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Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxy-1, 2,3, 4,4 a, 9,10, 10 a-octahydrophenanthrenverbindungen, welche in 2-Stellung die Carbamylgruppe oder eine substituierte Carbamyl- gruppe aufweisen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxy-l, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 aoctahydrophenanthrenverbindungen, welche in 2-Stellung die Carbamylgruppe oder eine substituierte Carbamylgruppe aufweisen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säurehalogenid der Formel
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in welcher X ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin umsetzt.
Als Amine werden hiebei vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel
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verwendet, in welcher R und Ri Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe, die Hydroxyäthylgruppe oder eine niedere Dialkylaminoäthylgruppe, beispielsweise die Dimethyl- oder die Diäthylaminoäthylgruppe bedeuten, wobei jedoch höchstens einer der beiden
Substituenten R und Ri Wasserstoff ist, oder R und Ri zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5-8gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, dessen Stickstoffatom das einzige Heteroatom ist, beispielsweise den Piperidinring.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome und treten demgemäss in verschiedenen stereoisomeren Formen auf.
Die Ausgangsverbindungen der Formel I können aus den entsprechenden freien Säuren oder den Alkalimetallsalzen dieser Säuren durch Umsetzung mit einem Halogenid der Oxalsäure oder einer anorganischen
Säure, beispielsweise mit einem Phosphortrihalogenid, einem Phosphorpentahalogenid, einem Phosphoroxyhalogenid oder einem Thionylhalogenid gewonnen werden, wobei als Halogenide zweckmässig die Chloride oder Bromide wie PClg, PBrg, PClg, POCIg, SOCI od. dgl. verwendet werden. Die Umsetzung der Säure zum Säurehalogenid kann vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Benzol, Alkylbenzol, Äther, Chloroform, Petroläther od. dgl., zweckmässig innerhalb eines Temperaturbereiches von Raumtemperatur bis zur Rücknusstemperatur des Gemisches durchgeführt werden.
Nach dieser Umsetzung kann das erhaltene Säurehalogenid gegebenenfalls in üblicher Weise isoliert werden.
Diese Ioslierung des Säurehalogenides in reiner kristalliner Form ist jedoch nicht zwingend erforderlich.
Vorzugsweise geht man so vor, dass man Oxalylchlorid oder Thionylchlorid verwendet, das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eindampft und hierauf eine Lösung eines Amins in einem organischen Lösungsmittel zusetzt. Das organische Lösungsmittel wird dann vom Reaktionsgemisch abgetrennt, wodurch man das gewünschte Produkt erhält.
Wenn als Ausgangssubstanz für die obige Reaktion das Isomer der 7-Methoxy-l, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10 aoctahydrophenanthren-2-carbonsäure mit trans-Konfiguration der Ringe B/C verwendet wird, so erhält
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man über das entsprechende Säurehalogenid ein 2-Carbamyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10a-octahydro- phenanthren, dessen Ringe ebenfalls trans-Konfiguration aufweisen.
Wenn vom höher schmelzenden Isomer (im folgenden Isomer 1 genannt) der 7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure ausgegangen wird, dessen Ringe B/C cis-Konfiguration aufweisen, so erhält man als Endprodukt das entsprechende stereoisomere 2-Carbamyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 1O, 1O a-octahydrophenanthren, dessen Ringe B/C ebenfalls cis-Konfiguration aufweisen. Wenn man als Ausgangssubstanz das niedriger schmelzende Isomer (im folgenden Isomer 2 genannt) von 7-Methoxy
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meren in Form der Racemate verwendet. Gewünschtenfalls kann man jedoch auch ein bestimmtes optisches
Isomeres, d. h. die rechts-oder die linksdrehende Form, erhalten, indem man das entsprechende optische
Isomere der Ausgangssubstanz einsetzt.
Wenn beispielsweise d-7-Methoxy-l, 2, 3, 4, 4 a, 9, 1O, 10 a-octa- hydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C in trans-Stellung) als Ausgangssubstanz verwendet wird, so erhält man dementsprechend ein d-2-Carbamyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 1O, 10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C in trans-Stellung).
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen weisen zumindest eine der folgenden Eigenschaften auf : Senkung des Cholesterinspiegels im Serum, antigonadotrope Wirksamkeit und östrogene Wirksamkeit. Sie können dementsprechend als in einer oder mehreren dieser Richtungen wirksame Heilmittel verwendet werden, und zwar in Form pharmazeutischer Präparate, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi, Polyalkylenglykolen, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1 : Herstellung des höher schmelzenden Isomeren von 2-Carbamyl-7-methoxy-l, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis) :
Einer Lösung von 50 g des höher schmelzenden Isomeren von 7-Methoxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis) in 2500 ml Benzol werden 170 ml Thionylchlorid zugesetzt, um die Lösung wird hierauf 2 h lang am Rückfluss erhitzt. Die benzolische Lösung wird dann zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und die Lösung nochmals eingedampft, um noch vorhandenes Thionylchlorid zu entfernen. Das als Zwischenprodukt erhaltene Säurechlorid wird direkt ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet.
