Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen Es wurde gefunden, dass man zu neuen hetero- cyclischen Verbindungen der Formel I (siehe Formel blatt), worin R1 eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasser stoff oder eine niedere Acylgruppe, Hal Chlor, Brom oder Jod bedeuten, n für 1 oder 2 und ein X für Wasserstoff, das andere für eine niedere Alkylsulfonyl- gruppe steht,
gelangt, indem man eine Verbindung der Formel II mit einem Halogenalkylamin der Formel HI, worin Y Chlor oder Brom bedeutet, kon densiert. Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R2 eine niedere Acylgruppe be deutet, kann man nachträglich auf an sich bekannte Weise entacylieren.
Die Ausführung des Vefahrens erfolgt beispiels weise so, dass ein primäres oder sekundäres Amin der Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, gelöst und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z.
B. Alkaliamiden oder Alkalihydroxyden, bei erhöhter Temperatur mit einem Halogenalkylamin der Formel III umgesetzt wird. Nach beendeter Um setzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ausge- schüttelt und die organische Lösung mit verdünnten Mineral- oder organischen Säuren extrahiert. Aus der wässrigen Phase wird die Base durch Versetzen mit Alkalilaugen oder Ammoniak abgeschieden. Nach Aufnahme der abgeschiedenen Base in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B.
Benzol, und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird die Base durch Kristalli- sation oder durch Destillation im Hochvakuum ge reinigt und gegebenenfalls mit geeigneten anorgani schen oder organischen Säuren in Salze übergeführt. Wurde eine Substanz der Formel II eingesetzt, bei welcher R2 eine niedere Acylgruppe ist, kann nach der Kondensation, wie schon gesagt, entacyliert wer- den,
was durch Kochen mit einer wässrigen Mineral säure oder mit einem Alkalihydroxyd in einem höhe ren Alkohol durchgeführt werden kann. Die Aufarbei tung des Reaktionsproduktes geschieht dann wie oben geschildert.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten neuen Diphenylsulfide zeichnen sich ins besondere durch gute spasmolytische Wirkung aus,
ein- zelne Verbindungen wirken am isolierten Meerschwein chendarm um ein Vielfaches stärker spasmolytisch als Papaverin. Darüber hinaus können die erfindungsge- mässen Verbindungen zu den entsprechenden Pheno- thiazin-Derivaten cychsiert werden, die sich durch narkosepotenzierende, motorisch dämpfende und kataleptische Eigenschaften auszeichnen.
<I>Beispiel 1</I> 2-Brom-2'-[2"-(N-methyl-piperidyl-2" @-äthyl-1"]- acetamino-4'-methylsulfonyl-diphenylsulfid 50,0 g 2-Brom-2'-acetamino-4'-methylsulfonyl- diphenylsulfid [Smp. 151 bis 153 C, hergestellt durch Acetylierung von 2-Brom-2'-amino-4'-methylsulfonyl- diphenylsulfid vom Smp. 125 bis 127 ] und 5,
85 g fein pulverisiertes Natriumamid werden in 200 cm3 abs. Xylol unter Rühren während 1 Stunde bei 180 Ölbadtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man innert 11/2 Stunden eine Lösung von 22,1 g 2-(1'-Methyl- piperidyl-2')-1-chlor-äthan in 25 cm3 abs. Xylol zu tropfen.
Nach weiteren 5 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10g Ammoniumchlorid dreimal mit 25 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung mit 450 cm3 15 % iger wässriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 150 cm3 Benzol und macht ihn mit 110 cm3 konzentrierter wässriger Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. Die ausgeschiedene ölige
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Base <SEP> wird <SEP> in <SEP> total <SEP> 300 <SEP> cm3 <SEP> Benzol <SEP> aufgenommen,
<SEP> der
<tb> Benzolauszug <SEP> mit <SEP> 75 <SEP> cm3 <SEP> Wasser <SEP> ausgewaschen, <SEP> über
<tb> Kahumcarbonat <SEP> getrocknet, <SEP> filtriert <SEP> und <SEP> unter <SEP> vermin dertem <SEP> Druck <SEP> eingedampft. <SEP> 12,6 <SEP> g <SEP> des <SEP> Eindampfrück standes <SEP> werden <SEP> in <SEP> 65 <SEP> cm3 <SEP> abs. <SEP> Alkohol <SEP> gelöst <SEP> und
<tb> mit <SEP> äthanolischem <SEP> Chlorwasserstoff <SEP> bis <SEP> zur <SEP> kongo sauren <SEP> Reaktion <SEP> versetzt. <SEP> Nach <SEP> zweimaligem <SEP> Umkri stallisieren <SEP> aus <SEP> abs. <SEP> Äthanol <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> reine
<tb> 2-Brom-2'-[2"-(N-methyl-piperidyl-2"')-äthyl-1"] acetamino-4'-methylsulfonyl-diphenylsulfid hydrochlorid
<tb> vom <SEP> Smp.
<SEP> 188 <SEP> bis <SEP> 190 .
