 ) mittels Natriumsulfid in Methanol, das 2-Brom-2'-nitro-4'- isopropoxy-diphenylsulfid (Smp. 78 bis 80 ) durch Kondensation von 4-Chlor-3-nitro-phenyl-isopropyl- äther (Smp. 49 bis 50 ) mit dem Natriumsalz von o-Bromthiophenol hergestellt.
Der 4-Chlor-3-nitrophenyl-isopropyläther kann aus 4-Chlor-3-nitrophenetol durch Atherspaltung mittels konzentrierter Schwefelsäure und anschliessender Alkylierung des Natriumsalzes mit Isopropylbromid in Isopropylalkohol gewonnen werden.