Zu einer Menge von 500 ml Äther, welche 3, 9 g Ammoniak enthält, wird bei 0 C langsam und unter Rühren eine Lösung von 6, 4 g des Säurechlorids in 50 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt und in 11 Wasser eingebracht, worauf die sich bildenden Schichten getrennt werden. Die Ätherschicht wird hintereinander mit n-Natriumhydroxydlösung, 2 n-Salzsäure- lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und dem Abdampfen des organischen Lösungsmittels erhält man durch Kristallisation aus Acetonitril 3, 9 g des höher schmelzenden Isomeren von 2-Carbamyl-7-methoxy-l, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis) mit einem Fp.
204, 5-205, 5 C.
Beispiel 2 : Herstellung des Isomeren von 2- (N-Methylcarbamyl) -7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a- octahydrophenanthren (Ringe B/C, cis), welches stereoisometrisch dem höher schmelzenden Isomeren von 7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis) entspricht :
Zu einer Menge von 500 ml Äther, welche 9, 6 g Methylamin enthält, wird langsam bei 0 C eine Lösung von 9 g des nach Beispiel 1 hergestellten Säurechlorids in 100 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird 18 h lang gerührt. Hierauf wird 11 Wasser zugefügt, und es werden die sich ausbildenden Schichten getrennt. Die Ätherschicht wird mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen und dem Abdampfen des organischen Lösungsmittels erhält man durch Kristallisation aus Benzol 1, 6 g von 2- (N-Methylcarbamyl) -7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 1O a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis) mit einem Fp. 195-195, 50 C.
Beispiel 3 : Herstellung des Isomeren von 2- (N, N-Dimethyl-carbamyl)-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis), welches stereoisometrisch dem höher schmelzenden Isomeren von 7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis) entspricht :
Zu einer Menge von 1000 ml Äther, welcher 91, 2 g Dimethylamin enthält, wird bei 0 C langsam eine Lösung von 25, 6 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Säurechlorids in 200 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Hierauf werden 2 1 Wassr zugesetzt und es werden die sich ausbildenden Schichten getrennt. Die Ätherschicht wird hintereinander mit n-Natriumhydroxydlösung, 2 n-Salzsäurelösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen und dem Abdampfen des organischen Lösungsmittels erhält man durch Kristallisation aus Acetonitril 14, 6 g von 2- (N, N-Dimethyl-
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carbamyl) -7-methoxy-l, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis) mit einem Fp. 130 bis 131 0 C.
Beispiel 4 : Herstellung des Isomeren von 2- (N-Propylcarbamyl)-7-methoxy-l, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a- octahydrophenanthren (Ringe B/C cis), welches stereoisometrisch dem höher schmelzenden Isomeren von 7-Methoxy-l, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis) entspricht :
Zu einer Menge von 500 ml Äther, welcher 13, 5 g n-Propylamin enthält, wird bei 0 C langsam und unter Rühren eine Lösung von 6, 4 g des nach Beispiel l erhaltenen Säurechlorids in 50 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Hierauf wird die Lösung in 11 Wasser gegossen, und es werden die sich ausbildenden Schichten getrennt.
Die Ätherschicht wird hintereinander mit n-Natriumhydroxydlösung, 2 n-Salzsäurelösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und dem Abdampfen des organischen Lösungsmittels erhält man durch Kristallisation aus Acetonitril 2, 7 g von 2- (N-Propylcarbamyl) -7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis) ; Fp. 127-128, 50 C.
Beispiel 5 : Herstellung des Isomeren von 2- (N-Diäthylaminoäthyl-carbamyl)-7-methoxy-l, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis), welches stereoisometrisch dem höher schmelzenden Isomeren von 7-Methoxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis) entspricht :
Zu einer Menge von 500 ml Äther, welche 8, 5 g ss-Diäthylaminoäthylamin enthält, wird bei 0 C langsam eine Lösung von 10 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Säurechlorids in 100 ml Benzol zugesetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 18 h lang gerührt. Hierauf wird zur Lösung 11 Wasser zugesetzt, und die sich ausbildenden Schichten werden getrennt. Die Ätherschicht wird hintereinander mit n-Natriumhydroxydlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen.
Nach Trocknen und dem Abdampfen des organischen Lösungsmittels erhält man durch Kristallisation aus Aceton 6, 2 g von 2- (N-Diäthylaminoäthyl-carbamyl)-7-methoxy 1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis) ; Fp. 101-103 C.