<tb> <I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb> 2-Brom-2'-[2"-(N-methyl-piperidyl-2"')-äthyl-1"] amino-4'-methylsulfonyl-diphenylsulfid
<tb> Eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 51,3 <SEP> g <SEP> 2-Brom-2'-[2"-(N-methyl piperidyl-2"@äthyl-1"] <SEP> - <SEP> acetamino-4'-methylsulfonyl diphenylsulfid-hydrochlorid <SEP> in <SEP> 480 <SEP> cm3 <SEP> 18 <SEP> % <SEP> iger
<tb> wässriger <SEP> Salzsäure <SEP> wird <SEP> während <SEP> 6 <SEP> Stunden <SEP> bei
<tb> 160 <SEP> Ölbadtemperatur <SEP> am <SEP> Rückfluss <SEP> gekocht.
<SEP> Nach
<tb> dem <SEP> Abkühlen <SEP> wird <SEP> mit <SEP> etwa <SEP> 250 <SEP> cms <SEP> konzentrierter
<tb> wässriger <SEP> Natronlauge <SEP> bis <SEP> zur <SEP> phenolphthalein-alkali schen <SEP> Reaktion <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> die <SEP> ausgeschiedene <SEP> Base
<tb> mit <SEP> 300 <SEP> cm3 <SEP> Benzol <SEP> extrahiert. <SEP> Die <SEP> Benzollösung <SEP> wird
<tb> mit <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> Wasser <SEP> ausgewaschen, <SEP> über <SEP> Pottasche
<tb> getrocknet, <SEP> filtriert <SEP> und <SEP> eingeengt. <SEP> Nach <SEP> zweimaligem
<tb> Umkristallisieren <SEP> des <SEP> Eindampfrückstandes <SEP> aus
<tb> Aceton <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> reine
<tb> 2-Brom-2'-[2"-(N <SEP> methyl-piperidyl-2"')-äthyl <SEP> 1"] amino-4'-methylsulfonyl-diphenylsulfid
<tb> vom <SEP> konstanten <SEP> Smp. <SEP> 123 <SEP> bis <SEP> 125 .
<I>Beispiel 3</I> 2-Chlor-2'-[2"-(N methyl-piperidyl-2"l-äthyl-1"]- amino-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid Eine Lösung von 328 g 2-Chlor-2'-amino-4'-äthyl- sulfonyl-diphenyl und 186 g 2-(N-Methyl-piperidyl- 2')
-1-chloräthan in 2000 cm3 Toluol wird bei 150 Ölbadtemperatur unter Rühren mit Wasserabscheider am Rückfluss zum Sieden erhitzt und in die siedende Lösung während 1r/2 Stunden 168 g fein pulverisiertes Kaliumhydroxydportionenweiseeingetragen. Nachwei teren 5 Stunden Kochen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt,
mit 750 cm3 Wasser gewaschen und die basischen Substanzen daraus mit 1400 cm3 15 % iger wässriger Weinsäure extrahiert. Nach dem Auswaschen des Weinsäureextraktes mit 500 cm3 Benzol wird die ser mit etwa 350 cm3 konzentrierter Natronlauge phenolphthalein-alkalisch gestellt und die ausgeschie dene Base in 1500 cm3
Benzol aufgenommen, die Benzolschicht mit 500 cm3 Wasser gewaschen und eingeengt und der Eindampfrückstand aus 750 cm! Aceton kristallisiert. Nach nochmaligem Kristallisieren aus Aceton erhält man das analysenreine 2-Chlor-2'-[2"-(N-methyl-piperidyl-2"')-äthyl-1"]- amino-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid vom konstanten Smp. 110 bis 112 .
<I>Hydrochlorid</I> Eine Lösung von 16,0 g Base in 60 cm3 abs.
Äthanol wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion versetzt und gekühlt. Nach einmaligem Kristallisieren des Salzes aus 50 cm3 abs. Äthanol erhält man das analysenreine 2-Chlor-2'-[2"-(N-methyl piperidyl-2"')-äthyl-1"] amino-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid- hydrochlorid vom Smp. 177 bis 179 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Chlor-2'- amino-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid kann wie folgt dargestellt werden: p,p'-Dichlor-diphenyl-disulfid wird mit Natriumsulfid gespalten und das so erhaltene p-Chlorthiophenol durch Alkylierung mit Diäthylsulfat in p-Äthylmercapto-chlorbenzol (Kp. 109 bis 112 / 12 mm) übergeführt.
Das p-Äthylmercapto-chlorben- zol wird mit Wasserstoffperoxyd in Eisessig zu p- Äthylsulfonyl chlorbenzol (Smp. 37 bis 39 ) oxy diert und anschliessend nitriert.
Das so erhaltene 2- Chlor-5-äthylsulfonyl-nitrobenzol (Smp. 98 bis 100 ) wird mit dem Natriumsalz des o-Chlorthiophenol zu 2-Chlor-2'-nitro-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid (Smp. 144 bis 146 ) kondensiert und diese Verbindung mit Eisen und Salzsäure zu 2-Chlor-2'-amino-4'-äthyl- sulfonyl-diphenylsulfid reduziert.
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