Beispiel 6 : Herstellung des salzsauren Salzes von 2- (N-Diäthylaminoäthyl-carbamyl)-7-methoxy- 1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis) (Fp. 101-103 C) :
Zu einer Lösung von 4, 7 g des nach Beispiel 5 erhaltenen Produktes in 100 ml Methanol werden 30 ml einer 4, 7n-methanolischen Salzsäure zugesetzt. Nach Abdampfen des Methanols und Kristallisation aus Aceton erhält man 3, 2 g des Hydrochlorids des Produktes nach Beispiel 5 mit einem Fp. 148-1500 C.
Beispiel 7 : Herstellung des niedriger schmelzenden Isomeren von 2-Carbamyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a. 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis) :
Einer Lösung von 31 g des niedriger schmelzenden Isomeren von 7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10a- octahydro-2-phenanthrencarbonsäure (Ringe B/C cis) in 1700 ml Benzol werden 100 ml Thionylchlorid zugesetzt, und es wird die erhaltene Lösung 2 h lang am Rückfluss erhitzt. Die benzolische Lösung wird hierauf zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und die Lösung nochmals einge- dampft, um noch vorhandenes Thionylchlorid zu entfernen. Das als Zwischenprodukt erhaltene Säure- chlorid wird direkt ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Zu einer Menge von 750 ml Äther, welche 4, 9 g Ammoniak enthält, wird bei 0 C langsam eine Lösung von 8 g des Säurechlorids in 75 ml Benzol zugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Hierauf wird der Mischung 11 Wasser zugesetzt, und es werden die sich ausbildenden Schichten getrennt. Die Ätherschicht wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und dem
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(Ringe B/C trans) in 2 1 Benzol werden 140 ml Thionylchlorid zugesetzt und es wird die Lösung 2 h lang am Rückfluss erhitzt. Die benzolische Lösung wird dann eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und die so erhaltene Lösung zur Trockne eingedampft, um noch vorhandenes Thionylchlorid zu entfernen. Das hiebei als Zwischenprodukt erhaltene Säurechlorid wird direkt ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet.
Zu einer Menge von 500 ml Äther, welche 11, 3 g Diäthanolamin enthält, wird bei 0 C eine Lösung von 9, 9 g des Säurechlorides in 100 ml Benzol langsam zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Hierauf wird 1 1 Wasser zugesetzt, und die sich ausbildenden Schichten werden getrennt. Die Ätherschicht wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und dem Abdampfen des organischen Lösungsmittels erhält man durch Kristallisation aus Benzol 4, 5 g von 2-[N, N- (ss-hydroxy- äthyl)-carbamyl]-7-methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C trans) mit einem Fp. 111, 5-113 C.
Beispiel 9 : Herstellung von 2-(N,N-Diäthyl-carbamyl)-7-methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-ocrahydro- phenanthren (Ringe B/C trans) : Zu einer Menge von 500 m1 Äther, welcher 7, 8 g Diäthylamin enthält, wird bei 0 C eine Lösung von 9, 9 g des nach Beispiel 8 erhaltenen Säurechlorids in 100 ml Benzol langsam zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Hierauf wird 11 Wasser zugesetzt, und es werden die sich aus-
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bildenden Schichten getrennt. Die Ätherschicht wird mit n-Natriumhydroxydlösung, mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen und dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man durch Kristallisation aus Aceton 5, 9 g von 2- (N, N-Diäthyl-carbamyl)-7-methoxy-l, 2, 3, 4, 4 a. 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C trans) ; Fp. 81-82 C.
Beispiel 10 : Herstellung des Piperidins von 7-Methoxy1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydro-2-phen- anthren-carbonsäure (Ringe B/C trans) :
Zu einer Menge von 500 ml Äther, welche 9, 1 g Piperidin enthält, wird bei 0 C eine Lösung von 9, 9 g des nach Beispiel 8 erhaltenen Säurechlorids in 100 ml Benzol langsam zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Hierauf wird 11 Wasser zugesetzt, und es werden die sich ausbildenden Schichten getrennt. Die Ätherschicht wird mit n-Natriumhydroxydlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man durch Kristallisation
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(Ringe B/C trans) mit einem Fp. 100-101 C.
Beispiel 11 : Herstellung von 2-[N- (ss-Di thylaminoäthyl) -carbamyl]-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a- octahydrophenanthren (Ringe B/C trans) :
Zu einer Menge von 500 ml Äther, welche 8, 5 g ss-Diäthylaminoäthylamin enthält, wird bei 00 C eine Lösung von 10 g des nach Beispiel 8 erhaltenen Säurechlorids in 100 ml Benzol langsam zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Herauf wird 11 Wasser zugesetzt, und es werden die sich ausbildenden Schichten getrennt. Die Ätherschicht wird mit n-Natriumhydroxydlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen und dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man durch Kristallisation aus Aceton 8, 6 g von 2- [N- (ss-Diäthylaminoäthyl)-carbamyl]-7-methoxy-l, 2, 3, 4, 4 a. 9, 10, 10 aoctahydrophenanthren (Ringe B/C trans) mit einem Fp. 137-138 C.
Beispiel 12 : Herstellung von 2-Carbamyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10a-octahydrophenanthren (Ringe B/C trans) :
500 ml Äther, welche 4, 0 g Ammoniak enthalten, werden mit einer Lösung von 4, 75 g des nach dem Verfahren von Beispiel 8 hergestellten 7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydro-2-phenanthren-carbon- säurechlorids (Ringe B/C trans) in 150 ml Benzol langsam bei 0 C versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Hierauf wird 11 Wasser zugesetzt, und die sich ausbildenden Schichten werden getrennt. Die Ätherschicht wird mit n-Natriumhydroxydlösung, 2 n-Salzsäurelösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man durch Kristallisation aus Äthanol 3 g 2-Carbamyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C trans) mit einem Fp. 196-197, 5 C.
Beispiel 13 : Herstellung von 2-(N-Methylcarbamyl)-7-methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C trans) :
Zu einer Menge von 250 ml Äther, welche 5, 08 g Methylamin enthält, wird bei 0 C langsam eine Lösung von 4, 75 g des nach dem Verfahren von Beispiel 8 erhaltenen 7-Methoxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 aoctahydro-2-phenanthren-carbonsäurechlorids (Ringe B/C trans) zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Hierauf wird 11 Wasser zugesetzt. Die nicht gelöste Substanz, welche hiebei anfällt, wird durch Filtrieren abgetrennt. Hierauf wird die Ätherschicht abgetrennt und mit n-Natrium- hydroxydlösung, 2 n-Salzsäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit der nicht gelösten Substanz, welche vorher abgetrennt worden war, vereinigt, und die so vereinigten Substanzen werden aus Benzol kristallisiert, wobei man 3 g 2- (N-Methylcarbamyl) -7-methoxy-l, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C trans) mit einem Fp. 187-188 C erhält.
Die obigen Beispiele beziehen sich auf die Herstellung der racemischen Isomere, wobei die Ausgangssubstanzen jeweils in Form der racemischen Gemische eingesetzt wurden. Wenn man nun die optischen Antipoden dieser Verbindungen herstellen will, so geht man bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens einfach von den optisch aktiven Isomeren der Ausgangssubstanz aus.
Die dazu zunächst benötigten optisch aktiven Säuren werden beispielsweise wie folgt hergestellt :
A) d- und 1-7-Methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans) :
1. d,1-7-Methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans) : a) Ein Gemisch von 35, 74 g 2-Acetyl-7-methoxy-l, 2, 3, 4, 9, 10-hexahydrophenanthren, 17 ml Äthylenglykol und 0, 25 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 240 ml Benzol wird 5 h unter Abscheidung des Wassers zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird zweimal mit 50 ml Natriumcarbonat und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.
Das im Rückstand verbleibende Öl, das cyclische Äthylenketal von 2-Acetyl-7-methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren, konnte nicht kristallisiert erhalten werden.
Eine Lösung von 30, 1 g des erhaltenen Äthylenketals in 300 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren zu einer Lösung von 13, 8 g Kalium in 900 ml flüssigem Ammoniak bei-40 C zugefügt. Man rührt die Lösung 45 min, fügt dann 23 g Ammoniumchlorid zu. und lässt das Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird in Eis, Wasser und 200 ml Äther behandelt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Wasserschichten werden mit 100 ml Äther gewaschen. Die Ätherauszüge werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
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Man löst den Rückstand in 300 ml Methanol, fügt 7, 5 g Oxalsäure und 75 ml Wasser zu und hält die Mischung l h unter Rückfluss. Das Methanol wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 300 ml Äther extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die wässerigen Schichten werden mit 100 ml Äther gewaschen. Man trocknet die vereinigten Ätherauszüge mit Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält so d, l-2-Acetyl-7- methoxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C trans) ; Fp. 83-85 C.
78 g dieses Octahydrophenanthrens (gelöst in 1500 ml Dioxan) werden unter Rühren zu einer kalten Lösung von Natriumhypobromit (hergestellt aus 109 g Natriumhydroxyd, 160 g Brom und 1500 ml Wasser)
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3 n-Salzsäure auf kongorot angesäuert. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das erhaltene Produkt (78, 2 g) wird in 1 1 warmem Chloroform gelöst, durch Cellit filtriert und das Filtrat unter Zugabe von Aceton auf ungefähr 250 ml eingeengt. Man erhält so 65, 8 g d, l-7-Methoxy-l, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans) ; Fp. 241-243 C. Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man weitere 6, 47 g Substanz mit dem Fp.
235-2400 C. Ausbeute : total 74, 27 g (92%). b) Eine Lösung von 2, 84 ml Brom in 150 ml n-Natriumhydroxyd wird zu 3, 8 g 2-Acetyl-7-methoxy- 1, 2, 3, 4, 9, 10-hexahydrophenanthren in 150 ml gereinigtem Dioxan gegeben. Die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gelassen, dann im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt, mit 60 ml Wasser verdünnt und dann zweimal mit 500 ml Äther extrahiert. Die wässerige Schicht wird mit 5 n-Schwefelsäure angesäuert und der Rückstand abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So erhält man 3, 17 g 7-Methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure, deren Fp. bei etwa 184-188 C liegt (nach zwei Umkristallisationen aus Aceton).
400 ml flüssiges Ammoniak werden in einen gekühlten l-l-Kolben gegeben, der mit Rührer und zwei Trockensäulen (Kaliumhydroxyd) versehen ist, dann werden 5, 0 g Kalium hinzugefügt. Nach 5 min Rühren wird eine Lösung von 2, 58 g 7-Methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure in 125 ml Dioxan innerhalb 5 min eingetragen. Die Mischung wird 25 min gerührt und die blaue Farbe durch Hinzufügen von 10 g Ammoniumchlorid zum Verschwinden gebracht. Das Ammoniak lässt man abdampfen und das restliche Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml 2 n-Salzsäure behandelt, wonach die Mischung dreimal mit einem Äther/Methylenchlorid- (2, 5 : l) -Gemisch extrahiert wird.
Die organischen Schichten werden zweimal mit Wasser gewaschen und dann zweimal mit
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getrocknet, wobei man 2, 44 g reine, bei 208-222 C schmelzende, farblose Substanz erhält.
Die erhaltene Substanz wird in 50 ml warmem Äthanol gelöst, und zu dieser Lösung werden 1, 1 ml Morpholin in 5, 6 ml Äthanol gegeben. Die erhaltene Mischung wird auf 40 ml eingeengt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer kleinen Menge des Morpholinsalzes der in Abschnitt a) hergestellten Säure angeimpft. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann abgekühlt und filtriert. Man erhält so 1, 41 g des rohen Morpholinsalzes von d, 1-7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 aoctahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans) vom Fp. 136, 5-144 C.
Eine Lösung dieses Morpholinsalzes in 60 ml Methylenchlorid wird zweimal mit 50 ml 2 n-Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so 1, 09 g eines rohen Produktes vom Fp. 233-239 C.
Durch Kristallisation aus Methanol erhält man 0, 822 g (31, 6% der trans-Säure als farblose Substanz, die bei etwa 239-242, 5 C schmilzt. Eine zweite Kristallisation aus Methanol gibt 0, 680 g eines bei 240--243, 5 C schmelzenden Produktes, das sich auf Grund des Mischschmelzpunktes als identisch mit dem unter a) erhaltenen Produkts erwies.
2. Spaltung von d, 1-7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans) :
30 g d, 1-7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans) in 175 ml Benzol werden mit 100 ml Thionylchlorid behandelt, und die erhaltene Mischung wird während 1 h unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird dann abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die letzten Spuren von Thionylchlorid werden durch zweimaliges Lösen des Rückstandes in Benzol und Abdampfen entfernt. Das erhaltene rohe Säurechlorid wird in 75 ml Benzol gegeben und rasch zu einer Lösung von 18, 5 g l-Methol in 50 ml trockenem Pyridin gegeben, und dann die erhaltene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen gelassen.
Die Lösung wird dann mit 700 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid-Äther (2, 5 : 1) extrahiert. Die organischen Schichten werden dreimal mit 2 n-Salzsäure, zweimal mit n-Natriumhydroxyd und einmal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. a) 1-Menthylester von d-7-Methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans) :
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Durch fraktionierte Kristallisation des obigen rohen Produktes in Äthanol erhält man 7, 62 g (33%)
25 des 1-Menthylesters der d-Säure als farblose Substanz vom Fp. 121-122,5 C [α]D = 249, ¯2 (c = 1, 06 in Dioxan).
Eine zweite Kristallisation aus Äthanol gibt ein analysenreines Produkt vom Fp. 122-123 C,
25 IOCID + 25, 40 : I : 20 (c = 1, 08 in Dioxan). b) d-7-Methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans) :
Eine Lösung von 6, 65 g des obigen Esters (Experiment a) in 83, 5 ml 5% iger äthanolischer Kaliumhydroxydlösung wird während 2 h am Rückfluss unter Stickstoff erhitzt. Die erhaltene Lösung wird dann abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 700 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Äther gewaschen. Die wässerige Schicht wird dann mit 3 n-Salzsäure kongorot gestellt, und der erhaltene Niederschlag abfiltriert, getrocknet und aus Methanol (mit Zusatz von Tierkohle) kristallisiert.
Man
26
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25(c = 1, 06 in Chloroform). Eine weitere Kristallisation aus Chloroform-Aceton ergibt ein analysenreines
26 Produkt vom Fp. 246-248 C, [p = +94, 00 : I : 20 (c = 1, 03 in Chloroform). c) l-Menthylester von 1-7-Methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure, (Ringe B/C trans) :
Die nach Abtrennung des Produktes von Experiment a) erhaltenen Filtrate werden eingeengt. Die
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25 l-Säure als farblose Substanz vom Fp. 106, 5-108 C, [a] p =-93, 2 + 2 (c = 1, 11 in Dioxan).
Zwei weitere Kristallisationen aus Acetonitril geben ein analysenreines Produkt vom Fp. 108-109, 5 C,
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Eine Lösung von 5, 108 g des obigen Esters (Experiment c) in 64, 0 ml 5%iger äthanolischer Kaliumhydroxydlösung wird während 2 h am Rückfluss und unter Stickstoff erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Äther gewaschen. Die wässerige Schicht wird dann mit 3 n-Salzsäure kongorot gestellt.
Der erhaltene Niederschlag wird einmal aus Methanol (unter Zusatz von Tierkohle) und einmal aus Chloroform kristal-
26
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832=-94, 4 d : 2 (c= 1, 034 in Chloroform). Aus den Mutterlaugen gewinnt man noch 0, 429g dieser Sub-
25 stanz vom Fp. 246, 5-249, 5 C, [αD=-93,1 ¯2 (c = 1, 06 in Chloroform). Gesamtausbeute 2, 26g
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B) d-und 1-Formen der Isomere 1 und 2 von 7-ethoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10, a-octahydrophenanthren-2carbonsäure (Ringe B/C cis) :
1. d,1-2-Acetyl-7-Methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis, Isomere 1 und 2) : a) Eine Lösung von 102, 5 g 2-Acetyl-7-methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren in 3000 ml Äthylacetat wird bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in Gegenwart von 10, 0 g 10% iger Palladiumkohle hydriert.
Nach Absorption eines Moläquivalents Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, die Mischung durch Cellit filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, wobei ein farbloses Öl erhalten wird.
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B/C cis), Isomer 1 vom Fp. 65-66 C0. ao Epimerisierung von Isomer 2 unter sauren Bedingungen :
Zu einer Lösung von 12, 05 g des Isomeren 2 in 350 ml Eisessig werden 12, 0 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gegeben, und die erhaltene Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur ruhen gelassen. Sie wird dann in 2000 ml Wasser gegeben und mit Äther extrahiert, der Extrakt zweimal mit Wasser, zweimal mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden dann entfernt, und der ölige Rückstand wird aus Äther-Hexan kristallisiert.
Man erhält so 8, 92 g (74%) des rohen Isomeren 1 vom Fp. 60-66 C. Eine weitere Kristallisation aus Methanol ergibt 6, 02 g des Produktes vom Fp. 66-67 Celsius. Durch Kristallisation aus Äther-Hexan erhält man ein analysenreines Produkt vom Fp. 64, 5 bis 66 C; Fp. des Semicarbazons 226-228 C.
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a2) Epimerisierung des Isomeren 2 unter basischen Bedingungen :
Zu einer Lösung von 500 mg des Isomeren 2 in 15 ml wasserfreiem Methanol werden 250 mg Natriummethylat gegeben, und die erhaltene Lösung wird während 2 h unter Rückfluss gekocht. Die erhaltene Lösung wird dann im Vakuum auf etwa 5 ml eingeengt, und dieser Rückstand wird mit 25 ml Wasser verdünnt.
Man extrahiert mit Methylenchlorid-Äther (2, 5 : 1), wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft ein. Das erhaltene Öl wird aus Äther-Hexan kristallisiert und ergibt 302 mg (60%) des rohen Isomeren 1 vom Fp. 60, 5-65 C.
2. d,1-7-Methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C eis. Isomer l) :
Eine Lösung von Natriumhypobromit wird mit 7, 0 g Natriumhydroxyd und 3, 5 ml Brom in 100 ml Wasser hergestellt. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren 5, 0g d, l-2-Acetyl-7-methoxy-l, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis, Isomer 1), in 100 ml Dioxan gelöst, in solcher Weise, dass die Temperatur 10 C nicht übersteigt (etwa 20 min). Das Kühlbad wird dann entfernt und die erhaltene Lösung während 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Man engt dann im Vakuum auf etwa 1/3 des ursprünglichen Volumens ein und verdünnt mit 500 ml Wasser.
Diese Lösung wird zweimal mit Äther extrahiert, dann abgekühlt und mit 3 n-Salzsäure kongorot gestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 4, 98 g einer farblosen Substanz vom Fp. 218, 5-222'Cerhält.
Nach einer Kristallisation aus Acetonitril erhält man 4, 25 g (84%) des Produktes vom Fp. 22-223 C.
3. Spaltung der d,1-7-Methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer l) : a) Ester von d-7-Methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 1) mit 1-Mandelsäure :
Zu einer Lösung der d, l-Säure, welche nach Abschnitt 2. hergestellt wurde, in 260 ml Benzol werden 140 ml Thionylchlorid gegeben, und die erhaltene Lösung wird während 1 h unter Rückfluss erhitzt. Sie wird dann abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal in Benzol gelöst und eingedampft, um die letzten Spuren von Thionylchlorid zu entfernen.
Das erhaltene Säurechlorid wird in 90 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und dazu wird eine Lösung von 28, 0 g 1-Mandelsäure in 110 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben ; die Lösung wird dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und einmal aus Acetonitril und zweimal aus Äthanol (mit Zusatz von Tierkohle) kristallisiert. Man erhält so 12, 77 g des l-Mandelsäureesters der d-Säure als farblose Substanz
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25 noch 1, 83 g dieser Substanz vom Fp. 199-202 C ; M ==-52, 8 : 2 (c = 1, 19 in Dioxan).
Gesamtaus- beute 14, 60 g (43%). Durch Kristallisation aus Äthanol erhält man ein analysenreines Produkt vom Fp. 202
24 bis 203, 50 C ; MD =-53, 9 2 (c = 1, 12 in Dioxan). al) d-7-Methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Iso- mer l) :
Eine Lösung von 12, 1 g des obigen Esters (Absatz a) in 200 ml5%iger äthanolischer Kaliumhydroxyd- lösung wird während 2 h unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Wasser gelöst und zweimal mit Äther gewaschen.
Die wässerige Schicht wird mit 3 n-Salzsäure kongorot gestellt. Der erhaltene Niederschlag wird einmal aus Acetonitril und einmal aus Äthanol (mit Zusatz von Tierkohle) kristallisiert und gibt 6, 10 g (76, 5%)
23 der d-Säure als farblose Substanz vom Fp. 243,5-246 C; [α]D=+23,9 ¯2 (c=1,18 in Chloro- form). Eine weitere Kristallisation aus Äthanol gibt ein analysenreines Produkt vom Fp. 243-245 C;
23 [α]D=+25,4 ¯2 (c=1,21 in Chloroform). b) Ester von 1-7-Methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 1) mit d-Mandelsäure :
Die beim Abfiltrieren des d-Säure-l-mandelsäureesters im Absatz a) erhaltenen Filtrate werden vereinigt und zur Trockne eingedampft.
Die Hydrolyse des erhaltenen Rückstandes mit 5%iger alkoholi-
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53 ml Thionylchlorid gegeben, und die erhaltene Mischung wird während 1 h am Rückfluss erhitzt. Sie wird dann abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal in Benzol gelöst und eingedampft, um die letzten Spuren von Thionylchlorid zu entfernen. Zu dem erhaltenen rohen Säurechlorid in 30 ml wasserfreiem Acetonitril wird eine Lösung von 9, 50 g d-Mandelsäure in 38 ml Acetonitril gegeben, und die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und einmal aus Acetonitril kristallisiert.
So erhält man 14, 98 g (44%) des
23 d-Mandelsäureesters der 1-Säure vom Fp. 200-203 C; [ (x] p = +54, 2 2 (c = 1, 05 in Dioxan).
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mer l) :
Eine Lösung von 14, 98 g des obigen Esters (Absatz b) in 250 ml 5% iger äthanolischer Kaliumhydroxydlösung wird während 2 h unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 300 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Äther gewaschen.
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09- 23, 9 2 (c= 1, 27 in Chloroform).
4. d, 1-7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 2) : a) Durch Hypobromitoxydation von 2-Acetyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis, Isomer 2) :
Eine Lösung von Natriumhypobromit wird aus 30, 8 g Natriumhydroxyd und 47, 6 g (15, 4 ml) Brom in 425 ml Wasser hergestellt. Diese Lösung wird im Eisbad abgekühlt und mit 22, 0 g d, l-2-Acetyl-7-metho- xy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 1O, 10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis, Isomer 2), in 425 ml Dioxan, unter Rühren in solcher Weise versetzt, dass die Temperatur 10 C nicht übersteigt (etwa 20 min). Das Kühlbad wird dann entfernt und die Mischung während 2 h bei Raumtemperatur gerührt.
Sie wird dann im Vakuum auf etwa 1/3 ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und dann mit 1800 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird zweimal mit Äther extrahiert und dann abgekühlt und mit 180 ml 3 n-Salzsäure kongorot gestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 14, 85 g eines gelben Materials vom Fp. 139-152 C erhält. Zwei Kristallisationen aus Acetonitril geben 10, 0 g eines rohen Produktes vom Fp. 145-162 C.
Zu 8, 8 g dieses rohen Produktes in 90 ml Eisessig werden 24 g Zink gegeben, und die Mischung wird während 1 h am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Mischung wird filtriert, zur Trockne eingedampft und das erhaltene Produkt wird mi 10% iger Kaliumhydroxydiösung isoliert. Diese Lösung wird angesäuert, und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Acetonitril kristallisiert.
Man erhält somit 6, 16 g (31%) d, 1-7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 2) als farblose Substanz vom Fp. 161-164 C. Die Kristallisation aus Acetonitril ergibt ein analysenreines Produkt vom Fp. 162-164 C. b) Durch katalytische Hydrierung von 7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 9, 10-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure :
Zu einer Suspension von 1400 g 7-Methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure in 181 Äthylacetat werden 155 g 10%ige Palladiumkohle gegeben, und die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zum Abklingen der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die Mischung wird dann filtriert und der Katalysaor mit Methylenchlorid gut gewaschen.
Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und ergibt das Rohprodukt als eine bei 141-167 C schmelzende Substanz. Dieses Rohprodukt wird in 161 heissem Äthanol gelöst und mit 600 ml Morpholin in 21 Äthanol versetzt. Das beim Stehenlassen kristallisierende Produkt wird abfiltriert und ergibt 1241 g des Morpholinsalzes vom Fp. 142-145 C.
Durch konzentrieren der Mutterlaugen erhält man eine weitere Menge von 55, 3 g des Produktes vom Fp. 143-146 C. Gesamtausbeute 1306 g (69, 5%). Durch Kristallisation aus Äthanol erhält man ein
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C.carbonsäure).
Die Mutterlaugen des Morpholinsalzes werden zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in 8 1 Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit einer Gesamtmenge von 3 1 3 nSalzsäure gewaschen. Die organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die erhaltene feste Substanz wird zweimal aus Äthanol kristallisiert und ergibt 156 g d, 1-7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren-2carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 1) vom Fp. 221-223 C.
5. Spaltung der d,l-7-Methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 2) : a) Cinchonidinsalz von 1-7-Methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 2) :
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Zu einer Lösung von 40, 0 g d,l-7-Methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 2) in 31 siedendem Aceton werden 45, 25 g Cinchonidin gegeben, und die erhaltene
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24 lisation aus Aceton erhält man ein analysenreines, farbloses Produkt vom Fp. 148,5-150,5 C;
[α]D= - 78, 3 2 (c = 1, 01 in Äthanol). al) 1-7-Methoxy-l, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 2) :
Eine Lösung von 26 g des obigen Cinchonidinsalzes in 900 ml Methylenchlorid wird zweimal mit 500 ml 2 n-Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und das resultierende Produkt aus Äthylacetat kristal-
24 lisiert. Man erhält so 7, 25 g eines farblosen Produktes vom Fp. 157-158, 50 C ;, MD = 60, 9 2 (c = 1, 01 in Chloroform).
Aus den Mutterlaugen kann man eine weitere Menge von 2, 51 g einer bei 156, 5
25 bis 158, 5 C schmelzenden Substanz isolieren ; Mp ==-59, 7 2 (c = 1, 02 in Chloroform).
Gesamtausbeute an 1-Säure 9, 76 g (81%). Eine Kristallisation aus Acetonitril ergibt ein analysenreines
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b) l-Ephedrinsalz der d-7-Methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 2) :
Die beim Abfiltrieren der Cinchonidinsalze der 1-Säure (Absatz a) erhaltenen Filtrate werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Wie oben beschrieben säuert man mit 2 n-Salzsäure an und erhält 16, 5 g
24 der rohen d-Säure vom Fp. 150-153 C; [α]D=+49,4 (c=1,01 in Chloroform). Zu einer Lösung von 15, 7 g dieser rohen d-Säure in 300 ml warmem Äthylacetat werden 11, 17 g 1-Ephedrin gegeben.
Das beim Stehenlassen kristallisierende Produkt wird abfiltriert und gibt 21, 8 g einer farblosen Substanz vom Fp. 158, 5-161, 50 C. Die Kristallisation aus Äthylacetat ergibt 19, 83 (63, 7%) des l-Ephedrinsalzes der
23 d-Säure vom Fp. 159-162 C, Mp = +23, 9 + 2 (c = 1, 00 in Äthanol). Eine weitere Kristalli-
23 sation aus Äthylacetat ergibt ein analysenreines Produkt vom Fp. 159,5-162,5 C; [α]D=+22,7 ¯2 (c = 1, 01 in Äthanol). bl) d-7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 1O a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 2) :
Eine Lösung von 19, 2 g des obigen Ephedrinsalzes in 500 ml Methylenchlorid wird zweimal mit 250 ml 2 n-Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen.
Die organischen Schichten werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft, und die erhaltene Substanz wird aus Äthylacetat
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(c = 1, 01 in Chloroform). Aus den Mutterlaugen kann man eine weitere Menge von 2, 45 g des Produktes
23 erhalten, das bei 155-157 C schmilzt; [α]D=+60,5 ¯ 2 (c = 1, 01 in Chloroform). Gesamtmenge
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.